Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc trên thế giới

Nhằm có những đánh giá chung về các quy định trong hoạt động quản lý và giảm thiểu nguy cơ trên Thế giới, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ

QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ

CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI - 2016

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC

TỔNG QUAN CÁC QUY ĐỊNH VỀ

QUẢN LÝ VÀ GIẢM THIỂU NGUY CƠ

CỦA THUỐC TRÊN THẾ GIỚI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới

ThS Nguyễn Vĩnh Nam

Giảng viên bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược, trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã hết lòng hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận này Những điều học được từ thầy sẽ mãi là hành trang cho tôi bước tiếp trên những chặng đường phía trước

Tiếp theo, tôi xin chân thành cảm ơn ThS Võ Thị Nhị Hà, công tác tại Cục

Khoa học công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế, người đã tạo điều kiện và động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo cùng các thầy cô giáo Bộ môn Quản lý – Kinh tế Dược đã tạo điều kiện cho cho thực hiện đề tài tại

bộ môn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả các thầy giáo, cô giáo và cán

bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy, truyền cảm hứng và giúp

đỡ tôi trong suốt năm năm học tập tại trường

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, người thân, anh chị em cùng những người bạn đã luôn bên cạnh, chia sẻ và động viên tôi Tôi sẽ không thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này nếu không có sự giúp đỡ của tất cả mọi người, xin chân thành cảm ơn

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016 Sinh viên

Nguyễn Thị Ngọc

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC 2

1.1 Tầm quan trọng của quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc 2

1.2 Nguy cơ của thuốc 2

1.2.1 Khái niệm nguy cơ của thuốc 2

1.2.2 Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc 3

1.3 Quản lý nguy cơ của thuốc 5

1.3.1 Khái niệm quản lý nguy cơ thuốc 5

1.3.2 Các trường hợp cần triển khai hoạt động quản lý nguy cơ thuốc 5

1.3.3 Quy trình quản lý nguy cơ 7

1.3.4 Đối tác tham gia vào quá trình QLNC 10

1.3.5 Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc 11

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1 Đối tượng nghiên cứu 13

2.2 Quy trình tiến hành nghiên cứu 13

2.3 Tài liệu nghiên cứu 14

2.3.1.Quy định và tài liệu xám 10

2.3.2 Sách chuyên ngành 11

Chương 3 QLNC TRONG GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC 16 3.1 Nghiên cứu phát triển thuốc và tầm quan trọng của QLNC trong giai đoạn NCPPT 16

3.1.1 Sơ lược về các giai đoạn của quá trình NCPPT 15

3.1.2 Tầm quan trọng của quản lý nguy cơ trong NCPTT 16

3.2 Các quy định về QLNC trong các TNLS 18

3.2.1 Hướng dẫn của ICH về QLNC trong TNLS 18

3.2.2 Hướng dẫn của CIOMS về QLNC trong TNLS 20

3.2.3 Quy định của Châu Âu về QLNC trong TNLS 21

3.2.4 Quy định của Hoa Kỳ về QLNC trong TNLS 23

3.2.5 Quy định của Việt Nam về QLNC trong TNLS 25

3.2.6 Tổng kết các vấn đề nổi bật trong QLNC giai đoạn TNLS 26

3.3 Quy định liên quan đến Hội đồng đạo đức trong TNLS 27

3.3.1 Quy định về đảm bảo an toàn cho các đối tượng thử nghiệm 27

3.3.2 Chức năng, nhiệm vụ của Hội đồng đạo đức về QLNC trong TNLS 27

3.4 Phát hiện và báo các an toàn trong các TNLS 30

3.3.2 Các trường hợp bắt buộc phải báo cáo (Expedited Reports) 30

3.3.3 Báo cáo cập nhật an toàn trong quá trình thử nghiệm (DSUR) 33

3.5 Quy định về QLNC trong TNLS 35

3.5.1 Các đối tượng dễ bị tổn thương 34

3.5.2 Quy định về QLNC trong TNLS trên trẻ em 36

Chương 4 QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC Ở GIAI ĐOẠN ĐOẠN HẬU MÃI 40

4.1 Tầm quan trọng của QLNC thuốc ở giai đoạn hậu mãi 40

4.2 Quy định và hướng dẫn về QLNC ở giai đoạn hậu mãi 41

4.2.1 Hướng dẫn Quốc tế về QLNC ở giai đoạn hậu mãi 41

4.2.2 Quy định của EU về QLNC ở giai đoạn hậu mãi 40

4.2.3 Quy định của Hoa Kỳ về QLNC ở giai đoạn hậu mãi 43

4.2.4 Quy định của Việt Nam về QLNC ở giai đoạn hậu mãi 45

4.2.5 Các vấn đề nổi bật trong QLNC giai đoạn hậu mãi 47

4.3 Quy định về RMP trên Thế giới 47

4.3.1 Định nghĩa và thành phần cơ bản của RMP 47

4.3.1.Quy định về cập nhật và đánh giá RMP 51

4.4 Quy định về báo cáo ADR trong QLNC giai đoạn hậu mãi 52

4.4.1 Quy định về trường hợp bắt buộc phải báo cáo ở giai đoạn hậu mãi 52

4.4 2 Báo cáo an toàn định kỳ giai đoạn hậu mãi 54

CHƯƠNG 5 BÀN LUẬN 59

5.1 Bàn luận về ý nghĩa của đề tài 59

5.2 Bàn luận các kết quả chính của đề tài 60 5.2.1 Giám sát trong nghiên cứu trước khi thuốc được cấp phép lưu hành 60

5.2.2 Quản lý nguy cơ thuốc ở giai đoạn hậu mãi 62

5.2 Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của đề tài 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt

ADR Adverse Drug Reaction

DRMP Development Risk Management Plan

DSUR Development Safety Update Report

EMA European Medicine Agency

EU Europen Union

FDA Food and Drug Administration

FDAAA Food and Drug Administration Act

FDCA Food, Drug and Comestic Act

GCP Good Clinical Practice

GCP Good Clinical Practice

GMP Good Manufactoring Practice

GVP Good Pharmacovigilance Practice

ICSR Individual Case Safety Report

ICH International Council for Harmonisation of

Technical Requirements of Pharmaceutical

Products for Human use

IEC Independent Ethic Committee

IRB Institutional Review Board

ME Medical Error

thuốc NGOs Non – Government Organisations

PBRER Periodic Benefit – Risk Evaluation Report

PREA Pediatric Research Equity Act

PSUR Periodic Safety Update Report

REMS Risk Evaluation and Mitigation Strategy

RMP Risk Management Plan

SAE Serious Adverse Event

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse

Reactions

WHO World Health Organisation

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ 5

Bảng 2.2 Những trang web sử dụng tìm kiếm quy định và các tài liệu xám 14

Bảng 2.3 Một số sách chuyên ngành sử dụng trong đề tài 15

Bảng 3.6 Các hướng dẫn của ICH liên quan đến QLNC trong TNLS 20

Bảng 3.7 Các báo cáo CIOMS liên quan đến QLNC trong TNLS 21

Bảng 3.8 Một số quy định của EU về QLNC trong TNLS 22

Bảng 3.9 Một số quy định của Hoa Kỳ về quản lý nguy cơ trong TNLS 25

Bảng 3.10 Các văn bản pháp quy tại Việt Nam về QLNC trong TNLS 26

Bảng 3.11 Tổng kết các văn bản quản lý về QLNC trong TNLS theo vấn đề 27

Bảng 3.12 Một số điều khoản về đảm bảo an toàn cho đối tượng thử nghiệm 28

Bảng 3.13 Quy định về báo cáo bắt buộc trong TNLS tại EU và Hoa Kỳ 32

Bảng 3.14 Những nội dung chính trong DSUR và ý nghĩa với QLNC 34

Bảng 3.15 Một số quy định trên thế giới về QLNC trong TNLS trên trẻ em 37

Bảng 4.16 Khác biệt giữa quy định của EU và Hoa Kỳ về PIP/iPSP 39

Bảng 4.17 Một số thuốc bị rút số đăng ký vì lý do an toàn 40

Bảng 4.18 Hướng dẫn từ các Tổ chức quốc tế về QLNC giai đoạn hậu mãi 42

Bảng 4.19 Quy định của EU về QLNC giai đoạn hậu mãi 43

Bảng 4.20 Quy định của Hoa Kỳ về QLNC giai đoạn hậu mãi 45

Bảng 4.21 Quy định tại Việt Nam về QLNC giai đoạn hậu mãi 46

Bảng 4.22 Những văn bản quan trọng về QLNC giai đoạn hậu mãi 47

Bảng 4.24 Những phần tương tự giữa PBRER và EU – RMP 58

DANH MỤC HÌNH VẼ

Trang

Hình 1.1 Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn 3

Hình 1.3 Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc 6

Hình 1.5 Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC 11

Hình 1.6 Hoạt động QLNC trong suốt vòng đời thuốc 12

Hình 3.8 Quá trình hình hành hệ thống quản lý dược phẩm EU 22

Hình 3.9 Quá trình hình thành cơ sở pháp lý QLNC tại Hoa Kỳ 24

Hình 3.10 Quá trình chuẩn bị DSUR của nhà tài trợ 35

Hình 4.11 Cấu trúc RMP yêu cầu với những trường hợp khác nhau 49

Hình 4.12 Cấu trúc chung của REMS đề xuất và tài liệu hỗ trợ REMS 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc mang lại, lịch sử ngành y tế cũng đã ghi nhận không ít thảm hoạ gây ra do biến cố bất lợi của thuốc, gây tác động nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng Bài học từ những thảm họa này là sự cần thiết phải có một hệ thống quản lý các nguy cơ gây ra do thuốc Trên cơ sở đó, hoạt động quản lý nguy cơ thuốc ngày càng được chú trọng Tại nhiều quốc gia trên Thế giới, quản lý nguy cơ của thuốc đã được cụ thể hóa vào luật và các quy định về quản lý thuốc

Nhìn chung, tuỳ theo đặc điểm kinh tế, xã hội, văn hoá và mức độ đáp ứng của

hệ thống y tế, các quốc gia sẽ xây dựng hệ thống quy định quản lý giảm thiểu nguy

cơ của thuốc riêng cho mình Mặc dù vậy, không phải hệ thống quy định nào cũng thực sự bài bản Thực tế cho thấy rằng ở các quốc gia phát triển, có hệ thống quy định quản lý và giảm thiểu nguy cơ chặt chẽ như Hoa Kỳ, Nhật Bản và các nước Châu Âu, hoạt động cảnh giác dược và đảm bảo sức khỏe cộng động được triển khai tốt hơn ở các nước khác Bên cạnh đó, xu hướng toàn cầu hóa và mong muốn xây dựng một thị trường dược phẩm quốc tế đã thúc đẩy việc hợp tác giữa các nước

để đưa ra những tiêu chuẩn chung về quản lý nguy cơ trên quy mô toàn cầu Tại Việt Nam, cơ sở pháp lý về quản lý nguy cơ của thuốc cũng ngày càng được quan tâm từ sau khi thành lập Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc vào năm 2009

Nhằm có những đánh giá chung về các quy định trong hoạt động quản lý và

giảm thiểu nguy cơ trên Thế giới, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc trên Thế giới”, với hai mục tiêu

chính:

- Mô tả các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc tại một số khu vực trên Thế giới

- Bước đầu phân tích một số nét đặc trưng trong quy định về hoạt động quản lý

và giảm thiểu nguy cơ của thuốc tại những khu vực này

Chương 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUY CƠ VÀ QUẢN LÝ NGUY CƠ THUỐC

Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng các thuốc đều chứa đựng nguy cơ, do vậy, hiểu biết về nguy cơ của thuốc có vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn sử dụng

thuốc [22] Tại Hoa Kỳ, các sai sót y khoa (Medical Error – ME) có tác động đến

hơn 7 triệu bệnh nhân, gây ra 7000 trường hợp tử vọng và tiêu tốn khoảng 21 triệu USD chi phí y khoa trực tiếp mỗi năm [70] Trong khi đó, các phản ứng có hại của

thuốc (Adverse drug reaction – ADR) chiếm đến 4.2 – 30% các trường hợp nhập

viện ở Mỹ và Canada, 5.7 – 18.8% ở Úc và 5.6 – 10.5% ở Châu Âu [75] Do đó, nghiên cứu nguy cơ của thuốc để có biện pháp quản lý và giảm thiểu kịp thời là cực

kỳ quan trọng

Về cơ bản, nghiên cứu nguy cơ của thuốc sẽ xem xét về mức độ nghiêm trọng, tần suất xuất hiện và ảnh hưởng của nguy cơ đến sức khỏe cộng đồng Trong khi đó, các hoạt động quản lý nguy cơ (QLNC) thuốc bao gồm giám sát, phát hiện, phân tích, phòng ngừa, giảm thiểu nguy cơ của thuốc [43] Nhìn chung, hoạt động QLNC cần được bắt đầu ngay từ giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (NCPTT) vì đây là lần đầu tiên thuốc được sử dụng trên người và có thể gây nguy hại cho các đối tượng tham gia nghiên cứu

Như vậy, quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò quan trọng trong giảm nhẹ tác động xấu trên lâm sàng và kinh tế Chương này cung cấp những khái niệm cơ bản về nguy cơ và QLNC, tạo nền tảng cho việc tìm hiểu các quy định trên thế giới về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc

1.2.1 Khái niệm nguy cơ của thuốc

FDA định nghĩa nguy cơ là “khả năng có một kết cục không mong muốn từ

một tai nạn, biến cố hoặc sự việc xảy ra, được xác định bởi tần suất xuất hiện và hậu quả liên quan” [98]

Trong khi đó, nguy cơ của thuốc được định nghĩa là “xác suất hình thành một kết cục khi dùng thuốc” [24], [34]

Từ định nghĩa trên, có thể thấy một nguy cơ của thuốc không chỉ đề cập đến

mức độ nghiêm trọng của một biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Event - AE) - “Mọi diễn biến y khoa không mong muốn xảy ta sử dụng thuốc trên người, bất kể có liên quan đến thuốc hay không” [43] - mà bao gồm cả yếu tố tần suất xuất hiện của AE

Bên cạnh đó, dựa trên mức độ bằng chứng của một mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và nguy cơ để phân loại như sau:

- Nguy cơ được xác định (identified risk): Sự kiện không mong muốn xảy ra và

có đủ bằng chứng là có liên quan đến thuốc

- Nguy cơ tiềm tàng (potential risk): Sự kiện không mong muốn, có cơ sở để

nghi ngờ là có liên quan đến thuốc nhưng những dấu hiệu chưa đủ đạt mức bằng chứng “xác định”

- Dấu hiệu (Signal): Thông tin đến từ nhiều nguồn khác nhau, chỉ ra rằng có thể

có một mối quan hệ nhân quả hoặc một đặc điểm mới của mối quan hệ đã biết giữa thuốc và biến cố hoặc một số biến cố có liên quan [24], [43]

Dựa vào hai đặc trưng cơ bản trên, một dấu hiệu sẽ được xác định có phải là nguy cơ hay không (hình 1.1)

Hình 1.1 Sự xác định nguy cơ dựa trên dấu hiệu an toàn

1.2.2 Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc

Nguy cơ của một thuốc có thể đến từ rất nhiều nguồn, gắn liền với đặc tính của thuốc và trong từng giai đoạn của quá trình nghiên cứu, sản xuất, phân phối và sử dụng thuốc Nhìn chung, các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc có thể chia thành

Nguồn thông tin

Tần suất xuất hiện?

Ghi chú: Xác minh dấu hiệu Nguy cơ vượt trội so với lợi ích

Cân bằng lợi ích – nguy cơ?

ba nhóm chính: ADR của thuốc, chất lượng thuốc và điều kiện sử dụng thuốc Các nguồn phát sinh nguy cơ của thuốc được minh họa trong hình 1.2

Hình 1.2 Các nguồn phát sinh nguy cơ thuốc [24]

Trong thực tế, nguy cơ của thuốc có thể do nhiều nguồn khác nhau kết hợp:

ví dụ, sử dụng thuốc gây độc thận trên các đối tượng suy thận nặng sẽ liên quan đến

cả độc tính của thuốc và điều kiện sử dụng thuốc không phù hợp do chỉ định sai

Ngoài ra, các nguy cơ còn xác định bởi khả năng ngăn chặn được

(preventale/ avoidable) hay không [98] Các quy định về quản lý dược phẩm được

thiết lập nhằm tối ưu hóa điều kiện sử dụng thuốc, giảm tối đa các nguy cơ đến từ những nguồn có thể ngăn chặn được Ví dụ như quy định về đảm bảo chất lượng

thuốc – yêu cầu Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice – GMP); quy định về phân loại thuốc – các thuốc cần kê đơn khi xác định có nguy cơ

• Trong sản xuất

• Phân phối, vận chuyển

• Bảo quản

Điều kiện sử dụng thuốc

• Chỉ định không phù hợp

• Không tuân thủ điều trị

• Quá liều, lạm dụng thuốc

• ME

NGUY CƠ CỦA THUỐC

1.3 Quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc

1.3.1 Khái niệm quản lý nguy cơ của thuốc

QLNC là quá trình đánh giá nguy cơ và phát triển các chiến lược để giảm thiểu nguy cơ đó Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Định nghĩa QLNC trong quy định ở Châu Âu và Hoa Kỳ

Hệ thống QLNC là nhóm các hoạt

động cảnh giác dược và can thiệp được

thiết kế nhằm phát hiện, xác định đặc

điểm, ngăn ngừa và giảm thiểu các

nguy cơ liên quan đến thuốc, bao gồm

cả việc đánh giá hiệu quả của hoạt

động và can thiệp này [43]

QLNC là quá trình lặp đi lặp lại, gồm các bước:

(1) Đánh giá cân bằng lợi ích- nguy cơ của thuốc,

(2) Phát triển và áp dụng các công cụ can thiệp nhằm giảm thiểu nguy cơ trong khi vẫn bảo tồn được lợi ích, (3) Đánh giá hiệu quả các can thiệp và đánh giá lại cân bằng lợi ích – nguy cơ, (4) Điều chỉnh các công cụ giảm thiểu nguy cơ một cách hợp lý để tiếp tục cải thiện cân bằng lợi ích –nguy cơ [97]

Các định nghĩa trên cho thấy hoạt động QLNC gồm hai phần chính:

- Hoạt động cảnh giác dược bao gồm việc phát hiện, xác định đặc trưng và đánh giá nguy cơ của thuốc

- Hoạt động giảm thiểu nguy cơ: xây dựng và áp dụng các công cụ và biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ đã xác định, đánh giá hiệu quả can thiệp

1.3.2 Các trường hợp cần triển khai hoạt động QLNC

QLNC nhằm đảm bảo lợi ích của thuốc vượt trội so với nguy cơ [48], [97] Trong quá trình phê duyệt và quản lý thuốc, cơ quan quản lý dược phẩm tiến hành đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc để xác định sự cần thiết triển khai hoạt động QLNC khi thuốc được phép lưu hành

Khi đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ, cần chú ý xem xét trên cả mức độ cá thể và quần thể điều trị Bởi lẽ, trong nhiều trường hợp, mức độ ảnh hưởng của lợi ích hay nguy cơ trên diện rộng còn quan trọng hơn khả năng gây hại của nguy cơ (ví dụ một thuốc OTC so với một thuốc kê đơn) Đánh giá tương quan lợi ích – nguy cơ của thuốc trong phê duyệt thuốc và quyết định khi nào cần triển khai hoạt động QLNC được minh họa trong hình 1.3

Lợi ích

Nguy cơ

Thuốc có thể được phê duyệt nếu có hoạt động QLNC phù hợp Thuốc nên được phê duyệt

Thuốc không nên được phê duyệt

Nguy cơ tối đa chấp nhận được đối với quần thể bệnh nhân

Lợi ích tối thiểu chấp nhận được đối với quần thể bệnh nhân

Vùng chấp nhận được

Hoạt động QLNC

Hình 1.3 Đánh giá lợi ích – nguy cơ trong phê duyệt và QLNC thuốc [74]

Vì những phức tạp trong thực hiện trong QLNC, nhiều quốc gia trên Thế giới cũng đã có những quy định cụ thể khi nào cần triển khai QLNC Tại các quốc gia

này, QLNC thường được cụ thể hoá vào một văn bản gọi là Kế hoạch QLNC (Risk Management Plan – RMP) và thường áp dụng cho các cơ sở sản xuất kinh doanh

thuốc Mặc dù yêu cầu triển khai RMP giữa các nước có thể khác nhau, một số trường hợp sau thường luôn được chú trọng yêu cầu QLNC:

- Thuốc mới được cấp số đăng ký, bao gồm:

+ Thuốc chứa hoạt chất mới,

+ Thuốc có cấu trúc tương tự hoặc thuốc generic mà thuốc gốc tương ứng có nguy cơ

- Thuốc đăng ký các thay đổi quan trọng trong giấy phép đăng ký, bao gồm: + Dạng bào chế mới

+ Đường dùng mới,

+ Quy trình sản xuất mới với các sản phẩm công nghệ sinh học,

+ Thay đổi quan trọng về chỉ định

- Theo yêu cầu của cơ quan quản lý Dược phẩm [22], [48]

1.3.3 Quy trình quản lý nguy cơ

Một quy trình QLNC điển hình được mô tảtrong hình 1.4

Hình 1.4 Quy trình quản lý nguy cơ của thuốc [48], [24]

Bước 1: Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn và nhận diện nguy cơ

Dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn có thể là một nguy cơ mới của thuốc hoặc một đặc tính mới (về tần suất hay mức độ nghiêm trọng) mà chưa được ghi nhận trước đây của một nguy cơ đã biết Hình thành dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn của thuốc thông qua hoạt động giám sát an toàn thuốc, chủ yếu từ các nguồn sau:

- Thử nghiệm lâm sàng (TNLS)

- Cơ sở dữ liệu các báo cáo ADR tự nguyện

- Thông tin đã được công bố trên các y văn [45]

Từ những dấu hiệu nghi ngờ về tính an toàn, nhà nghiên cứu cần sử dụng các phương pháp xác minh thích hợp để nhận diện nguy cơ của thuốc Đây là bước quan trọng, cần được thực hiện hiệu quả vì chỉ khi nhận diện được nguy cơ thì mới có thể tiến hành các bước tiếp theo trong quy trình QLNC

Bước 2: Phân tích tính chất nguy cơ và đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ

Tiến hành phân tích tính chất nguy cơ dựa trên những dữ liệu sẵn có, đồng thời sử dụng các phương pháp thu thập thông tin liên quan, cần thiết để đánh giá nguy cơ Các khía cạnh được xem xét khi phân tích tính chất của nguy cơ bao gồm:

- Hậu quả của nguy cơ;

Hoạt động giám sát an toàn thuốc

Phát hiện dấu hiệu an toàn và nhận diện nguy cơ

Xác định đặc trưng nguy cơ

Đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ Can thiệp giảm

thiểu nguy cơ

Đánh giá hiệu

quả can thiệp

Báo cáo tự nguyện

Phát hiện

từ TNLS

Nghiên cứu dịch tễ

Dữ liệu từ

y văn

QUY TRÌNH QLNC

- Tần suất xuất hiện;

- Mức độ chắc chắn về mối quan hệ nhân quả

Bên cạnh đó, đánh giá cân bằng lợi ích – nguy cơ của thuốc cần được cân nhắc thực hiện trong bước này vì có vai trò quan trọng trong việc ra quyết định QLNC Ngoài ra, để tối ưu hóa hoạt động QLNC, nhà nghiên cứu cần xem xét các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến việc xảy ra nguy cơ trong thực tế như điều kiện

sử dụng thuốc, năng lực hệ thống y tế hoặc đặc điểm của những quần thể bệnh nhân

có thể gặp nguy cơ cao

Bước 3: Giảm thiểu và truyền thông về nguy cơ

Bước này mang ý nghĩa người quản lý phải lựa chọn các can thiệp phù hợp

để giảm thiểu nguy cơ dựa trên những đánh giá từ các bước kể trên Các biện pháp giảm thiểu chính có thể phân thành hai nhóm:

- Biện pháp thường quy: thông tin về nguy cơ trên nhãn thuốc, tờ tóm tắt

thông tin sản phẩm

- Biện pháp bổ sung: giới hạn chỉ định, thận trọng sử dụng trong trường hợp

các biện pháp thường quy không chắc chắn giảm thiểu triệt để nguy cơ, bao gồm:

+ Tuyên truyền, giáo dục về nguy cơ thông qua tài liệu giáo dục dành cho các đối tượng khác nhau như cán bộ y tế, người bệnh và người chăm sóc + Kiểm soát sử dụng thuốc thông qua việc kiểm soát kê đơn; kiểm soát số lượng thuốc tại khoa dược và nhà thuốc cộng đồng… [22], [49]

Bước 4: Đánh giá hiệu quả của can thiệp và điều chỉnh kịp thời

Triển khai hoạt động QLNC thường tốn kém và có ảnh hưởng lớn đến quần thể bệnh nhân được điều trị, vì vậy, cần đánh giá hiệu quả các can thiệp để kịp thời điều chỉnh Thông thường, đánh giá hiệu quả của can thiệp bằng việc xem xét các chỉ số cụ thể:

- Chỉ số quá trình (nhằm đánh giá mức độ triển khai hoạt động, thường đối với các biện pháp giáo dục – truyền thồng):

+ Mức độ tiếp cận quần thể đích

+ Đánh giá kiến thức lâm sàng

+ Đánh giá các hoạt động lâm sàng

- Chỉ số kết quả (nhằm đánh giá chung kết quả giảm thiểu nguy cơ trên quần thể):

+ Tần suất của nguy cơ trước và sau can thiệp

+ Và/hoặc mức độ nghiêm trọng của các nguy cơ trước và sau can thiệp Đôi khi, tần suất xuất hiện của nguy cơ tăng lại không phải là biểu hiện của can thiệp kém hiệu quả Với một hệ thống cảnh báo và phát hiện nguy cơ nhạy hơn, cho phép xử trí kịp thời các AE cũng được coi là can thiệp hiệu quả [49]

Lựa chọn các chỉ số đánh giá hiệu quả can thiệp còn phụ thuộc vào các đối tượng khác nhau, ví dụ:

- Doanh nghiệp dược thường quan tâm đến tần suất xuất hiện ADR, tỷ lệ gặp ADR trên tổng số người dùng thuốc

- Cơ sở khám – chữa bệnh thường quan tâm đến số ADR quan sát được, tần suất gặp ME, hậu quả của AE trước và sau can thiệp

1.3.4 Các đối tác chính tham gia quá trình QLNC

Nhìn chung, hoạt động QLNC có sự tham gia của các đối tác chính sau đây:

Cơ quan quản lý (CQQL): bao gồm chính phủ, cơ quan chịu trách nhiệm quản lý

dược phẩm (FDA của Mỹ, EMA của EU, Cục quản lý Dược – Bộ Y tế của Việt nam…) và các bộ phận liên quan, bao gồm cả Trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia CQQL có vai trò ban hành các quy định và hướng dẫn thực hiện QLNC, yêu cầu doanh nghiệp dược đệ trình RMP, phê duyệt và giám sát thực hiện QLNC thuốc trên thị trường

Doanh nghiệp dược: có trách nhiệm lập và đệ trình RMP lên CQQL theo quy

định; tiến hành QLNC theo RMP đã được phê duyệt và chịu trách nhiệm về vấn đề

an toàn thuốc trong suốt quá trình thuốc được lưu hành

Cán bộ y tế (CBYT): CBYT là đối tượng đích trong triển khai hoạt động QLNC

CBYT tham gia vào kê đơn và thực hiện thuốc trên lâm sàng, tương tác trực tiếp với

thuốc và bệnh nhân, vì vậy có vai trò quan trọng trong phát hiện, xử trí, báo cáo các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc

Bệnh nhân và người chăm sóc: cũng đối tượng đích của triển khai hoạt động

QLNC, nhận điều trị cũng như các lợi ích và nguy cơ của thuốc mang lại, có vai trò quan trọng trong việc phát hiện nguy cơ Các hoạt động QLNC cần đảm bảo cung cấp đầy đủ thông tin về thuốc, dấu hiệu bất thường cần phải báo cáo ngay cho

CBYT cũng như doanh nghiệp dược, CQQL

Ngoài ra, các tổ chức phi chính phủ (Non – Government Organisations – NGOs), các viện nghiên cứu - đào tạo y sinh cũng tham gia QLNC thông qua việc

cung cấp các chuyên gia, đưa ra các tư vấn cần thiết cũng như ban hành các hướng dẫn thực hiện [74], [25] Tương tác giữa các đối tác chính trong quá trình QLNC được minh họa trong hình 1.5

Hình 1.5 Tương tác giữa các đối tác chính tham gia QLNC

1.3.5 Quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc

Cơ quan quản lý

Trung tâm Cảnh giác Dược Quốc gia

Thu thập, tổng hợp, báo cáo

lên CQQL Tham mưu cho CQQL

Doanh nghiệp Dược

Báo cáo dấu hiệu

Báo cáo dấu hiệu

Phản hồi

Phản hồi thông

Cung cấp TT Phát hiện nguy cơ

Xử trí

Báo cáo dấu hiệu

Triển khai hoạt động QLNC

nghiệp dược sẽ phải thu thập dữ liệu về an toàn và hiệu quả của thuốc Trên cơ sở

đó, phát hiện, nghiên cứu về nguy cơ và xây dựng RMP cho các nguy cơ xác định Tiếp đó, cần đệ trình RMP lên CQQL trong hồ sơ đăng ký cấp phép lưu hành thuốc

Sau khi được cấp phép lưu hành, doanh nghiệp dược triển khai hoạt động QLNC theo RMP trên thực tế Ở giai đoạn đầu sau khi cấp phép lưu hành, doanh nghiệp dược cần theo sát hoạt động QLNC vì đây là giai đoạn cực kỳ quan trọng để thu thập các dữ liệu an toàn trên thực tế cũng như đánh giá sự phù hợp của RMP với điều kiện thực tế để có điều chỉnh kịp thời, phù hợp [74]

Hình 1.6 minh họa hoạt động QLNC gắn với các giai đoạn của vòng đời thuốc

Hình 1.6 Các hoạt động QLNC trong suốt vòng đời thuốc [74]

Có thể thấy rằng quản lý nguy cơ trong suốt vòng đời của thuốc đóng vai trò đặc biệt quan trọng, và cần được cụ thể hoá thành các quy định quản lý trên quy mô

toàn cầu Trên cơ sở đó, đề tài “Tổng quan các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc trên Thế giới” được thực hiện nhằm nghiên cứu về chủ đề này

Nghiên cứu lâm sàng Pha 1 Pha 2 Pha 3

Nộp hồ sơ xin cấp phép thuốc mới

Phê duyệt theo quy định

Đưa ra thị trường

Tiếp tục lưu hành

Các giai đoạn trong vòng đời của thuốc

vong

Thực hiện QLNC theo RMP đã phê duyệt

Đánh giá hiệu quả- cập nhật

Các hoạt động QLNC

Pre-marketing Post-marketing

Xây dựng DRMP

Xây dựng RMP

Nộp

RMP

Đàm phán, phê duyệt RMP

Nội dung chương 3 và chương 4 là phần kết quả tổng quan, được cấu trúc thành hai phần gắn với QLNC thuốc trong vòng đời của thuốc: giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc (pre – marketing) và giai đoạn hậu mãi (post – marketing)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là các quy định về quản lý và giảm thiểu nguy cơ của thuốc hiện đang có hiệu lực tại một số nước và khu vực trên thế giới: Hoa Kỳ, Châu Âu, Việt Nam… Bên cạnh đó, chúng tôi nghiên cứu những hướng dẫn có liên quan từ các tổ chức Quốc tế như ICH, WHO, CIOMS…

Đề tài được thực hiện theo phương pháp tổng quan truyền thống Quy trình thu thập tài liệu cho nghiên cứu được cụ thể hoá trong hình 2.7

Hình 2.7 Quy trình tiến hành nghiên cứu

1 Tài liệu xám: là nguồn dữ liệu bao gồm các chính sách, tài liệu, báo cáo của các ủy ban, hướng dẫn, bản tin,

thông cáo báo chí và các văn bản chính thức của các tổ chức … Tài liệu xám không phải là các bài báo khoa

học hay các cuốn sách, tuy nhiên lại là một nguồn dữ liệu quan trọng trong lĩnh vực y tế

2 PUBMED là công cụ tìm kiếm bài báo khoa học được phát triển bởi Trung tâm thông tin công nghệ sinh

học quốc gia (National Center for Biotechnology Information – NCBI) thuộc Thư viện y khoa Hoa Kỳ

(National Library of Medicine – NLM) Pubmed có thể cung cấp phần trích dẫn của hơn 22 triệu bài báo khoa

học liên quan đến lĩnh vực y sinh học trong cơ sở dữ liệu MEDLINE của NLM

3 Zotero: Phần mềm hỗ trợ thu thập, tổ chức, trích dẫn và chia sẻ nguồn tài liệu tham khảo

2.3.1 Nguồn tìm kiếm quy định và tài liệu xám

Các quy định được khai thác tại các trang web cung cấp văn bản luật các nước

Các luật quy đinh về hoạt động quản lý và giảm thiểu nguy cơ thuốc có thể tiếp cận

qua trang web của Cơ quan quản lý Dược phẩm Các tài liệu xám khác được tìm

kiếm tại các trang web của các tổ chức quốc tế (bảng 2.2)

Bảng 2.2 Những trang web sử dụng tìm kiếm quy định và tài liệu xám

TÌM KIẾM TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU

XÁC ĐỊNH MỤC TIÊU – ĐỐI TƯỢNG XÂY DỰNG KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU

Quy định

Và tài liệu xám 1

Bài báo khoa học

Sách chuyên ngành

Công cụ tìm kiếm: PUBMED (MEDLINE) 2 ; các công cụ tìm kiếm khác trên internet

TỔNG HỢP TÀI LIỆU Trích dẫn tài liệu tham khảo: phần mềm Zotero 3

Hoa Kỳ

U.S Food and Drug Administration – FDA

www.fda.gov

U.S Government Publishing Office www.gpo.gov

Châu Âu European Medicines Agence – EMA www.ema.europa.eu

European Commission – EC www.ec.europa.eu

Anh Medicines & Healthcare products

Regulatory Agency – MHRA www.mhra.gov.uk

Pháp

Agency Nationale de sécurité du Médicament et des produits de Santé – ANMS

www.ansm.sante.fr

Việt Nam

Ban đánh giá Các Vấn đề Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế www.Iecmoh.vn Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo –

www.ich.org

CIOMS

The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)

Những cuốn sách về Cảnh giác Dược và QLNC của thuốc sử dụng trong đề

tài được trình bày trong bảng 2.3

Bảng 2.3 Một số sách chuyên ngành sử dụng trong đề tài

Tên sách Tác giả Nội dung chính

Cảnh giác Dược [22] Trung tâm ID&ADR –

Đại học Dược Hà Nội

Tổng quan và các hoạt động liên quan đến Cảnh giác dược

và quản lý giảm thiểu nguy cơ thuốc

Theurapeutic Risk

Management of

Medicines [74]

Stephen J Mayall, Anjan Swapu Banerjee

Hướng dẫn thực hành về xây dựng, áp dụng đánh giá Kế hoạch quản lý nguy cơ toàn cầu

Chương 3 QUY ĐỊNH VỀ QUẢN LÝ NGUY CƠ TRONG GIAI ĐOẠN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC

trong giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc

3.1.1 Sơ lược về các giai đoạn của quá trình nghiên cứu phát triển thuốc

Thuốc ảnh hưởng trực tiếp lên sức khỏe và tính mạng con người Do đó, để đăng ký cấp phép lưu hành, nhà sản xuất cần cung cấp đẩy đủ thông tin về chất lượng, hiệu quả và an toàn của thuốc Trong một hồ sơ đăng ký thuốc, các nhóm thông tin chính bao gồm: 1) dữ liệu từ TNLS cho thấy hiệu quả vượt trội nguy cơ; 2) nhãn và tờ hướng dẫn sử dụng dự kiến; 3) thông tin về sản xuất và đảm bảo chất lượng thuốc; 4) các thông tin hành chính khác [77] Trong số đó, nhiều thông tin được lấy từ các NCPTT trước khi lưu hành (pre-marketing study) Nhìn chung, các nghiên cứu này có thể chia làm ba nhóm ứng với ba giai đoạn của tiến trình NCPTT:

- Nhóm NCPT (research and development): Các nghiên cứu về hóa dược, độ

ổn định, thiết kế công thức bào chế…

- Nhóm thử nghiệm tiền lâm sàng (pre-clinical studies)

- Nhóm TNLS (clinical studies)

Các giai đoạn của quá trình NCPTT được tóm tắt trong bảng 3.4 [107]

Bảng 3.4 Các giai đoạn của quá trình NCPTT [92]

Cơ quan quản

lý xét duyệt

cứu

Pha I Pha II Pha III Pha IV

Đối tượng

Trên động vật

20 -100

TNV khỏe manh

Mục tiêu nghiên

cứu

An toàn Tác dụng sinh học

An toàn Dược động học

Liều Hiệu lực

An toàn

Hiệu lực

An toàn

 Giai đoạn I (pha 1): Tiến hành trên các tình nguyện viên khỏe mạnh với mục

đích thu thập các dữ liệu an toàn (safety), khả năng dung nạp thuốc (tolerability) và dược động học (pharmacokinetic)

 Giai đoạn II (pha 2): Tiến hành trên một số nhỏ bệnh nhân với các mức liều

khác nhau để nghiên cứu ban đầu về hiệu quả và an toàn của thuốc trên quần

thể đích (target population) cho một hoặc nhiều chỉ định

 Giai đoạn III (pha 3): Tiến hành trên vài trăm đến vài nghìn bệnh nhân với

mức liều phù hợp đã xác định ở giai đoạn II để chứng minh hiệu quả và

nghiên cứu về an toàn của thuốc [22], [107], [71]

3.1.2 Tầm quan trọng của QLNC trong giai đoạn NCPTT

Trong các TNLS, người tham gia có thể gặp những nguy cơ chưa lường trước ở những giai đoạn trước đó Vì vậy, theo dõi, giám sát và phát hiện sớm các nguy cơ của thuốc trên đối tượng thử nghiệm là một nhiệm vụ trọng tâm để đảm bảo đạo đức nghiên cứu Bên cạnh đó, đây cũng là giai đoạn quan trọng để thu thập

dữ liệu về an toàn của thuốc

QLNC trong các TNLS tập trung chủ yếu vào việc phát hiện và đánh giá nguy cơ của thuốc Để phát hiện nguy cơ của thuốc, nhà nghiên cứu cần phải xem xét dữ liệu an toàn một cách toàn diện, đánh giá tất cả những nguồn phát sinh nguy

cơ của thuốc, xác định nguy cơ nào có thể kiểm soát được và khó kiểm soát Nhìn chung trong giai đoạn này, các nguy cơ do ME hoặc chất lượng thuốc kém thường

được kiểm soát rất chặt thông qua các quy trình nghiêm ngặt của đề cương nghiên cứu và sự giám sát chặt chẽ của nhà tài trợ Do đó, chủ yếu các nguy cơ có thể tác động đến đối tượng nghiên cứu là nguy cơ do ADR của thuốc

Tóm lại, thông tin thu được từ các TNLS là cơ sở để xây dựng các kế hoạch quản lý và giảm thiểu nguy cơ sau khi thuốc được thương mại hóa, đặc biệt là với các nguy cơ quan trọng, thường gặp và khởi phát sớm

QLNC trong giai đoạn NCPTT ngày càng được chú trọng Các văn bản pháp quy và hướng dẫn QLNC trong TNLS đã được xây dựng, điều chỉnh và chuẩn hóa Các nỗ lực này đã được triển khai ở quy mô từng quốc gia, từng khu vực (ví dụ Liên minh châu Âu – EU) hoặc trên toàn cầu (ICH) Nền tảng pháp lý này chính là

cơ sở để thực hiện nghiên cứu có hiệu quả, khoa học và đạo đức

3.2.1 Hướng dẫn của Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu Kỹ thuật đối với

Dược phẩm cho người sử dụng

Hội đồng Quốc tế về Hài hòa các Yêu cầu Kỹ thuật đối với Dược phẩm cho

người sử dụng (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - ICH) 1 được thành lập do nhu cầu thống nhất các tiêu chuẩn kỹ thuật về dược phẩm giữa các nước nhằm hướng đến xây dựng một thị trường dược phẩm quốc tế Tháng 4 năm 1990, ICH tổ chức họp lần đầu tại Bỉ, với sự tham gia của các đại diện đến từ Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ Các hội nghị ICH tiếp theo được tổ chức để tổng kết quá trình hoạt động và mở rộng phạm

vi những hướng dẫn ban đầu

Ngày nay, các hướng dẫn ICH được áp dụng và tham khảo tại nhiều khu vực liên kết như APEC2, ASEAN3, EAC4,…và nhiều quốc gia như Úc, Brazil, Trung Quốc, Đài loan, Ấn Độ, Hàn Quốc, Nga, Singapore… [113] Sự áp dụng rộng rãi này dựa trên cơ sở: hướng dẫn ICH hài hòa các tiêu chuẩn của ba thị trường dược

1 ICH còn là viết tắt của International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Resgitration of Pharmaceutials for Human Use, đều chỉ một tổ chức

2APEC: Asia-Pacific Economic Cooperation (Diễn đàn Hợp tác Kinh tế châu Á – Thái Bình Dương)

3ASEAN: Association of Southeast Asian Nations (Hiệp hội các quốc gia Đông Nam Á)

4EAC: African Economic Community (Cộng đồng Kinh tế Châu Phi)

phẩm được coi “khắt khe” nhất trên thế giới Do đó, khi áp dụng ICH, mỗi quốc gia

sẽ đảm bảo thuốc được kiểm soát theo tiêu chuẩn quốc tế cũng như phù hợp với quá trình hội nhập quốc tế

Tài liệu hướng dẫn của ICH được chia thành bốn nhóm chính: An toàn

(Safety – S), Chất lượng (Quality – Q), Hiệu quả (Efficacy – E) và Các chủ đề hỗn hợp (Multidisciplinary topics - M) Các hướng dẫn nhằm chuẩn hóa các tiêu chí cơ

bản trong phê duyệt và cấp phép lưu hành thuốc (bảng 3.5)

Bảng 3.5 Hướng dẫn của ICH theo chủ đề Chất lượng

(Q1 – Q12)

An toàn (S1 – S10)

Hiệu quả (E1 – E18)

Chủ đề hỗn hợp (M1 – M8)

Các chủ đề chung, không nằm cụ thể trong các phần trước

thuốc S2 - Nghiên cứu độc tính di truyền

E1 - TNLS thuốc sử dụng điều trị kéo dài E3 - Báo cáo TNLS

M1- MedDRA M4 - Tài liệu kỹ thuật chung

Liên quan đến TNLS, ICH ban hành nhóm hướng dẫn E Trong nhóm này, các hướng dẫn quan trọng nhất gồm có:

- Hướng dẫn Thực hành Tốt TNLS (Good Clinical Practice – GCP): Trình

bày những nguyên tắc cơ bản để tiến hành TNLS có hiệu quả, đảm bảo được tính đạo đức và khoa học [58]

- Các hướng dẫn E2A, E2F, E3 về các trường hợp báo cáo an toàn, là cơ sở để thu thập, quản lý dữ liệu về an toàn thuốc và bảo vệ đối tượng tham gia thử nghiệm

- Các hướng dẫn về TNLS trên các đối tượng đặc biệt, dễ bị tổn thương và có thể gặp nguy cơ cao ví dụ như E7 (TNLS trên người cao tuổi), E11 (TNLS trên trẻ em)

Một số hướng dẫn của ICH có liên quan đến QLNC trong giai đoạn TNLS được trình bày trong bảng 3.6

Bảng 3.6 Các hướng dẫn của ICH liên quan QLNC trong TNLS

E1

Quy mô của quần thể phơi nhiễm trong đánh giá an toàn

lâm sàng các thuốc dùng cho điều trị lâu dài bệnh không

đe dọa tính mạng [56]

10/1994

E2A Quản lý dữ liệu an toàn lâm sàng: Các định nghĩa và tiêu

chuẩn trường hợp báo cáo đơn lẻ [55] 10/1994

E2F Báo cáo cập nhật an toàn trong quá trình nghiên cứu

(Development Safety Update Report - DSUR) [66] 08/2010

E3 Cấu trúc và nội dung của báo cáo TNLS [57] 11/1995

E7 Các nghiên cứu trong các quần thể đặc biệt: lão khoa [69] 06/1993

E10 Lựa chọn nhóm chứng và các vấn đề liên quan trong

E11 TNLS các thuốc điều trị nhi khoa [61] 07/2000

E14 Đánh giá lâm sàng nguy cơ chậm nhịp tim và kéo dài

khoảng QT đối với các thuốc chống loạn nhịp [65] 05/2005

M4 Tài liệu Kỹ thuật Chung cho Đăng ký thuốc cho người sử

3.2.2 Hướng dẫn của Hội đồng các Tổ chức Quốc tế về Khoa học Y học

Năm 1949, Hội đồng các Tổ chức Quốc tế về Khoa họcY học (The Council for International Organisations of Medical Sciences – CIOMS) được thành lập bởi

WHO và UNESCO với mục tiêu thúc đẩy các hoạt động nghiên cứu y học trên Thế giới Thành viên của CIOMS bao gồm các tổ chức chuyên ngành y sinh, các viện khoa học và nghiên cứu y học [114]

Từ năm 1990, CIOMS đã thành lập các Nhóm công tác (Working Group) có

nhiệm vụ xây dựng nền tảng lý thuyết và đưa ra các khuyến cáo trong thực hành

QLNC [54] Trong đó, các nhóm công tác CIOMS từ VI, VII, VIII, X tập trung

nghiên cứu về QLNC trong TNLS thông qua các hoạt động quản lý thông tin, báo cáo và phát hiện dấu hiệu [30] Thông tin cụ thể về các nhóm công tác này được giới thiệu trong bảng 3.7

Bảng 3.7 Các báo cáo CIOMS liên quan đến QLNC trong TNLS

VI Quản lý thông tin an toàn từ các TNLS [30] 2005

VII DSUR: Hòa hợp nội dung và hình thức các Báo cáo an toàn

VIII Khía cạnh thực hành phát hiện các dấu hiệu trong cảnh giác

X Cân nhắc áp dụng thực hành tốt phân tích meta dữ liệu an

toàn lâm sàng trong quá trình quản lý sinh dược phẩm [33] 2015

3.2.3 Quy định của Châu Âu về QLNC trong TNLS

Trong thực hành QLNC của thuốc, Châu Âu đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển và hài hoà các quy định trên quy mô toàn cầu Các nỗ lực hoà hợp

quy định về quản lý thuốc tại Châu Âu bắt đầu hình thành từ năm 1965 sau khi EU ban hành Chỉ thị 65/65/EEC về tăng cường quy định trong quản lý thuốc ở các nước

thành viên Năm 1995, Cơ quan đánh giá dược phẩm Châu Âu (European Agency for Evaluation of Medicinal Products – EMEA), tiền thân của Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency – EMA) được thành lập, với sứ mệnh

đảm bảo sức khỏe cộng đồng trong sử dụng thuốc trên toàn Châu Âu Dưới sự điều hành của EMEA, chỉ thị 2001/83/EC được ra đời, dựa trên sửa đổi và điều chỉnh từ Chỉ thị 65/65/EEC, trong đó quy định rõ việc quản lý cấp phép, lưu hành, sản xuất

và phân phối thuốc trong khu vực Đây đồng thời được xem là cơ sở pháp lý quan trọng định hình cho tất cả các hoạt động QLNC của thuốc hiện nay tại EU Năm

2004, Ủy ban phụ trách thuốc cho người sử dụng (Committee for Medicincal Products for Human Use –CHMP) được thành lập, thay thế cho Ủy ban thuốc độc quyền (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) Năm 2009,

EMEA đổi tên thành EMA, chính thức trở thành cơ quan chịu trách nhiệm quản lý dược phẩm chung trên toàn Châu Âu Hình 3.8 minh họa sơ lược những mốc quan

trọng trong lịch sử quản lý dược phẩm tại châu Âu [74], [108]

Hình 3.8 Quá trình hình thành hệ thống quản lý dược phẩm EU [74]

Các quy định QLNC liên quan đến TNLS được trình bày trong bảng 3.8

Bảng 3.8 Một số quy định của EU về QLNC trong TNLS

di – Iodide)

Thalido mid

Chỉ thị 65/65/

EEC

Thành lập CPMP

Thành lập EMEA và sửa đổi CPMP

Chỉ thị 2001/

83/EC

CHMP

Quy định 726/2004

EMA

Anh: Luật Dược

Ngoài ra, nhằm cụ thể hóa việc thực hiện các quy định trên của EU trong

TNLS, EMA cũng đưa ra các tài liệu hướng dẫn trong Volume 10 [41] (Clinical trials guidelines) của EC, bao gồm:

- Hướng dẫn đề nghị xin cấp phép tiến hành TNLS

- Hướng dẫn về cơ sở dữ liệu TNLS ở EU

- Hướng dẫn việc thu thập, xác minh, báo cáo AE/ADR từ TNLS

- Hướng dẫn về đảm bảo chất lượng thuốc thử nghiệm

- Kiểm tra đảm bảo GCP và các hướng dẫn khác có liên quan

3.2.4 Các quy định của Hoa Kỳ về quản lý nguy cơ trong TNLS

Từ năm 1902, Hoa Kỳ đã có quy định về việc kiểm soát các sinh phẩm như vaccin sau sự cố liên quan đến tiêm chủng phòng uốn ván Sau đó, vấn đề về an

toàn thuốc lại đặc biệt được quan tâm sau thảm họa Elixir Sulfanilamid, gây nên cái chết của hơn 100 trẻ em vào năm 1937 Năm 1938, Bộ luật Liên Bang về Mỹ phẩm,

Thuốc và Thực phẩm (Food, Drug and Comestic Act – FD&CAct - FDCA) được

ban hành, thay thế cho bộ luật về thuốc và thực phẩm năm 1906 Đặc biệt, FDCA

đã góp phần không nhỏ vào việc giúp Hoa Kỳ tránh khỏi thảm họa Thalidomide những năm 1960 [107]

Năm 1999, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (U.S Food and Drug Administration - FDA) đánh giá và nhận định rằng cần phải cải tiến thống

QLNC thuốc hiện đang áp dụng Tới năm 2002, Bộ luật về phí sử dụng thuốc kê

đơn (Prescription Drug User Fee Act - PDUEA) được củng cố, đề nghị FDA ban

hành các hướng dẫn về QLNC Năm 2007, bộ luật sửa đổi quản lý thuốc và thực

phẩm (Food and Drug Administration Amendments Act – FDAAA) ra đời, thúc đẩy

C Act

Sửa đổi Durham – Humphr

ey

Luật các chất kiểm soát Luật đóng gói ngăn chặn chất độc

Luật nhi khoa FDA

Luật Phí

sử dụng thuốc kê đơn

PDUFA

Ban hành 3 hướng dẫn QLNC

FDAAA

Hình 3.9 Quá trình hình thành cơ sở pháp lý QLNC tại Mỹ [74]

Liên quan đến TNLS, cơ sở pháp lý trực tiếp nhất tại Hoa Kỳ là điều 21(Title

21 – Code of Federal Regulations –21 CFR), Bộ luật Liên bang Trong đó, các

khoản như 312 (thuốc mới nghiên cứu), 56 (Hội đồng đạo đức trong TNLS thuốc) cũng đề cập đến vai trò của QLNC trong TNLS Một số quy định và hướng của Mỹ

về QLNC trong TNLS được trình bày trong bảng 3.9

Bảng 3.9 Một số quy định của Hoa Kỳ về quản lý nguy cơ trong TNLS

21 CFR [88] Part 312 Nghiên cứu thuốc mới

Part 56 Hoạt động của Hội đồng đạo đức

Part 50 Bảo vệ đối tượng tham gia thử nghiệm

Part 310 Thuốc mới

Part 314 Phê duyệt thuốc FDAAA2007

[87]

Sửa đổi, bổ sung FDCA

Title VIII - Cơ sở dữ liệu Thử nghiệm lâm sàng

Hướng dẫn đánh giá lâm sàng trước khi thương mại hóa:

Tổn thương gan do thuốc [100]

07/2009

(E6) GCP: Consolidated Guidance – Củng cố GCP từ ICH [93]

04/1996

3.2.5 Quy định của Việt Nam về QLNC trong TNLS

Nhằm quản lý các TNLS tiến hành tại Việt Nam, trên cơ sở hướng dẫn quốc

tế ICH – GCP, phù hợp với tuyên ngôn Hensinki và các quy định pháp luật hiện hành, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định 01/2007/QĐ – BYT về Hướng dẫn thử thuốc trên lâm sàng Quyết định này đã được chỉnh sửa, bổ sung và thay thế bằng Thông

tư 03/2012/TT-BYT ngày 02/02/2012 Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng [7] Các văn bản pháp quy của Việt Nam về QLNC trong TNLS được tóm tắt trong bảng 3.10

Bảng 3.10 Các văn bản pháp quy tại Việt Nam về QLNC trong TNLS

Văn bản pháp quy Tên văn bản Ban hành

Quy định hoạt động hỗ trợ nghiên cứu thử thuốc

Về công nhận nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng kỹ

Hướng dẫn Quốc gia

về

Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học [10] 2013

3.2.6 Tổng kết các vấn đề nổi bật trong QLNC giai đoạn TNLS

Các văn bản quản lý quan trọng nhất của ICH, CIOMS, EU, Hoa Kỳ và Việt Nam về QLNC trong TNLS được tổng hợp và hệ thống hóa theo 4 vấn đề cụ thể của QLNC trong bảng 3.11

Bảng 3.11 Tổng kết các văn bản QLNC trong TNLS theo vấn đề

EU

21CFR part 312, Hướng dẫn thực hiện ICH – E6

44/2014/TT-BYT, 03/2013/TT-BYT

Hội đồng

đạo đức

Quy định 536/2014, Chỉ thị 2001/20/

EU

21 CFR part 50,

21 CFR part 56

Quyết định 5129/2002/BYT, Hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh

Báo cáo

SAE đơn

lẻ

E2A E2B E6

VI

Chỉ thị 2001/20/

EU

21CFR p.312.32, Hướng dẫn báo cáo SAE lên IRB/IEC tong TNLS

Quyết đinh 799/

QĐ – BYT, Thông tư 03/2013/TT-BYT

VI VII

Chỉ thị 2001/20 21CFR312.33

Quyết định

Số 2111/QĐ-BYT

3.3.1 Quy định về đảm bảo an toàn cho các đối tượng tham gia thử nghiệm

Đảm bảo an toàn cho các đối tượng là nguyên tắc cơ bản trong quản lý các TNLS Các văn bản pháp quy của các nước cũng như hướng dẫn thực hiện TNLS đều đề cập đến vấn đề an toàn của bệnh nhân và đạo đức trong nghiên cứu