Nghiên cứu nồng độ AFP (alpha feto protein) và một số chỉ số hóa sinh trên bệnh nhân ung thư gan đến khám tại bệnh viện hữu nghị

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --- TRẦN ANH LINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ AFP ALPHA-FETO-PROTEIN VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN ĐẾN KHÁM TẠI

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

TRẦN ANH LINH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ AFP (ALPHA-FETO-PROTEIN)

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN ĐẾN KHÁM TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Hà Nội – 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

-

TRẦN ANH LINH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ AFP (ALPHA-FETO-PROTEIN)

VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÓA SINH TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ GAN ĐẾN KHÁM TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

CHUYÊN NGÀNH SINH HỌC THỰC NGHIỆM

MÃ SỐ: 60.42.01.14

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Quang Huy

TS.DS Nguyễn Thị Phương Ngọc

Hà Nội – 2015

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Error! Bookmark not defined

1.1 Đặc điểm chung ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)Error! Bookmark not defined

1.1.1 Tình hình mắc bệnh HCC trên thế giớiError! Bookmark not defined

1.1.2 Tình hình mắc bệnh HCC ở Việt NamError! Bookmark not defined

1.1.3 Cấu tạo, hình thái và chức năng của ganError! Bookmark not defined

1.1.4 Các nguyên nhân và những yếu tố nguy cơ gây bệnh HCCError! Bookmark not defined 1.1.5 Cơ chế phân tử của HCC Error! Bookmark not defined

1.2 Các phương pháp chẩn đoán và điều trị HCCError! Bookmark not defined

1.2.1 Tiền sử và lâm sàng Error! Bookmark not defined

1.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Error! Bookmark not defined

1.2.3 Siêu âm Error! Bookmark not defined

1.2.4 Xét nghiệm miễn dịch, hóa sinh và đông máu cơ bảnError! Bookmark not defined 1.2.5 Giải phẫu bệnh Error! Bookmark not defined

1.2.6 Hệ thống đánh giá chức năng gan Error! Bookmark not defined

1.2.7 Các phương pháp điều trị HCC Error! Bookmark not defined

1.3 Alpha- fetoprotein (AFP) Error! Bookmark not defined

1.3.1 Nguồn gốc và lịch sử phát hiện AFPError! Bookmark not defined

1.3.2 Cấu trúc của AFP Error! Bookmark not defined

1.3.3 Vai trò sinh học của AFP Error! Bookmark not defined

1.3.4 Ứng dụng lâm sàng AFP Error! Bookmark not defined

1.3.5 Các phương pháp định lượng AFP Error! Bookmark not defined

1.3.6 Các nghiên cứu AFP trong và ngoài nướcError! Bookmark not defined

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUError! Bookmark not defined

2.1 Đối tượng nghiên cứu Error! Bookmark not defined

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Error! Bookmark not defined

2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCC Error! Bookmark not defined

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan Error! Bookmark not defined

2.2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan mạnError! Bookmark not defined

2.2.4 Tiêu chuẩn loại trừ Error! Bookmark not defined

2.3 Phương pháp nghiên cứu Error! Bookmark not defined

2.3.1 Cách lấy mẫu bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark not defined

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu Error! Bookmark not defined

2.3.3 Phương pháp định lượng AFP Error! Bookmark not defined

2.3.4 Xử lý số liệu Error! Bookmark not defined

2.4 Đạo đức nghiên cứu Error! Bookmark not defined

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬNError! Bookmark not defined

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark not defined

3.1.1 Tuổi của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined

3.1.2 Giới tính của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined

3.1.3 Đặc điểm bệnh nhân HCC theo thang điểm Child-PughError! Bookmark not defined

3.1.4 Đặc điểm một số chỉ số sinh hóa và đông máu ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined 3.1.5 Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan trên bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.1.6 Tỷ lệ xơ gan trong bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.1.7 Đặc điểm, kích thước u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.2 Kết quả về nồng độ AFP Error! Bookmark not defined

3.2.1 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.2.2 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân xơ ganError! Bookmark not defined

3.2.3 Phân phối tần suất của nồng độ AFP ở bệnh nhân viêm gan mạnError! Bookmark not defined 3.2.4 Giá trị nồng độ AFP ở các nhóm bệnh nhânError! Bookmark not defined

3.2.5 Đánh giá nồng độ AFP theo phân loại Child-PughError! Bookmark not defined

3.2.6 Đánh giá nồng độ AFP và số lượng u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.2.7 Đánh giá nồng độ AFP và kích thước u ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.2.8 Nồng độ AFP theo tình trạng xơ gan ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

3.2.9 Ngưỡng của AFP trong chẩn đoán HCCError! Bookmark not defined

3.3 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh, đông máu và

đặc điểm khối u ở bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined

3.3.1 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh liên

quan đến sự tổn thương gan Error! Bookmark not defined

3.3.2 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với các chỉ số hóa sinh liên

quan đến chức năng gan Error! Bookmark not defined

3.3.3 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với phân loại Child-Pugh ở

bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined

3.3.4 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng và kích thước u ở

bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 2

DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Hệ thống đánh giá chức năng gan Error! Bookmark not defined Bảng 3.1 Tuổi trung bình của bệnh nhân HCC ở các nghiên cứuError! Bookmark not defined

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo phân loại Child-Pugh trong nhóm HCC Error! Bookmark not defined

Bảng 3.3 Tỉ lệ bệnh nhân có các chỉ số hóa sinh và đông máu bất thường của nhóm

bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined Bảng 3.4 Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan ở bệnh nhân HCCError! Bookmark not defined

Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm virus viêm gan ở các nghiên cứu Error! Bookmark not defined

Bảng 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân xơ gan trong nhóm ung thư ganError! Bookmark not defined

Bảng 3.7 Đặc điểm số lượng u ở bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined Bảng 3.8 Số lượng u của các nghiên cứu Error! Bookmark not defined Bảng 3.9 Đặc điểm kích thước u ở bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined Bảng 3.10 Giá trị nồng độ AFP ở bệnh nhân nghiên cứuError! Bookmark not defined

Bảng 3.11 Giá trị nồng độ AFP theo Child-Pugh ở nhóm HCCError! Bookmark not defined

Bảng 3.12 Giá trị nồng độ AFP theo số lượng u ở nhóm HCCError! Bookmark not defined

Bảng 3.13 Đánh giá nồng độ AFP theo kích thước u ở nhóm HCC Error! Bookmark not defined

Bảng 3.14 Nồng độ AFP theo tình trạng xơ gan trên bệnh nhân HCC Error! Bookmark not defined

Bảng 3.15 Giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tại các điểm cắt của nồng độ AFP Error! Bookmark not defined

Bảng 3.16 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với AST, ALT, GGT Error! Bookmark not defined

Bảng 3.17 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với Bilirubin tp, Albumin, tỷ lệ

Prothrombin Error! Bookmark not defined Bảng 3.18 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với phân loại Child-Pugh Error! Bookmark not defined

Bảng 3.19 Mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng kích thước u Error! Bookmark not defined

DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Phân bố HCC ở các vùng địa lý trên thế giớiError! Bookmark not defined

Hình 1.2 Hình thái cấu trúc gan Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Qui trình chẩn đoán HCC theo Hiệp hội APASLError! Bookmark not defined

Hình 1.4 Cấu trúc AFP Error! Bookmark not defined Hình 1.5 Chuỗi đường Carbonhydrate của AFP-L1 và AFP-L3Error! Bookmark not defined

Hình 1.6 Tác động AFP nội bào với việc hoạt hóa thụ thểError! Bookmark not defined

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Error! Bookmark not defined Hình 2.2 Nguyên lý định lượng AFP Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Tuổi của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined

Hình 3.2 Phân bố giới của bệnh nhân ở các nhóm nghiên cứuError! Bookmark not defined

Hình 3.3 Phân phối tần suất nhóm HCC Error! Bookmark not defined Hình 3.4 phân phối tần suất nhóm xơ gan Error! Bookmark not defined Hình 3.5 Phân phối tần suất nhóm viêm gan mạn Error! Bookmark not defined

Hình 3.6 Đường cong ROC cho nồng độ AFP để phân biệt giữa HCC và bệnh gan

mạn tính với AUC = 0,876; p = 0,01 Error! Bookmark not defined

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AFP

ALT (GPT)

APASL

AST (GOT)

ATRA

AUROC

CEUS

CT

DCP

EASL

GGT

HBV

HCC

HCV

HPT

IGF

IGF-BP

Max

Median

Min

MRI

NASH

PI3K

PT (%)

PTEN

RAR

Alpha-Fetoprotein Alanin Amino Tranferase (Glutamat Pyruvat Transaminase) Asian-Pracific Association for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu

về gan Châu Á-Thái Bình Dương) Aspartat Amino Transferase (Glutamat Oxaloacetat Transaminase) All-trans Retinoic acid (axit retinoic dạng trans)

Area under Receiver Operating Characteristic (Diện tích dưới đường cong ROC)

Contrast-enhanced Ultrasonography (Siêu âm tăng cường tương phản) Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

Des-gamma-Carboxy Prothrombin Eropean Asociation for the Study of the Liver (Hiệp hội nghiên cứu về gan Châu Âu )

Gamma-Glutamyl Transferase Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B) Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

Hạ phân thùy Insulin-like Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) IGF-binding protein (Protein gắn IGF)

Giá trị lớn nhất Giá trị trung vị Giá trị nhỏ nhất Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ hạt nhân) Non Alcoholic Steato Hepatitis (Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) Phosphatidylinositol-3Kinase

Tỉ lệ Prothrombin (%) Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome Retinoic Acid Receptor (Thụ thể của acid Retinoic)

ROC

Sn

Sp

VGM

Receiver Operating Characteristic Sensitivity (Độ nhạy)

Specificity (Độ đặc hiệu) Viêm gan mạn

1

MỞ ĐẦU

Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO) ước tính mỗi năm trên trái đất có hơn 12,7 triệu người mắc và 7,6 triệu người chết do ung thư Trong đó ung thư gan là một thể ung thư ác tính có tỷ lệ gây tử vong cao hàng đầu trong các thể ung thư mà ung thư biểu mô tế bào gan (Heatocellular carcinoma - HCC) chiếm phần lớn trong ung thư gan HCC là loại ung thư phổ biến đứng thư năm và là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới Mỗi năm có khoảng 625.000 ca mới mắc

và 600.000 người bị tử vong có liên quan HCC [37, 52, 62, 63].Trong đó, có khoảng ¾ số trường hợp xảy ra ở châu Á do tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) và viêm gan C (HCV) [52] HCC chiếm hơn 80% ung thư gan nguyên phát [20, 50] Ở Việt Nam, tần suất mắc ung thư gan là 20,8/100.000 dân, là một trong những ung thư hàng đầu ở cả hai giới [8, 28]

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một loại ung thư ác tính tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, thời gian sống sau khi mắc ngắn Mặc dù đã có nhiều tiến bộ khoa học, việc chẩn đoán sớm HCC vẫn còn khó khăn do đó hạn chế hiệu quả điều trị và thời gian sống trung bình kể từ khi chẩn đoán từ 6 đến 20 tháng [6] Việc chẩn đoán phân biệt HCC với ung thư gan thứ phát, theo dõi sàng lọc HCC trên nền bệnh gan mạn tính (xơ gan, viêm gan mạn) cũng gặp nhiều khó khăn Một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán HCC cho đến nay vẫn được công nhận là sinh thiết Tuy vậy, thực tế lâm sàng cũng chỉ ra rất ít trường hợp HCC được chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết mà chủ yếu là dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng và chuẩn đoán hình ảnh bởi vì các bất lợi của sinh thiết gan như chảy máu và một tỷ lệ nhất định tế bào ung thư lan theo đường kim sinh thiết [2, 18, 48]

Alpha-Fetoprotein (AFP) là một loại protein do gan tổng hợp ở giai đoạn phát triển bào thai, khi thai nhi ra đời thì gan ngừng tổng hợp được Abelev [31] phát hiện năm 1963 trên chuột nhắt bị ung thư gan thực nghiệm Cùng thời gian này Tatarinov [73] tìm thấy AFP trên bệnh nhân HCC Từ đó cho đến nay AFP vẫn là chất chỉ điểm tốt nhất cho HCC theo các hướng dẫn quản lý HCC ở các nước châu

2

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1 Mai Hồng Bàng (2005), “Giá trị của lâm sàng, siêu âm, AFP, chụp cắt lớp vi tính,

chọc hút tế bào kim nhỏ và sự phối hợp các phương pháp trong chẩn đoán

ung thư biểu mô tế bào gan”, Tạp chí Thông tin Y dược, (4), tr 30-34

2 Bệnh viện Bạch Mai – Bộ Y tế (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh

nội khoa, NXB Y Hà Nội, tr.494-497, 553-557

3 Phùng Xuân Bình (2004), “Sinh lý gan”, Sinh lý học, 1, Nhà xuất bản Y học, Hà

Nội, tr 359-361

4 Lê Văn Don, Vũ Văn Khiên, Nguyễn Anh Tuấn, Phạm Thu Hà, Nguyễn Thanh

Hà (2000), “Giá trị của AFP trong chẩn đoán ung thư xác định tiên lượng

và theo dõi điều trị một số thể ung thư gan nguyên phát”, Tập san Nội

Khoa, (2), tr 8-10

5 Nguyễn Tiến Dũng và Nguyễn Mạnh Trường (2002), “Nghiên cứu giá trị của

Alpha-Fetoprotein và gama-glutamyl transferase trong chẩn đoán ung thư tế

bào gan”, Tạp chí Y học thực hành, (5), tr 89-93

6 Nguyễn Thanh Đạm (2010), Ung thư căn bệnh thế kỷ, Nhà xuất bản Y học, Hà

Nội, tr 697-710

7 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010), “Điều trị nội khoa

bệnh ung thư”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.162-163

8 Bùi Thị Thanh Hà (2003), Góp phần nghiên cứu sự có mặt của Aflatoxin B1 và

vai trò của nó trong ung thư gan nguyên phát, Luận án Tiến sĩ Y học,

Trường Đại học Y Hà Nội

9 Nguyễn Thị Kim Hoa, Võ Đặng Anh Thư (2010), “Nghiên cứu đặc điểm lâm

sàng và cận lâm sàng của ung thư gan nguyên phát tại Bệnh viện trường đại

học Y Dược Huế’, Tạp chí Y học Thực Hành, 2(705), tr 38-41

10 Bùi Hữu Hoàng, Phạm Thị Lệ Hoa (2003), “Đặc điểm các dấu ấn huyết thanh

trên bệnh nhân xơ gan và ung thư gan đã nhiễm siêu vi viêm gan B”, Tạp chí Y học TP HCM, 7(1), tr 139-144

3

11 Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Văn Thanh (2008), “Tìm hiểu đặc điểm hình thái

học và định lượng Alpha-Fetoprotein trong chẩn đoán ung thư gan tại khoa

tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí nghiên cứu Y học, 53(1), tr 26-32

12 Lê Minh Huy, Hứa Thị Ngọc Hà và Nguyễn Thúy Oanh (2010), “Tương quan

giữa AFP huyết thanh và các yếu tố tiên lượng khác trong carcinoma tế bào

gan”, Chuyên đề giải phẫu bệnh-Tế bào bệnh học, Phụ Trương Y học Việt Nam, tháng 11 2010, Tr 36-42

13 Trần Văn Huy (2001), “Virus viêm gan C và ung thư gan nguyên phát”, Tạp chí

Y học thực hành, 439(7), tr.25-27

14 Trần Văn Huy (2003), Nghiên cứu các dấu ấn của các virus viêm gan B, C và

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan, Luận án

tiến sĩ Y học Huế

15 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (1990), Hóa nghiệm sử dụng trong lâm

sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr 510-524

16 Vũ Văn Khiên (1999), Giá trị của AFP và AFP có ái lực với lectin trong chuẩn

đoán, theo dõi, và tiên lượng ung thư biểu mô tế bào gan, Luận ấn tiến sĩ Y

học, Đại học Y Hà Nội

17 Vũ Văn Khiên (2005), “Giá trị của AFP có ái lực với lectin trong chẩn đoán,

chẩn đoán phân biệt và theo dõi hiệu quả điều trị ung thư biểu mô tế bào

gan”, Tạp chí Thông tin Y Dược, (5), tr.27-30

18 Nguyễn Thị Lập, Bùi Bá Minh (2012), “Ngưỡng chẩn đoán ung thư biểu mô tế

bào gan của AFP của bệnh nhân có bệnh gan mạn tính”, Tạp chí Y học thực

hành, (4), tr.4

19 Phạm Văn Lình, Phạm Anh Vũ và Dương Thị Hảo (2004), “Nghiên cứu giá trị

của các xét nghiệm chẩn đoán ung thư gan nguyên phát”, Tạp chí Y Học Việt Nam, (297), tr 152-157

20 Hà Văn Mạo, Hoàng Kỷ và Phạm Hoàng Phiệt (2006), Ung thư gan nguyên

phát, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội