Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y -*** -

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH

Mã số: 62 72 01 09

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

2 PGS.TS NGUYỄN NGỌC MINH

HÀ NỘI – 2014

Lời cảm ơn

Luận án Tiến si˜ Y học này được hoàn thành nhờ sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình của Quý Thầy

Cô tại Học viện Quân y, tập thể y bác si˜ tại Bệnh viện Trung ương Huế; sự quan tâm động viên và giúp đỡ của các đồng nghiệp, bạn hữu và gia đình cùng với sự tham gia của quý bệnh nhân Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

- Ban Giám đốc, Phòng Sau đại học, Bộ môn Miễn dịch, Thư viện và quý Thầy Cô ở Học viện Quân y

- Ban Giám đốc, Ban Chủ nhiệm và tập thể nhân viên các khoa Ngoại Lồng ngực, khoa Gây Mê Hồi sức Tim, khoa Thăm dò Chức năng Tim Mạch, khoa Hóa Sinh, Phòng Tài chính Kế toán, Thư viện, … Bệnh viện Trung ương Huế

- Ban Giám đốc, tập thể Trung tâm Huyết học Truyền máu, nhất là tập thể khoa Truyền máu thuộc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế

- Thư viện Đại học Y Hà nội, Trung tâm Học liệu Huế, Thư viện Trường đại học Y - Dược Huế

Đã tận tình giúp đỡ, giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu để hoàn thành Luận án này

Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn:

- GS.TS Bùi Đức Phú, Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Tim Mạch - Bệnh viện Trung ương Huế

- PGS.TS Nguyễn Duy Thăng, Phó Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế, Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế

- GS.TSKH Phạm Mạnh Hùng, nguyên Thứ Trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y

- PGS.TS Lê Văn Đông - Chủ nhiệm Bộ môn Độc học - Phóng xạ Quân sự, nguyên Phó Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y

- PGS.TS Trần Thị Minh Diễm, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Trường Đại học Y - Dược Huế

- TS Lê Quang Thứu - Phó Trưởng Khoa Ngoại Lồng ngực - Bệnh viện Trung ương Huế

- Quý Thầy Cô trong và ngoài Học viện Quân y

- Những người Thầy và các nhà Khoa học trong và ngoài nước

- TS Nguyễn Văn Hòa - Phó Chủ nhiệm Khoa Y tế Công cộng - Trường Đại học Y - Dược Huế

- Quý đồng nghiệp cùng quý bệnh nhân đã trực tiếp hoặc gián tiếp tham gia vào công trình này

Đã tận tình giúp đỡ, chỉ dẫn, hiệu chỉnh, cung cấp những tài liệu quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận án

Đặc biệt, tôi xin tỏ lòng tri ân đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Minh - nguyên Giám đốc Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Trung ương Huế và TS Nguyễn Đặng Dũng - Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch - Học viện Quân y là hai Thầy hướng dẫn khoa học đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, thực hiện và hoàn thành Luận án

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến những người thân trong gia đình, công ơn sinh thành của cha mẹ, đặc biệt vô cùng biết ơn hai mẹ hiền, vợ và hai con đã hết lòng hy sinh, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành Luận án

Hà nội, ngày 12 tháng 9 năm 2014

Đồng Si˜ Sằng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu và kết quả trình bày trong luận án này là trung thực, chính xác và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Đồng Sĩ Sằng

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ, sơ đồ

1.1 ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT 3 1.1.1 Đại cương về bệnh tứ chứng Fallot 3 1.1.2 Những thay đổi miễn dịch trong bệnh tứ chứng Fallot và các

xét nghiệm theo dõi miễn dịch

5

1.2 ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA

CHỮA TOÀN PHẦN BỆNH TỨ CHỨNG FALLOT

8

1.2.1 Ảnh hưởng của tuần hoàn ngoài cơ thể đối với đáp ứng viêm

toàn thân

8

1.2.2 Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 13 1.2.3 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 18 1.3 THAY ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ CYTOKINE TRONG ĐÁP ỨNG

VIÊM

22

1.3.1 Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm 22 1.3.2 Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân 23 1.3.3 Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân 23 1.4 VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 28 1.4.1 Tác dụng dược lý miễn dịch của glucocorticoid 28

1.4.2 Glucocorticoid trong phẫu thuật 28 1.4.3 Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở 29 1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG

NƯỚC

31

1.5.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 31

3.2 SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ

MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ

CẬN LÂM SÀNG

70

3.2.1 Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu 70 3.2.2 Tương quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu

74

3.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG

PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT

76

3.3.1 Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 76 3.3.2 Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng

đáp ứng viêm toàn thân

80

3.3.3 Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến

đáp ứng viêm toàn thân

83

3.3.4 Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu

thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

85

3.3.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội

chứng đáp ứng viêm toàn thân

89

4.2 SỰ BIẾN ĐỔI INTERLEUKIN-6, INTERLEUKIN-10 VÀ MỐI

LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

99

4.2.1 Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10 ở nhóm tiến cứu 99 4.2.2 Tương quan của interleukin-6 và interleukin-10 với các đặc

điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu

104

4.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG

PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT

108

4.3.1 Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 108

4.3.2 Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng

đáp ứng viêm toàn thân

114

4.3.3 Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến

đáp ứng viêm toàn thân

118

4.3.4 Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu

thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

121

4.3.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng

đáp ứng viêm toàn thân

124

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC (xin tham khảo ở file Luận án NCS Đồng Sĩ Sằng - Phụ lục)

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

2 BCTT Bạch cầu trung tính

3 CARS Compensatory anti-inflammatory response

syndrome (hội chứng đáp ứng chống viêm bù)

4 CI Confidence interval (khoảng tin cậy)

5 CRP C- reactive protein (protein phản ứng C)

6 DEXA Dexamethasone

7 FFP Fresh frozen plasma (huyết tương tươi đông lạnh)

9 I/R Ischemia / reperfusion injury

(tổn thương thiếu máu cục bộ / tái tưới máu)

10 ICU Intensive care unit (đơn vị hồi sức cấp cứu)

12 IκB Inhibitor κB (yếu tố ức chế NF-κB)

13 KGC Không sử dụng glucocorticoid

14 LCOS Low cardiac output syndrome

(hội chứng cung lượng tim thấp)

16 MODS Multiple organ dysfunction syndrome

(hội chứng suy đa tạng)

17 MP Methylprednisolone

18 NF-κB Nuclear factor - κB

19 NKH Nhiễm khuẩn huyết (sepsis)

20 OR Odds ratios (tỷ suất chênh)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

21 ROC Receiver – operating characteristics

(đường cong ROC)

22 SIRS Systemic inflammatory response syndrome

(hội chứng đáp ứng viêm toàn thân)

23 TBS Tim bẩm sinh

24 Th T helper cell (tế bào lympho T hỗ trợ)

25 THNCT Tuần hoàn ngoài cơ thể

26 TNF Tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

27 TOF Tetralogy of Fallot (tứ chứng Fallot)

28 Treg Regulatory T cell (tế bào lympho T điều hòa)

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.2 Định nghĩa thống nhất về các bệnh cảnh lâm sàng dẫn đến suy

tạng

20

1.3 Tác dụng của các cytokin tiền viêm trên hệ thống tạng 28 2.1 Thang điểm Glasgow đánh giá bệnh nhân hôn mê 42 2.2 Các dấu hiệu sống và các biến xét nghiệm theo nhóm tuổi 47

3.3 Phân suất tống máu thất trái trước và sau phẫu thuật 65 3.4 Các biến số hồng cầu trước và sau phẫu thuật 66 3.5 Các biến số cầm máu trước và sau phẫu thuật 67

3.7 Các biến số hóa sinh trước và sau phẫu thuật 69 3.8 IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 70 3.9 So sánh IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật trong mỗi nhóm 71 3.10 So sánh IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật ở nhóm tiến

cứu (test U Mann Whitney)

71

3.11 So sánh IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật (test Wilcoson) 72 3.12 IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật của các nhóm SIRS và MODS ở

nhóm tiến cứu

74

3.13 Tương quan của IL-6, IL-10 trước phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 74 3.14 Tương quan của IL-6, IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 75 3.15 Đặc điểm chung về sốt ở nhóm tiến cứu 76

Bảng Tên Bảng Trang

3.16 Sự biến đổi CRP trước và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 78 3.17 Đặc điểm SIRS sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 79

3.19 Đặc điểm nhiễm trùng sau phẫu thuật 81 3.20 Các loại nhiễm trùng sau phẫu thuật 81

3.22 Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật liên quan đến viêm và

suy tạng

83

3.23 Sử dụng thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật 84 3.24 Máu và chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL) 84

3.26 Dẫn lưu ngực sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 86

3.28 Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân 87 3.29 Thời gian thở máy, thời gian nằm hồi sức và thời gian nằm viện 87 3.30 Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ MODS 89 3.31 Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng 90 3.32 Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ tử vong 90 3.33 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ MODS 91 3.34 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng 91 3.35 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ tử vong 91

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

3.1 Tỷ lệ bệnh nhân tứ chứng Fallot theo giới 64 3.2 Chiều hướng biến đổi IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu

thuật theo trung vị

72

3.3 Phân nhóm nồng độ IL-6 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 73 3.4 Phân nhóm nồng độ IL-10 sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 73 3.5 Sự biến đổi nhiệt độ hàng ngày ở nhóm tiến cứu 76

3.7 Phân nhóm nồng độ CRP sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 78 3.8 Sự biến đổi điểm SIRS hàng ngày ở nhóm tiến cứu 79 3.9 Đường cong ROC điểm MODS và tử vong ở nhóm tiến cứu 80

3.11 Dẫn lưu ngực 6 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu 85

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

1.1 Hoạt hóa đông máu, viêm và tiêu sợi huyết do tuần hoàn

ngoài cơ thể và phẫu thuật

10

1.2 Sơ đồ tóm tắt đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 13 1.3 Đáp ứng viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể và phẫu thuật 15 1.4 Sự hoạt hóa con đường “cổ điển” NF-κB trong viêm 16 1.5 Vai trò của thận trong nhiễm khuẩn huyết và MODS 17 1.6 Một số chiến lược chống viêm đối với tuần hoàn ngoài cơ thể 18

1.8 Mô hình tổn thương đối với SIRS, CARS và MODS 22

2.2 Nghiệm pháp miễn dịch hóa phát quang định lượng 57

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tứ chứng Fallot là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim bẩm sinh có tím, chiếm tỷ lệ từ 3,5 - 7 % trong tất cả bệnh tim bẩm sinh Nếu không được điều trị, tứ chứng Fallot có thể dẫn đến nhiều biến chứng Hiện nay, phẫu thuật sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ưu để điều trị bệnh lý này [25], [35], [42]

Phẫu thuật tim với sự hỗ trợ của tuần hoàn ngoài cơ thể có thể gây ra đáp ứng viêm toàn thân cấp tính và trong nhiều trường hợp dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [53], [93], [130] Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau tuần hoàn ngoài cơ thể được cho là yếu tố quyết định chính của các biến chứng và tử vong sau phẫu thuật [18], [135], [165] Hội chứng này được đặc trưng bởi tăng bạch cầu, tăng tính thấm mao mạch, phù gian bào, rối loạn huyết động và góp phần vào nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm rối loạn chức năng cơ tim như hội chứng cung lượng tim thấp, suy hô hấp, suy thận, chảy máu sau phẫu thuật, … và cuối cùng là suy đa tạng [62], [118], [128], [130]

Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [143] Phẫu thuật và chấn thương là một trong những nguyên nhân ảnh hưởng nặng nề đến các đáp ứng miễn dịch tự nhiên và thích ứng, cả đáp ứng tiền viêm và chống viêm bao gồm các cytokine [91], [107]

Cân bằng cytokine là yếu tố quyết định đối với sự tiến triển của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân [43], [103], [171] Đồng thời, các đáp ứng cytokine còn có liên quan đến đông máu và chảy máu ở nhiều bệnh cảnh phẫu thuật [113] Trong phẫu thuật, cytokine tiền viêm interleukin-6 là một dấu ấn của sự tổn thương và phá hủy mô Trái lại, interleukin-10 là cytokine chống viêm có tác dụng ức chế mạnh sự sản xuất các cytokine tiền viêm [152] Tác động của interleukin-6 và interleukin-10 ở bệnh nhân phẫu thuật tim là quan trọng và có liên quan đến tình trạng đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu

2

[183] Đồng thời, hiện nay IL-6 và IL-10 được cho là những chất trung gian

dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau tuần hoàn ngoài cơ thể [70]

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, nhiễm trùng và hội chứng suy đa tạng góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật ở các đơn vị hồi sức cấp cứu Do đó, các liệu pháp hướng đến điều hoà hội chứng đáp ứng viêm toàn thân hoặc ngăn chặn hội chứng đáp ứng chống viêm bù sẽ có lợi hơn việc điều trị hội chứng suy đa tạng khi nó đã xảy ra [58], [107], [171], [199]

Để làm giảm đáp ứng viêm này, nhiều chiến lược điều trị bao gồm các chiến lược dựơc lý và kỹ thuật đã được khuyến cáo [46], [182] Trong số các thuốc, glucocorticoid là thuốc chống viêm được ưu tiên chọn lựa, trong đó dexamethasone và methylprednisolone là hai thuốc được sử dụng nhiều nhất Mặc dù sử dụng glucocorticoid trong phẫu thuật tim đang là vấn đề bàn cãi nhưng việc sử dụng glucocorticoid trước phẫu thuật đã được chứng tỏ có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, cải thiện chức năng tạng sau phẫu thuật và các kết quả lâm sàng [38], [95], [130], [182]

Qua thực tế công tác, chúng tôi nhận thấy mặc dù đã có nhiều cải tiến

về kỹ thuật phẫu thuật và điều trị hậu phẫu nhưng nhóm tứ chứng Fallot biểu hiện chảy máu nặng sau phẫu thuật chiếm đến 70% trường hợp [21], một số trường hợp theo dõi hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong Vì vậy, để góp phần

dự phòng các biến chứng sau phẫu thuật ở bệnh nhân tứ chứng Fallot được phẫu thuật sửa chữa toàn phần, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần” với hai mục tiêu:

1 Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

2 Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần