Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ, khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài này.. Tôi xin cảm ơn cá
Trang 1PLB.1
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
HOÀNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
Trang 2PLB.2
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
HOÀNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH
Hà Nội – 1/2015
Trang 3PLB.3
Lời cam đoan
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chƣa đƣợc công bố ở bất kỳ một công trình nào khác
Tác giả
Hoàng Thanh Đức
Trang 4PLB.4
Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn hoá Hữu Cơ, khoa Hoá học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài này
Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu
cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này
Nghiên cứu sinh
Hoàng Thanh Đức
Trang 5PLB.5
MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 10 DANH MỤC CÁC BẢNG 10
DANH MỤC HÌNH VẼ Error! Bookmark not defined
MỞ ĐẦU Error! Bookmark not defined
Chương 1 TỔNG QUAN Error! Bookmark not defined
1.1 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE … Error! Bookmark not defined 1.1.1 Cấu trúc của sydnone Error! Bookmark not defined 1.1.2 Tính chất của sydnone Error! Bookmark not defined
1.1.2.1 Tính chất hóa học của sydnone Error! Bookmark not defined
1.1.3 Các phương pháp tổng hợp sydnone … Error! Bookmark not defined
1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI CARBAZID………20
1.2.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid Error! Bookmark not defined
1.2.1.1 Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin Error! Bookmark not defined
1.2.1.3 Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Error!
Bookmark not defined
defined
1.2.1.5 Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các aminError! Bookmark not
defined
1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid Error! Bookmark not defined
1.2.2.1 Phản ứng với các hợp chất carbonyl Error! Bookmark not defined 1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazolError! Bookmark
not defined
1.2.3 Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid Error! Bookmark not defined 1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON Error! Bookmark not defined 1.3.1 Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon Error! Bookmark not defined
1.3.1.1 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl Error!
Bookmark not defined
Trang 6PLB.6
1.3.1.2 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế Error!
Bookmark not defined
1.3.1.3 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc
4-chlorobutyrophenon Error! Bookmark not defined 1.3.1.4 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin Error!
Bookmark not defined
1.3.1.5 Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketonError! Bookmark
not defined
1.3.2 Phản ứng của thiosemicarbazon Error! Bookmark not defined
1.3.2.1 Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazolError! Bookmark not
defined
1.3.2.2 Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol Error! Bookmark not defined 1.3.2.3 Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol Error! Bookmark not defined
1.3.2.4 Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và
pyrrolothiadiazin Error! Bookmark not defined 1.3.2.5 Phản ứng tạo phức với các ion kim loại Error! Bookmark not defined
1.4 TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZINError! Bookmark not defined
1.4.1.1 Tác dụng của nhiệt và quang hoá Error! Bookmark not defined 1.4.1.2 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitro Error! Bookmark not defined 1.4.1.3 Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon Error! Bookmark not defined
defined
1.4.1.5 Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro Error! Bookmark not defined
1.4.1.6 Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon cu ̉a vòngError! Bookmark not defined
1.4.2.1 Tổng hợp từ hợp chất acyclic Error! Bookmark not defined 1.4.2.2 Tổng hợp vòng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vòng khác Error!
Bookmark not defined
1.4.3 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin Error! Bookmark not defined
Trang 7PLB.7
1.5 SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRAT Error!
Bookmark not defined
Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM Error!
Bookmark not defined
A PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined 2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT Error!
Bookmark not defined
2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ Error! Bookmark not defined 2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chấtError! Bookmark not
Bookmark not defined
2.2.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) Error! Bookmark not defined 2.2.2 Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) Error! Bookmark not defined 2.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE Error!
Bookmark not defined
2.3.1 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone Error! Bookmark not defined 2.3.2 Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l)Error! Bookmark not
Trang 8PLB.8
2.5.1 Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) Error! Bookmark not defined
defined
2.6 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2‟,3‟,4‟,6‟-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO
PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN Error!
Bookmark not defined
2.6.1 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) Error! Bookmark not defined
2.6.2 Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) Error! Bookmark not defined
2.10 THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI
CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT Error! Bookmark not defined 2.10.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật Error! Bookmark not defined 2.10.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH Error! Bookmark not defined
Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined
Trang 9PLB.9
3.1 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONEError!
Bookmark not defined
3.1.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone Error! Bookmark not defined
Error! Bookmark not defined
3.4.1 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone
N-(2‟,3‟,4‟,6‟-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) Error! Bookmark not defined
3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) Error! Bookmark not defined
3.4.2 Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone
N-(2‟,3‟,4‟,6‟-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) Error! Bookmark not defined
3.4.2.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) Error! Bookmark not defined
3.4.2.2 Phổ 1 H, 13 C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q)Error! Bookmark not
defined
Trang 103.5.2 Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) Error! Bookmark not defined
3.5.2.1 Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) Error! Bookmark not defined
Error! Bookmark not defined 3.6.4 Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) Error!
Bookmark not defined
3.7 KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL
TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON Error! Bookmark not defined 3.7.1 Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) Error!
Bookmark not defined
3.7.2 Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) Error! Bookmark not defined
defined
3.7.4 Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e)Error! Bookmark not
defined
Trang 11PLB.11
3.8 KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO
NATO] KẼM(II) Error! Bookmark not defined 3.8.1 Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b) Error! Bookmark not defined 3.8.2 Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b) Error! Bookmark not defined
3.8.4 Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) Error! Bookmark not defined
3.9 KẾT QUẢ THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT
THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT Error!
Bookmark not defined
not defined
3.9.2 Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất
(16a-d, 17a-b) Error! Bookmark not defined 3.9.3 Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q).Error! Bookmark not
defined
KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Error! Bookmark not
defined
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN Error! Bookmark not defined
TÀI LIỆU THAM KHẢO 11
C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13 C Nuclear Magnetic Resonance)
DABCO 1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan
Trang 12PLB.12
DMSO Dimethyl sulfoxide
DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1 H Nuclear Magnetic Resonance)
HRMS Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC Phổ tương tác gần 13C-1H (Heterronuclear Single Quantum Correlation)
ESI-MS Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
TLTK Tài liệu tham khảo
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
thiosemicarbazon chứa vòng thơm, Luận án tiến sỹ Hoá học, trường Đại học
Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội
sinh học của một số phức chất kim loại chuyển tiếp với thiosemicarbazon isatin,
Trang 13PLB.13
Luận văn thạc sỹ Hoá học, trường đại học Sư phạm, Đại học Thái Nguyên
axetophenon glucopyranozyl thiosemicacbazon, Luận văn thạc sỹ khoa học,
trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội
Hà Nội
học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội
số disaccarit chứa vòng thơm và dị vòng thơm, Luận án tiến sĩ hoá học, trường
đại học Khoa học Tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội
phó tiến sỹ hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội
Tiếng Anh
of Thiosemicarbazones”, Journal of Heterocyclic Chemistry Vol 49, pp 21- 37
substituted bis(thiosemicarbazons) and their copper complexes”, Inorganica
Chimica Acta Vol 358, pp 2770-2780
features of thiosemicarbazon and thiosemicarbazid derivatives demonstrating
anti-HIV-1 activity”, Journal Molecular Structure Chem Vol 535, pp 235-246
chemistry, Thesis submitted in partial fulfillment of the requirements for the
degree of Master of Science, Wright State University
„„Microwave assisted synthesis of potential anti infective and anticonvulsant
thiosemicarbazones‟‟, International Journal of Chem Tech Research Coden (USA)
Vol 1 (No.3), pp 696-701
“Synthesis, spectral and biological evaluation of some new thiazolidinones and
Trang 14PLB.14
thiazoles based on 3-alkyl-R-2, C-6-diarylpiperidin-4-ones”, European Journal of
Medicinal Chemistry Vol 44(10), pp 4199-4210
Synthesis and Characterization of Thiosemicarbazone Compounds Containing
4-Acyl-2-pyrazolin-5-ones”, E-Journal of Chemistry Vol 6(3), pp 747-752
“Thiosemicarbazid as an inhibitor for the acid corrosion of iron”, Corrosion
Science Vol 16(3), pp.163-169
synthesis”, Synthesis, pp.1123
Syntheses”, Canada Journal of Chemistry Vol 53, pp 913-914
-Ketoglutaric Acid: Synthesis, X-ray Structures, DNA Binding Studies, and
Nuclease and Biological Activity”, Inorganic Chemistry 43(22), pp 7170-7179
Kindon N (2003), Medicinal Chemistry Letter Vol 13, pp 2625
(2001), “New methyl pyruvate thiosemicarbazones and their copper and zinc complexes: synthesis, characterization, X-ray structures and biological activity”,
Journal of Inorganic Biochemistry Vol 87(3), pp 137-147
“Investigations into bis(triphenylphosphine)copper(I) complexes with cyclic derivatives
of methylpyruvate thiosemicarbazones”, Polyhedron Vol 29 (10), pp 2134-2141
sydnones”, Tetrahedron, report number 897 Vol 66, pp 553-568
with mercury salts”, Tetrahedron Vol 61, pp 573-588
Novel Thiosemicarbazones Bearing Sugar Moieties”, Chemical Research in
Chinese Universities Vol 22, pp 738-741
Trang 15PLB.15
P., Kohl C., Mangold C., Mathys B., Menyhart K., Muller C., Nayler O., Scherz M., Schmidt G., Sippel V., Steiner B., Strasser D., Treiber A., Weller T (2010), “2-
Agonists”, Journal of Medicinal Chemistry 53(10), pp 4198-4211
carbamates and thioureas”, Carbohydrate Reviews Vol 1, pp 4-11
(1984), “A new procedure for the synthesis of glycosyl isothiocyanates”,
Synthesis, pp.509-510
and cytotoxic activity on islets of Langerhans of benzamide thiosemicarbazone
derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry Vol 26, pp 273-278
thiosemicarbazons”, Coordination Chemistry Reviews Vol 159 (2-3), pp 279-319
“Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazid copper(II)
complexes”, Journal Molecular Structure Vol 522, pp 271-278
zinc chloride”, Acta crystallorg Vol 13, pp 688-698
synthesis of 4-alkynylsubstituted sydnones”, Mendeleev Commun Vol 7, pp 93-94
of Sydnones”, Journal of American Chemistry Society Vol 29, 2044-2045
yielding reactions under microwave conditions”, Green Chemistry of The Royal
Society of Chemistry Vol 12, pp 1340-1344
Carbohydrates”, Current Organic Chemistry Vol 8, pp 511-538
thiosemicarbazones via multicomponent coupling reactions”, Tetrahidron Letters
Vol 50, pp 2090-2093
Trang 16PLB.16
“Microwave-assisted synthesis of N-arylglycines improvement of sydnone synthesis”, Heterocycles of the Japan Institute of Heterocyclic Chemistry Vol
68, (No.1), pp 175-181
properties of a copper (II) complex with pyruvic acid thiosemicarbazon”,
Monatshefte fur Chemie/Chemical Monthly Vol 125(8-9), pp 823-825
Delbaere L T J., Prasad, L (1990), “Evaluation of some thiosemicarbazones of
arylidene ketones and analogues for anticonvulsant activities”, European Journal
of Medicinal Chemistry Vol 25, pp 581
Reactivity of thiosemicarbazids in the synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”,
Journal of Organic Chemistry Vol 71(25), pp 9548-9551
novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents”,
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Vol 13, pp 2899-2901
Spectra of Three Sydnones and Certain N-Nitroso compounds”., Journal of
American Chemistry Society Vol 18, pp 2207-2212
(2002), “Reaction of thiosemicarbazones from Heterocyclic Series with Acetic
Anhydride”, Russian Journal of Organic Chemistry Vol 38(2), pp 297- 299
benzophenone-substituted thiosemicarbazones and their Ni(II) and Cu(II)
complexes”, Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular
Spectroscopy Vol 71(5), pp 1885-1890
derivatives”, Turkeys Journal of Pharmasceutical Sciences Vol 8 (2), pp 159-168
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters Vol 14, pp 2571