Tìm hiểu về quá trình tổng hợp quinine

Khái niệm bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ Trong quá trình tổng hợp hữu cơ thường xảy ra sự cần thiết phải chuyển hóacác nhóm chức này mà không tác động tới nhóm chức khác trong ph

BỘ CÔNG THƯƠNG

ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA CÔNG NGHỆ

BÀI TIỂU LUẬN

Đề tài: Tìm hiểu về quá trình tổng hợp quinine

MÔN HỌC: TỔNG HỢP CÁC CHẤT HỮU CƠGIÁO VIÊN : NGUYỄN VĂN SƠN

LỚP: CDHO16AKSTHNGÀNH: CÔNG NGHỆ KĨ THUẬT HÓA HỌCNHÓM 7: LÊ THỊ NHƯ QUỲNH

VŨ VĂN QUÂN

NĂM HỌC: 2015-2016

MỤC LỤCLỜI MỞ ĐẦU

Chương 1: GIỚI THIỆU CHUNG 4Chương 2: QUY TRÌNH TỔNG HỢP QUININ 16Chương 3: KẾT LUẬN 22

LỜI MỞ ĐẦU

Từ xưa đến nay, lĩnh vực tổng hợp các chất hữu cơ đã và đang chiếm mộtvai trò rất quan trọng trong nghiên cứu khoa học ứng dụng vào đời sống conngười Nó giúp tổng hợp nên các chất hữu cơ cần thiết mà có hạn trong thiênnhiên, tạo ra nhiều hơn chúng để ứng dụng vào các lĩnh vực khác

Quinine cũng như vậy Do nguồn cung cấp trong thiên nhiên có giới hạn

mà nhu cầu sử dụng nó dùng cho việc chữa bệnh sốt rét ngày càng tăng nên cácnhà khoa học đã đi vào nghiên cứu việc tổng hợp quinine để phục vụ tốt cholĩnh vự y học cũng như cho nhiều lĩnh vực khác

CHƯƠNG I: GIỚI THIỆU CHUNG

1.1. TỔNG HỢP HỮU CƠ

1.1.1. Lịch sử phát triển của ngành tổng hợp hữu cơ

Khoảng năm 1816 Michel Chevreul đã nghiên cứu xà phòng làm từ nhiềuloại mỡ khác nhau và kiềm Ông đã tách các axit khác nhau, khi kết hợp vớikiềm, để tạo ra xà phòng Vì chúng là tất cả các hợp chất riêng biệt, nên ông đãminh họa rằng nó có thể tạo ra thay đổi về hóa học giữa những loại mỡ khácnhau (thường từ các nguồn hữu cơ), tạo ra các hợp chất mới, mà không có "sứcsống" Năm 1828 Friedrich Wöhler đã tạo ra ure (chất có trong nước tiểu), mộtthành phần của urine, từ ammoni cyanat NH4CNO vô cơ, chất mà ngày nayđược gọi là tổng hợp Wöhler

Ngành công nghiệp dược bắt đầu trong cuối thập niên của thế kỷ 19 khi việc

sản xuất ra axit acetylsalicylic (hay aspirin) ở Đức bắt đầu bởi Bayer

1.1.2 Nguyên liệu cho tổng hợp hữu cơ

I.2.1Từ các hợp chất vô cơ

1.1.4 Dung môi cho tổng hợp hữu cơ

I.4.1 Các điều kiện để lựa chon dung môi

1.1.5 Phương pháp bảo 1vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ

5.1 Khái niệm bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ

Trong quá trình tổng hợp hữu cơ thường xảy ra sự cần thiết phải chuyển hóacác nhóm chức này mà không tác động tới nhóm chức khác trong phân tử nghĩa

là cần phải bảo vệ nhóm chức này trong quá trình chuyển hóa nhóm chức kia

Để làm được điều này người ta có thể thực hiện theo hai cách cơ bản:

a Thứ nhất là sử dụng các tác nhân chọn lọc và điều kiện phản ứng nghiêm

ngặt Ví dụ: Dùng chất khử là LiAlH4 thay cho H2/Ni để khử nhóm cacbonyl mà

không tác động tới các liên kết bội

b Cách thứ hai là tạm thời chuyển hóa nhóm chức cần bảo vệ thành một

nhóm chức khác mà nó sẽ không biến đổi trong suốt quá trình chuyển hóa nhóm

chức cần thiết Cách thứ hai mà ta đang đề cập tới ở đây chính là phương pháp

bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ, nhóm chức được tạm thời thay đổi

được gọi là nhóm bảo vệ

5.2 Điều kiện của nhóm bảo vệ:

+ Được tạo ra trong điều kiện nhẹ nhàng

+ Ổn định trong suốt quá trình phản ứng ở các trung tâm phản ứng khác

+ Dễ tái sinh nhóm chức ban đầu

5.3 Bảo vệ nhóm ancol-OH

Các acol béo và thơm dễ bị oxi hóa cũng như dễ tác dụng với các tác nhân

khác như với hợp chất cơ magie, kim loại, axit, vv Để bảo vệ nhóm hidroxi

trong ancol người ta thường chuyển hóa chúng thành:

5.4 Dẫn xuất axetal hoặc xetal:

Axetal hoặc xetal bề với nhiều tác nhân, ví dụ như: dung dịch kiềm

trong nước và khan nước, thuốc thử Grinha, các tác nhân oxi hóa khử khác

nhau Tuy nhiên chúng rất nhạy cảm với các tác nhân axit, chính vì vậy

người ta thường dùng axit để khử nhóm bảo vệ.

5.7 Bảo vệ nhóm carbonyl (andehyt, xetol)

Nhóm carbonyl rất nhay cảm với tác nhân nucleophin Vì vậy trong trường

hợp lưỡng chức chứa nhóm carbonyl khi tác dụng với tác nhân nucleophin mà

muốn giữ nguyên nhóm carbonyl thì phải khóa nhóm chức lại Thông thường

người ta tạo thành axetal hoặc xetal tương tự vì các dẫn xuất này bề trong môi

trường trung tính, môi trường kiềm, trong thời gian ngắn có thể bề trong môi

trường axit yếu

Các axetal và xetal vòng bề hơn axetal và xetal không vòng vì vậy người ta

thường dùng hơn

Ví dụ: như bảo vệ các điol; thường sử dụng etilen glycol

Người ta thường dùng rộng rãi monothioaxetal và xetal vòng vì các hợp chất

này bị tách loại trong điều kiện êm diệu Cụ thể là dùng β-mecaptoetanol.

5.8 Bảo vệ nhóm (-COOH)

Chuyển thành nhóm este; thường tạo thành tert-butyl este (dễ loại bằng H+)

hoặc benzyl este (dễ loại bằng hidro phân)

R C

C

O O

C

OH OH

Mười hai nguyên tắc hóa học xanh do ông Anastas và GS John C Warnercủa Trường đại học Massachusetts, Boston đề xuất Mười hai nguyên tắc củahóa học xanh có thể được tóm tắt như sau:

3 Phương pháp tổng hợp ít nguy hại:

Các phương pháp tổng hợp được thiết kế nhằm sử dụng và tái sinh cácchất ít hoặc không gây nguy hại tới sức khỏe con người và cộng đồng

4 Hóa chất an toàn hơn:

Sản phẩm hóa chất được thiết kế, tính toán sao cho có thể đồng thời thựchiện được chức năng đòi hỏi của sản phẩm nhưng lại giảm thiểu được tính độchại

5 Dung môi và các chất phụ trợ an toàn hơn:

Trong mọi trường hợp có thể nên dùng các dung môi, các chất tham gia vàoquá trình tách và các chất phụ trợ khác không có tính độc hại

6 Thiết kế nhằm sử dụng hiệu quả năng lượng:

Các phương pháp tổng hợp được tính toán sao cho năng lượng sử dụngcho các quá trình hóa học ở mức thấp nhất Nếu như có thể, phương pháp tổnghợp nên được tiến hành ở nhiệt độ và áp suất bình thường

7 Sử dụng nguyên liệu có thể tái sinh:

Nguyên liệu dùng cho các quá trình hóa học có thể tái sử dụng thay choviệc loại bỏ

8 Giảm thiểu dẫn xuất:

Vì các quá trình tổng hợp dẫn xuất đòi hỏi thêm các hóa chất khác vàthường tạo thêm chất thải.

9 Xúc tác:

Tác nhân xúc tác nên dùng ở mức cao hơn so với đương lượng các chấtphản ứng

10 Tính toán, thiết kế để sản phẩm có thể phân hủy sau sử dụng:

Các sản phẩm hóa chất được tính toán và thiết kế sao cho khi thải bỏchúng có thể bị phân huỷ trong môi trường

11 Phân tích thời gian hữu ích để ngăn ngừa ô nhiễm:

Phát triển các phương pháp phân tích cho phép quan sát và kiểm soát việctạo thành các chất thải nguy hại

12 Hóa học an toàn hơn để đề phòng các sự cố:

Các hợp chất và quá trình tạo thành các hợp chất sử dụng trong các quátrình hóa học cần được chọn lựa sao cho có thể hạn chế tới mức thấp nhất mốinguy hiểm có thể xẩy ra do các tai nạn, kể cả việc thải bỏ, nổ hay cháy, hóachất

1.2. QUININE

Quinine là một loại thuốc cổ điển và truyền thống đã sử dụng từ rất lâu để điều trị bệnh sốt rét Mặc dù vậy nhưng cho đến nay, Quinine vẫn là một loại thuốc được khẳngđịnh có giá trị và hiệu lực tốt trong điều trị bệnh Có thể nói Quinine là một loại thuốc sốt rét rất lợi hại.

1.2.1. Nhìn lại quá khứ

Vào thế kỷ thứ 17, người châu Âu đã khai thác và sử dụng câyCinchona, còn gọi là cây sốt (fever trees) mọc ở sườn núi Péru để chữa bệnh sốtrét thì việc nghiên cứu về mặt hóa học của cây thuốc mới thực sự được bắt đầu.Năm 1810, A Gomez (Bồ Đào Nha) và I Gize (Nga) thu được tinh thể quinine.Bốn năm sau đó, P Pelletier và J Caventou phân lập được alcaloide của vỏ câyCinchona, tạo thuận lợi cho việc chiết xuất quinine ở nhiều nước trên thế giới.Mặc dù vậy nhưng quinine không đáp ứng đủ nhu cầu, nhất là trong chiến tranhthế giới lần thứ nhất Vấn đề này bắt buộc các nhà khoa học của nhiều nước tậptrung nghiên cứu tổng hợp thuốc Thành công này đã đánh dấu một bước tiếnquan trọng trong lịch sử hóa học trị liệu sốt rét

Vỏ cây Cinchona còn được gọi là quinquina có chứa hơn 20 loạialcaloide nhưng quan trọng nhất là quinine, quinidine, cinchonine vàcinchonidine Quinine hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột gần đến 95%, đạtđậm độ trong huyết tương tối đa sau 1 đến 3 giờ; thời gian bán thải từ 11 đến 18giờ; 80% thuốc được chuyển hóa ở gan và thải theo mật, phân; 20% thải quanước tiểu Thuốc được chỉ định điều trị sốt rét với khả năng diệt mạnh thể vôtính trong hồng cầu, nhất là đối với loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum.

Nó còn có thể diệt được thể giao bào non của Plasmodium vivax vàPlasmodium malariae trong máu nhưng không có khả năng diệt được thể giaobào của Plasmodium falciparum và không có tác dụng đối với thể ẩn của kýsinh trùng ở trong gan Quinine thường được sử dụng trong các vùng sốt rét lưuhành có loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng lại với thuốc sốt rétthông thường như chloroquine, nó cũng được sử dụng để điều trị các trường hợpsốt rét ác tính

1.2.2. Tác dụng lợi hại

Mặc dù quinine sử dụng từ rất lâu để điều trị bệnh sốt rét nhưng cho đếnnay nó vẫn được xem là một loại thuốc sốt rét lợi hại vì đã khẳng định được giátrị với tác dụng có hiệu quả tốt trong điều trị Sau khi thuốc artemisinine(Qinghaosu) và các dẫn chất của nó được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vànghiện diện từ năm 1972, thuốc quinine đã tạm thời đi vào quá khứ một thời gian

để nhường lại vai trò cho một loại thuốc mới với những ưu điểm là có tác dụngtốt đối với các trường hợp sốt rét do Plasmodium falciparum kháng thuốc, cáctrường hợp sốt rét nặng, sốt rét ác tính Tuy vậy, khi dùng artemisinine hoặc cácdẫn chất của nó như dihydroartemisinine, artemether, arteether, natri artesunateđơn thuần thì ký sinh trùng sốt rét đã có khả năng tăng sức chịu đựng và trở nênkháng thuốc điều trị Đứng trước thực trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)

đã khuyến cáo không nên dùng loại thuốc này đơn thuần mà phải sử dụng mộtloại thuốc phối hợp có dẫn chất artemisinine, thuật ngữ thường gọi là thuốc

ACT (artemisinine base combination therapy) như dihydroartemisinine kết hợppiperaquine, thuốc có tên biệt dược là Arterakine, CV Artecan hoặc Artekin.

Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét được Bộ Y tế banhành vào cuối năm 2009 quy định về việc sử dụng thuốc điều trị phối hợpdihydroartemisinine-piperaquine để điều trị sốt rét do bị nhiễm Plasmodiumfalciparum một cách cụ thể Tuy vậy, vai trò của quinine cũng không thể bỏ qua

và đã được khẳng định Khi điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum bằngthuốc điều trị ưu tiên (first line) là dihydroartemisinine-piperaquine (tên biệtdược Arterakine hoặc CV Artecan) bị thất bại thì có thể sử dụng thuốc điều trịthay thế (second line), trong đó thuốc quinine được chỉ định dùng phối hợp vớithuốc doxycycline hoặc clindamycine Quinine phối hợp với doxycycline sửdụng cho người lớn và trẻ em từ 8 tuổi trở lên Quinine phối hợp vớiclindamycine sử dụng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi Vị trí của thuốcquinine đã được coi trọng trong hướng dẫn điều trị mới

Trong điều trị đặc hiệu sốt rét ác tính, ngoài việc sử dụng thuốcartesunate tiêm; vai trò của thuốc quinine dihydrochloride tiêm đã được xácđịnh thay thế nếu không có thuốc artesunate tiêm Ngoài ra, quinine cũng đãđược chỉ định sử dụng để điều trị cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu bị sốt rétthể thông thường hoặc sốt rét ác tính mà đối tượng này đã được chống chỉ địnhdùng thuốc dihydroartemisinine-piperaquine viên hoặc artesunate tiêm Quinine

đã đảm nhận một vị trí thay thế trong điều kiện cần thiết

1.2.3. Một số nhược điểm

Ngoài những ưu điểm mà thuốc quinine đã khẳng định, bên cạnh đóthuốc cũng có những nhược điểm hoặc các tác dụng không mong muốn Nếuuống, thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ ở dạ dày gây buồn nôn hoặc nôn Nếutiêm dưới da sẽ rất đau và có thể gây bên áp xe vô khuẩn; vì vậy phải tiêm bắpsâu vào mông Khi tiêm tĩnh mạch với liều cao sẽ làm giãn mạch, ức chế cơ tim,

hạ huyết áp nếu tiêm tĩnh mạch nhanh Ngoài ra, thuốc cũng còn có tác dụng lên

cơ trơn làm tăng sự co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ

có thai; lúc mới có thai hoặc lúc bình thường thì tác dụng này rất yếu

Khi sử dụng quinine để điều trị bệnh sốt rét, một số trường hợp có thể bịtai biến xảy ra như bị hội chứng quinine, gọi là cinchonism; giống như khi dùngcác loại thuốc salicylate gây ù tai, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn Số íttrường hợp có phản ứng đặc biệt mặc dù dùng liều thấp như bị đỏ da, ngứa, phátban, sốt, đau dạ dày, khó thở, ù tai, rối loạn thị giác Nếu sử dụng quá liều hoặcdùng lâu dài sẽ gây nên sốt, nôn, bị kích thích, lo sợ, nhầm lẫn, mê sảng, ngất,trụy hô hấp, da lạnh, tím xanh, giảm thân nhiệt, hạ huyết áp, mạch yếu; ảnhhưởng thính giác làm ù tai, chóng mặt, có khi bị điếc Ngoài ra cũng có thể bị

giảm thị lực như nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi, sợ ánh sáng, không nhìn

rõ trong bóng tối, giảm thị trường mắt, giãn đồng tử

Với một số nhược điểm và tác dụng không mong muốn này, quinineđược chống chỉ định sử sụng cho những người bệnh có phản ứng đặc biệt vớithuốc; những người có tình trạng bệnh lý về tai , mắt, tim mạch Khi dùngđường tiêm bắp, quinine dễ gây áp xe nên cần tiêm bắp sâu ở mông và bảo đảm

vô trùng Nếu tiêm truyền tĩnh mạch, chú ý không được tiêm truyền với tốc độnhanh vì dễ bị hạ đường huyết và trụy tm mạch, thường truyền khoảng 40giọt/phút Đối với phụ nữ có thai mắc sốt rét, dùng quinine để điều trị dễ bị hạđường huyết, vì vậy nên truyền với qlucose 10% và theo dõi glucose máu

Quinine là một loại thuốc sốt rét cổ điển, truyền thống, có tác dụng hiệuquả trong điều trị bệnh sốt rét; mặc dù đã sử dụng từ rất lâu nhưng nó vẫn còn

có giá trị cho đến ngày nay Bên cạnh các nhược điểm được nêu, những ưu điểmcủa thuốc quinine vẫn được tiếp tục khai thác để hỗ trợ cho việc điều trị bệnhsốt rét hiện tại cùng với các loại thuốc mới được phát minh Có thể nói quinine

là một loại thuốc sốt rét rất lợi hại

Trong tổng số tổng hợp , tổng số tổng hợp quinine mô tả những nỗ lực

trong việc tổng hợp của quinine trong khoảng thời gian 150 năm Sự phát triểncủa quinine tổng hợp được coi là một mốc quan trọng trong hóa học hữu cơ ,mặc dù nó đã không bao giờ được sản xuất công nghiệp như là một thay thế choquinine xảy ra tự nhiên.Các đối tượng cũng đã được tham dự với một số tranhcãi: trong năm 2001 Gilbert Cò xuất bản đầu tiênstereoselective tổng hợpquinine và ông tỏ nghi ngờ (gọi nó là một huyền thoại) về yêu cầu bồi thườngtrước đó vào năm 1944 bởi RB Woodward và William Doering trên tài khoản

mà họ đã thu được không quinine nhưng một phân tử tiền chất Năm 2001, mộtbài xã luận trong Hóa học & Kỹ thuật Tin tức hỗ trợ cò tuyên bố nhưng theođánh giá 30 trang quan trọng trong vấn đề này được công bố vào năm 2007tại Angewandte Chemie tuyên bố Woodward / Doering là hợp lệ

Các thành phần thơm của phân tử quinine là một quinoline vớimột methoxy nhóm thế Các amin thành phần có một quinuclidine bộ xương

và cầu methylen ở giữa hai thành phần có một hydroxyl nhóm Các nhóm thế ở

vị trí carbon-3 là một vinyl nhóm Các phân tử là quang học hoạt động vớinăm stereogenic trung tâm (N1 và C4 tạo thành một đơn vị bất đối xứng duynhất), làm cho tổng hợp có khả năng khó khăn bởi vì nó là một trong 16 lậpthể

Quinine là một cơ bản amin và thường được cung cấp như là một

muối Chuẩn bị hiện có khác nhau bao gồm các hydrochloride ,

dihydrochloride, sulfate , bisulfate và gluconate Tại Hoa Kỳ, quinin sulfat là thương mại có sẵn trong máy tính bảng 324 mg dưới tên thương hiệu

Qualaquin

Tất cả các muối quinin có thể được cho bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV); quinin gluconat cũng có thể được tiêm bắp (IM) hoặc hậu môn (PR) [14] [15] Vấn đề chính với các tuyến đường trực tràng là liều có thể bị trục xuất trước khi nó hoàn toàn được hấp thụ; trong thực tế, điều này được khắc phục bằng cách cho một liều nửa thêm Không chuẩn bị tiêm quinine được cấp phép ở Mỹ;quinidine Được sử dụng thay cho [16] [17]

Cơ sở Quinine trong muối khác nhau

Tên

cơ sở quinine