LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC: NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH ix PHẦN I. MỞ ĐẦU 1 1. Lý do chọn đề tài 1 2. Mục tiêu nghiên cứu 3 3. Nội dung nghiên cứu 3 4. Phạm vi nghiên cứu 3 5. Những đóng góp mới 3 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA 4 1.1.1. Lịch sử nghiên cứu và thuật ngữ “hội chứng chuyển hóa” 4 1.1.2. Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa 5 1.1.2.1. Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới 6 1.1.2.2. Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu 6 1.1.2.3. Tiêu chuẩn của các Hội Nội tiết học Lâm sàng Mỹ 7 1.1.2.4. Tiêu chuẩn của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế 7 1.1.2.5. Tiêu chuẩn của NCEPATP III 9 1.1.3. Đặc điểm dịch tễ học của hội chứng chuyển hóa 9 1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa 12 1.1.4.1.Thừa cân và béo phì 12 1.1.4.2. Tuổi 13 1.1.4.3. Tiền sử gia đình 13 1.1.4.4. Yếu tố gen 13 1.1.4.5. Hoạt động thể lực 14 1.1.4.6. Chế độ dinh dưỡng 15 1.1.4.7. Các yếu tố khác 15 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa 16 1.1.5.1. Sự đề kháng insulin 16 1.1.5.2. Béo phì và tăng chu vi vòng eo 18 1.1.5.3. Rối loạn chuyển hóa lipid 18 1.1.5.4. Rối loạn dung nạp glucose 19 1.1.5.5. Tăng huyết áp 19 1.1.5.6. Các biểu hiện khác 19 1.1.6.1. Hậu quả 20 1.1.6.2. Cách phòng tránh 21 1.2.1. Vị trí và cấu trúc gen IRS1 21 1.2.2. Protein IRS1 21 1.2.3. Chức năng gen IRS1 23 1.2.3.1. Vai trò trong tổng hợp glycogen, protein và RNA 24 1.2.3.2. Vai trò trong sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào 24 1.2.4. Sự điều hòa và biểu hiện của gen IRS1 25 1.2.5. SNP rs1801278 và các bệnh liên quan 27 CHƯƠNG II. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29 2.2. VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 30 2.2.1. Hóa chất 30 2.2.2. Trang thiết bị nghiên cứu 31 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 31 2.3.2. Các phương pháp thu thập thông tin 31 2.3.2.1. Thu thập thông tin về đối tượng 31 2.3.2.2. Đo các chỉ số nhân trắc, huyết áp 32 2.3.3. Các phương pháp sinh học phân tử 33 2.3.3.1. Tách ADN 33 2.3.3.2. Xác định kiểu gen bằng phương pháp ASPCR 34 2.3.3.3. Xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLPPCR 35 2.3.4. Phương pháp phân tích thống kê 37 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 39 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 39 3.2. Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp ASPCR 40 3.3. Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLPPCR 42 3.4. Tần số alen và thành phần kiểu gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 trong nhóm đối tượng nghiên cứu. 44 3.4. Phân tích đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm bệnh và nhóm chứng 46 3.5. Phân tích ảnh hưởng đơn gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 ở các mô hình di truyền khác nhau với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 49 3.6. Phân tích ảnh hưởng của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 cùng các yếu tố xã hội, lối sống đối với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 51 PHẦN III. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 59 1. Kết luận 59 2. Khuyến nghị 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

PHẠM THU TRANG

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở

NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Hà Nội - 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

PHẠM THU TRANG

NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ SỰ LIÊN QUAN CỦA ĐỘT BIẾN GLY972ARG TRÊN GEN IRS1 VỚI HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA Ở

NGƯỜI TRUNG NIÊN TỈNH HÀ NAM

Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS.Lê Ngọc Hoàn

TS Trần Quang Bình

Hà Nội - 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan những số liệu thu đươc từ luận văn của tôi phản ánhtrung thực kết quả thực nghiệm và chưa được công bố trên bất kì ấn phẩmkhoa học nào khác

Học viên

Phạm Thu Trang

LỜI CẢM ƠN

Em xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong khoa Sinh học tại trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã tận tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em học tập và thực hiện những nội dung của luận văn.

Để thực hiện và hoàn thành luận án này, em xin bày tỏ lòng biết ơn

TS Trần Quang Bình đã hướng dẫn nghiên cứu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên em trong thời gian học tập tại trường và nghiên cứu, làm thí nghiệm tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Ngọc Hoàn đã hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tại trường

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh, chị và các bạn cùng làm việc tại Phòng thí nghiệm Di truyền Phân tử đã chia sẻ kinh nghiệm, kiến thức và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn tại phòng.

Có được kết quả như ngày hôm nay con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ đã sinh thành, nuôi dưỡng Xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn bên cạnh khích lệ động viên, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 6 tháng 7 năm 2016

Học viên

Phạm Thu Trang

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

LỜI CẢM ƠN ii

MỤC LỤC iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi

DANH MỤC BẢNG viii

DANH MỤC HÌNH ix

PHẦN I MỞ ĐẦU 1

1 Lý do chọn đề tài 1

2 Mục tiêu nghiên cứu 3

3 Nội dung nghiên cứu 3

4 Phạm vi nghiên cứu 3

5 Những đóng góp mới 3

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA 4

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu và thuật ngữ “hội chứng chuyển hóa” 4

1.1.2 Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa 5

1.1.2.1 Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới 6

1.1.2.2 Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu 6

1.1.2.3 Tiêu chuẩn của các Hội Nội tiết học Lâm sàng Mỹ 7

1.1.2.4 Tiêu chuẩn của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế 7

1.1.2.5 Tiêu chuẩn của NCEP-ATP III 9

1.1.3 Đặc điểm dịch tễ học của hội chứng chuyển hóa 9

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa 12

1.1.4.1.Thừa cân và béo phì 12

1.1.4.2 Tuổi 13

1.1.4.3 Tiền sử gia đình 13

1.1.4.4 Yếu tố gen 13

1.1.4.5 Hoạt động thể lực 14

1.1.4.6 Chế độ dinh dưỡng 15

1.1.4.7 Các yếu tố khác 15

1.1.5 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa 16

1.1.5.1 Sự đề kháng insulin 16

1.1.5.2 Béo phì và tăng chu vi vòng eo 18

1.1.5.3 Rối loạn chuyển hóa lipid 18

1.1.5.4 Rối loạn dung nạp glucose 19

1.1.5.5 Tăng huyết áp 19

1.1.5.6 Các biểu hiện khác 19

1.1.6.1 Hậu quả 20

1.1.6.2 Cách phòng tránh 21

1.2.1 Vị trí và cấu trúc gen IRS1 21

1.2.2 Protein IRS1 21

1.2.3 Chức năng gen IRS1 23

1.2.3.1 Vai trò trong tổng hợp glycogen, protein và RNA 24

1.2.3.2 Vai trò trong sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào 24

1.2.4 Sự điều hòa và biểu hiện của gen IRS1 25

1.2.5 SNP rs1801278 và các bệnh liên quan 27

CHƯƠNG II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29

2.2 VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 30

2.2.1 Hóa chất 30

2.2.2 Trang thiết bị nghiên cứu 31

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 31

2.3.2 Các phương pháp thu thập thông tin 31

2.3.2.1 Thu thập thông tin về đối tượng 31

2.3.2.2 Đo các chỉ số nhân trắc, huyết áp 32

2.3.3 Các phương pháp sinh học phân tử 33

2.3.3.1 Tách ADN 33

2.3.3.2 Xác định kiểu gen bằng phương pháp AS-PCR 34

2.3.3.3 Xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLP-PCR 35

2.3.4 Phương pháp phân tích thống kê 37

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 39

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 39

3.2 Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp AS-PCR 40

3.3 Kết quả xác định kiểu gen bằng phương pháp RFLP-PCR 42

3.4 Tần số alen và thành phần kiểu gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 trong nhóm đối tượng nghiên cứu 44

3.4 Phân tích đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm bệnh và nhóm chứng 46

3.5 Phân tích ảnh hưởng đơn gen của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 ở các mô hình di truyền khác nhau với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 49

3.6 Phân tích ảnh hưởng của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 cùng các yếu tố xã hội, lối sống đối với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa 51

PHẦN III KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 59

1 Kết luận 59

2 Khuyến nghị 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO 60

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AACE American association of clinical

endocrinologists

Hội nội tiết học Lâm sàng Mỹ

CRP C-reactive protein Protein phản ứng C

EIGR European group for the study of

insulin resistance

Nhóm nghiên cứu về kháng insulin châu Âu

HCCH Hội chứng chuyển hóa Liên đoàn Đái tháo đường

quốc tếHDL High density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng caoHOMA Homeostatic model assessment Đánh giá mô hình nội cân

bằngHOMA-IR Homeostatic model assessment –

IRS1 Insulin Receptor Substrate 1

JNK c-Jun NH2-terminal kinase

LDL Low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấpNCEP-

ATP III

National cholesterol education Program - Adult treatment panel III

Chương trình giáo dục về Cholesterol quốc gia – Bảng điều trị cho người

trường thành IIINHANES

III Nationnal Health Nutrition Examination Survey III Điều tra dinh dưỡng và sức khỏe Quốc gia tại Hoa

Kỳ IIIPAI-1 Plasminogen

PCR Polymerase chain reaction Chuỗi phản ứng trùng hợpPI3K Phosphatidylinositol-3 kinase

PKC Protein kinase C

PTB Phosphotyrosine binding Liên kết với

phosphotyrosineSNP Single nucleotide polymorphism Đa hình đơn nucleotideTNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

VLDL Very low density lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng rất

thấp

Bảng 3.2 Phân bố tỷ lệ kiểu gen và tần số alen của gen IRS1 tại

Bảng 3.5 Các mô hình phân tích đơn biến ảnh hưởng của SNP

rs1801278 với G là alen nguy cơ

51

Bảng 3.6 Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ

của HCCH ở mô hình lặn

52

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của SNP rs1801278 với các yếu tố nguy cơ

của HCCH ở mô hình siêu trội

54

Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của tình trạng kháng insulin ở HCCH 17

Hình 1.3 Vị trí của gen IRS1 trên nhiễm sắc thể số 2 21

Hình 1.6 Sự điều hòa chức năng IRS1 trong suy giảm tín hiệu và

Hình 3.2 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên

gen IRS1 bằng phương pháp AS–PCR

41

Hình 3.3 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên

gen IRS1 bằng phương pháp RFLP-PCR trên một số mẫu

nghiên cứu

42

Hình 3.4 Kết quả xác định kiểu gen tại đa hình Gly972Arg trên

gen IRS1 bằng phương pháp RFLP–PCR

43

Hình 3.5 So sánh tỷ lệ kiểu gen của đa hình IRS1 Gly972Arg ở

nghiên cứu này với một số cộng đồng

45

Hình 3.6 So sánh tần số alen A và G của đa hình IRS1 Gly972Arg

của nghiên cứu này với một số cộng đồng

46

PHẦN I MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Hội chứng chuyển hóa (HCCH) là tập hợp các yếu tố nguy cơ quantrọng đối với bệnh tim mạch và đái tháo đường, gồm: tăng huyết áp, béobụng, giảm HDL-cholesterol, tăng triglyceride, tăng glucose huyết [51] Tầnsuất và tỷ lệ HCCH ngày càng tăng gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống

và tăng thêm gánh nặng ngân sách về y tế của nhiều nước trên thế giới

Tỷ lệ mắc HCCH khác nhau trên thế giới do ảnh hưởng của các yếu tốtuổi và chủng tộc của quần thể nghiên cứu và các tiêu chuẩn chẩn đoán được

áp dụng Tỷ lệ mắc HCCH cao nhất trên thế giới được ghi nhận ở người Mỹbản địa với gần 60% phụ nữ và 45% nam giới độ tuổi từ 45-49 mắc HCCHtheo tiêu chuẩn chẩn đoán của ATP III [63] Theo Điều tra dinh dưỡng và sứckhỏe Quốc gia tại Hoa Kỳ III (Nationnal Health Nutrition ExaminationSurvey III - NHANES III) tỷ lệ mắc HCCH ở độ tuổi trên 20 là 25%, gia tăngtrên 45% ở độ tuổi trên 50 HCCH liên quan đến khoảng 24% người trưởngthành, khoảng 47 triệu người bị HCCH trong đó 44% người trên 50 tuổi tạiHoa Kỳ Hội chứng chuyển hóa gặp ở 10% nữ và 15% nam có dung nạpglucose bình thường và 78% nữ và 84% nam bị đái tháo đường týp 2 [25]

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu năm 2000 của Viện dinh dưỡng trên 620đối tượng độ tuổi từ 25-64 cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ở 2 thành phố lớn là HàNội và thành phố Hồ Chí Minh lần lượt là 13,1% và 18% [4] Tỷ lệ mắcHCCH tại nội thành thành phố Hồ Chí Minh năm 2003 là 12% đã hiệu chỉnhtheo giới và tuổi [4] Có 12% nhân viên Y tế tại thành phố Hồ Chí Minh năm

2008 mắc HCCH [9] Tại vùng nông thôn, nghiên cứu trên 2443 người từ 40đến 64 tuổi năm 2011 cho thấy tỷ lệ HCCH là 16,3%; và 12,3% người có

BMI bình thường (<23 kg/m2) vẫn bị HCCH đặt ra mối lo ngại vì sự phổ biếnhơn của bệnh [26].

Hội chứng chuyển hóa là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố gây nên,như: chế độ ăn uống nhiều chất béo và giàu năng lượng, ít hoạt động thể lực,béo phì, tăng huyết áp Ngoài ra, trong những năm gần đây yếu tố di truyền(gen) đang được xem như là một yếu tố quan trọng có liên quan đến HCCH.Một số gen được nghiên cứu có liên quan với HCCH thông qua sự đề kháng

insulin như PPARG, CD36, 11β-HSD1, IRS, IRS1, CRP, TNF-α, CAPN10.

Gen IRS1 mã hóa cho protein thụ thể insulin IRS1 được phosphoryl hóa

bởi thụ thể insulin tyrosine kinase Các đột biến trong gen này có liên quanđến bệnh đái tháo đường týp 2 và tính nhạy cảm với insulin Các đa hình của

gen IRS1 đã được xác định lần đầu tiên vào năm 1993 [46] Đa hình

Gly972Arg là một biến thể phổ biến nhất của gen IRS1 được tạo ra do sự thay

đổi nucleotide A sang G tại SNP rs1801278 trên gen dẫn đến thay thế acidamin Gly thành Arg ở vị trí 972

Đáng chú ý, một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng đa hình Gly972Arg

của gen IRS1 có liên quan đến đề kháng insulin và đái tháo đường týp 2 ở một

số quần thể người gốc Âu và Á [75] Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có

nhiều nghiên cứu nào về mối liên quan giữa đa hình Gly972Arg của gen IRS1

với HCCH ở người trung niên trên thế giới cũng như ở Việt Nam Tỉnh HàNam là một tỉnh thuộc vùng đồng bằng Bắc Bộ và giáp với thủ đô Hà Nội.Đây là một tỉnh có tốc độ phát triển kinh tế và đô thị hóa diễn ra tương đốinhanh Cùng với đó, tỉ lệ người dân đặc biệt là những người ở độ tuổi trungniên bị mắc HCCH ở tỉnh Hà Nam đang có xu hướng tăng lên

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài:“ Nghiên cứu tính đa

hình và sự liên quan của đột biến Gly972Arg trên gen IRS1 với hội chứng chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam”

2 Mục tiêu nghiên cứu

 Xác định tần số alen và thành phần kiểu gen của đa hình Gly972Arg

trên gen IRS1 trong nhóm đối tượng nghiên cứu.

 Xác định mối liên quan của đa hình Gly972Arg đối với nguy cơ mắchội chứng chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam

3 Nội dung nghiên cứu

 Xác định một số đặc điểm nhân trắc và một số chỉ số sinh lý máu củađối tượng nghiên cứu

 Thiết kế và thử nghiệm để xây dựng quy trình phân tích đa hình

Gly972Arg trên gen IRS1.

 Sử dụng quy trình phân tích trên để xác định kiểu gen của các đốitượng nghiên cứu, từ đó xác định sự phân bố alen và kiểu gen của đa hìnhGly972Arg ở nhóm đối tượng mắc hội chứng chuyển hóa và nhóm bìnhthường

 Phân tích sự liên quan của các kiểu gen tại đa hình Gly972Arg đối vớihội chứng chuyển hóa ở người trung niên tỉnh Hà Nam

4 Phạm vi nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên 2296 đối tượng là người trung niên độtuổi từ 40-64 tại tỉnh Hà Nam

5 Những đóng góp mới

Đây là nghiên cứu đầu tiên về vai trò của đa hình Gly972Arg trên gen

IRS1 đối với nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa ở người trung niên ở Việt

Nam Kết quả của nghiên cứu này có thể góp phần cung cấp dữ liệu về mốiliên quan giữa yếu tố di truyền (gen) với các bệnh liên quan đến HCCH

Bên cạnh đó, nghiên cứu này còn xây dựng một quy trình mới trong

phương pháp xác định đa hình Gly972Arg trên gen IRS1.

PHẦN II NỘI DUNG CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu và thuật ngữ “hội chứng chuyển hóa”

Khoảng 250 năm trước, trước khi hội chứng chuyển hóa được mô tả,bác sĩ và nhà phẫu thuật người Italia đã xác định được mối liên quan giữa béophì ở nội tạng, tăng huyết áp, chứng xơ vữa và các mức cao của acid urictrong máu [46] Năm 1920, Nicolae Paulescu khi nói về béo phì và đái tháođường cho biết: “Hầu hết những người béo phì trở thành đái tháo đường nếunhư hai trạng thái của cơ thể đại diện cho 2 giai đoạn hậu quả của cùng mộtquá trình sinh bệnh” [74]

Năm 1923, hội chứng chuyển hóa (HCCH) đã được mô tả bước đầu bởiKylin với các biểu hiện: tăng huyết áp (HA), tăng glucose máu và gout Năm

1927, Maranon – người sáng lập của ngành nội tiết học hiện đại ở Tây BanNha đã mô tả rằng sự tăng huyết áp là giai đoạn tiền đái tháo đường và béophì Maranon cũng ghi nhận rằng chế độ dinh dưỡng là yếu tố cần thiết choviệc ngăn ngừa và điều trị những rối loạn này [35] Sau đó 20 năm (1947),Vague – nhà vật lý người Pháp đã chia béo phì thành 2 loại: béo “Gynoid” và

“Androi” Ông cũng là người đầu tiên đã xác định béo phì dạng “Androi” như

là điều kiện có liên quan thường xuyên nhất với đái tháo đường và các bệnh

về tim mạch

Trong những năm 60 của thế kỉ XX, sự có mặt đồng thời của béo phì,lipid máu cao, đái tháo đường và tăng huyết áp ở động mạch lần đầu tiên đãđược đề cập với tên gọi là hội chứng đa chuyển hóa (plurimetabolicalsyndrome) Vào những năm 70, Moga, Orha, Haragus đã ủng hộ quan điểm

sự có mặt của một sự liên quan chặt chẽ giữa các yếu tố của HCCH lúc bấygiờ với các bệnh tim mạch [74].

Năm 1988, Reaven G lần đầu tiên xác định mối liên quan giữa một sốyếu tố nguy cơ bệnh tim mạch với tình trạng đề kháng insulin phối hợp vớităng insulin máu, các yếu tố này gồm: tăng huyết áp, béo phì, tăng triglycerid,giảm lipoprotein tỷ trọng cao Ông đã đề xuất danh từ “hội chứng X”, X nhưmột ẩn số mà khoa học phải giải đáp Sau này với nhiều nghiên cứu chuyênsâu về nội tiết đã nêu thêm một số biểu hiện khác của HCCH như đi tiểualbumin vi thể, bất thường về tiêu sợi huyết và đông máu

Do được nghiên cứu bởi nhiều tác giả và mục đích nghiên cứu khácnhau, các biểu hiện lâm sàng cũng không hoàn toàn giống nhau vì vậy hộichứng này đã có những tên gọi khác nhau Cho đến năm 1998, Tổ chức Y tếThế giới (WHO) đã đề nghị thống nhất định nghĩa và chọn tên gọi là hộichứng chuyển hóa (metabolism syndrome) để chỉ về trạng thái rối loạn phứctạp được tạo nên bởi các yếu tố có liên quan với nhau làm tăng nguy cơ mắcbệnh xơ vữa động mạch vành và đái tháo đường týp 2, đồng thời khuyến cáokhông nên gọi là “Hội chứng kháng insulin” do tình trạng kháng insulinkhông phải là nguyên nhân cơ bản của tất cả các yếu tố nguy cơ tạo nên hộichứng [42]

1.1.2 Chẩn đoán hội chứng chuyển hóa

Các định nghĩa về HCCH được công nhận rộng rãi trên thế giới đượccông bố bởi WHO (World Health Organization), EGIR (European Group forthe Study of Insulin Resistance), NCEP-ATP III (National CholesterolEducation Program - Third Adult Treatment Panel), AACE (AmericanAssociation of Clinical Endocrinology) Tất cả các tổ chức này đều cho rằngcác thành tố cốt lõi của HCCH bao gồm: béo phì, sự đề kháng insulin, rối loạn

chuẩn lâm sàng khác nhau để chẩn đoán mắc HCCH [17] Trong đó, địnhnghĩa của WHO dựa trên giả thuyết sự đề kháng insulin là một trong nhữngnguyên nhân chính gây nên HCCH, sau đó EGIR đề xuất sửa đổi định nghĩacủa WHO bằng việc sử dụng khái niệm Hội chứng đề kháng insulin thay choHCCH [79] Đồng thuận với định nghĩa Hội chứng đề kháng insulin củaEGIR, các tiêu chuẩn chẩn đoán của AACE là rối loạn dung nạp glucose, tăngtriglyceride, giảm HDL-C, tăng huyết áp và béo phì

1.1.2.1 Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới

Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization – WHO)(1999), HCCH được chẩn đoán bị rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháođường và/hoặc kháng insulin cùng với 2 hoặc nhiều các tiêu chuẩn sau:

1) Huyết áp ≥ 140/90 mmHg;

2) Triglyceride máu tăng ≥ 1,7 mmol/l (150 mg/dl);

3) HDL-cholesterol < 0,9 mmol/l (35 mg /dl) đối với nam và < 1,0mmol/l (39 mg /dl) đối với nữ;

4) Tỷ lệ eo/mông (WHR) > 0,90 đối với nam và > 0,85 đối với nữ,và/hoặc BMI > 30 kg/m2;

5) Tỉ lệ tiết albumin nước tiểu ≥ 20 µg/phút hoặc tỉ lệ albumin :creatinine ≥ 30 mg/g

1.1.2.2 Tiêu chuẩn của nhóm nghiên cứu về kháng Insulin Châu Âu

Theo nhóm nghiên cứu về kháng insulin châu Âu (European Group forthe study of insulin resistance - EGIR) (1999) [17], Hội chứng đề khánginsulin phải có tăng insulin máu với nồng độ insulin máu lúc đói ≥ tứ phân vịđầu tiên của nhóm không mắc đái tháo đường và ít nhất 2 trong các tiêu chuẩnsau:

1) Tăng glucose máu: Glucose máu lúc đói ≥ 6,1 mmol/l và không baogồm đái tháo đường;

2) Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâmtrương ≥ 90 mmHg hoặc đã điều trị thuốc hạ huyết áp;

3) Rối loạn chuyển hóa lipid: triglyceride > 2,0 mmol/l (178 mg/dl)và/hoặc HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l (39 mg/dl);

4) Béo bụng: vòng eo ≥ 94 cm đối với nam và ≥ 80 cm đối với nữ

1.1.2.3 Tiêu chuẩn của các Hội Nội tiết học Lâm sàng Mỹ

Theo các nhà Nội tiết học Lâm sàng Mỹ (American Association ofClinical Endocrinologists - AACE) (2003) [18], Hội chứng kháng insulinđược chẩn đoán khi có ít nhất 3 trong các tiêu chuẩn dưới đây:

1) Glucose huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/l (100 mg/dl);

2) Huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85mmHg;

3) Triglycerides ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L);

4) HDL-C < 40 mg/dL (1,04 mmol/L) đối với nam và HDL-C < 50mg/dL (1,29 mmol/L) đối với nữ;

5) Chu vi vòng eo ≥ 102 cm đối với nam và ≥ 88 cm đối với nữ

1.1.2.4 Tiêu chuẩn của Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế

Theo Liên đoàn Đái tháo đường quốc tế (International DiabetesFederation - IDF) (2005), những người được chẩn đoán mắc HCCH khi cóbéo phì trung tâm (được xác định bằng chu vi vòng eo với những giá trị cụ thểđối với từng chủng tộc (Bảng 1.1) và kết hợp với 2 yếu tố bất kì trong 4 yếu

tố dưới đây [16]:

1) Tăng triglyceride: ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) hoặc đã điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc

2) Giảm HDL-cholesterol máu: < 40 mg/dL (1,03 mmol/L) đối với nam và < 50 mg/dL (1,29 mmol/L) đối với nữ; hoặc đã điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc.

3) Tăng huyết áp: huyết áp tâm thu ≥ 130 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85 mmHg; hoặc đã được chẩn đoán tăng huyết áp

4) Tăng glucose huyết tương lúc đói: Glucose huyết tương lúc đói ≥

100 mg/dL (5,6 mmol/L) hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường týp 2

Tiêu chuẩn chu vi vòng eo của 2 giới là một cách đơn giản nhất để đánhgiá béo phì trung tâm Mặc dù ngưỡng cao hơn được dùng cho tất cả cácnhóm người ở Mỹ cho chẩn đoán lâm sàng được khuyến nghị sử dụng cho cácnghiên cứu về dịch tễ học

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì trung tâm của IDF đối với các

chủng tộc và quốc gia, 2005

Người Nam và Trung Mỹ Sử dụng tiêu chuẩn cho các quốc gia Nam Á cho đến

khi có tiêu chuẩn chính thức Người Phi khu vực Sahara Sử dụng tiêu chuẩn cho các quốc gia châu Âu cho

đến khi có tiêu chuẩn chính thức Người Trung Đông và Địa

** Các giá trị có nguồn gốc khác nhau được cung cấp cho người Nhật Bản nhưng dữ liệu mới ủng hộ việc sử dụng những giá trị nêu ở trên.

1.1.2.5 Tiêu chuẩn của NCEP-ATP III

Theo ATP III thuộc chương trình giáo dục về Cholesterol quốc gia củaHoa Kỳ (National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III(NCEP-ATP III) (2005), HCCH được chẩn đoán khi đối tượng có ít nhất 3trong 5 thành tố sau: béo phì trung tâm, tăng triglyceride, giảm HDL-C, tănghuyết áp và tăng glucose máu lúc đói [17]:

1) Chu vi vòng eo ≥ 90 cm đối với nam và ≥ 80 cm đối với nữ;

1.1.3 Đặc điểm dịch tễ học của hội chứng chuyển hóa

Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ mắc HCCH ở cácquần thể khác nhau Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF) đã ước tínhkhoảng 20-25% dân số trưởng thành thế giới mắc hội chứng chuyển hóa [51]

Theo Cameron và cộng sự (2005), tỷ lệ người mắc hội chứng chuyểnhóa ở các quần thể khác nhau theo giới dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán củaATP-III được thể hiện qua Hình 1.1 [82]; trong đó tỷ lệ HCCH cao nhất ở Mỹ

và thấp nhất ở Pháp Tỷ lệ mắc HCCH đã hiệu chỉnh theo tuổi ở ngườiMexico trưởng thành (Calos và cộng sự, 2003) là 13,61% theo tiêu chuẩn của

WHO và 26,6% theo tiêu chuẩn của ATP III; tỷ lệ tương ứng ở nhóm đốitượng không mắc đái tháo đường tương ứng là 9,2% và 21,4% [29].

Kết quả Khảo sát Kiểm tra Sức khỏe và dinh dưỡng Quốc gia lần thứ III(NHANES) giai đoạn 1988-1994 trên 8814 đối tượng bao gồm cả nam và nữ,

sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của ATP III cho thấy tỷ lệ mắc HCCH ởngười trưởng thành khi chưa hiệu chỉnh và đã hiệu chỉnh theo tuổi lần lượt là21,8% và 23,7%; NHANES giai đoạn 2003 – 2006, khoảng 34% ngườitrưởng thành được chẩn đoán mắc HCCH, trong đó: nam giới và nữ giới 40 -

59 tuổi có tỷ lệ mắc HCCH cao gấp 3 lần so với những đối tượng từ 20 đến 39tuổi (OR=3,20; 95% CI: 2,32–4,43); nam giới từ 60 tuổi trở lên có tỷ lệ mắcbệnh cao gấp 4 lần phụ nữ ở cùng độ tuổi (OR= 4,18; 95% CI: 3,01– 5,79) vàgấp 6 lần so với nhóm ít tuổi nhất trong nghiên cứu OR = 6,44; 95% CI:4,75–8,72) [25], [38]

Theo Báo cáo thống kê sức khỏe quốc gia năm 2009 cuả Nghiên cứu tỷ

lệ chuyển hóa ở 3264 người đại diện cho quần thể người Nhật Bản nói chung

độ tuổi 20-79 chỉ ra rằng tỷ lệ mắc HCCH là 7,8%; trong đó tỷ lệ này ở nam(12,7%) là cao hơn ở nữ (1,7%) [48].

Tuy nhiên, kết quả của một số nghiên cứu tiến hành trên một số quầnthể khác cho tỷ lệ mắc HCCH ở nữ cao hơn so với nam Cụ thể, tỷ lệ mắcHCCH ở người Italia trưởng thành (2004) theo tiêu chuẩn của ATP III ở nữ(18%) cao hơn nam (15%) và tỷ lệ này tăng nhanh từ 3% ở nhóm đối tượng

độ tuổi từ 20-29 tuổi lên 25% ở các đối tượng trên 70 tuổi [83]

Nghiên cứu Lipid và Glucose Tehran (2003) trên 10368 đối tượngngười Iran (4397 nam và 5971 nữ) từ 20 tuổi trở lên công bố tỷ lệ mắc HCCHchưa hiệu chỉnh và hiệu chỉnh theo tuổi tương ứng là 30,1% (95% CI: 29,2 –31,0) và 33,7% (95% CI: 32,8 – 34,6) Tỷ lệ mắc HCCH ở nữ (42%) cao hơn

ở nam (24%) (P< 0,001) [43]

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc HCCH theo tiêu chuẩn của ATP III [82]

Tỷ lệ mắc HCCH ở quần thể người Ấn Độ trưởng thành ở vùng thànhthị chiếm 31,6% tổng số đối tượng tham gia nghiên cứu, trong đó tỷ lệ nam

giới và nữ giới mắc bệnh tương ứng là 22,9% và 39,9% (P < 0,001) [80]

Kết quả điều tra 15540 người Trung Quốc trưởng thành cho biết tỷ lệmắc HCCH đã hiệu chỉnh theo tuổi là 9,8% (95%CI: 9,0 – 10,6) ở nam và17,8% (95% CI: 16,6 – 19,0) ở nữ; tỷ lệ mắc HCCH và thừa cân ở phía Bắc

là cao hơn ở phía Nam và vùng thành thị là cao hơn vùng nông thôn [37]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Viện dinh dưỡng Quốc gia năm 2000 ở

620 đối tượng từ 25-64 tuổi cho thấy tỷ lệ mắc HCCH là 13,1% tại Hà Nội vàThành phố Hồ Chí Minh là 18% Nghiên cứu của Nguyễn Đức Hoan vàNguyễn Văn Quýnh vào năm 2007 [6] ở đối tượng rối loạn glucose máu lúcđói thấy tỷ lệ HCCH theo WHO là 60,9%, theo ATP-III là 65%, song đối

tượng trong nghiên cứu này lại không hoàn toàn mắc tiền đái tháo đường mà

có một phần là đái tháo đường được phát hiện bằng nghiệm pháp tăng đườnghuyết Kết quả nghiên cứu của Trần Thị Phượng và Hoàng Trung Vinh theotiêu chuẩn chẩn đoán HCCH của NCEP ATP-III ở cán bộ, công chức tỉnh HàNam cho thấy tỷ lệ mắc bệnh là 28,3% [8] Nghiên cứu của Trần ThừaNguyên và cộng sự năm 2004, tỷ lệ mắc HCCH theo tiêu chuẩn của IDF ở

114 bệnh nhân tăng huyết áp ở Bệnh viện Hữu nghị Việt Nam – Cu Ba là58,77%, trong đó tỷ lệ mắc ở nữ (50,75%) là cao hơn nam (49,25%) [7] Tạivùng nông thôn, nghiên cứu trên 2443 người từ 40 đến 64 tuổi năm 2011 [2] cho thấy tỷ lệ HCCH theo tiêu chuẩn NCEP ATP-III là 16,3%; và 12,3%người có BMI bình thường (<23 kg/m2) Tỷ lệ cao bị hội chứng chuyển hóa ởngười bị đái tháo đường (74,2%), ở người tăng huyết áp (44,2%), và ở phụ nữsau mãn kinh (25,8%) [1],[3]

1.1.4 Các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa

HCCH là một bệnh đa yếu tố do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên, baogồm: thừa cân và béo phì, tuổi, tiền sử gia đình, yếu tố gen, hoạt động thể lực,chế độ dinh dưỡng và một số yếu tố khác

1.1.4.1.Thừa cân và béo phì

Chỉ số khối cơ thể (BMI) – là số đo của cơ thể dựa trên chiều cao vàcân nặng BMI > 23 kg/m2, tình trạng béo bụng với dáng người dạng quả táo(không phải dạng quả lê) làm tăng nguy cơ mắc HCCH Những người béo phìtăng nguy cơ rối loạn lipid máu, đặc trưng bởi tỷ lệ triglyceride cao, giảmHDL-C, tăng LDL-C [69] Ở những người béo phì, lượng mô mỡ nhiều, mô

mỡ tiết ra các adipokin là chất gây hiện tượng kháng insulin và giảm độ nhạycảm insulin của tế bào [21] Ở các bệnh nhân béo phì có sự tăng tiết TNF-αlàm tăng cường ly giải mô mỡ, dẫn đến tăng cao acid béo tự do, tăng

triglyceride trong máu, gây hiện tượng “nhiễm độc mỡ”, rối loạn chức năng tếbào β tuyến tụy, kháng insulin và phát sinh đái tháo đường [9].

1.1.4.2 Tuổi

Nguy cơ mắc HCCH tăng lên với tuổi, tỷ lệ mắc bệnh < 10% ở lứa tuổi

20, tăng lên đến 40% ở lứa tuổi 60 Tuy nhiên, các dấu hiệu báo trước HCCH

có thể thấy ở tuổi thiếu niên Tỷ lệ mắc HCCH ở người Iran nhóm tuổi 20-29

là 10% cho cả giới nam và nữ đã tăng tương ứng lên 38% và 67% trong nhómtuổi 60-69 [34] Tương tự, ở quần thể người Pháp, tỷ lệ tăng từ dưới 5,6% ởnhóm có độ tuổi 30-39 lên 17,5% ở nhóm tuổi 60-64 Ngoài ra, tỷ lệ mắcHCCH ở Mỹ theo khảo sát của NHANES III đã tăng từ 7% ở độ tuổi 20-29lên 44% và 42% đối với những người độ tuổi 60-69 và trên 70 tuổi [38]

1.1.4.3 Tiền sử gia đình

Nguy cơ mắc HCCH cao hơn ở người có tiền sử gia đình có người bịđái tháo đường týp 2 hoặc bản thân có tiền sử bị đái tháo đường khi mangthai Nghiên cứu của quần thể người Ấn Độ gốc châu Á trưởng thành của Das

và cộng sự (2012) [70] cho thấy các cá thể có bố hoặc mẹ mắc đái tháo đườngtýp 2 có BMI, tỷ lệ vòng eo/vòng mông (WHR), chu vi vòng eo, huyết áp tâm

thu, huyết áp tâm trương và glucose huyết lúc đói cao hơn (P <0,001) so với

các cá thể không có tiền sử gia đình mắc đái tháo đường týp 2

HDL-Dựa trên “giả thuyết ba mươi kiểu hình” của Hales và Barker năm

1992, các gen liên quan tới việc dự trữ và tiết kiệm năng lượng một cách hiệuquả có thể dẫn đến HCCH Một số gen trong hệ thống cân bằng năng lượng,trao đổi lipid và insulin, phân giải lipid, sự sinh nhiệt, sự oxy hóa nhiên liệu

và hấp thu glucose ở mô cơ có liên quan với HCCH ở các quần thể Các gen

này bao gồm: PPARG, adiponectin, CD36, các thụ thể β-adrenergic, các gen

cơ chất thụ thể insulin(IRS), 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase loại 1

(11β-HSD1), CRP,TNF-α, calpain-10 (CAPN10), yếu tố phiên mã xuôi dòng 1và

gen tổng hợp glycogen ở cơ 1 Hiện tại, các SNPs trên gen adiponectin đãđược nghiên cứu một cách rộng rãi trong mối liên quan với HCCH [63] Một

nghiên cứu gần đây đã cho thấy mối liên quan giữa gen FABP4 với HCCH ở

những đối tượng béo phì [92].

1.1.4.5 Hoạt động thể lực

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng thiếu hoạt động thể lực là yếu tốgóp phần gây ra HCCH Theo Kerry J Stewart và cộng sự (2005), hoạt độngthể lực, cụ thể là tập thể dục làm tăng khối lượng nạc cơ thể, cholesterollipoprotein tỷ trọng cao và giảm mỡ tổng số và mỡ bụng Huyết áp tâmtrương giảm nhiều hơn ở những người tập thể dục Sự giảm mỡ bụng và mỡ

cơ thể, tăng tỷ lệ nạc, giảm cân có liên quan với việc cải thiện huyết áp tâmthu, huyết áp tâm trương, cholesterol tổng số, cholesterol lipoprotein có tỷtrọng rất thấp, triglyceride, lipoprotein và độ nhạy cảm insulin [55] Mối liênquan giữa hoạt động thể lực và hội chứng chuyển hóa trong một khảo sát cắtngang ở các thanh thiếu niên thuộc thành phố Hồ Chí Minh năm 2010 chothấy sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố nghiên cứu khác, tỷ lệ mắc hội chứngchuyển hóa ở nhóm có hoạt động thể lực ít nhất là cao hơn gấp 5 lần so vớinhóm có hoạt động thể lực nhiều nhất (AOR = 53; 95%CI = 1,5 – 19,1) [90]

1.1.4.6 Chế độ dinh dưỡng

Theo kết quả nghiên cứu của Watkins và cộng sự (2003), thay đổi chế

độ ăn uống theo hướng giảm chất béo cho thấy hiệu quả đáng kể trong tínhkháng insulin Ở các đối tượng mắc HCCH có chế độ ăn đa dạng các loạicarbohydrate, ít chất béo cải thiện mức cholesterol tổng số, triglyceride vàkhối lượng cơ thể so với các đối đượng đối chứng với chế độ ăn ít chất béonhưng chỉ có duy nhất một loại carbohydrate [25] Kết quả nghiên cứu củaTrần Thị Phượng và Hoàng Trung Vinh (2007) cũng chỉ ra rằng những đốitượng có chế độ ăn nhiều đạm, chất ngọt, uống bia, rượu đều có tỷ lệ mắcHCCH cao hơn những đối tượng có chế độ ăn uống lành mạnh [8] Kết quảnghiên cứu can thiệp sau 2 năm trên các bệnh nhân mắc HCCH của Katherine

và cộng sự (2004) bằng chế độ dinh dưỡng giàu chất béo chưa bão hòa đơn,chất béo chưa bão hòa đa và chất xơ cho thấy sự giảm đáng kể nồng độ của

protein C hoạt hóa (CRP) (P = 0,01), IL-6 (P = 0,04), IL-7 (P = 0,04) và IL-8 (P = 0,03) cũng như giảm tình trạng kháng insulin (P = 0,001) [54]

1.1.4.7 Các yếu tố khác

- Chủng tộc: Tỷ lệ mắc HCCH khác nhau giữa các dân tộc Người Tây

Ban Nha, Bồ Đào Nha và các nước nói tiếng Tây Ban Nha, người châu Ádường như có nguy cơ mắc HCCH hơn các chủng tộc khác Theo tiêu chuẩnNCEP ATP III, tỷ lệ người trưởng thành mắc rối loạn chuyển hóa là 32% ởngười Mỹ gốc Tây Ban Nha, 22% ở người Mỹ gốc Phi và 24% ở người Mỹ datrắng [68]

- Các tình trạng bệnh lý khác: Tăng huyết áp, hội chứng buồng trứng

đa nang ảnh hưởng đến hệ thống sinh sản và hormone sinh dục nữ,…làm tăngnguy cơ mắc HCCH

1.1.5 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa

Hiện nay, việc xác định cơ chế bệnh sinh của HCCH vẫn còn đang tiếptục được nghiên cứu do HCCH có nhiều yếu tố liên quan, đan xen lẫn nhaunhư: béo phì, rối loạn hoạt động ở mô mỡ, kháng insulin Tuy nhiên, các yếu

tố nguy cơ của HCCH là do các yếu tố di truyền được tạo ra bởi nhiều gencùng với lối sống tĩnh tại, ít vận động và chế độ ăn giàu năng lượng Bên cạnh

đó, những yếu tố độc lập như bệnh lý mạch máu, bệnh có nguồn gốc miễndịch cũng góp phần gây ra HCCH Sự phối hợp của các yếu tố như tuổi, tìnhtrạng dễ viêm nhiễm, sự thay đổi nồng độ hormone đều ảnh hưởng đến sựphát triển của HCCH

1.1.5.1 Sự đề kháng insulin

Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quanđích với insulin Kháng insulin do nhiều nguyên nhân: Tế bào bêta tiết insulinbất thường, có chất đối kháng insulin lưu hành trong máu như: glucagon,catecholamine, cortisol, hormone GH, acid béo tự do (FFA), kháng thể khánginsulin, kháng thể kháng thụ thể insulin, resistin, IL-6 nhưng nguyên nhân chủyếu gây ra sự tiến triển của tình trạng kháng insulin là do sự quá tải của quátrình tuần hoàn acid béo được giải phóng từ các khối tế bào mô mỡ (Hình 1.2)[63] Ở gan, acid béo tự do (FFA) làm tăng sự sản xuất glucose, triglyceride,lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL)và giảm sản xuất lipoprotein tỉ trọng cao(HDL) FFA cũng làm giảm nhạy cảm của insulin ở cơ bằng cách ức chế hấpthu glucose được insulin hoạt hóa Các khiếm khuyết có liên quan khác baogồm giảm quá trình chuyển hóa glucose thành glycogen và tăng tích tụ lipiddưới dạng triglycerid (TG) Như vậy, tăng FFAs trong tuần hoàn đã gây tăngglucose trong máu và chính việc tăng glucose trong máu, (cùng với tăng FFAs

- chỉ đóng góp một phần) đã kích thích tụy tiết insulin và gây tăng insulinmáu Tăng insulin máu gây tăng tái hấp thu muối và tăng hoạt tính của hệ

thần kinh giao cảm do đó góp phần vào tăng huyết áp Hậu quả là sự giảm quátrình chuyển glucose thành glycogen và làm tăng sự tích tụ lipid trongtriglyceride [11],[82].

Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của tình trạng kháng insulin ở HCCH [82]Tình trạng tiền viêm cũng được thấy và tình trạng này góp phần vào cơchế bệnh sinh của kháng insulin khi có quá nhiều FFAs trong tuần hoàn Các

tế bào mỡ và các đại thực bào tăng tiết interleukin 6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u(TNF-ɑ), các yếu tố này càng gây kháng insulin và tăng ly giải lipid từ kho dựtrữ lipid là các mô mỡ chứa trigycerid thành acid béo tựdo trong tuần hoàn.IL-6 và các cytokine khác cũng thúc đẩy gan sản xuất glucose cũng như tăng

sự sản xuất VLDL ở gan và tăng kháng insulin ở cơ

Các cytokine và các acid béo tự do cũng kích thích gan sản xuấtfibrinogen và kích thích tế bào mỡ sản xuất yếu tố ức chế hoạt động củaplasminogen (PAI-1), và điều này gây ra tình trạng tiền huyết khối Khi nồng

độ cytokine trong máu cao, nó cũng kích thích gan sản xuất protein phản ứng

C (CRP) Giảm quá trình sản xuất adiponectin, nhóm các chất có tác dụngchống viêm và tăng nhạy cảm insulin cũng liên quan với hội chứng chuyểnhóa [33].

1.1.5.2 Béo phì và tăng chu vi vòng eo

Béo phì trung tâm là tiêu chí bắt buộc trong tiêu chuẩn chẩn đoánHCCH của ATP-III do béo phì là yếu tố nguy cơ góp phần làm tăng huyết áp,tăng nồng độ cholesterol máu, hạ thấp nồng độ HDL-C, làm tăng nồng độglucose máu Về mặt cơ chế, vòng eo lớn dẫn đến tăng mô mỡ dưới da với

mỡ nội tạng, do đó một tỷ lệ lớn dòng các acid béo tự do được chuyển hóa từ

mô mỡ tới gan thông qua quá trình lưu thông ở nội tạng có thể xảy ra [82] Sựgia tăng của mô mỡ nội tạng là ưu thế hơn hơn so với mô mỡ dưới da đượcthể hiện qua sự tăng chu vi vòng eo ở người châu Á và người Ấn Độ mắcHCCH là cao hơn so với lượng mỡ dưới da của những nam giới người Mỹgốc Phi

1.1.5.3 Rối loạn chuyển hóa lipid

Thông thường, với sự gia tăng dòng acid béo tự do tới gan, sự tăng quátrình tạo thành các lipoprotein tỷ trọng rất thấp giàu triglyceride chứa apo Bxảy ra cùng với sự giảm HDL-C lưu thông trong cơ thể do những thay đổitrong sự cấu thành HDL và quá trình trao đổi chất [60],[61],[87] Sự thay đổitrong thành phần LDL có liên quan với sự thiếu hụt một cách tương đốicholesterol chưa ester hóa, cholesterol đã ester hóa và phospholipid có thể gây

ra bệnh lý xơ vữa mạch máu do nó có chứa nhiều chất có hại đối với các tếbào nội mô, chúng dễ dàng đi qua màng cơ bản của tế bào nội mô, khả năngbám chặt vào glycosaminoglycans, tăng tính nhạy cảm với sự oxy hóa và liênkết một cách chọn lọc với các thụ thể ở các đại thực bào [82] Ngoài ra, sựkháng insulin cũng làm giảm nồng độ của lipoprotein lipase trong các môngoại vi ,

1.1.5.4 Rối loạn dung nạp glucose

Mối liên quan giữa rối loạn glucose lúc đói hoặc rối loạn dung nạpglucose và tình trạng kháng insulin trong HCCH đã được chứng minh bởi cácnghiên cứu trên người và các động vật thuộc họ Linh trưởng Sự khánginsulin trong các tế bào β đảo tụy dẫn đến các tín hiệu gây ra sự tiết insulinphụ thuộc vào glucose bị thay thổi theo hướng bất lợi Ở người với các yếu tố

di truyền bẩm sinh với sự tiến triển của đái tháo đường, các stress từ môitrường gây kháng insulin trong chức năng tế bào β dẫn đến rối loan dung nạpglucose và tăng nguy cơ đái tháo đường

1.1.5.5 Tăng huyết áp

Sự liên quan giữa tình trạng kháng insulin và tăng huyết áp đã đượcbiết đến và có liên quan với những cơ chế khác nhau Sự kháng insulin gópphần làm gia tăng sự phổ biến của tăng huyết áp trong HCCH Trong quátrình khởi phát của hiện tượng kháng insulin, ảnh hưởng tới hệ mạch củainsulin có thể bị mất nhưng ảnh hưởng về thận trong sự tái hấp thu natri vẫnduy trì Bản thân các acid béo có thể gián tiếp liên quan đến sự co mạch [89].Insulin cũng làm tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm được quan sátthấy ở giai đoạn khởi phát của hiện tượng kháng insulin [19],[40] Tuy nhiênkhi đánh giá bằng nồng độ của insulin lúc đói, chỉ số HOMA hoặc HOMA-

IR, tình trạng kháng insulin đóng góp không đáng kể với sự gia tăng tỷ lệ củatăng huyết áp trong HCCH [82]

1.1.5.6 Các biểu hiện khác

Sự gia tăng của apo B và C-III, acid uric, các yếu tố đông máu(fibrinogen, chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1), lượng tế bào bạch cầu, cáccytokine phản ứng viêm, sự có mặt của microalbumin niệu, bệnh buồng trứng

đa nang có liên quan với sự đề kháng insulin.Tình trạng hút thuốc là và lốisống tĩnh tại cũng là nguy cơ của hội chứng này

1.1.6 Hậu quả và cách phòng tránh

1.1.6.1 Hậu quả

HCCH có thể gây ra những biến chứng nguy hiểm bao gồm bệnh timmạch, tiền đái tháo đường, đái tháo đường và các biến chứng béo phì Nghiêncứu của Wilson và cộng sự (2005) trên 3323 người trung niên chưa mắc bệnhtim mạch hoặc đái tháo đường týp 2 về sự phát triển của các bệnh này trongthời gian 8 năm cho thấy tỷ lệ của HCCH với nhiều hơn 3 trong 5 đặc điểm là26,8% ở nam và 15,6% ở nữ Ở nam, nguy cơ tương đối (RR) hiệu chỉnh theotuổi của HCCH với bệnh tim mạch là 2,88 (95% CI = 1,99 - 4,16), với bệnhmạch vành là 2,54 (95% CI: 1,62 – 3,98) và với đái tháo đường týp 2 là 6,92(95% CI: 4,47 – 10,81) Chỉ số nguy cơ tương đối này là thấp hơn ở bệnhnhân nữ với bệnh tim mạch (RR = 2,25; 95% CI: 1,31 - 3,88), với bệnh mạchvành (RR = 1,54; 95% CI : 0,68 – 3,53) nhưng tương tự với đái tháo đườngtýp 2 (RR = 6,90; 95% CI: 4,34 - 10,94) [76] Tăng huyết áp ở các bệnh nhânmắc HCCH cũng là một con số đáng lo ngại cho sức khỏe cộng đồng [13]

- Bệnh tim mạch: HCCH làm gia tăng nguy cơ tử vong do bệnh mạchvành kể cả có đái tháo đường và không đái tháo đường, và có càng nhiều yếu

tố nguy cơ của HCCH thì nguy cơ tử vong tim mạch càng cao

- Tiền đái tháo đường và đái tháo đường: Ở Hoa Kỳ hầu hết bệnh nhânđái tháo đường týp 2 xảy ra ở người có chỉ số BMI > 22 kg/m2 Nhiều nghiêncứu đã ghi nhận ở nhóm người trên 45 tuổi có BMI > 25 kg/m2 cần phải sànglọc tiền đái tháo đường, tuy nhiên những đối tượng dưới 45 tuổi nhưng cóBMI > 25 kg/m2 có nhiều yếu tố nguy cơ cũng cần phải sàng lọc tiền đái tháođường týp 2

- Các biến chứng béo phì: Rối loạn chức năng hô hấp, rối loạn hệ thống

cơ xương khớp, ung thư, bệnh tiêu hóa, hệ thống da,, hệ thống các tuyến nội

tiết, tâm thần kinh,… là các biến chứng có thể gặp ở người béo phì và giatăng tỉ lệ tử vong trước hết là do các yếu tố nguy cơ tim mạch.

1.1.6.2 Cách phòng tránh

Béo phì là nguyên nhân sâu xa dẫn tới HCCH, do đó giảm cân là biệnpháp cơ bản để điều trị rối loạn này do cải thiện được tính nhạy cảm vớiinsulin và cải thiện các chỉ số thành phần của của HCCH Các khuyến nghịđối với giảm cân bao gồm sự kết hợp của việc hạn chế năng lượng đưa vào cơthể kết hợp với hoạt động thể lực

1.2 TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU GEN IRS1

1.2.1 Vị trí và cấu trúc gen IRS1

Ở người, gen IRS1 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 2 với kích

thước 67,47 kb, tại vị trí 2q36 [22], từ cặp base số 226.731.316 đến cặp base

số 226.799.828 gồm 1 intron nằm giữa 2 exon (Hình 1.3)

Hình 1.3 Vị trí của gen IRS1 trên nhiễm sắc thể số 2 [98]

1.2.2 Protein IRS1

Cơ chất thụ thể insulin (IRS) là phân tử trung gian quan trọng trong tínhiệu của insulin và đóng vai trò trung tâm trong việc duy trì chức năng cơ bảncủa tế bào như sự tăng trưởng, sự tồn tại, và sự trao đổi chất IRS1 lần đầu

tiên được xác định bởi Sun và cộng sự vào năm 1991 và được biểu hiện ởnhiều loại mô [32] Protein IRS1 do gen IRS1 mã hoá là một thành viên của

họ protein IRS

Cấu trúc của protein IRS1 cũng tương tự như các protein IRS khác, baogồm một đầu amin (-NH2) – miền pleckstrin tương đồng (PH) gắn với màngphospholipid, một miền phosphotyrosine ràng buộc (PTB) liên kết đặc hiệuvới phosphotyrosine Y960 của tiểu phần IR β nằm ngay sau miền PH, theo sau

là đuôi carboxyl (-COOH) có chiều dài thay đổi, có chứa rất nhiều các vị tríphosphoryl hóa tyrosine và serine tham gia điều hòa các phân tử tham giangược dòng [77] Mô hình cấu trúc tinh thể của protein IRS1 cho thấy, mỗivùng PH và PTB gồm 7 chuỗi polypeptide dạng gấp nếp β và 2 chuỗipolypeptide dạng xoắn α (Hình 1.4)

Hình 1.4 Sơ đồ cấu trúc của IRS1 Các vùng tương tác của IRS1: vùng tương đồng pleckstrin (PH), vùng phosphotyrosine bám vào (PTB)

IRS1 là protein trung gian trong các đáp ứng sinh học để kích thíchinsulin bằng cách liên kết và kích hoạt các enzyme hoặc các phân tử tín hiệukhác nhau Chức năng của IRS1 được thực hiện trung gian thông qua mộtmạng lưới phức tạp của các phân tử tín hiệu nội bào có chứa Src tương đồng 2(SH2) được bao gồm bởi tiểu đơn vị điều hòa p85 của PI3K, Nck, Fyn, Grb-2

kiểm soát các sự di chuyển của các tế bào ung thư vú, do đó đây là các phân

tử quan trọng trong xác định vai trò lây lan của các tế bào ung thư vú Ngoài

ra, IRS1 còn tham gia trong quá trình chuyển đối biểu mô – trung mô ở các tếbào nội mô ở phổi [28], [36]

1.2.3 Chức năng gen IRS1

Gen IRS1 sau quá trình dịch mã hoàn tất tạo ra IRS1 là một protein

thích nghi với tín hiệu nội bào mà tích hợp và phối hợp nhiều tín hiệu ngoạibào quan trọng về mặt sinh học bên trong tế bào

Sự phosphoryl hóa của IRS1 là rất quan trọng đối với chức năng của nó.

IRS1 có thể có tới 21 vị trí phosphoryl hóa tyrosine và hơn 30 vị trí

phosphoryl hóa serine/threonine tiềm năng (M F White, 1997) Sự

phosphoryl hóa Ser/Thr của IRS1 đã thể hiện ảnh hưởng sự liên kết của IRS1

với màng sinh chất, sự cảm ứng của sự thoái hóa của protein IRS1 và sự ứcchế của sự liên kết và ràng buộc của các cơ quan tác động xuôi dòng (S.Boura-Halfon và Y Zick, 2009)

Chức năng của gen IRS1 được thực hiện thông qua các con đường tín

hiệu: con đường Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), con đường proteinđược hoạt hóa bởi kinase ti thể, các protein bám GTP (Hình 1.5) [20]

Hình 1.5 Chức năng gen IRS1 [87]

1.2.3.1 Vai trò trong tổng hợp glycogen, protein và RNA

Khi thụ thể insulin (IR) bám vào phân tử tín hiệu insulin, thụ thể nàyđược hoạt hóa tiến hành phosphoryl hóa protein IRS1 tại các vị trí đặc hiệu.Trong sinh tổng hợp protein và glycogen, IRS1 đã được phosphoryl hóa hoạthóa PI 3K xúc tác cho phản ứng gắn gốc phosphate vào phân tử PIP2 trênmàng và chuyển PIP2 thành PIP3 PIP3 gắn với một protein kinase khác là Aktxúc tác phản ứng phosphoryl hóa của các protein quan trọng do đó gia tănghoạt tính tổng hợp glycogen và protein vận chuyển glucose GLTU4 được chènvào màng Trong sinh tổng hợp RNA, IRS1 đã hoạt hóa tiến hành phosphorylhóa protein Shc, protein này xúc tác cho phản ứng gắn SOS vào Grb2 tạo nênphức hợp Grb2/SOS hoạt hóa protein kinase đã hoạt hóa 5’AMP (MAPK)tiến hành quá trình phiên mã để tạo RNA [31],

Tầm quan trọng của IRS1 trong tín hiệu insulin được thể hiện bằng các kiểu hình của chuột loại gen Irs-1 bị hạn chế về sinh trưởng xảy ra sự kháng

insulin ở cơ xương, có hiện tượng không dung nạp glucose, tăng khối lượng

mỡ dưới da và tăng mức độ của các cytokine gây viêm trong hệ tuần hoàn

Trong khi Irs-1 mRNA có mặt ở hầu hết tất cả các mô, mức độ protein IRS1

ước tính khoảng 50% và 200% tương ứng ở cơ xương và mô mỡ [32]

Ở cấp độ phân tử, sự giảm sút trong lượng glucose đưa vào có liên quanvới sự giảm phosphoryl hóa tyrosine của IRS1 và hoạt hóa PI 3-kinase ở các

mô hình động vật kháng insulin và các bệnh nhân mắc đái tháo đường týp 2

do PI3-K đóng vai trò trung tâm trong sinh trưởng của tế bào, quá trình biệthóa, sự sống sót, quá trình vận chuyển và bài tiết qua màng [20]

1.2.3.2 Vai trò trong sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào

Nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng sự biểu hiện quá mức của các thể đột biến Akttrong nhiều loại tế bào thúc đẩy sự chuyển dịch tế bào theo 2 cơ chế khác

nhau: thúc đẩy sự tăng sinh trong điều kiện các tế bào ngừng tăng trưởng và

ức chế chương trình tự chết của tế bào bởi hầu hết các tác nhân làm giảm sựchết từ đó thúc đẩy sự tồn tại của các tế bào khồi u; trong đó vệc phosphorylhóa p21 và các thành viên họ có liên quan p27/Kip1 (p27) và p57/Kip2 khóachu kỳ tế bào bằng cách ức chế ngược một số phức hệ cyclin phụ thuộc kinase(cyclin-CDK) nhờ những tác nhân điều hòa chu kì tế bào là các protein cyclin

D (D1, D2 và D3) được tích lũy trong pha G1 và con đường truyền tính trạng đatín hiệu bao gồm con đường ERK1/ERK2 (Cheng và cộng sự, 1998; Lavoie

và cộng sự, 1996; Schwartz và Assoian, 2001), con đường phụ thuộc PI3K(Klippel và cộng sự, 1998; Takuwa và cộng sự, 1999) [65],[66]

Gần đây, vị trí nhân của IRS1 đã được quan sát trong sự biểu hiện của

các tế bào SV40 kháng nguyên T, các nguyên bào sợi dưới sự kích thích vớiIGF1, trong tế bào gan, các tế bào 32D và các tế bào khác Một số chức năng

nhân đã được cho là của IRS1, bao gồm sửa chữa DNA chính xác, hoạt động

phiên mã và tăng trưởng của tế bào, góp phần vào sự phát triển và tiến triểnkhối u [81]

1.2.4 Sự điều hòa và biểu hiện của gen IRS1

Các nghiên cứu mARN của gen IRS1 cho thấy IRS1 biểu hiện ở tất cả

các loại mô, cơ quan nhưng mức độ biểu hiện khác nhau IRS1 biểu hiện ởmức độ cao ở tuyến cận giáp, tuyến giáp, hệ thần kinh, tế bào mô mỡ, mô cơ,buồng trứng và các tế bào của hệ bài tiết Trạng thái sinh lý và bệnh lý khácnhau có liên quan đến mức độ biểu hiện của mRNA trong các loại mô này

Ở điều kiện bình thường, IRS1 ở trạng thái cân bằng động lực học giữacác hạt có sự dịch chuyển nhanh (HSP) và bào tương Sau khi diễn ra sự kíchthích insulin, IRS1 hoạt hóa PI3K trong cấu tử HSP dẫn đến sự phosphorylhóa serine của IRS1 phụ thuộc PI3K, thúc đẩy sự phân ly của IRS1 từ thụ thểinsulin (IR), từ đó thúc đẩy sự chuyển dịch của IRS1 tới bào tương hoặc đòi

hỏi sự phosphoryl hóa IRS1 tại các vị trí serine quan trọng khác nhờ phân tửprotein điều hòa (14-3-3 protein) Hoạt động của các serine phosphatase cóthể đảo ngược sự kiện này Khi xảy ra tình trạng kháng insulin như rối loạnchuyển hóa lipid, sự cân bằng này dịch chuyển theo hướng thúc đẩy quá trìnhphosphoryl hóa Ser/Thr của IRS1, làm gia tăng sự chuyển dịch của IRS1 tớibào tương, sự ubiquitin hóa và sự thoái hóa của IRS1 dưới proteasome (Hình1.6) [31].

Hình 1.6 Sự điều hòa chức năng IRS1 trong suy giảm tín hiệu và

kháng insulin [31]

Một số nghiên cứu cho thấy cytokine tiền phản ứng viêm TNF ức chếquá trình phosphoryl hóa tyrosine bằng cách thúc đẩy quá trình phosphorylhóa serine, trong đó c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) được chứng minh là cóliên quan với sự phosphoryl hóa này thông qua nghiên cứu kiểu hình ở chuột

thiếu gen JNK1 [14], [49], [64], [50], [52] Ngoài ra, sự gia tăng của JNK cũngđược quan sát ở mô mỡ của các bệnh nhân mắc đái tháo đường týp 2 trongmối liên quan với sự giảm lượng IRS1 và sự phosphoryl hóa tyrosine [50],[64],[30]

Sự tăng nồng độ của các acid béo tự do (FFA) có liên quan với quátrình phosphoryl hóa IRS1 thông qua hoạt động của PKC Ở các tế bào mô

mỡ 3T3-L1 và các tế bào mô cơ C2C12, PKC tham gia điều hòa âm tính cácchức năng của IRS1 thông qua quá trình phosphoryl hóa Ser1101 của PKC KhiPKC dạng bất hoạt ngăn chặn những khiếm khyết được gây ra bởi các FFAtrong tín hiệu insulin và vận chuyển glucose ở mô cơ xương [62]

1.2.5 SNP rs1801278 và các bệnh liên quan

SNP rs1801278 nằm ở vị trí 226.795.828 của mạch DNA xuôi trênnhiễm sắc thể số 2 với alen gốc là alen C (Hình 1.7)

Hình 1.7 Sơ đồ cấu trúc gen IRS1 ở người và vị trí các SNP [85]

Sự chuyển alen C thành alen A/G/T trên mạch DNA dẫn đến sự thayđổi acid amin Glycine ở codon 972 thành Arginine (Gly972Arg) đã đượcchứng minh có liên quan với một số bệnh như: đái tháo đường týp 2, đái tháođường thai kì do tình trạng kháng insulin và suy giảm tiết insulin [56], xơ vữađộng mạch [41], buồng trứng đa nang [94]

Kết quả nghiên cứu của Khalid Khalaf Alharbi và cộng sự tại Saudicho thấy sự khác biệt trong các tần số alen, kiểu gen giữa 2 nhóm đái tháo

đường thai kỳ và nhóm bình thường có ý nghĩa thống kê (P < 0,05) và alen A

của đa hình Gly972Arg là alen nguy cơ đối với bệnh đái tháo đường thai kỳ[21] Một nghiên cứu tại Kurd, Iran cho thấy đa hình Gly972Arg trên gen

IRS1 làm tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường týp 2 trong mô hình đồng

trội (AG, AA so với GG; OR = 1,76 và OR = 3,86) và mô hình trội (AG +

AA so với GG; OR = 1,63) [47] Tại Mexico, một nghiên cứu được thực hiệnvới hai nhóm quần thể gồm 400 đối tượng đến từ bang Guerero và 1065 đốitượng đến từ thành phố Mexico đã cho thấy dị hợp tử AG có sự liên kết mạnhnhất với nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường týp 2 trong cả hai mẫu phân tích(OR = 2,43; 95%CI = 1,12 - 2,56 và OR = 2,64; 95%CI = 1,37 - 5,1) [59],nghiên cưu của Burguete - Garcia và cộng sự cũng chỉ ra rằng những đối

tượng có ít nhất một bản sao của đa hình Gly972Arg trên gen IRS1 có nguy

cơ cao với bệnh đái tháo đường sau khi điều chỉnh các biến BMI, tuổi, tiền sửgia đình có người mắc đái tháo đường týp 2 vẫn thấy có nguy cơ với OR =2,91 (95%CI = 1,73 - 4,9) [27]

Nghiên cứu của Kommoju UJ và cộng sự trong quần thể Hyderabad, Ấn

Độ thấy rằng đa hình Gly972Arg có liên kết mạnh với bệnh đái tháo đường

týp 2 (P < 0,007) và mối liên quan này không thay đổi khi điều chỉnh theo các

biến tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể, tỉ lệ eo/hông [58] Nghiên cứu củaMaria và cộng sự (2011) về sự liên quan của đa hình Gly972Arg với HCCH ởnam giới khỏe mạnh không mắc đái tháo đường cho thấy những người mang

kiểu gen AG có nguy cơ mắc HCCH thấp hơn (OR = 0,52, P = 0,045), đặc biệt giữa những người hút thuốc lá (OR = 0,10, P = 0,006) [67]

CHƯƠNG II PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nội dung nghiên cứu này đã được Hội đồng y đức của Viện Vệ sinhdịch tễ Trung ương thông qua Đối tượng nghiên cứu được chọn từ cộng đồngvới nhóm bệnh gồm người mắc HCCH và nhóm chứng là người bình thườngthuộc dân tộc Kinh có độ tuổi từ 40-64 sống tại tỉnh Hà Nam Cách chọn đốitượng nghiên cứu qua 2 giai đoạn:

- Giai đoạn 1 Điều tra sàng lọc ban đầu: Chọn ngẫu nhiên 30 xã và

phường trong tỉnh Hà Nam Trong mỗi xã (phường) chọn ngẫu nhiên 100người từ độ tuổi 40 đến 64 và không có quan hệ họ hàng Loại bỏ các đốitượng đang mang thai, đang ốm, có sử dụng thuốc điều trị và những đối tượng

có vấn đề về thần kinh hoặc không thể tham gia nghiên cứu Kết quả của điềutra sàng lọc được 2.296 đối tượng từ độ tuổi 40 đến 64 tuổi sử dụng chonghiên cứu (Bảng 2.1)

Bảng 2.1 Kết quả điều tra sàng lọc theo độ tuổi

- Giai đoạn 2 Chọn nhóm bệnh và nhóm chứng Tiêu chuẩn chọn nhóm

mắc HCCH và nhóm bình thường: dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH theoNCEP ATP III (2005) HCCH được chẩn đoán khi đối tượng có ít nhất 3trong 5 tiêu chuẩn sau (Bảng 2.2)