Đồng vận GLP 1 trong điều trị đái tháo đường type 2 trần minh triết

Incretin quan trọng cho đáp ứng tiết insulin nội sinh ở người bình thườngĐáp ứng insulin Uống glucose Truyền glucose tm • Đáp ứng tiết insulin sau khi uống glucose mạnh hơn truyền tĩnh m

Bs Trần Minh Triết

Khoa Nội Tiết Bệnh viện ĐHYD TPHCM

1 Vai trò của INCRETIN và cơ chế bệnh sinh ĐTĐ

típ 2

Incretin quan trọng cho đáp ứng tiết insulin nội sinh ở người bình thường

Đáp ứng insulin

Uống glucose Truyền glucose tm

• Đáp ứng tiết insulin sau khi uống glucose mạnh hơn truyền tĩnh mạch, dù đường huyết tương tự nhau

0

Thời gian (phút)

Tác dụng Incretin

Nauck et al Diabetologia 1986;29:46–52

GLP-1, glucagon-like peptide-1; IR, insulin respnse/ đáp ứng insulin ; IV, intravenous

•70% tiết insulin sau uống glucose là tác dụng của incretin

IN testine se CRET ion IN sulin

Định nghĩa:

với thức ăn

với truyền glucose tĩnh mạch

• 2 loại Incretin:

GLP-1

Data from Flint A, et al J Clin Invest 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al Acta Physiol Scand 1997;160:413-422

Data from Nauck MA, et al Diabetologia 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ Diabetes 1998;47:159-169

Dạ dày : Điều hòa khả năng làm trống dạ dày

Gây no, giảm cảm giác thèm ăn

Meier, J J.Nat Rev Endocrinol; doi:10.1038/nrendo.2012.140

Nauck et al Diabetologia 1986

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

–30 0 60 120 180 240

Thời gian (phút) 0

5 10 15 20 25 30

3 rối loạn chính là 3 rối loạn trong khung màu cam.

DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795.dz

 Cần phối hợp thuốc để cải thiện ĐH

 Điều trị hướng tới các yêu tố bệnh sinh

Tăng đường huyết

RL chức năng dẫn truyển TK

Tái hấp thu Glucose

Tiết Glucagon

Sản xuất glucose

Thu nạp Glucose

Ly giảm mô mỡ

Hiệu ứng Incretin

Tiết Insulin

α

β

Jennifer M Trujillo, Wesley Nuffer and Samuel L Ellis, Ther Adv Endocrinol Metab 2015, Vol 6(1) 19 –28

Liraglutide: GLP-1 analogue giống GLP-1 người

7

36 9

Lys

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala

• GLP-1 analogue tác dụng dài (T½=13 giờ)

97% amino acid tương tự GLP-1 người;

cải thiện dược động do hình thành tự liên kết

dưới da & gắn albumin

C-16 fatty acid (palmitoyl)

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala

Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg Gly

ATP cAMP

Ca2+

Ca2+

Hoạt động của liraglutide trong tế bào β

Hinke SA et al J Physiol 2004;558:369–380; Henquin JC Diabetes 2000;49:1751–1760; Henquin JC Diabetes 2004;53:S48–S58; Drucker D Cell Metab 2006;3:153–165

The L iraglutide E ffect and A ction in

• 6 nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên + nghiên cứu 1860

RCT, randomised controlled trial

Marre et al Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2);

Garber et al Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4);

Russell-Jones et al Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al Lancet 2009;374:39-47 (LEAD 6); Montanya et al

Clin Ther 2009;31:2472-88

Thay đổi lối sống

Điều trị bước 1 Metformin

Điều trị bước 2 (Met+SU/TZD)

Điều trị bước 3 (Thêm Insulin/DPP4i)

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT;

Marre et al Diabetic Medicine 2009;26;268–78 1); Nauck et al Diabetes Care 2009;32;84–90 2); Garber et al Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al Diabetes Care 2009; 32; 1224-1230 (LEAD-4); Russell-Jones et al Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5); Buse et al Lancet 2009;374:39-47 (LEAD-6)

(LEAD-*p<0.05; ***p<0.0001 versus comparator.

LEAD-3:

2-year completers - 1.2 mg: 1.3 mM (24 mg/dL); 1.8 mg: 1.5 mM (27 mg/dL); Glim: 0.3 mM (6 mg/dL)

*p<0.05; **p<0.005;***p<0.0001 vs comparator

LEAD-1

Metformin combination

LEAD-2

Met + TZD combination

LEAD-4

Met + SU combination

Significant *vs comparator; #change in HbA1c from baseline for overall population (LEAD-4,-5) add-on to diet

and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1)

LEAD-6 8.2 8.1

−1.1*

−0.8

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Placebo Glargine Exenatide

Marre et al Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);

Garber et al Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Jones et al Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)

Russell-***p<0.0001 **p<0.001; *p<0.05 vs comparator; patients reaching HbA1cADA targets for overall population

(LEAD-4,-5) add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to monotherapy (LEAD-2,-1)

LEAD-1

Met combination

LEAD-2

Met + TZD combination

LEAD-4

Met + SU combination

***

**

Marre et al Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al

Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6)

Garber et al Diabetes 2011;60(Suppl 1):967-P

(≤1 OAD)

Muộn Thời gian bị ĐTĐ: 9 năm

(2 OADs)

p=0.0010 p=0.0027

p<0.0001

Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo

OAD, oral antidiabetic drug

Analysis includes data from LEAD-1–6 and the Lira vs DPP-4i study

***p<0.0001 versus comparator

Nguy cơ tăng vs placebo

Nguy cơ không tăng vs

*p<0.0001 vs exenatide and placebo;

**p<0.05 vs rosiglitazone; †p<0.0001 vs placebo.

*p<0.0001 vs rosiglitazone, glimepiride and placebo; †p<0.0001

vs placebo; ††p<0.001 vs rosiglitazone and glimepiride.

HOMA-B

Proinsulin:insulin ratio

Matthews et al Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P)

*p≤0.05; ***p≤0.0001 versus comparators; ††p≤0.001; †††p≤0.0001 versus placebo.

Courrèges et al Diab Med 2008; 25:1129–31:1Vilsbøll et al Diab Care 2007;30:1608–10

P-values vs placebo

BNP, B-type natriuretic peptide; CRP, C-reactive protein

GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; NR, not reported

1 Victoza Summary of Product Characteristics; 2 Byetta Summary of Product Characteristics; 3 Lyxumia Summary of Product

Characteristics; 4 Pratley et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014; epub ahead of print DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70214–6

Jennifer M Trujillo, Wesley Nuffer and Samuel L Ellis, Ther Adv Endocrinol Metab 2015, Vol 6(1) 19 –28

Statistics for each study MH odds ratio and 95% CI

Favours GLP-1RA Favours comparator Study name MH odds ratio Lower limit Upper limit Z- value p-value

Monami et al Exp Diabetes Res 2011 GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist;

MACE, major adverse cardiac event

An toàn trên tim mạch

Trial Name Comparators Population

Estimated Primary Completion Date

1 Không gia tăng nguy cơ ung thư tụy và viêm tụy cấp

2 Bệnh nhân suy gan, thận nhẹ và vừa không cần chỉnh liều

3 Không dùng cho bệnh nhân suy gan, thận nặng

4 Không dùng cho bệnh nhân ĐTĐ típ 1

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high

low risk neutral/loss

GI / lactic acidosis low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin

+ Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +

high low risk gain edema, HF, fx s

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk neutral rare high

DPP-4 inhibitor

highest high risk gain hypoglycemia variable

GLP-1-RA Insulin§

Thiazolidine-+

SU DPP-4-i

GLP-1-RA Insulin§

TZD DPP-4-i

or

or

or GLP-1-RA

high low risk loss

GI high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk gain

hypoglycemia low

SGLT2 inhibitor

intermediate low risk loss

GU, dehydration high

SU TZD Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor

+

SU TZD

+

SU TZD

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Insulin (basal)

+

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Chi phí

Hiệu quả giảm HbA1c

Ít hạ đường huyết

Diabetes Care, Diabetologia 19 April 2012 [Epub ahead of print]

• Có hiệu quả hạ đường huyết cao, giúp giảm cân, không

gây hạ đường huyết, ít tác dụng phụ.

năng tế bào beta tụy

thích hợp :

đường huyết

thuốc viên uống, hoặc phối hợp với Insulin.