THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP .... Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế SE của isatin .... TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-β-D-GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICARB
Trang 1ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Trang 2ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
T RƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
NGUY ỄN THỊ KIM GIANG
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác
Tác giả
Nguyễn Thị Kim Giang
Trang 4LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án nàỵ
Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án
Trang 5MỤC LỤC
M ỤC LỤC 1
M ỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN 7
M ỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN 10
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 11
M Ở ĐẦU 12
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 14
1 1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN 14
1.1.1 Phương pháp tổng hợp 14
1.1.2 Tính chất hoá học của isatin 22
1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 32
1.2.1 Tổng hợp thiosemicarbazid 32
1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid 34
1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 36
1.3.1 Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic 36
1.3.2 Phản ứng với acid thioglycolic 37
1.3.3 Phản ứng với cloroacetyl cloride và 1,3-dicloroaceton 37
1.3.4 Phản ứng với phenacyl bromid 37
1.3.5 Phản ứng với anhydrid acetic 37
1.3.6 Phản ứng với anhydrid maleic 38
1.3.7 Phản ứng tạo azin 38
1.3.8 Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp 38
CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ 39
2.2 PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 39
2.3 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 39
2.3.1 Phổ IR 40
2.3.2 Phổ NMR 40
2.3.3 Phổ MS 40
2.4 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP 41
2.4.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 41
2.4.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 42
CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM 44
3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ 45
3.1.1.Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng Sandmeyer 45
3.1.2 Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế SE của isatin 46
3.2.3 Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa isatin 48
Trang 63.2 TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID 50
3.2.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid 50 3.2.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat 51 3.2.3 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 51 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 52
3.3.13 Tổng hợp N-methylisatin thiosemicarbazon (7n) 55
3.3.14 Tổng hợp N-ethylisatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon (7o) 55
3.3.15 Tổng hợp N-i-propylisatin thiosemicarbazon (7p) 55
3.3.16 Tổng hợp N-n-butylisatin thiosemicarbazon (7q) 56
3.3.17 Tổng hợp N-i-butylisatin thiosemicarbazon (7r) 56
Trang 73.3.18 Tổng hợp N-allylisatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon (7s) 56
3.3.19 Tổng hợp N-benzylisatin thiosemicarbazon (7t) 56
3.3.20 Tổng hợp N-phenethylisatin thiosemicarbazon (7u) 56
N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-3.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 57
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-3.4.1 Tổng hợp 5-cloroisatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8b) 57
3.4.2 Tổng hợp 5-bromoisatin thiosemicarbazon (8c) 58
3.4.3 Tổng hợp isatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8e) 58
3.4.4 Tổng hợp 5-methylisatin thiosemicarbazon (8f) 58
3.4.5 Tổng hợp 7-methylisatin thiosemicarbazon (8g) 58
3.4.6 Tổng hợp 5-isopropylisatin thiosemicarbazon (8h) 58
3.4.7 Tổng hợp 5-nitroisatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8i) 58
3.4.8 Tổng hợp 5,7-dibromoisatin thiosemicarbazon (8m) 59
3.4.9 Tổng hợp N-methylisatin thiosemicarbazon (8n) 59
3.4.10 Tổng hợp N-ethylisatin thiosemicarbazon (8o) 59
3.4.11 Tổng hợp N-n-propylisatin thiosemicarbazon (8p) 59
3.4.12 Tổng hợp N-n-butylisatin thiosemicarbazon (8q) 59
3.4.13 Tổng hợp N-isobutylisatin thiosemicarbazon (8r) 59
3.4.14 Tổng hợp N-allylisatin thiosemicarbazon (8s) 60
3.4.15 Tổng hợp N-benzylisatin thiosemicarbazon(8t) 60
galactopyranosyl)-3.4.16 Tổng hợp N-phenethylisatin
N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8u) 60
Trang 83.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 60
Trang 93.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN
N-(β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 65
3.7.1 Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13a) 66
3.7.2 Tổng hợp 5-iodoisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d) 66
3.7.3 Tổng hợp isatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) 66
3.7.4 Tổng hợp 5-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13f) 66
3.7.5 Tổng hợp 7-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13g) 67
3.7.6 Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13h) 67
3.7.7 Tổng hợp 5-cloroisatin N-(β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (14b) 67
CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 68
4.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ISATIN 68
4.1.1 Tổng hợp một số isatin thế 68
4.1.2 Tổng hợp N-alkylisatin 70
4.2 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL-ISOTHIOCYANAT 71
4.3 TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID 72
4.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 75
4.4.1 Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)- thiosemicarbazon 76
4.4.2 Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazon 80
4.4.3 Phổ IR 82
4.4.4 Phổ NMR 83
4.4.5 Phổ MS 112
4.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DÃY 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O- ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 118
4.5.1 Phổ IR 122
4.5.2 Phổ NMR 123
4.5.3 Phổ MS 133
4.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-D- GLYCOPYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIA-DIAZOL]-2-ON 134
Trang 104.6.1 Phổ IR 137
4.6.2 Phổ NMR 137
4.6.3 Phổ MS 145
4.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 145
4.7.1 Phổ IR 147
4.7.2 Phổ NMR 148
4.7.3 Phổ MS 157
4.8 HOẠT TÍNH SINH HỌC 157
4.8.1 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 157
4.8.2 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 158
4.8.3 Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.4 Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 159
4.8.5 Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 160
4.8.6 Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N-(β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon 160
K ẾT LUẬN 167
KI ẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 169
DANH M ỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 170
TÀI LI ỆU THAM KHẢO 171
Ti ếng Việt: 171
Tiếng Anh: 171
PH Ụ LỤC 181
Trang 11MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN
Sơ đồ 1 Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer 68
Bảng 4.1 Điểm nóng chảy, hiệu suất và số liệu phổ IR của một số hợp chất
isatin thế đã tổng hợp 69
Bảng 4.2 Kết quả tổng hợp của một số N-alkylisatin 71
Sơ đồ 2 Tổng hợp các hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon của các isatin thế (7a-u) 77
B ảng 4.3 Kết quả tổng hợp các hợp chất isatin
Sơ đồ 3 Sơ đồ tổng hợp dãy 8b-u 80
B ảng 4.7 Hiệu suất, điểm nóng chảy và các dữ liệu phổ IR của các hợp chất
Trang 12TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt:
1 Lê Thế Hoài (2013), Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các glycopyranosyl
thiosemicarbazon chứa vòng thơm, Luận án tiến sĩ hóa học, Hà Nội
2 Nguyễn Đình Thành (2007), Thiết kế phân tử-mối liên quan giữa cấu trúc và
tính chất phân tử, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, tr 233
3 Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương pháp phổ ứng dụng trong hoá học,
NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, tr 671
4 (a) Nguyễn Đình Thành (2013), Hóa học hữu cơ, Tập 1; (b) Hóa học Hữu cơ,
Tập 2, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội
5 Nguyễn Đình Thành (1986), Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hoá một số
azomethin dãy 2-methyl-5-aminoindol, Luận án Phó Tiến sỹ Hoá học, Hà Nội
6 Nguyen Dinh Thanh, Nguyen Thi Thanh Mai (2007), “High-resolution mass
spectra of some diarylpyrimidine-2”-yl)thioureas”, T ạp chí khoa học và công nghệ 45 (1B),
1-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-3-(4”,6”-pp 202-209
7 Nguyễn Đình Triệu (2005), Các phương pháp phân tích vật lý và hóa lý, tập 2–
Phương pháp phổ khối lượng, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, tr 129
8 Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội,
Hà Nội, tr.77
Tiếng Anh:
9 Badawy M.A andAbdel-Hady S.A, (1991), “Reaction of Isatin with
Thiocarbohydrazide: A Correction”, Archiv der Pharmazie 324, pp
349-351
10 Baker A.D., Wong D., Lo S., Bloch M., Horoseglu G., Goldman N.L., Engel
R., Liotta D.C (1978) “The reaction of N-aryl nitrones with dicloroketene:
A new synthesis of isatins”, Tetrahedron Letters 19, pp 219-222
11 Bárbara V.S (2013), “Isatin, a Versatile Molecule: Studies in Brazil”, Journal
of the Brazilian Chemical Society 24(5), pp 707-720
Trang 1312 Bautista J.L (2013), “Synthesis and Structural Characterization of Fluorinated
Thiosemicarbazones”, Molecules 18, pp 13111-13123
13 Bennett R.W., Wharry D.L, Koch T.H (1980), “Formation kinetics of an
amino carboxy type merostabilized free radical”, Journal of the Brazilian
Chemical Society 102, pp 2345-2349
14 Black D.S.C., Bowyer M.C., Catalano M.M., Ivory A.J., Keller P.A., Kumar
N., Nugent S.J (1994), “Substitution, oxidation and addition reactions at
C-7 of activated indoles”, Tetrahedron 50, pp.1049C-7-10508
15 Borhade S.S (2013), “Synthesis, antibacterial activity of new fatty
acidthiosemicarbazide from linum usitatissimum( linseed) seed oil and it’s
characterization by X-RD”, Der Pharmacia Sinica 4(4), pp 118-124
16 Brunet J.J., Chauvin R., Kindela F., Neibecker D (1994), “Potassium
tetracarbonylhydridoferrate : A reagent for the selective reduction of
carbonyl group”, Tetrahedron Letters 35, pp 8801-8808
17 Campana M., Laborie C., Barbier G., Assan R And Milcent R
(1991),“Synthesis and cytotoxyc activity on islets of Langerhans of
benzamide thiosemicarbazone derivatives”, European Journal of
Medicinal Chemistry 26, pp 273-278
18 Chattopadhyay G and Ray P.S (2011), “Facile method for conversion of
semicarbazone/thiosemicarbazone into azines (under microwave
irradiation) and oxadiazoles (by grinding)”, Synthesis Communications 41,
pp 2607-2614
19 Chen L-R., Wang Y-C., Lin Y.W, Chou S-Y., Chen S-F., Liu L.T., Wu Y-T.,
Kuo C-J., Chen T.S-S., Juang S-H (2005) “Synthesis and evaluation of isatin derivatives as effective SARS coronavirus 3CL protease inhibitors”,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15, pp.3058-3062
20 Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Beresnev D.G.,Neunhoeffer H (1997),
“Reactions of 1,2,4-triazin-5(2H)-ones with phenols and aromatic amines”,
Journal of Heterocyclic Chemistry 34, pp 573-578
21 Datta S., Seth D.K, Gangopadhyay S., Karmakar P., Bhattacharya S (2012),
“Nickel complexes of some thiosemicarbazones: Synthesis, structure,
Trang 14catalytic properties and cytotoxycity studies”, Inorganica Chimica Acta
392, pp 118-130
22 Debnath A.K (1999), “Three-dimensional quantitative structure-activity
relationship and study on cyclic urea derivatives as HIV-1 protease
inhibitors: Application of comparative molecular field analysis”, Journal of
Medicinal Chemistry 42, pp 249-259
23 Desai B., Shah, Anil S (2008), “Synthesis and QSAR studies of
thiosemi-carbazides, 1,2,4-triazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles
derivatives as potential antibacterial agents”, Indian Journal of Chemistry
47B, pp 579-589
24 Diaz P., PhatakS.S., Xu J., Astruc-Diaz F., Cavasotto C.N and Naguib M
(2009), “6-Methoxy-N-alkyl Isatin Acylhydrazone Derivatives as a
NovelSeries of Potent Selective Cannabinoid Receptor 2 InverseAgonists:
Design, Synthesis, and Binding Mode Prediction”, Journal of Medicinal
Chemistry 52, pp 433-444
25 El-Sadek M.M, Hassan S.Y, Abdelwahab H.E and Yacout G.A, (2012),
“Synthesis of new 1,3,4-Thiadiazole and 1,2,3,4-Oxathiadiazole derivatives from carbohydrate precursors and study of their effect on tyrosinase
enzyme”, Molecules 17, pp 8378-8396
26 Farghaly A-R, Esmail S., Ali A-H, Vanelle P and Hussein E-K (2012), “New
pyrazole derivatives of potential biological activity”, Arkivoc, pp 228-242
27 Farhanullah S.D., Tripathi B.K., Srivastava A.K., Ram V.J (2004),“Synthesis and glucose-6-phosphatase inhibitory activity of (thiouriedo)alkanoic acid
esters”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (10), pp 2571-2574
28 Fukuda Y., ItohY., Nakatani K., Terashima S (1994), “Synthetic studies on
duocarmycin 1 Total synthesis of dl-duocarmycin A and its 2-epimer”,
Tetrahedron 50, pp 2793-2808
29 Garden S.J., Torres J.C, Ferreira A.A, Silva R.B, Pinto A.C (1997),“A
modified Sandmeyer methodology and the synthesis of
(±)-Convolutamydine A”, Tetrahedron Letters 38, pp 1501-1504
Trang 1530 Garden S.J., Torres J.C., Silva L E., Pinto A.C (1998), “A Convenient
Methodology for the N-Alkylation of Isatin Compounds”, Synthetic
Communications 28, pp.1679-1689
31 Garnaik B.K.& Behera R.K (1988), “Synthesis, Antimicrobial & Antifungal
activities of some thiazolidinones”, Indian Journal of Chemistry 27B, pp 1157-1158
2-arylimino-4-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl-4-32 Gassman P.G., Cue B.W., Luh T.Y (1977), “A General Method for the
Synthesis of Isatin”, Journal of Organic Chemistry 42, pp 1344-1348
33 Gupta R.P., Narayana N.L (1997), “Synthesis of some Mannich bases of
1-cyclohexylidene-N(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)-
thiosemicarbazones and their antibacterial activity”, Pharmaceutical Acta
Helvetiae 72, pp 43-45
34 Hamid H.A (1997), “Reaction of 3-hydrazinoacenaphtheno
[1,2-e][1,2,4]triazine with functionalized carbonyl compounds”, Heterocyclic
Communications, pp 79-90
35 Hassan A.A., Mourad A.E., El-Shaieb K.M., Abou-Zei, A.H.J (2006),
“1,3,4-Thiadiazole, 1,3,4-thiadiazine, 1,3,6-thiadiazepane and quinoxaline derivatives from symmetrical hydrazine-1,2-dicarbothioamide as well as N,
N″-ethane-1,2-diylbis(thiourea) derivatives”, Heterocyclic Chemistry 43,
pp 471-475
36 Hoffmann E., Stroobant V (2007), Mass spectrometry: principles and
applications, 3rd Ed., John Wiley & Sons Ltd, Chichester, p 489
37 Holzer W., Györgydeák Z., (1996), “NMR spectroscopic investigations with
isatin guanylhydrazones”, Heterocyclic Chemistry 33, pp 675-680
38 Jiang B., Smallheer J.M (1994), “Total Synthesis of (±)-Dragmacidin: A
Cytotoxic Bis(indole)alkaloid of Marine Origin”, Journal of Organic
Chemistry 59, pp 6823-6827
39 Jnaneswara G.K., Deshpande V.H (1999), “Synthesis of Convolutamydine A
from Isatin”, Journal of Chemistry Research (S), pp 632-633
40 Jnaneswara, G.K., Bedekar, A.V., Deshpande, V.H (1999), “Microwave
Assisted Preparation of Isatins and Synthesis of (±)-Convolutamydine-A”,
Synthetic Communications 29, pp 3627-3633