Chuẩn đoán, điều trị thuyên tắc tĩnh mạch sâu

Chứng tăng đông di truyền: Những rối loạn mắc phải: Đột biến yếu tố V Leiden Đột biến gen Prothrombin Thiếu protein S Thiếu protein C Thiếu antithrombin Rối loạn fibrinogen máu Ác

BS NGUYỄN THANH HIỀN

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC TĨNH MẠCH SÂU

VÀ VAI TRÒ NOAC

Nông-sâu: lớp cân cơ (fascia)

(TM hiển lớn trên-dưới gối, TM hiển

bé, các TM lưới)

- HKTMS là một bệnh lý có liên quan đến

nghẽn hoàn toàn hoặc một phần dòng

máu trong lòng tĩnh mạch

ĐỊNH NGHĨA

- HKTMS chi trên hay HKTMS chi dưới

và tĩnh mạch chậu hoặc

- HKTMS đoạn xa (vd: huyết khối ở vùng

cẳng chân) hay HKTMS đoạn gần (huyết khối ở vùng khoeo, đùi và chậu,

thường gây thuyên tắc phổi hơn)

Phân loại

Nguyên nhân

Chứng tăng đông di

truyền: Những rối loạn mắc phải:

Đột biến yếu

tố V Leiden Đột biến gen Prothrombin Thiếu protein

S Thiếu protein

C Thiếu antithrombin Rối loạn

fibrinogen máu

Ác tính

Có catheter TM trung tâm Phẫu thuật, đặc biệt chỉnh hình Chấn thương

Thai kỳ Uống thuốc ngừa thai Điều trị hormon thay thế Tamoxiphen, thalidomide, lenalidomide

Bất động Suy tim sung huyết Hội chứng kháng kháng thể phospholipid

Rối loạn tăng sinh tủy Hemoglobin niệu kịch phát Bệnh viêm ruột

Hội chứng thận hư

Nguyên nhân

Bauer KA, Leung LK, Finlay G, and et al (2014),"Overview of the

causes of venous thrombosis", uptodate, pp

Tiêu chuẩn lâm sàng Điểm

Nằm liệt giường > 3 ngày; phẫu thuật lớn ≤4 tuần 1

Sưngbắp chân 1 bên > 3 cm 1

Có tuần hoàn bàng hệ của các tĩnh mạch nông (không phải là chứng giãn tĩnh mạch)

1

Đã từng được chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu 1

Có chẩn đoán khác thay thế, ít nguy cơ bị HKTMSCD -2

Nguy cơ thấp: ≤ 0 điểm; Nguy cơ trung bình: 1-2 điểm; Nguy cơ cao: ≥ 3 điểm; Thuyên tắc phổi: > 4 điểm

Phân tầng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu

dựa vào thang điểm Well

Landaw SA, Bauer KA, Leung LK, and et al (2014),"Approach to the diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis", Uptodate

Lưu đồ chẩn đoán xác định HKTMSCD

Tiêu chuẩn nhập viện của HKTMSCD

Landaw SA, Bauer KA, Leung LK, and et al (2014),"Approach to the diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis", Uptodate

Douketis JD (2014),"Deep venous thrombosis", The Merck manual, ,

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU

MỤC ĐÍCH

- Ngăn ngừa huyết khối tiến triển lan rộng, di chuyển và

gây thuyên tắc xa (thuyên tắc phổi, làm tăng tử vong)

- Ngăn ngừa huyết khối tái phát

- Bảo tồn chức năng van tĩnh mạch, hạn chế sự phát triển hội chứng sau thuyên tắc, suy TM mạn và tăng áp phổi

Group JCS Joint working (2011),"Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Pulmonary Thromboembolism and Deep

Vien Thrombosis", Circulation Journal (75), pp 1258-1281

Căn cứ điều trị

đoạn gần hay xa)?

- Có triệu chứng hay không?

- Có nguy cơ chảy máu cao hay bị chống chỉ định

kháng đông không?

- Sự kiện kích phát (provoked event) và yếu tố nguy

cơ (risk factor) là gì, đặc biệt có liên quan đến ung

thư hoặc thai kỳ không?

Các giai đoạn điều trị

Loại thuốc Chỉ định ưu tiên Liều dùng

Heparin TLPT

thấp

Hầu hết trường hợp HKTMSCD (trừ BN suy thận nặng), do cách sử dụng thuận tiện, không cần theo dõi hiệu quả chống đông

Đặc biệt ưu tiên trong HKTMSCD do ung thư, hoặc phụ nữ có thai

Phác đồ 1:

Enoxaparin 1mg/kg x 2 lần/ngày (cách nhau

12 giờ) TDD bụng

Phác đồ 2:

Enoxaparin 1,5 mg/kg x 1 lần/ngày TDD bụng

Fondaparinux Thay thế cho Heparin TLPT thấp (trừ đối

tượng phụ nữ có thai, suy thận nặng)

5 mg/ngày TDD với BN < 50 kg 7,5 mg/ngày với BN 50-100 kg

2 BN cần đảo ngược nhanh tình trạng đông máu (can thiệp, phẫu thuật…)

Phác đồ 1: Tiêm TM 5000 UI (80UI/kg), sau

đó truyền liên tục BTĐ 18UI/kg/giờ, hiệu chỉnh theo aPTT (Bảng 8)

Phác đồ 2: Tiêm TM 5000 UI, sau đó tiêm dưới

da 17500UI (250UI/kg) x 2 lần trong ngày đầu tiên, những ngày sau chỉnh theo aPTT

Phác đồ 3: TDD 333 UI/kg, sau đó 250 UI/kg

x 2 lần/ngày, không cần xét nghiệm aPTT

Không chỉ định cho BN HKTMSCD thể phlegmasia cerulea dolens hoặc tắc ĐMP cấp có rối loạn huyết động; BN suy gan, suy thận nặng, có thai hoặc ung thư tiến triển

Rivaroxaban 15 mg x 2 lần/ngày x 3 tuần, sau đó 20 mg x 1 lần/ngày

Apixaban 10 mg x 2 lần/ngày x 5 ngày, sau đó 5 mg x 2 lần/ngày

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG TRONG GIAI ĐOẠN CẤP

- Dabigatran : 150 mg X 2 lần/ngày hoặc 110 mg X 2 lần/ngày cho bệnh nhân ≥ 80 tuổi hoặc có điều trị verapamil đồng thời) sau 5 ngày heparin tiêm

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG TRONG GIAI ĐOẠN CẤP

Khuyến cáo Mức độ Tiêu sợi huyết đường toàn thân (hoặc trực tiếp qua catheter) cân nhắc

chỉ định trong trường hợp huyết khối lớn cấp tính (< 14 ngày) vùng

chậu - đùi, có nguy cơ đe dọa hoại tử chi do chèn ép động mạch

(phlegmasia cerulea dolens), ở BN tiên lượng sống > 1 năm, không có

2

Lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới chỉ định cho bệnh nhân HKTMSCD đoạn

gần, nhưng có chống chỉ định điều trị chống đông (mới phẫu thuật,

xuất huyết nội sọ, chảy máu tiến triển), hoặc bệnh nhân bị tái phát

1

Phẫu thuật lấy huyết khối cân nhắc chỉ định cho bệnh nhân bị huyết

khối lớn cấp tính (< 7 ngày) vùng chậu - đùi, toàn trạng tốt, tiên lượng

sống > 1 năm, không có chống chỉ định; hoặc huyết khối có nguy cơ đe

Băng chun áp lực, tất áp lực y khoa (độ II, tương đương áp lực 30 – 40

mmHg) được chỉ định sớm cho BN HKTMSCD, và nên duy trì ít nhất 2

1

Vận động sớm: BN được khuyến khích ngồi dậy và vận động sớm ngay

từ ngày đầu tiên, sau khi được quấn băng chun hoặc đeo tất áp lực y

khoa

1

ĐIỀU TRỊ KHÁC TRONG GIAI ĐOẠN CẤP

 Sau giai đoạn cấp, tất cả bệnh nhân thuyên tắc HKTM

được khuyến cáo duy trì điều trị chống đông ít nhất 3

những trường hợp thuyên tắc HKTM có yếu tố thúc đẩy tạm thời (như phẫu thuật), hoặc nguy cơ chảy máu cao

tháng dành cho những bệnh nhân chọn lọc, như thuyên tắc HKTM vẫn còn tồn tại yếu tố thúc đẩy (như ung thư), hoặc không rõ căn nguyên

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG TRONG GIAI ĐOẠN DUY TRÌ (10 NGÀY - 3 THÁNG)

 Chỉ định điều trị chống đông duy trì kéo dài: cho các BN

bị HKTMSCD:

protein C,S, antithrombin III) hoặc mắc phải (hội chứng

kháng phospholipid, hội chứng thận hư)

vào sự đánh giá định kỳ và cân nhắc giữa nguy cơ tái

phát HKTMSCD và nguy cơ chảy máu

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG TRONG GIAI ĐOẠN DUY TRÌ KÉO DÀI (3 TH – KHÔNG HẠN ĐỊNH)

Khuyến cáo Mức độ

BN thuyên tắc HKTM có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc

BN thuyên tắc HKTM không có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo

BN thuyên tắc HKTM lần đầu, không rõ YTNC thúc đẩy, nguy cơ chảy

BN thuyên tắc HKTM tái phát, không rõ YTNC thúc đẩy được khuyến

Với BN điều trị thuốc chống đông kéo dài, cần phải định kỳ đánh giá

BN bị thuyên tắc HKTM do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên

tắc cao (thiếu hụt protein C,S,antithrombin III), hoặc mắc phải (hội

chứng kháng phosphlipid) nên duy trì điều trị thuốc chống đông kéo

dài

2

BN ung thư tiến triển, bị thuyên tắc HKTM nên được điều trị heparin

TLPT thấp trong vòng 3 – 6 tháng, sau đó duy trì thuốc chống đông

KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG

DỰ PHÒNG THỨ PHÁT

*BN từ chối hoặc không thể dung nạp với bất kỳ dạng kháng đông nào,

aspirin có thể được xem xét sử dụng kéo dài cho dự phòng thứ phát VTE (IIb-B)

SO SÁNH ĐẶC TÍNH THUỐC KĐ MỚI & WAFARIN

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

European Heart Journal (2014) 35, 1836–1843

* RE-MEDY™ original protocol, 3–6 months of pretreatment, then 18 months on study drug; amendment allowed 3–

12 months of pretreatment, then up to 36 months on study drug

Light-colored: placebo-controlled trials

Treatment duration

3, 6 or 12 mo

Treatment duration

6 or 12 mo

HOKUSAI-VTE

Edoxaban

Pretreatment 3–12 months*

Pretreatment 6–18 months

Pretreatment 6–12 months

Pretreatment 6–12 months

Parenteral therapy

Treatment duration 3–12 mo

Treatment duration 6–36 mo

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

gần có triệu chứng

với thuốc nghiên cứu (warfarin or dabigatran) trong

RE-COVER™ hay RE-RE-COVER™ II, trong 3- 12 tháng khi tầm soát

*Patients with estimated creatinine clearance <30 mL/min were excluded

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Tất cả BN từng bị biên cố VTE và được điều trị trước đó, do đó

nghiên cứu chỉ thu nhận BN đã điều trị có hiệu quả VTE

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ kết luận

soát tốt trong dự phòng VTE có triệu chứng tái phát ở BN

đã dùng trước đó 3-12 tháng kháng đông cho biến cố VTE trước đó

chí hiệu quả chính hay phụ

sàng và biến cố chảy máu toàn bộ ở BN điều trị với

dabigatran etexilate so với warfarin

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

DABIGATRAN SO VỚI GIẢ DƯỢC TRONG ĐIỀU TRỊ MỞ RỘNG THUYÊN

RE-SONATE™ Tiêu chuẩn thu nhận*

gần có triệu chứng

chấp thuận hay với thuốc nghiên cứu (warfarin hay

dabigatran) dùng trong nghiên cứu COVER™ or COVER™ II, lúc tầm soát

*Patients with active cancer or with estimated creatinine clearance <30 mL/minute were excluded

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Tất cả BN đã từng bị VTE và đã được điều trị, do vậy nghiên cứu chỉ

thu nhận BN đã điều trị hiệu quả VTE

RE-SONATE™ thiết kế nghiên cứu

RE-SONATE™ tiêu chí chính

• VTE có triệu chứng, tái phát, xác định khách quan, gồm DVT, PE tử vong hay không tử vong, tử vong không rõ nguyên nhân, trong suốt thời gian điều trị đã định

• Biến cố chảy máu từ liều thuốc nghiên cứu đầu tiên cho đến 3 ngày sau liều thuốc cuối

 Biến cố chảy máu nặng*

 Biến cố chảy máu nặng và biến cố chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng bởi điều tra viên

 Biến cố chảy máu bất kỳ: Biến cố chảy máu nặng*, biến cố chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng, và chảy máu gây phiền toái

*MBE: bleeding that is clinically overt and associated with ≥20 g/L fall in haemoglobin level or required transfusion of

≥2 units of red cells, or involved a critical organ or was fatal (ISTH definition)

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Biến cố được đánh giá mù bởi hội đồng trung tâm

Dabigatran giảm nguy cơ tái phát VTE

92% so với giả dược

RE-SONATE™ Chảy máu nặng

*Both MBEs were gastrointestinal with transfusions ≥2 units but without a fall in haemoglobin of 20 g/L

RE-SONATE™ Kết luận

tái phát VTE và tử vong không rõ nguyên nhân trong

điều trị mở rộng VTE, với giảm nguy cơ 92% so với giả dược

• 0.3% trong nhóm dabigatran

biệt giữa 2 nhóm dabigatran etexilate và giả dược

dabigatran etexilate được bảo tồn trong suốt 1 năm

theo dõi sau khi ngừng thuốc nghiên cứu

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Number of patients at risk

Time to event (days)

HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority)

RR=32%

0 1.0 2.0 3.0 4.0

EINSTEIN DVT : kết cục hiệu quả chính- Thời gian đến

biến cố đầu tiên

Thuốc kháng đông mới đường uống trong

điều trị TTHKTM

15 mg BID (21 days)

20 mg OD (Day 22 onwards)

2 x 5 mg BID (7 days) (Day 8 to Month 6) 5 mg BID (Month 7 onwards) 2.5 mg BID

LMWH (≥5 days) (Following LMWH discontinuation) Edoxaban 60 mg OD

LMWH (≥5 days)

INR-adjusted VKA (Day 1 onwards)

THỰC HÀNH NOACs / VTE

40

U.S FDA Approva

l

16 Oct

2015 5

CHMP Positive Opinion (EU)

24 Sept

2015 4

Submitte

d for approval

Feb 2015

Idarucizumab is in the most advanced stage of development

of any NOAC reversal agent

1 Adapted from Greinacher et al Thromb Haemost 2015; 2 Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3

Pollack et al Thromb Haemost 2015; 4 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

Minutes from 21–24 September 2015 meeting; 5 U.S FDA press release 16 October 2015; 6

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327;

7 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Phase III

Patients requiring urgent surgery/with major bleeding;

Patients with major bleeding;

Idarucizumab shows immediate, complete, and sustained reversal

in healthy elderly subjects and those with mild or moderate renal

impairment

43

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information

presented here is intended for medical education purposes only

*CrCl ≥60–<90 mL/min; †CrCl ≥30–<60 mL/min; AE, adverse event; dTT, diluted thrombin time Glund et al ASH 2014; Glund et al Lancet 2015; Glund et al Thromb Haemost 2015

No serious drug-related AEs reported in total >200 volunteers

Moderate renal impairment†

Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g

Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g

Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g

Time after end of infusion (h)

Normal upper reference limit Mean baseline

End of idarucizumab bolus (5-min infusion)

Idarucizumab was well tolerated across subject groups

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The

information presented here is intended for medical education purposes only

Glund et al Lancet 2015; Glund et al Thromb Haemost 2015; Glund et al ASH 2014; Stangier et al ISTH 2015

No serious

drug-related

AEs

No AEs indicative of immunogenic reactions

AEs and local tolerability reactions similar for placebo and

active treatment

No procoagulant

effects

No relevant changes in any

of the investigated safety parameters

RE-VERSE AD™ is a multicentre, open-label,

single-arm Phase III trial

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information presented here is intended for medical education purposes only

*Other than bleeding; Pollack et al Thromb Haemost 2015

Primary endpoint

Reversal of dabigatran

activity

Multiple safety endpoints

Group A:

Uncontrolled bleeding + dabigatran- treated

Group B:

Emergency surgery or procedure* + dabigatran- treated

N=500

0–24 hours

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g)

Hospital

arrival

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g)

Pre-2nd dose 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d

Pre-1st

Blood samples ~20 min

RE-VERSE AD™ is a multicentre,

open-label, single-arm Phase III trial

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information presented here is intended for medical education purposes only

*Other than bleeding; Pollack et al Thromb Haemost 2015

Two separate infusions of 2.5 g idarucizumab are administered

intravenously <15 minutes apart to allow for blood sampling after

the first vial

Group A:

Uncontrolled bleeding + dabigatran- treated

Group B:

Emergency surgery or procedure* + dabigatran- treated

N=500

0–15 minutes 90 days’ follow-up 0–24 hours

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5

g)

Hospital

arrival

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5

Reverses up to the

99 th percentile of dabigatran levels measured in RE-

LY ®