Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhược cơ (Myasthenia gravis) là bệnh tự miễn mắc phải của quá trình dẫn truyền thần kinh - cơ liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin (AChR) ở khớp thần kinh - cơ. Triệu chứng chính của bệnh là yếu cơ và nhanh mệt khi gắng sức, những biểu hiện này giảm nhẹ khi được nghỉ ngơi hoặc khi sử dụng các thuốc kháng men cholineterase. Các nghiên cứu và thực nghiệm đã chứng minh tình trạng yếu và mỏi cơ là hậu quả của sự mất dẫn truyền hiệu quả thần kinh - cơ do xuất hiện các kháng thể kháng lại các AChR và yếu tố bổ thể ở màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức năng của AChR. Thomas W. (Anh) là người mô tả lâm sàng căn bệnh này đầu tiên vào năm 1672 với bệnh cảnh biểu hiện triệu chứng yếu mỏi các cơ, tiến triển nặng dần trong ngày kèm theo có thể liệt lưỡi khi nói to, nói nhiều...[25], [31] (trích dẫn từ [69], [77]). Nhược cơ là một bệnh nặng, người bệnh có thể bị tàn tật do tình trạng nhược cơ toàn thân hoặc bị tử vong do các cơn nhược cơ hô hấp kịch phát. Đến nay cơ chế bệnh sinh nhược cơ phần nào đã được làm sáng tỏ, nhưng chẩn đoán sớm vẫn còn gặp nhiều khó khăn vì biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn đầu của bệnh có thể bị che lấp bởi các rối loạn thần kinh có ảnh hưởng đến chức năng vận động cùng tồn tại, các phương pháp chẩn đoán bổ trợ đều có những hạn chế nhất định, do vậy bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn với các tổn thương ở màng sau khớp thần kinh - cơ không còn khả năng hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp và nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị [35], [37]. Từ vài thập kỷ nay, với sự phát triển của y học hiện đại, lĩnh vực miễn dịch học đã có những tiến bộ rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch đã từng bước được ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và đánh giá mức độ nhược cơ [14], trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng thể kháng AChR và có những nghiên cứu đã nhận định, đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ [63], [78]. Tuy nhiên, mối liên quan chính xác giữa nồng độ kháng thể kháng AChR và biểu hiện lâm sàng chưa được xác định rõ, mặc dù người ta thấy nồng độ cao trong nhược cơ nặng và cải thiện lâm sàng thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91]. ở Việt Nam xét nghiệm này chưa được ứng dụng rộng rãi và việc nghiên cứu cũng chưa được đề cập nhiều. Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ”, được thực hiện với những mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ 2. Xác định nồng độ và mối liên quan của kháng thể kháng thụ thể acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu hiện lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHAN THANH HIẾU

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ KHÁNG THỤ THỂ ACETYLCHOLIN

TRONG BỆNH NHƯỢC CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhược cơ (Myasthenia gravis) là bệnh tự miễn mắc phải của quá trình dẫn truyền thần kinh - cơ liên quan tới tổn thương thụ thể acetylcholin (AChR) ở khớp thần kinh - cơ Triệu chứng chính của bệnh là yếu cơ và nhanh mệt khi gắng sức, những biểu hiện này giảm nhẹ khi được nghỉ ngơi hoặc khi sử dụng các thuốc kháng men cholineterase Các nghiên cứu và thực nghiệm đã chứng minh tình trạng yếu và mỏi cơ là hậu quả của sự mất dẫn truyền hiệu quả thần kinh - cơ do xuất hiện các kháng thể kháng lại các AChR

và yếu tố bổ thể ở màng sau khớp thần kinh - cơ, làm giảm chức năng của AChR Thomas W (Anh) là người mô tả lâm sàng căn bệnh này đầu tiên vào năm 1672 với bệnh cảnh biểu hiện triệu chứng yếu mỏi các cơ, tiến triển nặng dần trong ngày kèm theo có thể liệt lưỡi khi nói to, nói nhiều [25], [31] (trích dẫn từ [69], [77])

Nhược cơ là một bệnh nặng, người bệnh có thể bị tàn tật do tình trạng nhược cơ toàn thân hoặc bị tử vong do các cơn nhược cơ hô hấp kịch phát Đến nay cơ chế bệnh sinh nhược cơ phần nào đã được làm sáng tỏ, nhưng chẩn đoán sớm vẫn còn gặp nhiều khó khăn vì biểu hiện lâm sàng trong giai đoạn đầu của bệnh có thể bị che lấp bởi các rối loạn thần kinh có ảnh hưởng đến chức năng vận động cùng tồn tại, các phương pháp chẩn đoán bổ trợ đều

có những hạn chế nhất định, do vậy bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn với các tổn thương ở màng sau khớp thần kinh - cơ không còn khả năng hồi phục, nên tình trạng bệnh phức tạp và nặng nề hơn, ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị [35], [37]

Từ vài thập kỷ nay, với sự phát triển của y học hiện đại, lĩnh vực miễn dịch học đã có những tiến bộ rõ rệt, xét nghiệm miễn dịch đã từng bước được ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và đánh giá mức độ nhược cơ [14], trên

thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về kháng thể kháng AChR và có những nghiên cứu đã nhận định, đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ [63], [78] Tuy nhiên, mối liên quan chính xác giữa nồng

độ kháng thể kháng AChR và biểu hiện lâm sàng chưa được xác định rõ, mặc

dù người ta thấy nồng độ cao trong nhược cơ nặng và cải thiện lâm sàng thường tương ứng với giảm nồng độ kháng thể kháng AChR [91] ở Việt Nam xét nghiệm này chưa được ứng dụng rộng rãi và việc nghiên cứu cũng

chưa được đề cập nhiều Do vậy, đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trong bệnh nhược cơ”, được thực hiện với những mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ

2 Xác định nồng độ và mối liên quan của kháng thể kháng thụ thể acetylcholin với đặc điểm dân số học, thời gian mắc bệnh, nhóm bệnh, biểu hiện lâm sàng, kết quả nghiệm pháp kích thích lặp lại và hình ảnh tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực của bệnh nhân nhược cơ

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương và dịch tễ học bệnh nhược cơ

1.1.1 Đại cương

Nhược cơ là một rối loạn tự miễn dịch ở khớp thần kinh - cơ được đặc trưng bởi tình trạng yếu và mỏi cơ Bệnh có các đặc điểm chính về lâm sàng

là sự yếu cơ tăng dần trong quá trình vận động hoặc lặp đi lặp lại, và đặc điểm

về miễn dịch là trong huyết thanh có các kháng thể kháng AChR ở màng sau khớp thần kinh – cơ, các kháng thể này ức chế hoặc phá hủy các AChR làm suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ [4], [34], [36], [93]

Trong bệnh nhược cơ, tổn thương cơ bản là giảm số lượng các AChR ở màng sau khớp thần kinh - cơ do kháng thể kháng AChR (gặp khoảng 85 - 90% trường hợp) Sự sản xuất kháng thể kháng AChR có mối liên quan với tình trạng bất thường tuyến ức (khoảng 75% trường hợp nhược cơ có bất thường tuyến ức), hậu quả cuối cùng là giảm sự dẫn truyền thần kinh - cơ vân gây nên bệnh cảnh lâm sàng nhược cơ [34], [72], [108]

Trong số BN có kết quả xét nghiệm âm tính (-) với kháng thể kháng AChR có khoảng 50% có kháng thể kháng cơ vân (Anti-Striated Muscle Antibodies) mà chủ yếu là kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu cơ (Muscle specific tyrosine kinase - MuSK) hay gặp ở nhược cơ toàn thể (chủ yếu là trẻ

em và nữ giới trẻ tuổi) Tuy nhiên, sinh lý bệnh của bệnh nhược cơ có kháng thể kháng MuSK dương tính (+) chưa được hoàn toàn xác định [47], [93].

+ Theo Jacob S và cs ở Anh (2009), nhược cơ là bệnh tự miễn mắc phải phổ biến nhất trong các bệnh khớp thần kinh - cơ, tỷ lệ mắc chung khoảng

100 bệnh nhân (BN) / 01 triệu dân; bệnh khởi phát sớm gặp nhiều ở phụ nữ tuổi dưới 40, trong khi khởi phát muộn thường gặp ở nam giới lớn tuổi [80] + Carr A.S và cs năm 2010 (Anh), đã tổng hợp một số nghiên cứu về bệnh nhược cơ trên thế giới từ năm 1950 đến năm 2007 cho kết quả: bệnh nhược cơ gặp ở cả hai giới (nữ mắc nhiều hơn nam, trong đó nhiều nhất là phụ nữ trẻ tuổi) và mọi chủng tộc, tỷ lệ mắc mới (annual incidence) hàng năm dao động từ 1,7 đến 21,3 trường hợp / 01 triệu dân [66]

+ Ở Việt Nam, các nghiên cứu về nhược cơ được thực hiện chủ yếu tại bệnh viện, các tác giả đều nhận xét, bệnh nhược cơ là bệnh ít gặp; tiêu biểu là một số nghiên cứu như:

- Nghiên cứu của Phan Chúc Lâm (1982), thống kê trong 10 năm (từ năm 1970 đến năm1980) chỉ tổng hợp được 59 trường hợp nhược cơ vào điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 [37];

- Nghiên cứu của Mai Văn Viện (2004), trong hơn 6 năm (từ tháng 2 năm 1997 đến tháng 11 năm 2003) chọn được 188 BN nhược cơ vào phẫu thuật tuyến ức tại Bệnh viện Quân y 103 [57];

- Nghiên cứu của Đặng Tiến Hải (2009), trong hơn một năm (từ tháng 4 năm 2008 đến tháng 7 năm 2009) chọn được 36 BN nhược cơ điều trị tại Bệnh viện Quân y 103 [23];

- Nghiên cứu của Vũ Anh Nhị và cs (2013), trong thời gian gần 2 năm (từ tháng 01 năm 2010 đến tháng 9 năm 2011) cũng chỉ thu thập được 52 BN nhược cơ điều trị tại Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu [45]

BN nhược cơ của các nghiên cứu trên đều gặp nhiều là phụ nữ mà chủ yếu ở người trẻ tuổi, BN nam cao tuổi hơn và số lượng gặp cũng ít hơn

1.2 Cấu tạo, chức năng sinh lý của khớp thần kinh - cơ

1.2.1 Cấu trúc khớp thần kinh - cơ

Khớp thần kinh - cơ được cấu tạo bởi ba phần: màng trước, khe khớp và màng sau [8], [30]:

+ Màng trước: là đầu tận cùng của sợi trục, nơi không có myelin, màng dày khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp đi sâu vào bề mặt sợi cơ Trong cúc tận cùng có nhiều túi nhỏ và các ty lạp thể Trong các túi hoá học này có chứa chất trung gian hoá học acetylcholin (ACh), mỗi túi tương đương khoảng

1000 nguyên tử ACh Khi không co cơ, các túi hoá học này chỉ giải phóng một lượng nhỏ ACh tạo ra các “điện thế cực tiểu ở mảng tận”, điện thế này

không đủ để lan toả dọc màng các sợi cơ, gọi là “điện thế nghỉ ngơi” không

gây ra co cơ

+ Khe khớp thần kinh - cơ: là khoảng giữa màng trước và màng sau, rộng khoảng 200 - 300 A0, có các sợi tơ mảnh nối giữa màng trước và màng sau khớp.Trong khe có các men phân huỷ chất trung gian hoá học của màng trước (các cholinesterase) và các thành phần khác

+ Màng sau: là màng tế bào cơ đã được biệt hoá, dầy khoảng 50A0, có nhiều nếp gấp làm tăng bề mặt tiếp xúc với các thành phần màng trước và có các thụ thể nhận cảm chất trung gian hoá học ACh của màng trước, đa số các AChR nằm ở đỉnh các nếp gấp, đối diện với các vị trí giải phóng ACh của màng trước Màng sau còn có men phân huỷ ACh là các cholinesterase

1.2.2 Cơ chế dẫn truyền kích thích trong khớp thần kinh - cơ

Sự tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ (Excitatory post synaptic postential - EPSP) cũng theo cơ chế như trong khớp trên tế bào thần kinh Ở các khớp hưng phấn khi điện thế hoạt động lan tới gây khử cực màng trước thì lượng ACh từ 150 đến 200 túi sẽ được giải phóng ra ở màng trước

“bắn” qua khe khớp thần kinh - cơ gắn vào các AChR nằm dày đặc trên các chỗ nhô cao của các nếp nhăn ở màng sau khớp thần kinh - cơ làm mở rộng

các kênh vận chuyển ion Na+, K+, Ca+ +(chủ yếu là Na+) đi vào màng sau tạo ra điện thế kích thích sau khớp thần kinh - cơ, gây khử cực mảng tận của sợi cơ Sự khử cực này đủ lớn để phát động một điện thế hoạt động lan tỏa dọc chiều dài sợi cơ - gây co cơ [42], [47].

1.3 Bệnh căn, bệnh sinh miễn dịch học bệnh nhược cơ

1.3.1 Bệnh căn

Nhược cơ là bệnh tự miễn do kháng thể phong bế Ở BN nhược cơ, hệ thống miễn dịch của cơ thể mất khả năng phân biệt “lạ - quen” nên có sự hình thành các kháng thể kháng thụ thể dành cho ACh ở màng sau khớp thần kinh

- cơ vân Khi các kháng thể này kết hợp với thụ thể dành cho ACh, sẽ ngăn cản, cạnh tranh vị trí tương tác bình thường (BT) của ACh với thụ thể, đồng thời còn làm tổn thương các thụ thể thông qua cơ chế cố định và hoạt hóa bổ thể Nếu mật độ AChR bị giảm do kháng thể tấn công thì điện thế tại tấm vận động của mỗi sợi cơ sẽ không đạt được ngưỡng cho sự hoạt động lặp lại, dẫn đến sự hoạt hóa cơ bị ngăn chặn, hậu quả cuối cùng là làm giảm hoạt động co

cơ, hay còn gọi là nhược cơ [19], [33], [47], [69]

Hình 1.1 Chức năng AChR bị ngăn chặn

* Nguồn: theo Conti-Fine B.M và cs (2006) [69]

1.3.2 Bệnh sinh

+ Quá trình bệnh sinh nhược cơ rất phức tạp Năm 1976, Lindstrom J

M (Hoa Kỳ) và cs, đã công bố kết quả xét nghiệm kháng thể kháng AChR bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay - RIA), kháng thể này có trong 87% huyết thanh của 71 BN nhược cơ nhưng không có trong 175 mẫu huyết thanh của những cá nhân không phải nhược cơ bao gồm cả những người mắc bệnh thần kinh và tự miễn khác [91] Sau đó nhiều công trình nghiên cứu tiếp theo cũng đã nhận định: kháng thể kháng AChR đóng vai trò quan trọng nhất trong bệnh sinh nhược cơ [2], [81]

+ Kháng thể kháng AChR tuần hoàn trong máu đã làm suy giảm chức năng dẫn truyền thần kinh ở khớp thần kinh - cơ theo những cơ chế sau:

- Sự gắn kết và liên kết chéo của kháng thể vào thụ thể gây tổn thương chức năng các kênh ion và phân hóa AChR;

- Cố định và hoạt hóa bổ thể ở khe khớp thần kinh - cơ;

- Phá hủy các nếp ở màng sau sinap qua trung gian bổ thể, làm thay đổi AChR, cản trở việc gắn ACh vào AChR

Trong đó, hai cơ chế cuối cùng được coi là có tác dụng làm giảm mật độ của các AChR ở khớp thần kinh - cơ [19], [91]

+ Sự đáp ứng miễn dịch tự miễn trong bệnh nhược cơ

Tuyến ức được coi là nguồn gốc của sự phát sinh đáp ứng tự miễn trong bệnh nhược cơ Sự sản xuất kháng thể kháng AChR do các lympho T- helper đặc hiệu với AChR kiểm soát, đó là các tế bào T điều hòa có thể tách ra được từ máu và tuyến ức Có nhiều bằng chứng cho thấy tuyến ức có ảnh hưởng rất lớn trong bệnh học nhược cơ:

- Thứ nhất, hơn 70% BN có tăng sinh nang lympho trong tuyến ức, được đặc trưng bởi các trung tâm mầm, và tối thiểu 10% có u tuyến ức;

- Thứ hai, tuyến ức có các tế bào thượng bì (myoid, hay tế bào dạng cơ) trình diện AChR;

- Thứ ba, tuyến ức chứa các lympho B đặc hiệu với AChR và các tương bào tham gia tạo kháng thể kháng AChR

Như vậy, tuyến ức chứa tất cả các thành phần cần thiết để bắt đầu và duy trì một đáp ứng tự miễn chống lại AChR [19], [32], [46], [81], [91]

Ngày nay với sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học, gây mô hình thực nghiệm gây bệnh nhược cơ và sự tiến bộ của các phương pháp điều trị nhược cơ theo cơ chế miễn dịch đã khẳng định thêm về nguồn gốc bệnh lý miễn dịch tự miễn của bệnh nhược cơ [19], [32], [46], [81], [91]

1.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhược cơ

ra ở các cơ nâng mi mà còn xuất hiện ở các cơ khác khi hoạt động gắng sức Các triệu chứng thường gặp trong bệnh nhược cơ là: sụp mi, nhìn một thành hai, mỏi đầu, nói khó, nuốt khó, nhai mỏi, cơ thể yếu mệt, khó thở… tạo nên một vẻ mặt ngây dại buồn rầu; đặc trưng nhất là khi có kết hợp với sụp mi mắt hai bên [18], [28], [34], [53]

+ Biểu hiện yếu cơ thường gặp ở một số cơ nhất định trong cơ thể Hệ cơ vận nhãn hay gặp nhiều nhất, sụp mi hầu như là hằng định trong khoảng trên

80% trường hợp Mức độ yếu của các cơ ở chi trên hay gặp các cơ ở gốc chi,

cơ nhị đầu và cơ duỗi chung các ngón tay Nhược cơ lan rộng hiếm hơn ở các

cơ thân và cơ chi dưới [5]

Tóm lại, khu trú chủ yếu của các rối loạn nhược cơ tương ứng với các khu vực cơ được phân bố thần kinh do các dây thần kinh xuất phát từ thân não

và tuỷ cổ chi phối Tuỳ theo khu vực tổn thương, bệnh nhược cơ sẽ biểu hiện dưới dạng của một thể mắt đơn thuần, thể hành tuỷ hay cả các cơ vùng khác, hiếm gặp hơn nhược cơ giới hạn ở các cơ ở ngọn các chi [5]

1.4.2 Đặc điểm và tính chất diễn biến của các triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng nổi bật, đặc trưng cho bệnh nhược cơ là tình trạng các cơ dễ bị mệt mỏi, mệt tăng lên sau những hoạt động gắng sức và nhẹ dần khi được nghỉ ngơi; tình trạng yếu mỏi các cơ vận động theo ý muốn thường thay đổi theo thời gian trong ngày; các triệu chứng có thể giảm hoặc mất đi vào buổi sáng nhưng nặng lên vào cuối ngày, hoặc xuất hiện lại ngay sau những lần gắng sức đầu tiên [25], [31]

Bệnh có thể nặng lên hoặc thuyên giảm; thường khởi đầu một cách âm thầm, từ từ khó nhận biết, kéo dài trong vòng vài tuần đến vài tháng mà không có nguyên nhân rõ ràng Đôi khi các triệu chứng khởi phát sau một bệnh nhiễm khuẩn cấp, sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp…Một số ít trường hợp bệnh khởi phát đột ngột liệt các cơ khu trú hoặc lan tỏa nhanh ra toàn thân, cũng có trường hợp bệnh tự khỏi không rõ nguyên nhân [21], [34]

Những yếu tố làm cho bệnh nặng lên là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, sang chấn tâm lý, phụ nữ mang thai, sau đẻ, hoặc khi dùng các thuốc có thể gây ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ như: hợp chất curare - like, thuốc chống loạn nhịp (quinine, quinidine, procainamide), kháng sinh (aminoglicoside, quinolone và macrolide), thuốc ức chế bêta, ức chế kênh canxi, thuốc giãn cơ… Dùng thuốc D - penicillamine ở BN nhược cơ có thể gây ra nhược cơ nhưng cũng có thể phục hồi khi dừng thuốc…[40], [43]

1.4.3 Các thể lâm sàng bệnh nhược cơ

+ Nhược cơ sơ sinh: các kháng thể kháng AChR truyền từ mẹ sang qua rau thai Khi sinh ra trẻ có thể bị nhược cơ (khóc không to, bú yếu, ít cử động,

có thể suy hô hấp…) thường chỉ tạm thời và khỏi trong vòng 3 - 4 tuần [21] + Nhược cơ bẩm sinh: đẻ ra bị nhược cơ ngay, các bất thường về miễn dịch học không thấy và cũng không tìm được kháng thể kháng AChR Bệnh tiến triển nặng không khỏi nhanh như nhược cơ sơ sinh [21]

+ Nhược cơ thanh niên: gặp ở người trẻ, bệnh cảnh giống người lớn (cần chú ý chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác về thần kinh - cơ) [21]

+ Nhược cơ gia đình: ít gặp, bố hoặc mẹ bị nhược cơ và có một con bị nhược cơ; bệnh cảnh lâm sàng giống nhược cơ bẩm sinh, ít khi có biểu hiện giống nhược cơ mắc phải [21]

+ Nhược cơ một nhóm cơ: thường là cơ mắt, đây là một thể đặc biệt, chỉ biểu hiện tổn thương ở các cơ ngoài mắt, thường được gọi là nhược cơ mắt; nhược cơ thuộc nhóm này thường ít tác dụng với các kháng cholinesterase nhưng ít khi lan tỏa tiến tới nặng [21], [69]

+ Cơn nhược cơ: “Cơn nhược cơ” là tình trạng mất khả năng duy trì chức năng hô hấp, nuốt và khạc các chất xuất tiết để làm sạch đường hô hấp; yếu tố thúc đẩy thường là nhiễm khuẩn, sau phẫu thuật, rối loạn cảm xúc, không đảm bảo điều trị lâu dài hoặc giảm liều thuốc quá nhanh Các dấu hiệu cảnh báo bao gồm: thở nông, nói lắp, nuốt khó, yếu cơ hô hấp và cơ cổ; tiến triển với khó thở, da tái, vã mồ hôi, phân áp khí CO2máu tăng; do vậy, phải được chẩn đoán sớm từ khi có những triệu chứng báo trước để kịp thời đưa

BN đến đơn vị hồi sức cấp cứu điều trị [17], [18], [34], [40]

1.4.4 Phân loại bệnh nhược cơ

1.4.4.1 Phân loại lâm sàng của Osserman

Phân loại lâm sàng nhược cơ gồm các nhóm [98]:

+ Nhóm I: Nhược cơ mắt đơn thuần, đặc điểm là triệu chứng sụp mi,

nhìn một thành hai, không có sự lây lan sang các nhóm cơ khác trong vòng hai năm sau khởi phát Tiên lượng tốt.

+ Nhóm II:

- Nhóm IIa: Nhược cơ toàn thân mức độ nhẹ, tiến triển chậm, khởi phát thường biểu hiện ở mắt sau lan dần sang các cơ thân và hành tủy nhưng không tổn thương các cơ hô hấp; trong điều trị: đáp ứng tốt với thuốc và tỷ lệ

tử vong thấp;

- Nhóm IIb: Nhược cơ toàn thân mức độ vừa, với những biểu hiện nhược các cơ thuộc hành tủy chi phối, cơ hầu - họng, nhưng không có cơn nhược cơ; đáp ứng với thuốc trong điều trị không thỏa đáng, hoạt động của BN bị hạn chế và tỷ lệ tử vong thấp

+ Nhóm III: Nhược cơ nặng, tiến triển nhanh chóng (có thể trong vòng 6 tháng), có biểu hiện yếu cơ lan rộng và có cơn nhược cơ với những rối loạn

hô hấp; BN có tỷ lệ u tuyến ức cao, đáp ứng kém với thuốc trong điều trị và tỷ

lệ tử vong cao

+ Nhóm IV: Nhược cơ nặng tiến triển chậm nhưng trầm trọng lan rộng với những biểu hiện teo cơ, cơn nhược cơ, rối loạn hô hấp xuất hiện sau khi

BN đã có các triệu chứng của nhóm nhược cơ nhẹ từ hai năm trở lên BN có

tỷ lệ u tuyến ức cao nhất Tiên lượng xấu

1.4.4.2 Phân loại lâm sàng của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ (2000)

Bảng 1.1 Phân loại lâm sàng nhược cơ

I Sụp mi hoặc yếu các cơ ngoài nhãn cầu khác (kể cả yếu

không đáng kể) Không yếu cơ toàn thân

+ Thường có tổn thương cơ họng - hầu kèm theoIIb + Ưu thế tổn thương cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai

+ Có thể có yếu cơ chân, tay và thân

III

Đặc điểm

chung

Yếu vừa bất kỳ nhóm cơ nào, có hoặc không yếu cơ nhãn cầu

IIIa + Ưu thế yếu cơ chân, tay và thân

+ Có yếu cơ họng - hầu

IIIb + Ưu thế yếu cơ họng - hầu, cơ hô hấp hoặc cả hai

+ Có yếu nhẹ hơn hoặc tương đương cơ chi, cơ thân hoặc cả hai

* Nguồn: theo Jaretzki A và cs (2000), [82]

Còn có nhiều cách phân loại của nhiều tác giả khác như: Simpson J A; Hohlfeld và cs; Ootehui H.J.G.H (cải tiến phân loại của Osserman) [35], [48].Nhưng, trong giới hạn của đề tài này chỉ giới thiệu chi tiết phân loại của Osserman và của Tổ chức nhược cơ châu Mỹ, đây là hai phân loại được áp

dụng phổ biến hơn cả [12], [92].

1.4.5.Tuyến ức và bệnh nhược cơ

Tuyến ức (Thymus) là một tuyến nội tiết có 2 thùy dẹt nằm ở tầng trên của trung thất trước, ngay sát nền cổ được bọc bởi một bao liên kết thưa Về cấu trúc, tuyến ức thể hiện là một cơ quan bạch huyết trung ương, cả vùng tủy

và vùng vỏ đều được cấu tạo bởi một mạng lưới các tế bào đệm bao gồm các

tế bào biểu mô, các tế bào tua xòe ngón và các đại thực bào Qua thực nghiệm

và lâm sàng, nhiều chức năng miễn dịch của tuyến ức đã được sáng tỏ: tham gia vào sức đề kháng của cơ thể, chống nhiễm khuẩn, nhiễm độc, sản xuất hormon liên quan tới việc trao đổi canxi và hoạt động của cơ quan sinh dục Mối liên hệ mật thiết giữa nhược cơ và tuyến ức là một đặc điểm rất quan trọng trong bệnh sinh nhược cơ [2], [6], [22], [30], [101]

Theo Vũ Quang Bích (1994), có khoảng 15% các trường hợp bệnh nhược cơ kết hợp với một u tuyến ức, thường là loại u biểu mô tuyến ức, kết hợp với tăng sinh các tế bào tuyến ức và tế bào biểu mô [5]

Phạm Vinh Quang (2010) cho rằng, có khoảng 70 - 80% các trường hợp nhược cơ có liên quan đến tăng sản hoặc u tuyến ức [48]

Theo Nguyễn Công Minh (2011), tỷ lệ bất thường tuyến ức ở bệnh nhân nhược cơ còn cao hơn (khoảng 75 - 85%) [41]

U tuyến ức ở các BN nhược cơ thường là u tuyến biểu mô, có phân hoá

rõ, có vỏ bọc và có thể mổ lấy bỏ toàn bộ Tuy nhiên, cho dù tuyến ức có vai trò rất quan trọng trong bệnh sinh nhược cơ, nhưng một hình ảnh bất thường tuyến ức trên phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT) (computerized tomography scan – CT) lồng ngực không dự đoán được tình trạng huyết thanh học của BN nhược cơ [49], [65]

1.4.6 Các nghiệm pháp chẩn đoán lâm sàng

1.4.6.1 Nghiệm pháp Prostigmin

+ Tác dụng dược lý của Prostigmin

- Prostigmin (neostigmin) là hợp chất amoni bậc 4 và dạng muối bromid,

hấp thu kém qua đường tiêu hoá, dạng tiêm (dạng muối metyl Sunfat) thì thải trừ nhanh và bài xuất qua nước tiểu [51];

- Prostigmin làm mất hoạt tính cholinesterase, dẫn đến kéo dài thời gian tác dụng và hiệu lực của ACh, làm cho các cơ quan chịu sự chi phối của acetylcholin bị tác động mạnh mẽ hơn [51]

+ Cách tiến hành nghiệm pháp: Tiêm tĩnh mạch 0,5mg Prostigmin hoặc tiêm dưới da 1,5mg Sau khi tiêm 10 - 15 phút; đánh giá các dấu hiệu cải thiện

về cơ lực (các cơ nâng mi, cơ vận nhãn, các cơ chi, cơ hô hấp), đạt hiệu quả cao nhất sau 20 phút và tồn tại khoảng 01 giờ, xác nhận kết quả:

- Nghiệm pháp (+): Sức cơ được cải thiện rõ, các triệu chứng nhược cơ mất đi (phục hồi tốt và vừa);

- Nghiệm pháp (+) không rõ: Sức cơ cải thiện ít, triệu chứng nhược cơ vẫn còn (phục hồi kém);

- Nghiệm pháp (-): Sức cơ không được cải thiện (không phục hồi) [12], [23], [25], [31], [57]

+ Lưu ý:

- Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36];

- Làm nghiệm pháp khi BN đang ở tình trạng suy nhược cơ, hoặc nhược

cơ do làm phản ứng điện hay sau khi vận động liên tiếp, duy trì co cơ lâu, hoặc nhìn ngước lên kéo dài để phát hiện sụp mi, nhìn cố định về một hướng nào có hiện tượng nhìn một thành hai lớn nhất [12], [25], [31]

1.4.6.2 Nghiệm pháp Tensilon (Edrophnium)

+ Trước khi tiến hành nghiệm pháp: Tiêm 0,5mg Atropin dưới da, nhằm loại trừ tác dụng phụ muscarinic của thuốc [36]

+ Cách tiến hành: Tổng liều Tensilon 10mg (= 1ml) tiêm tĩnh mạch, khởi

đầu chỉ tiêm 1mg (= 0,1 ml) Nếu BN dung nạp thuốc tốt và không thấy cải thiện sức cơ sau 45 giây, thì tiêm tiếp 3 - 6 mg, sau 45 giây nếu vẫn không có đáp ứng có thể dùng nốt lượng còn lại trong vòng 1 phút [36]

Đa số BN đáp ứng với 5 mg Tensilon, sức cơ được cải thiện sau 45 giây, kéo dài 4 - 5 phút, hết sụp mi hoặc hết nhìn một thành hai [36]

ghi điện thế đáp ứng ở đích (phương pháp “gây gánh nặng bản tận”) để

đánh giá những thay đổi biên độ và đôi khi đánh giá cả diện tích tích phân của điện thế đáp ứng vận động (nghiệm pháp chỉ được thực hiện sau nghiệm pháp Prostigmin thời gian ít nhất là 8 giờ)

- Có thể khảo sát chức năng bản tận vận động tại các cơ:

. Cơ mắt: cơ vòng mi;

. Cơ chi trên: cơ ô mô cái, cơ ô mô út (cơ dạng ngón cái, dạng ngón út);

. Cơ chi dưới: cơ dạng ngón cái hoặc cơ duỗi ngón

- Khi biên độ co cơ thứ tư hoặc thứ năm có suy giảm 5 - 10% nhưng lặp

đi lặp lại sau nhiều lần trên nhiều cơ thì đủ để nghi ngờ bệnh nhược cơ Tuy

vậy nếu không có sự trục trặc kỹ thuật thì suy giảm dưới 5% thì vẫn có thể nghi ngờ nhược cơ.

- Ở người nhược cơ thực sự thì biên độ đáp ứng thứ năm sẽ giảm hơn biên độ đáp ứng thứ nhất ≥ 10%

Hình 1.2 Hình ảnh nghiệm pháp kích thích lặp lại BT

*Nguồn: theo Meriggioli M N (2009) [92]

Hình 1.3 Nghiệm phápkích thích lặp lại với hình ảnh giảm biên độ

*Nguồn: theo Meriggioli M N (2009) [92]

1.5.1.2 Ghi điện cơ bằng điện cực kim

Ghi điện cơ bằng điện cực kim (ghi khi cơ ở trạng thái nghỉ và khi co cơ nhẹ) có thể loại trừ các bệnh giống hoặc đồng phát cùng bệnh nhược cơ như viêm cơ hoặc bệnh cơ do tuyến giáp, rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ có thể gây nên những thay đổi hình dáng hoặc biên độ của điện thế các đơn vị vận

động Trong bệnh nhược cơ có thể thấy sóng nhọn dương, phản ánh mất phân

bố thần kinh thứ phát (<15%) [15], [20]

1.5.1.3 Ghi điện sợi cơ đơn độc

Ghi điện sợi cơ đơn độc (singer fiber electromyography - SF EMG) là phương pháp chẩn đoán nhạy nhất đối với bệnh lý dẫn truyền thần kinh - cơ,

có thể ghi điện thế của từng sợi cơ (fiber) riêng lẻ và thấy tăng Jitter ở hầu như tất cả BN nhược cơ Jitter lớn nhất ở các cơ bị yếu nhưng ở các cơ BT nó cũng thay đổi Những BN bị yếu cơ nhẹ hoặc chỉ bị yếu các cơ vận nhãn có thể chỉ có tăng Jitter ở các cơ mặt

Ở một cơ yếu mà có Jitter BT sẽ loại trừ tổn thương dẫn truyền thần

kinh - cơ [16], [19], [20], [79]

1.5.1.4 Phản ứng Jolly

Kích thích cơ bằng dòng điện Faraday trong 1 - 2 phút thấy mức độ co

cơ giảm dần và tới mức độ mất co cơ Sau 1 - 2 phút nghỉ ngơi khả năng co cơ lại hồi phục [14]

1.5.2 Nghiệm pháp áp đá lạnh

Nghiệm pháp áp đá lạnh (icepack test) rất hữu ích trong trong chẩn đoán phân biệt sụp mi do nhược cơ hay vì những nguyên nhân khác: dùng một cục

đá lạnh đặt lên mi mắt bị sụp trong thời gian khoảng 2 phút, nếu có cải thiện

đỡ sụp mi thì chỉ ra đó là một rối loạn dẫn truyền thần kinh - cơ; nghiệm pháp này có độ nhạy là 89%, độ đặc hiệu là 100% [86], [100]

Theo Hilton-Jones D (2002), thử nghiệm này đơn giản nhưng có tỷ lệ (+) khoảng 80% [78]

1.5.3 Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực

Phương pháp chụp CLVT lồng ngực được cho là kỹ thuật hình ảnh tốt nhất trong việc phát hiện những bất thường tuyến ức trong chẩn đoán và điều trị nhược cơ, nên phải cho tất cả các BN nhược cơ chụp CLVT lồng ngực để khảo sát hình ảnh tuyến ức mặc dù BN có hoặc không có kháng thể kháng

AChR trong huyết thanh [80], [84], [97].

Hình 1.4 Hình ảnh u tuyến ức (phim CLVT lồng ngực)

*Nguồn: theo Krakerde M và cs (2005),[84]

Hình 1.5 Hình ảnh tăng sản tuyến ức (phim CLVT lồng ngực)

*Nguồn: theo Krakerde M và cs (2005),[84]

Tại Bệnh viện Quân y 103, từ năm 1998 đã nghiên cứu, áp dụng phương pháp chụp CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất; đây là một phương pháp đáng tin cậy trong phát hiện những bất thường tuyến ức [48], [59]

Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (không bơm khí trung thất) (có bơm khí trung thất)

Hình 1.6 Hình ảnh tuyến ức (phim CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất)

*Nguồn: theo Phạm Vinh Quang (2010),[48]

1.5.4 Chụp cộng hưởng từ trung thất

Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, có thể bộc lộ được hình ảnh tuyến ức với kích thước trên phim chụp gần tương đương kích thước giải phẫu; đôi khi còn có giá trị phân biệt u tuyến ức với một tăng sản tuyến [48]

1.5.5 Xét nghiệm hóa mô miễn dịch

IgG và các thành phần bổ thể C3 và C9 có thể thấy ở khe khớp thần kinh - cơ của BN nhược cơ Sự lắng đọng các yếu tố miễn dịch được phát hiện ngay cả khi không thấy tự kháng thể trong huyết thanh, ngoài ra còn thấy ở khớp thần kinh - cơ của các cơ thân ở BN chỉ bị nhược cơ vận nhãn Các yếu tố trên không thấy ở các BN khác Trong hội chứng Lambert - Eaton

có thể thấy IgG gắn ở màng trước khớp thần kinh - cơ [25]

1.5.6 Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể acetylcholin

Theo y văn, có khoảng 85 – 90% BN nhược cơ toàn thể mắc phải và 75% nhược cơ vận nhãn có kháng thể kết hợp với AChR tìm thấy trong huyết

thanh [56], [108]

1.5.7 Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu cơ

Kháng thể kháng MuSK được tìm thấy khoảng 50% trong số BN nhược

cơ nặng (-) với kháng thể kháng AChR (10%) tương ứng với khoảng 5% có trong huyết thanh BN nhược cơ [93], [111]

1.5.8 Những xét nghiệm khác

+ Xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu; vì các tế bào máu có vai trò quan trọng trong hệ miễn dịch và một số chất trong máu có mối liên quan với cơ chế bệnh sinh bệnh nhược cơ (vitamin D…) Sinh hóa nước tiểu tham gia đánh giá chức năng thận (liên quan đến điều trị nhược cơ).+ Xét nghiệm vi sinh vật, mô bệnh học… đánh giá mức độ viêm, tổn thương giải phẫu bệnh tuyến ức

+ Điện tim, siêu âm ổ bụng, tuyến giáp…đánh giá bệnh tim mạch, bệnh nội tiết phối hơp (bệnh tuyến giáp)

+ Chụp X quang lồng ngực chuẩn: với độ nhạy (Se) chỉ đạt 28,7% (tỷ lệ (-) giả khá cao) phương pháp này chỉ phát hiện được khoảng 10% các trường hợp nhược cơ do u tuyến ức, còn lại 90% các biến đổi khác của tuyến ức như tăng sản dạng nang lympho, thoái triển (thu teo) và những trường hợp u nhỏ chưa làm thay đổi bóng trung thất (bóng trung thất giãn) không thể xác định được bằng phương pháp này [58]

1.6 Tiến triển và tiên lượng

Tiến triển của nhược cơ khác nhau ở mỗi người bệnh và khó tiên đoán [31].+ Trong tháng đầu mắc bệnh có khoảng 40% chỉ ở thể mắt đơn thuần, 40% ở các cơ toàn thân, 20% nặng có biểu hiện ở toàn thân và các cơ thuộc hành tủy Có trường hợp chỉ biểu hiện ở một nhóm cơ trong nhiều năm, tuy nhiên các đợt tái phát có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong năm đầu mắc bệnh

và nặng lên trong vòng hai đến ba năm tiếp theo với khoảng 80% tiến triển thành nhược cơ toàn thể trong đó khoảng 20% có cơn nhược cơ BN nhược cơ

có u tuyến ức thường có biểu hiện lâm sàng trầm trọng hơn các thể nhược cơ đơn thuần [4], [21], [36], [100];

+ Khoảng 15 - 20% BN nhược cơ thể mắt đơn thuần diễn tiến không đổi hoặc thoái lui tự phát Tuổi thọ BN nhược cơ hiện nay gần như BT, tuy nhiên việc theo dõi quản lý BN, lựa chọn thuốc điều trị cho phù hợp và hiệu quả vẫn còn nhiều thách thức [43], [60], [85]

1.7 Chẩn đoán bệnh nhược cơ

1.7.1 Chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng dựa trên những biểu hiện sau [12], [25]

+ Từng cơ, nhóm cơ mệt mỏi nhanh chóng khi hoạt động gắng sức Vì vậy bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn vào cuối ngày;

+ Sau khi được nghỉ ngơi ít phút sức cơ lại được phục hồi;

+ Thường gặp ở các cơ không được chi phối bởi cùng một dây thần kinh (không phù hợp với phân bố thần kinh);

+ Thường khởi phát với các cơ vận nhãn, cơ họng - hầu;

+ Các triệu chứng không ổn định về mức độ nặng nhẹ, có khi tiến triển thành đợt và cải thiện nhanh sau khi dùng thuốc ức chế men cholinnesterase;+ Không có rối loạn cảm giác, không có rối loạn phản xạ gân xương, không đau, không có teo cơ, không rung giật bó sợi cơ

1.7.2 Các nghiệm pháp lâm sàng

Dựa vào nghiệm pháp Prostigmin hoặc nghiệm phápTensilon [25], [31]

1.7.3 Cận lâm sàng

1.7.3.1 Nghiệm pháp điện thần kinh

Nghiệm pháp KTLL; Ghi điện sợi cơ đơn độc; Phản ứng Joly… [31]

1.7.3.2 Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể acetylcholin

Xét nghiệm định lượng kháng thể kháng AChR trong máu BN nhược

cơ là rất cần thiết [56], [108]

1.7.3.3 Xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể đặc hiệu cơ

Xét nghiệm kháng thể kháng MuSK [93]

1.7.4 Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt với những trường hợp sau [1], [31], [54], [107]+ Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh: có tiền sử gia đình (+);

+ Bệnh Botulism: do thức ăn nhiễm vi khuẩn Clostridium botunium (bệnh sử có các rối loạn tiêu hóa);

+ Nhược cơ do thuốc: bệnh sử có sử dụng một số thuốc gây nhược cơ, (có thể ức chế dẫn truyền thần kinh cơ) như: hợp chất curare – like, quinine quinidine procainamide verapamil, kháng sinh aminoglycoside, quinolone và macrolide, thuốc ức chế beta, ức chế kênh canxi, D-penicillamine…

+ Hội chứng Lambert - Eaton là các rối loạn trước khớp thần kinh - cơ

do xuất hiện các kháng thể gây bệnh trực tiếp chống lại các kênh calcium hiện diện ở màng trước khớp thần kinh - cơ làm giảm hoặc mất phản xạ gân xương, rối loạn thần kinh thực vật, phần lớn có bệnh ác tính kèm theo (nghiệm pháp KTLL tần số cao có tăng biên độ kích thích);

+ Hội chứng Guillain - Barré: có rối loạn về phản xạ, cảm giác…

+ Các bệnh có tổn thương thần kinh: liệt dây thần kinh số III: Có giãn đồng tử, không thay đổi trong ngày Khối phát triển trong sọ hay hốc mắt: Có hình ảnh trên phim chụp CLVT hay phim chụp cộng hưởng từ;

+ Các bệnh loạn dưỡng cơ tiến triển: làm xét nghiệm mô bệnh học và điện cơ đồ (EMG) để chẩn đoán phân biệt;

+ Chứng suy nhược thần kinh hoặc trầm cảm: biểu hiện chủ yếu là mệt mỏi, không bị sụp mi hay rối loạn về nuốt

1.8 Điều trị

1.8.1 Thuốc kháng men cholinesterase

Đây là phương thức đầu tiên trong điều trị bệnh nhược cơ [5], [26], [31], [61] [97], [103]

+ Prostigmin (Neostigmin) viên 4mg: Uống 6-20 viên/ngày, chia nhiều lần trong ngày trước bữa ăn 20 phút, ống 0,5mg x 2 - 4 ống/ngày tiêm bắp;+ Pyridostigmin (Mestinon) viên 60mg x 3 - 4 lần/ngày, viên 180mg (thuốc kiềm) thường dùng kết hợp với Prostigmin với liều 4-8-12 viên/ngày; + AmbenoniumChlorid (Mytelase) 10mg x 1 viên/lần x 3 - 4 lần/ngày.Liều lượng và thời gian dùng của mỗi thuốc cần được điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể

Bảng 1.2 Liều lượng thuốc có tác dụng tương đương

1.8.3 Immunoglobin truyền tĩnh mạch

Globulin miễn dịch (Immunoglobin truyền tĩnh mạch), cơ chế hoạt động bao gồm: tương tác với các thụ thể Fc ức chế lên các tế bào thực bào và các tế

bào trình diện kháng nguyên và có thể trung hòa trực tiếp các tác dụng chèn của kháng thể lên AChR.

Liều lượng: 0,2g – 0,4g/kg thể trọng x 3 - 5 ngày liên tục [35]

1.8.4 Phương pháp tách lọc huyết tương

Nguyên lý của biện pháp này là nhằm loại bỏ các kháng thể và các chất trung gian (bổ thể và các phức hợp miễn dịch) trong hệ tuần hoàn

Có nhiều kỹ thuật tách lọc huyết tương như thay huyết tương (plasma exchange - PEX) Tách bỏ huyết tương (plasmapheresis) 2 quả lọc hay còn gọi là lọc kép…nhằm loại bỏ các kháng thể kháng AChR cũng như những yếu

tố bệnh nguyên khác, biện pháp này cho phép cải thiện nhanh chóng tình trạng nhược cơ [3], [11], [17], [26]

1.8.5 Phẫu thuật tuyến ức

Phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức lần đầu tiên được Sauerbruch thực hiện vào năm 1911, tại Việt Nam thực hiện từ năm 1965 và cho tới nay phương pháp này

đã được áp dụng rộng rãi cắt triệt để toàn bộ nhu mô tuyến ức phối hợp điều trị nhược cơ, với phương pháp vô cảm bằng châm tê kết hợp với thuốc hỗ trợ đã hạ thấp tỷ lệ suy hô hấp sau mổ từ 30,4% xuống 13% (trích dẫn từ [48],[50])

Đối với nhược cơ có u tuyến ức, việc phát hiện và phẫu thuật sớm sẽ mang lại kết quả tốt hơn (74.3%) Ở Việt Nam phẫu thuật nội soi cắt tuyến ức cũng đã được áp dụng, bước đầu cho kết quả tốt, ít biến chứng [38], [48], [52]

1.8.6 Những phương pháp điều trị khác

Chiếu tia Roentgen, chiếu xạ vào tuyến ức, sử dụng kỹ thuật tế bào gốc, dùng thuốc chống lại gien mã hóa men cholinesterase trong điều trị nhược cơ Tuy nhiên, những phương pháp này chưa được ứng dụng rộng rãi [61]

1.8.7 Xử trí những biến chứng đe doạ tính mạng bệnh nhân

1.8.7.1 Cơn nhược cơ

Cơn nhược cơ là biến chứng thường gặp của nhược cơ, BN đột ngột có

biểu hiện yếu cơ tăng nhanh, vật vã, rối loạn hô hấp [112]

Xử trí [18], [25], [44]:

+ Tiêm ngay Prostigmin 1mg bắp thịt hoặc 0,50 mg tĩnh mạch;

+ Nếu vẫn tiếp tục suy thở cần xử trí tiếp: mở khí quản, đặt ống nội khí quản, hô hấp nhân tạo Đưa BN tới ngay cơ sở hồi sức cấp cứu

Cần chẩn đoán phân biệt với cơn tiết choline, có thể gặp khó khăn vì có thể xuất hiện cơn hỗn hợp; trường hợp nghi ngờ, khẩn cấp mở khí quản, đặt ống nội khí quản, hô hấp nhân tạo Nếu chưa có điều kiện xử trí như trên thì cho tiến hành ngay thử nghiệm bằng thuốc: tiêm tĩnh mạch 2mg Tensilon hoặc tiêm tĩnh mạch Atropinum sulfuricum 1mg

+ Tách bỏ huyết tương: khi tính mạng BN bị đe doạ hoặc bệnh tiến triển nhanh, không còn chịu tác dụng của thuốc ức chế men cholinesterase và các thuốc khác đã sử dụng

+ Điều trị bằng Globulin miễn dịch đường tĩnh mạch: đây là phương pháp điều trị tương đối an toàn cho các trường hợp bệnh nặng, yếu cơ tiến triển nhanh, là một liệu pháp khi các phương thức điều trị khác bị thất bại

1.8.7.2 Cơn tiết cholin

Trong trường hợp dùng quá liều thuốc chống nhược cơ, do tác dụng xấu của muscarin và nicotin, BN có biểu hiện: tăng tiết mồ hôi, chảy nước mắt, nước bọt và dịch tiết hô hấp, buồn nôn, nôn mửa, co thắt ruột, tiêu chảy, buốt mót bàng quang, co đồng tử, nhịp tim chậm và yếu cơ… [25], [112]

Xử trí:

+ Tiêm ngay Atropinum sulfuricum 1 - 2mg tĩnh mạch hoặc dưới da, (ngưng ngay thuốc ức chế cholinnesterase) nếu tình trạng bệnh không thuyên giảm, có thể tiếp tục dùng tiếp Atropin nhưng với liều thấp hơn cho đến khi có biểu hiện nhiễm độc Atropin (giãn đồng tử, khô niêm mạc miệng ) [18], [25];+ Phối hợp với những biện pháp điều trị hồi sức tích cực và những chỉ định như trong điều trị cơn nhược cơ [18], [25]

1.9 Tóm tắt một số nghiên cứu bệnh nhược cơ và kháng thể kháng thụ thể acetylcholin

1.9.1 Nghiên cứu trên thế giới

Năm 1672, Thomas W (Anh) là người đầu tiên mô tả lâm sàng căn bệnh này biểu hiện với các triệu chứng yếu cơ tiến triển nặng dần trong ngày kèm theo liệt lưỡi tăng dần khi nói to, nói nhiều Đến cuối năm 1800 các triệu chứng nhược cơ đã được công bố, cũng từ đó “Myasthenia Gravis” tiếng Hy Lạp là “nhược cơ nặng” đã được dùng cho đến nay (trích dẫn từ [69], [77]) Năm 1895, Jolly đã bổ sung thêm ba điểm chính của bệnh là nhược cơ nặng giả liệt, sự suy kiệt của cơ khi kích thích liên tục, hồi phục khi được nghỉ ngơi và chỉ có thể điều trị được bằng Physostigmin Đến năm 1901 Laquer và Weigst quan sát thấy sự liên quan giữa u tuyến ức và bệnh nhược

cơ (trích dẫn từ [77])

Nỗ lực điều trị hợp lý nhược cơ bắt đầu từ năm 1930, và một bước tiến quan trọng là năm 1934 Mery Walker nhận thấy các triệu chứng của bệnh nhược cơ giống như ngộ độc cura, và cho rằng có thể dùng Physostigmin để điều trị bệnh Cũng vào năm đó Dale và Feldberg đã quan sát thấy quá trình giải phóng acetylcholin vào khớp thần kinh - cơ (trích dẫn từ [69])

Năm 1937, Gammon D G và cs (Hoa Kỳ) công bố chính thức và kết luận rằng: một phản ứng với Prostigmin có thể được sử dụng như một xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhược cơ [73]

Năm 1960, phương pháp RIA được công bố bởi Yalow R S và cs (Hoa Kỳ), nghiên cứu này đã mở ra một hướng mới cho sự phát triển và ứng dụng xét nghiệm miễn dịch trong chẩn đoán các bệnh tự miễn [114]

Năm 1976, Lindstrom J M và cs (Hoa Kỳ) công bố kết quả xét nghiệm kháng thể kháng AChR bằng phương pháp RIA, kháng thể này đã được phát hiện trong 87% huyết thanh của 71 BN nhược cơ nhưng không có trong 175 mẫu huyết thanh của những cá nhân không phải nhược cơ, bao gồm cả những

người có bệnh về thần kinh hoặc bệnh tự miễn dịch khác [91].

Năm 1978, Lefvert A K và cs (Thụy Điển) tổng hợp báo cáo nghiên cứu kháng thể kháng AChR ở BN nhược cơ với kết quả xét nghiệm: 75% (+)

ở Hà Lan, 93% (+) ở Thụy Điển và cho rằng nồng độ kháng thể kháng AChR tương quan thuận với độ nặng lâm sàng của bệnh nhược cơ [87]

Vincent A (Anh) và cs năm 1980, 1985, 2003, công bố xét nghiệm kháng thể kháng AChR trong máu BN nhược cơ với phương pháp RIA; kết quả năm 1980: 85 - 90% (+) ở nhược cơ toàn thể, 75% (+) ở nhược cơ mắt đơn thuần; năm 1985, công bố xét nghiệm này có tỷ lệ (+) là 80%; năm 2003, báo cáo tương tự thấy 85% (+) với kháng thể này và tác giả đã khảng định: đây là một bằng chứng rất cụ thể, hữu hiệu trong chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ [108], [109], [110]

Năm 1986, Jailkhani B L (Ấn Độ) và cs, báo cáo một nghiên cứu kháng thể kháng AChR của 50 BN nhược cơ chia thành 2 nhóm, định lượng kháng thể kháng AChR bằng kỹ thuật xét nghiệm hấp phụ miễn dịch liên kết với enzyme (Enzyme liked Immuno sorbent Assay - ELISA) với cả hai phương pháp ELISA trực tiếp và ELISA gián tiếp cho kết quả (+) với kháng thể này

từ 79,16% đến 96,15% [81]

Từ năm 1999 đến năm 2003, Bindu P S (Ấn Độ) và cs nghiên cứu kháng thể kháng AChR trên 165 BN nhược cơ, sử dụng xét nghiệm ELISA với cả hai phương pháp ELISA trực tiếp và gián tiếp đã cho kết quả (+) là 60% So với các nghiên cứu khác, tỷ lệ (+) này là thấp [65]

Năm 2006, Jitpimolmard S (Thái Lan) và cs nghiên cứu kháng thể kháng AChR trên 26 BN nhược cơ với tuổi đời từ 18 đến 64, thời gian mắc bệnh từ 01 tháng đến 14 năm thì có 21/26 BN có nồng độ kháng thể kháng AChR với nhiều mức độ khác nhau (từ 4 đến 7588 nmolâm sàng/l) chiếm 80,7% và chưa khảng định được sự tương quan giữa thời gian mắc bệnh và tuổi đời của BN với nồng độ kháng thể kháng AChR [83]

Năm 2008, Singhal B S và cs, công bố số liệu một nghiên cứu về bệnh nhược cơ ở Ấn Độ cho thấy 84,7% BN nhược cơ có kháng thể kháng AChR (+) trong máu [102].

Năm 2009, Aurangzeb S (Pakistan) và cs, định lượng kháng thể kháng AChR huyết thanh trên 71 BN nhược cơ (tuổi TB 33,18) kết quả cho thấy 100% BN có kháng thể kháng AChR (nồng độ trên 50nmol/l là 42,2% và 57,7% dưới 50nmol/l) và chưa thấy sự tương quan giữa độ nặng lâm sàng (phân loại theo Osserman) với nồng độ kháng thể kháng AChR [63]

Qua nghiên cứu, các tác giả đều đưa ra kết luận: xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng AChR huyết thanh có giá trị cao trong chẩn đoán bệnh nhược cơ Có những công trình đã nhận định đây là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán xác định bệnh [63], [78]

1.9.2 Nghiên cứu trong nước

Từ những thập kỷ cuối của thế kỷ XX đã có nhiều công trình nghiên cứu

về bệnh nhược cơ, điển hình là một số nghiên cứu tiêu biểu sau:

Năm 1982, Phan Chúc Lâm báo cáo kết quả nghiên cứu chẩn đoán và điều trị 59 trường hợp nhược cơ (từ 1970 - 1980) tại Bệnh viện Quân y 103),

và rút ra những kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhược cơ [37] Năm 1994, Thái Khắc Châu nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh tuyến ức bằng phương pháp chụp cắt lớp tuyến tính kết hợp bơm khí trung thất, xác định sự bất thường tuyến ức ở BN nhược cơ Quy trình của phương pháp này không phức tạp, ít tai biến, phù hợp với hoàn cảnh ở nước ta trong thời điểm khi thiết bị chụp X quang CLVT và cộng hưởng từ chưa phổ cập nhiều [11] Năm 1996, Đỗ Tất Cường nghiên cứu điều trị hậu phẫu tích cực BN nhược cơ sau mổ cắt tuyến ức và cấp cứu những cơn nhược cơ nặng.Tác giả

đã đưa ra phác đồ điều trị cơn nhược cơ nặng gây suy hô hấp cấp đạt hiệu quả cao, phù hợp với điều kiện trang thiết bị kỹ thuật tại thời điểm nghiên cứu là: Thông khí nhân tạo + Tách bỏ huyết tương + Corticoide + Kháng sinh [17]

Năm 1996, Nguyễn Đức Thiềng nghiên cứu châm tê kết hợp với thuốc

hỗ trợ trong gây mê phẫu thuật cắt bỏ tuyến ức hỗ trợ điều trị bệnh nhược cơ, với một quy trình chặt chẽ, an toàn hiệu quả mà đơn giản [50]

Từ năm 1998, tại Bệnh viện Quân y 103 đã áp dụng kỹ thuật chụp CLVT lồng ngực có bơm khí trung thất, đây là một phương pháp ưu việt và hiệu quả

để chẩn đoán bất thường tuyến ức trong bệnh nhược cơ [59]

Năm 2004, Mai Văn Viện báo cáo kết quả nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, X quang và mô bệnh học tuyến ức liên quan đến kết quả điều trị ngoại khoa bệnh nhược cơ Nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả thiết thực của phẫu thuật tuyến ức trong hỗ trợ điều trị nhược cơ [57]

Năm 2008, Nguyễn Thế Luân và Vũ Anh Nhị nghiên cứu lâm sàng và những yếu tố thúc đẩy cơn nhược cơ để ứng dụng trong lâm sàng nhằm hạn chế và phòng ngừa cơn nhược cơ [40]

Năm 2009, Đặng Tiến Hải nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, các nghiệm pháp chẩn đoán bệnh nhược cơ áp dụng trong lâm sàng, và xây dựng quy trình chẩn đoán bệnh nhược cơ [23]

Năm 2010, Phạm Vinh Quang; năm 2011, Nguyễn Công Minh, Ngô Văn Hoàng Linh và cs, đã báo cáo nhiều công trình nghiên cứu về phẫu thuật tuyến ức trong hỗ trợ điều trị bệnh nhược cơ đạt hiệu quả cao [38], [48]

Năm 2013, Vũ Anh Nhị và Nguyễn Thị Kim Thành báo cáo kết quả nghiên cứu nồng độ kháng thể kháng AChR của 52 trường hợp điều trị nhược

cơ tại Bệnh viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh và kết luận: tỷ lệ dương tinh chiếm 90,4%, nồng độ tăng cao ở những BN có bất thường tuyến ức và không thấy mối liên quan giữa nồng độ kháng thể kháng AChR với mức độ trầm trọng nhược cơ [45]

Các nghiên cứu trong và ngoài nước đã tập trung chủ yếu vào phương pháp chẩn đoán điện thần kinh, chẩn đoán hình ảnh và phẫu thuật tuyến ức hỗ trợ điều trị nhược cơ Việc nghiên cứu nồng độ kháng thể kháng AChR chưa

được đề cập nhiều, nhất là ở Việt Nam

1.9.3 Các phương pháp định lượng nồng độ kháng thể kháng thụ thể

acetylcholin ở bệnh nhược cơ

+ Trên cơ sở nghiên cứu thành công của Yalow R S và cs năm 1960, [114] về phương pháp RIA trong chẩn đoán các bệnh tự miễn Phương pháp này đã được ứng dụng trong định lượng nồng độ kháng thể kháng AChR ở

BN nhược cơ với những công bố của các tác giả, tiêu biểu như:

- Lindstrom J M và cs, (1976) [91];

- Lefvert A K và cs, (1978) [87];

- Vincent A và cs, (1980, 1985, 2003) [108], [109], [110];

+ Từ thập kỷ 80 của thế kỷ XX, phương pháp ELISA đã được ứng dụng

để định lượng nồng độ kháng thể kháng AChR trong bệnh nhược cơ (Dwyer D.S và cs, năm 1983; Kawanami S và cs năm 1984; Jailkhani B L và cs, năm 1986…) Đây là một xét nghiệm hóa sinh phát hiện kháng thể hay kháng nguyên trong mẫu xét nghiệm (trích dẫn từ [81], [88])

- Có nhiều phương pháp thực hiện kỹ thuật ELISA [81], [88]

tỏ đã xảy ra phản ứng đặc hiệu giữa kháng thể với kháng nguyên, và thông qua cường độ màu sẽ biết được nồng độ tương ứng của chất cần phát hiện trong mẫu thử [81], [88]

- Kỹ thuật ELISA gồm ba thành phần tham gia phản ứng là [81], [88]

Kháng nguyên;

Kháng thể;

Chất tạo màu.

- Thực hiện qua hai bước [81], [88]

Phản ứng miễn dịch học: là sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể; Phản ứng hóa học: thông qua hoạt tính xúc tác của enzym làm giải

phóng oxy nguyên tử [O] từ H2O2 để oxy hóa cơ chất chỉ thị màu, do đó làm thay đổi màu của hỗn hợp trong dung dịch thí nghiệm

Phương pháp ELISA khá nhạy và đơn giản, dùng để xác định nhiều tác nhân gây bệnh như: virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh, nồng độ kháng nguyên, kháng thể; cho phép xác định tác nhân cần phát hiện ở một nồng

độ rất thấp So với kỹ thuật RIA, kỹ thuật này rẻ tiền và an toàn hơn mà vẫn đảm bảo độ chính xác cao [81], [88]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

BN có bệnh sử nhược cơ điển hình với biểu hiện [12], [25]

+ Từng cơ, nhóm cơ mệt mỏi nhanh chóng khi hoạt động gắng sức, giảm mệt sau nghỉ ngơi Vì vậy bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn vào cuối ngày;

+ Thường gặp ở các cơ không được chi phối bởi cùng một dây thần kinh (không phù hợp với phân bố thần kinh);

+ Thường khởi phát với các cơ vận nhãn, cơ họng - hầu;

+ Các triệu chứng không ổn định về mức độ nặng nhẹ, có khi tiến triển thành đợt và cải thiện nhanh sau khi dùng thuốc ức chế men cholinnesterase;+ Không có rối loạn cảm giác, không đau, không teo cơ, không rung giật bó sợi cơ;

+ Nghiệm pháp Prostigmin và / hoặc nghiệm pháp KTLL (+)

Chẩn đoán nhược cơ khi: có các biểu hiện lâm sàng như trên và nghiệm pháp Prostigmin / hoặc nghiệm pháp kích thích lặp lại (+)

2.1.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ những BN sau [12], [25]

+ Các hội chứng nhược cơ bẩm sinh: có tiền sử gia đình mắc nhược cơ;+ Nhược cơ do thuốc: tiền sử có dùng thuốc gây nhược cơ (có thể ức chế dẫn truyền thần kinh cơ) như: hợp chất curare – like, quinine quinidine procainamide verapamil, kháng sinh aminoglycoside, quinolone và macrolide, thuốc ức chế beta, ức chế kênh canxi, D-penicillamine…

+ Bệnh Botulism: tiền sử ăn thức ăn nhiễm vi khuẩn Clostridium

botunium (bệnh sử có biểu hiện rối loạn tiêu hóa);

+ Hội chứng Lambert - Eaton là các rối loạn trước khớp thần kinh - cơ

do xuất hiện các kháng thể gây bệnh trực tiếp chống lại các kênh calcium hiện diện ở màng trước khớp thần kinh - cơ làm giảm hoặc mất phản xạ gân xương, rối loạn thần kinh thực vật, phần lớn có bệnh ác tính kèm theo (nghiệm pháp KTLL tần số cao có tăng biên độ kích thích);

+ Nhược cơ kèm theo bệnh lý thần kinh khác:

- Hội chứng Guillain - Barré: có rối loạn về phản xạ, cảm giác…

- Các bệnh có tổn thương thần kinh: liệt dây thần kinh số III: Có giãn đồng tử, không thay đổi trong ngày Khối phát triển trong sọ hay hốc mắt: Có hình ảnh trên phim chụp CLVT hay phim chụp cộng hưởng từ;

- Các bệnh loạn dưỡng cơ tiến triển: làm xét nghiệm mô bệnh học và điện cơ đồ (EMG) để chẩn đoán phân biệt;

- Chứng suy nhược thần kinh hoặc trầm cảm: biểu hiện chủ yếu là mệt mỏi, không bị sụp mi hay rối loạn về nuốt

2.1.2 Nhóm chứng

Trong nghiên cứu này, nhóm chứng là những người hiện tại khỏe mạnh, không mắc bệnh tự miễn, không mắc bệnh truyền nhiễm: gồm 30 thanh niên tình nguyện hiến máu nhân đạo tại Khoa Huyết học truyền máu - Bệnh viện Quân

y 103 (tháng 01 năm 2013) đồng ý cho máu làm xét nghiệm nghiên cứu nồng độ kháng thể kháng AChR

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu theo phương pháp pháp mô tả, cắt ngang, có đối chứng

2.2.2 Chọn mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu trong nghiên cứu mô tả [29]:

Trong đó:

n: kích cỡ mẫu được tính;

z: hệ số giới hạn tin cậy: giá trị z liên quan đến việc xác định mức độ tin cậy, nên trong nghiên cứu này chọn mức độ tin cậy là 95%, vậy giá trị z là 1,96;

d: độ chính xác mong muốn (sai số cho phép), chọn d = 0,05

Trong đề tài này, ngoài nghiên cứu về một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, còn nghiên cứu nồng độ kháng thể kháng AChR huyết thanh trong máu BN nhược cơ bằng phương pháp ELISA; xét này có một vai trò rất quan trọng, là căn cứ cho chẩn đoán xác định bệnh nhược cơ, và đây là mục tiêu chính của đề tài Như vậy kết quả xét nghiệm (-) giả càng thấp sẽ càng tốt, điều này đồng nghĩa với độ nhạy càng cao thì càng tốt Vậy nên, nghiên cứu này chọn giá trị p là độ nhạy để tính cỡ mẫu

Theo kết quả nghiên cứu của Jailkhani B L và cs [81], đã sử dụng phương pháp ELISA để định lượng kháng thể kháng AChR cho kết quả xét nghiệm có

độ nhạy là 96% (p = 0,96) → thay vào công thức trên, tính ra được n = 59

Như vậy, phải chọn ít nhất 59 BN nhược cơ cho nghiên cứu này Tuy nhiên, qua thời gian nghiên cứu đã lựa chọn được 92 BN nhược cơ thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào nghiên cứu

2.2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

+ Địa điểm nghiên cứu: tại Khoa Nội Thần kinh - Bệnh viện Quân y 103

và Phòng Protein - Độc chất - Tế bào, Trung tâm nghiên cứu Sinh Y dược học Quân sự - Học viện Quân y

+ Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10 năm 2010 đến tháng 4 năm 2014

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu

+ Máy điện cơ NEUROPACK S1 của hãng NIHON KONDEN (Nhật

Bản) là máy điện cơ chuyên dụng đã được vi tính hoá, đặt tại khoa Nội Thần kinh - Bệnh viện Quân y 103 (phụ lục 2).

+ Máy chụp CLVT (CT) SOMATOM Spirit của hãng SIEMENS (Đức) đặt tại khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Quân y 103 (phụ lục 2)

+ Bộ kit ELISA định lượng kháng thể kháng AChR do hãng DRG (Hoa Kỳ) cung cấp; số lượng: 02 bộ mỗi bộ 96 test (phụ lục 2)

+ Mẫu huyết thanh của BN nhược cơ và của nhóm chứng được bảo quản

ở nhiệt độ - 800C cho đến ngày xét nghiệm

+ Dụng cụ, hóa chất, vật tư tiêu hao, thiết bị xét nghiệm kháng thể kháng AChR bằng phương pháp ELISA tại Phòng Protein - Độc chất - Tế bào, Trung tâm nghiên cứu Sinh Y dược học Quân sự - Học viện Quân y

+ Máy đo mật độ quang (đọc ELISA) DTX 880 của hãng BECKMAN COULTER (Hoa Kỳ) đặt tại Phòng Protein - Độc chất - Tế bào, Trung tâm nghiên cứu Sinh Y dược học Quân sự - Học viện Quân y (phụ lục 2)

2.2.5 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.5.1 Nghiên cứu lâm sàng

Tất cả những BN vào viện được chẩn đoán là nhược cơ sẽ được khám xét, ghi nhận các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và làm các nghiệm pháp lâm sàng Nếu BN đủ tiêu chuẩn lựa chọn sẽ đưa vào đối tượng nghiên cứu, được khám xét và ghi chép từng bệnh nhân có

mã số riêng (Identification - ID) vào bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống nhất (phụ lục 1) nhằm thu thập, xác định các yếu tố sau:

* Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

+ Tuổi, giới tính, liên quan giữa tuổi và giới tính;

+ Tuổi khởi phát bệnh;

+ Hình thức và thời gian mắc bệnh;

+ Bệnh lý kết hợp

* Đặc điểm lâm sàng

+ Khai thác bệnh sử, tiền sử;

+ Khám và lượng giá các triệu chứng chung:

- Tình trạng yếu cơ thay đổi trong ngày (sáng nhẹ, chiều nặng);

- Yếu cơ tăng lên khi vận động, gắng sức và giảm khi nghỉ ngơi;

- Triệu chứng yếu cơ giảm khi dùng thuốc kháng men cholinesterase.+ Khám chức năng vận động của các nhóm cơ:

- Nhóm cơ mắt (quan sát mi mắt bệnh nhân):

Kiểm tra dấu hiệu Simpson: hướng dẫn BN nhìn ngước lên tối đa và duy trì động tác: dấu hiệu (+) khi thấy khe mi của BN hẹp dần do mỏi cơ nâng mi tới khi sụp mi hoàn toàn [12]

Nghiệm pháp sụp mi: cho BN nhìn lên vào ngón tay thầy thuốc giơ cao trước mắt, mi mắt BN sẽ sụp (trước khi người khám thấy mỏi tay), hoặc cho

BN nhìn phía trước 1 - 5 phút vào một vật để ở 30o trên đường ngang, sụp mi

sẽ xuất hiện [21]

Đánh giá mức độ sụp mi dựa vào hai yếu tố [7]:

Độ rộng khe mi ở tư thế nhìn thẳng: bình thường khoảng 9-10mm Vị trí tự do của bờ mi so với vùng rìa và đồng tử: bình thường bờ tự do

mi trên nằm ở điểm giữa khoảng cách nối giữa vùng rìa giác mạc cực trên với

bờ trên của đồng tử

Phân độ sụp mi như sau [7]:

Nhẹ: khi bờ tự do trên đồng tử 2mm;

Vừa: khi bờ tự do ở sát ngay bờ trên đồng tử;

. Nặng: khi bờ tự do phủ lên đồng tử một phần hay toàn bộ

Đánh giá tình trạng nhìn một thành hai: BN mở to mắt nhìn vào một điểm cố định ngang hoặc trên tầm mắt trong một phút, sụp mi sẽ tăng dần và nhìn một thành hai [4], [31]

- Nhóm cơ họng - hầu: nghe giọng nói tròn giọng, rõ tiếng; hoặc hướng

dẫn BN đếm to từ 10 đến 100: giọng nói sẽ nhỏ và chậm dần [4].

Kiểm tra tình trạng nghẹn, sặc khi ăn thức ăn đặc, lỏng và tình trạng nuốt khi ăn và uống, nói hoặc nuốt liên tục sẽ gây nói khó hoặc nuốt khó [31]

- Nhóm cơ nhai: làm nghiệm pháp yếu cơ lực: cho BN làm đi làm lại một động tác đòi hỏi một số cố gắng như: nhai mạnh nhiều lần các cơ sẽ mỏi và không làm được liên tục, cơ đó sẽ yếu dần [21], [31]

- Nhóm cơ chi trên:

. Làm nghiệm pháp Barré chi trên (BN có thể nằm hoặc ngồi, giơ thẳng hai tay ra trước xòe ngón tay và giữ nguyên tư thế, nghiệm pháp (+) khi tay yếu và rơi xuống trước) hoặc gấp, duỗi các đoạn chi chống lại sức cản do thầy thuốc gây ra [13];

. Hướng dẫn BN dang tay ngang trong 01 phút: tay bị yếu sẽ chóng mỏi và rơi [4];

. Hướng dẫn BN nắm chặt tay thầy thuốc rồi thả ra nắm lại liên tiếp, tay

BN sẽ chóng mỏi và yếu [21], [31]

- Nhóm cơ chi dưới:

Nghiệm pháp Barré chi dưới (BN nằm sấp, cẳng chân để vuông góc với

đùi, giữ nguyên tư thế Nghiệm pháp (+) khi chân yếu rơi xuống trước Hoặc gấp, duỗi các đoạn chi chống lại sức cản do thầy thuốc gây [13];

Nghiệm pháp đứng - ngồi (Gắng sức): cho BN đứng - ngồi liên tiếp

trong 2 - 4 phút, các cơ sẽ mỏi, yếu dần rồi không làm được [13], [21]

Hướng dẫn co gấp cẳng chân nhiều lần: chân sẽ yếu mỏi rồi ngừng [4]

- Cơ hô hấp: được đánh giá bằng triệu chứng khó thở; phân loại suy hô hấp cấp với bốn giai đoạn [9]

Bảng 2.1 Các giai đoạn suy hô hấp cấp

Triệu chứng Giai đoạn 1 Giai đoạn 2 Giai đoạn 3 Giai đoạn 4Khó thở Khi gắng

sức, khi nằm lồng ngực di động được

Liên tục, lồng ngực di động khó khăn

Liên tục, lồng ngực không di động, cơ hô hấp còn hoạt động mạnh

Liên tục, các

cơ hô hấp hoạt động yếu, thở nông, rối loạn

hô hấpTần số thở

(lần/phút)

25 – 30 khi gắng sức

< 10Tím Khi gắng sức Môi, đầu chi Mặt, môi, đầu

chi

Toàn thân

Mạch (lần/ph) 90 – 100 100 – 110 110 - 120 > 120

Khám súc giác: dùng tăm bông, kim đầu tù hoặc mảnh giấy, chổi lông

chạm nhẹ vuông góc với mặt da ở các vị trí đối xứng giữa hai bên cơ thể, đồng thời hỏi BN có nhận biết được kích thích nhọn và tù không? Khả năng nhận bết kích thích hai bên cơ thể có như nhau không

Khám cảm giác đau nông: châm kim nhẹ nhàng hoặc vạch mũi kim trên

các vùng da đối xứng giữa hai bên cơ thể và hỏi BN xem nhận biết cảm giác như nhau không

Khám cảm giác nhiệt độ: đặt ống nghiệm đựng nước nóng (40oC) và ống nghiệm đựng nước lạnh (20oC) lên các vùng da cần khám, hỏi BN về nhận biết cảm giác nóng, lạnh của vật tiếp súc giữa hai bên cơ thể

Khám cảm giác phân biệt hai điểm khác nhau trên da: dùng compa có

hai đầu nhọn, mở rộng đầu nhọn ấn nhẹ lên các vùng da khác nhau và hỏi BN thấy mấy điểm nhọn rồi đo khoảng cách giữa hai điểm: khoảng cách BT ở đầu ngón tay là: 2,29-2,8mm; ngực, cẳng tay, chân: 20,86-28,30mm; gan bàn tay: 9,60mm; lưng: 40-70mm; mu bàn tay: 9,60mm; cánh tay, đùi: 19-25,83mm Trong trường hợp bệnh lý thì khoảng cách này sẽ tăng lên

Khám cảm giác hình vẽ trên da: dùng kim đầu tù viết chữ hoặc số lên

da BN và hỏi BN có nhận biết được không Kết quả BT ở da bàn tay nhận biết được chữ hoặc số cao 0,5cm, cánh tay: 1,5cm và da thân là 2cm

Khám cảm giác tư thế: xác định tư thế trong không gian: vận động thụ

động phần chi thể của BN về các hướng và hỏi BN nhận thức hướng chuyển động của chi thể Làm nghiệm pháp Romberg (BN đứng chân chụm, hai tay giơ ra trước ngón tay xòe rộng rồi nhắm mắt, xem BN có đứng được BT không) Nghiệm pháp ngón tay trỏ - gót xem BN có duy trì được tư thế ngón tay trỏ chỉ vào gót chân không

Khám cảm giác áp lực: bóp mạnh vào các bắp cơ BN, hỏi BN so sánh

nhận biết cảm giác giữa hai bên cơ thể

- Chức năng phản xạ gân xương:

Phản xạ châm quay: BN gấp khớp khuỷu tay 120o, cẳng tay quay sấp Thầy thuốc dùng búa phản xạ gõ nhẹ, dứt khoát vào trên mỏm châm xương quay của BN sẽ gấp cẳng tay và quay ngửa bàn tay do co cơ ngửa dài

Phản xạ gân cơ nhị đầu cánh tay: gấp khớp khuỷu tay BN 120o cẳng tay

để ngửa, ấn nhẹ ngón tay cái của thầy thuốc lên trên gân cơ nhị đầu rồi dùng búa phản xạ gõ nhẹ lên ngón tay cái, đáp ứng: gấp cẳng tay do co cơ nhị đầu

Phản xạ gân cơ tam đầu cánh tay: BN gấp khớp khuỷu tay gập góc 90o thầy thuốc nâng nhẹ cánh tay BN gõ búa phản xạ vào phía trên mỏm khuỷu, đáp ứng: duỗi cẳng tay do co cơ tam đầu cánh tay

Phản xạ gân cơ tứ đầu đùi: đặt khớp gối BN ở góc 90-120o, thầy thuốc