Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đau tủy xương

Hiện nay tại nước ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịc

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu [43],[69] Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị

đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng 10.610 người tử vong [94] Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi

Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư n i chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119] Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu

và thường bị nhiễm trùng [68]

Hiện nay tại nước ta đã c các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ

tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tích nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh đa u tuỷ xương

Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69] Sau đ năm

1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương Năm 1960 mới tìm ra thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương Những năm sau người ta phối hợp Melphalan và Prednisone MP để điều trị bệnh Khoảng năm 1990 người ta đã phát hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124] Năm 2003 Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xương [69],[88] Năm

2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên [59] Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương

có nhiều cải thiện rất ngoạn mục Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25% năm 1975 đến 34 năm 2003 , đến nay là 50% [69]

Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm Một nhóm dùng

phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nh m dùng phác đồ Bortezomib (Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP) Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng) Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau

đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2 nhóm Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)

và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD) Kết quả cho thấy phác đồ

VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ

Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)

đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý

Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110]

Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thư quốc gia Hoa kỳ NCCN đã đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương cho các BN không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106] Tại Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib như VMP, VD trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương bắt đầu phổ biến Tuy nhiên, chưa c công trình nghiên cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng như hiệu quả giúp cải thiện chức năng thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chưa

được đề cập đến Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị

và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương ” để

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 KHÁI NIỆM

Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào Bệnh đa u tủy xương c các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, tăng canxi máu và dễ nhiễm trùng [68],[99]

và cho thấy xương sườn dễ gãy, xốp mềm, chất xương như thạch, màu đỏ Khi xem dưới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn hoặc bầu dục chứa một đến hai nhân và tiểu hạch màu sáng Nước tiểu của BN McBean có tỉ trọng cao, khi đun lên

c màu đục Ông Henry Bence Jones mô tả đ là một loại protein [69] Danh từ bệnh Kahler được dùng để mô tả bệnh đa u tủy xương do bác sĩ Loos mô tả gồm các triệu chứng đau xương, tiểu protein và khi tử thiết cho thấy tế bào to, tròn trong xương Tế bào tương bào được mô tả bởi Ông Waldeyer năm 1875 Năm 1929

Arinkin là người đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xương để chẩn đoán bệnh đa u tủy xương Danh từ protein Bence Jones được mô tả lần đầu tiên bởi tác giả Fleischer năm 1880 Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xương c tăng protein máu năm 1928 Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy c đỉnh cao nhọn trên điện di protein máu rất đặc trưng cho bệnh đa u tủy xương Năm 1953 ông Grabar và William mô tả điện di miễn dịch Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn dịch cố định [69]

1.2.2 Lịch sử điều trị

1.2.2.1 Lịch sử ghép tế bào gốc

Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1

BN đa u tủy xương bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xương McElwain và Powles báo cáo trường hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tương bào được ghép tế bào gốc lấy từ tủy xương BN được dùng Melphalan 140 mg/m2

và cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu Tác giả Barlogie và cộng sự phát triển chương trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xương [69]

1.2.2.2 Các thuốc mới

Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u tủy xương Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có hiệu quả điều trị cho bệnh đa u tủy xương [97],[98]

Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III, ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nước, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan, prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone) Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP Tỷ

lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê Từ

đ FDA đã chấp thuận cho Bortezomib là thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy xương

Bảng 1.1 Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xương [69]

1.3 DỊCH TỄ

Bệnh đa u tuỷ xương chiếm 1% trong tất cả các bệnh ung thư, chiếm 10% trong các bệnh lý ác tính về huyết học [66] Bệnh thường c giai đoạn đầu không biểu hiện triệu chứng, đ là giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số trên 50 tuổi, diễn tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xương với tỷ lệ khoảng 1% một năm [70] Sau đ một số BN chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu hiện triệu chứng, gọi là đa u tuỷ xương tiềm

ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107] Dần dần chuyển sang bệnh đa

u tủy xương c triệu chứng Tỷ lệ hàng năm của bệnh đa u tuỷ xương là 4,3/100.000 dân Bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, tuổi trung bình là 69 tuổi [54] Bệnh đa u tuỷ xương thường xảy ra ở người da đen gấp đôi người da trắng, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ [68]

Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình c người đã từng bị tăng gamma đơn dòng không xác định hoặc đa u tủy xương Cả 2 yếu tố môi trường và gen đều đ ng vai trò quan trọng trong việc phát triển của bệnh đa u tủy xương [43]

1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG

1.4.1 Bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh đa u tủy xương

1.4.1.1 Chuyển đoạn NST

Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trường hợp đa u tủy xương đều có bất thường NST và gen [101] Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạn điều hòa gen sinh ung thư, thường gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặp hơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116]

Trong bệnh đa u tủy xương, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ phát Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi

đ chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7) Hầu hết chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNA trong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH Khoảng 40% tế bào đa u tủy xương c chuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20 [101],[113]

Hình 1.1 NST 14 chuyển đoạn với các NST khác

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]

 Tần suất

T n su t t 11 14 à 1 -20% [28] Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen

CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1) Gen này gây ra chuyển men polymerase ngược (reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR) Gặp trong 100% trường hợp đa u tủy xương với t(11;14)

T n su t t 4 14 à 1 Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và

MMSET trên NST 4 FGFR3 là một thụ thể tyrosine kinase có ái lực cao với gia đình FGF Cả 2 gen tạo FGFR và MMSET không c trong tương bào bình thường, nhưng lại xuất hiện khi c t 4;14 75 các trường hợp t(4;14) thì có biểu hiện tăng MMSET và FGFR3 25 trường hợp còn lại chỉ c tăng MMSET 10 các trường hợp có FGFR3 xảy ra trong giai đoạn bệnh tiến triển Khi c đột biến t(4;14) ở giai đoạn MGUS thì tiến triển thành bệnh đa u tủy xương nhanh hơn BN đa u tủy xương c t 4;14 c thụ thể sinh ung thư tyrosine kinase FGFR3 Hậu quả là quá trình phosphoryl hóa chống lại quá trình chết tự nhiên của tế bào, làm cho tế bào không đi vào chu trình chết tự nhiên Do đ , khi ức chế tyrosine kinase FGFR3 là cách điều trị nhắm tr ng đích

T n su t t 14 1 à -10% Điểm gãy trên NST 16q23 tại vùng 550-1350

Kilobytes tạo ra MAF Tăng MAF trong 50 các trường hợp Ức chế MAF là điều trị nhắm tr ng đích

T n su t t 14 à Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA

T n su t t 14 Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23

MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30]

1.4.1 Thay đổi số ượng NST

Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p Thay đổi số lượng NST cũng g p phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lượng bệnh [26]

a) M t NST 1

Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xương mới chẩn đoán, mất NST 13 là một yếu tố tiên lượng độc lập, thuộc nh m tiên lượng trung bình [135] Mất NST 13 thường kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hình 1.3 NST 17 có chứa gen P53 là một gen tạo protein ức chế khối u

c) Đa bội

BN đa u tủy xương được chia làm 2 nhóm tùy vào số lượng NST: Nhóm không đa bội và nh m đa bội Nh m không đa bội 46 NST , nh m đa bội gồm (> 46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST Đa bội được định nghĩa là khi c nhiều NST

có 3 nhiễm sắc thể (trisomie) trong quần thể tế bào Đa bội trong đa u tủy xương thường là thêm một hoặc nhiều NST trong rất nhiều NST, trừ NST 1,13, 21 Đa bội

sẽ gây ra biểu hiện gen quá mức trên các NST bị tổn thương Các gen này làm cho

tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tương bào đơn dòng Kết quả tạo ra một dòng tương bào gây sản xuất quá nhiều kháng thể [65]

d) Không đa bội (Aneuploidy)

Nh m không đa bội c 46 NST BN đa u tủy xương mà không c đa bội thì

sẽ có IGH cao, chuyển đoạn với 5 NST khác Trong nh m NST không đa bội, thường là mất NST 13 hoặc thêm 1q

Thiểu bội là bộ NST < 46 NST Thiểu bội c ý nghĩa tiên lượng xấu [121]

1.4.2 Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương

1.4.2.1 Vai trò của tế bào đệm trong tủy xương

Ngoài các đột biến gen gây bệnh còn có sự tương tác giữa tương bào với vi môi trường tủy xương g p phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh trong tủy xương Trong suốt giai đoạn bệnh, tương bào khu tr trong tủy xương và phụ thuộc vào các yếu tố tăng trưởng Trong tủy xương, tương bào kết dính vào tế bào đệm thông qua một loạt chất kết dính như dòng β1 VLA-4, VLA-5, VLA-6, cũng còn gọi là CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) và chất kết dính tế bào vào mạch máu VCAM-1 Hơn nữa, tế bào đệm sinh ra yếu tố SDF-1, yếu tố này gắn với CXCR4 trên bề mặt tương bào Sự gắn kết này gây ra hóa ứng động tương bào và tăng điều hòa chất kết dính bề mặt như VLA-4 Tương bào dễ dàng di chuyển trong tủy xương nhờ vào các chất khác như CD138, CD38, CD44, CD106 [113]

1.4 Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng

Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trưởng ảnh hưởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tương bào Trong đ yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng Một số các cytokin khác như yếu tố hoại tử bướu (TNF-α , SDF-1 α và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF c vai trò gi p tăng sinh tương bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính của chúng với các tế bào đệm của tủy xương [7] Hình 1.4

1.4 Vai trò của tín hiệu nội bào

Các cytokin được tiết ra có ảnh hưởng đến các tín hiệu nội bào Các cytokin càng nhiều thì tế bào được phát tín hiệu càng nhiều Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho

tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đường chết theo chu trình làm cho khối u ngày càng tăng sinh và phát triển Khoảng 50 BN đa u tủy xương c sự hoạt hóa

NF kappa B (Nf-kB) Nf-kB hoạt động như yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy xương, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5)

H nh 1 4 Tương tác giữa tương bào và vi môi trường tủy xương

(Nguồn: Jesus San Miguel (2011) Multiple myeloma) [113]

H nh 1 5 Các con đường tín hiệu nội bào trong bệnh sinh đa u tủy xương

(Nguồn: Nature Reviews Cancer 7, 585-598 (August 2007))

Tương tác giữa tương bào ác tính và tế bào đệm tủy xương sinh ra các cytokin Các cytokin này kích thích con đường tín hiệu nội bào như là con đường hoạt hóa Nf-kB làm cho tế bào không chết theo chương trình Do đ khối u tăng sinh và phát triển (Hình 1.5)

1.4 .4 Suy thận

Suy thận vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong của BN đa u tủy xương Tăng chuỗi nhẹ tự do là nguyên nhân thường nhất gây bệnh ống thận mô kẽ làm cho suy thận Bình thường có khoảng 500mg chuỗi nhẹ tự do, đa dòng được tiết ra từ các tế bào lympho, thận bài tiết khoảng 1-10 mg chuỗi nhẹ tự do mỗi ngày Trong trường hợp bệnh đa u tủy xương chuỗi nhẹ tự do được sản xuất quá nhiều, thận sẽ thải ra qua nước tiểu và kết quả là sự xuất hiện của protein Bence Jones trong nước tiểu

Song song đ , nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do làm tổn thương ống thận gần, gây trụ thận Chuỗi nhẹ tự do tương tác với tế bào của ống thận gần, gây viêm và xơ hóa ống thận, là đặc điểm chính của bệnh thận trong bệnh đa u tủy xương Chuỗi nhẹ tự do được lọc qua cầu thận, sau đ di chuyển dần đến đoạn lên của quai Henle, gặp protein Tamm-Horsfall, sự kết hợp này tạo ra trụ thận Trụ thận gây ra sự tắc ống thận do đ gây suy thận [132] Tắc nghẽn càng nhanh khi dùng Furosemide Khi nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong nước tiểu tăng trên 2 g/ngày sẽ c nguy cơ suy thận cấp, tuy nhiên cũng không phải 100% BN có nồng độ cao của chuỗi nhẹ tự do

là có suy thận cấp Không c cách nào tiên đoán suy thận cấp sẽ xảy ra, cách dự phòng là đo nồng độ của chuỗi nhẹ tự do, và giảm các yếu tố kết tủa là bắt buộc

Trong một số trường hợp hiếm, chuỗi nặng hoặc toàn bộ globulin miễn dịch cũng gây suy thận Hội chứng thận hư do lắng đọng dạng tinh bột (Amyloide) tại cầu thận Ngoài ra, tăng canxi máu, dùng các thuốc giảm đau loại kháng viêm không c Corticoide NSAID cũng gây suy thận Các yếu tố góp phần suy thận có thể điều chỉnh được như mất nước, tăng canxi máu, các thuốc gây độc thận, nhiễm trùng Các yếu tố này góp phần gây tổn thương ống thận tong bệnh đa u tủy xương nhưng có thể hồi phục

H nh 1 6 Cơ chế suy thận trong bệnh đa u tủy xương

(Nguồn: www.wikilite.com)

1.5 CHẨN ĐOÁN BỆNH

1.5.1 Tiêu chuẩn của Durie Salmon năm 1975 [42]

1 .1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Gồm 1 chính và 1 phụ, hoặc 3 tiêu chuẩn phụ

Tiêu chuẩn Các yếu tố

Chính - U tương bào

- Tuỷ đồ: C tương bào > 30

- M-protein: IgG > 3,5 g% hoặc IgA > 2 g%

- Nước tiểu: Chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda >1 g/ nước tiểu 24 giờ

Phụ - Tương bào trong tuỷ: 10-30%

- Có huỷ xương

- C M protein nhưng ít hơn số trên

- Giảm: IgM < 0,5 g%, IgA < 1 g%, IgG < 0,6 g%

1 .1 Phân giai đoạn [4 ]

Giai đoạn I - Hb >100g/L

- Canxi máu: bình thường

- Xương bình thường, hoặc u tương bào

- M-protein thấp: IgG < 5 g%, IgA < 3 g%

- Chuỗi nhẹ trong nước tiểu < 4 g /24 giờ

Giai đoạn II - Giữa I và III

Giai đoạn III - Hb < 85 g/L

- Canxi máu> 2,75 mmol/L

- > 3 ổ huỷ xương

- M-protein: IgG > 7 g%, IgA > 5 g%

- Chuỗi nhẹ trong nước tiểu > 12g /24 giờ

1 .1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

1 Tương bào trong tủy xương ≥ 10 hoặc u tương bào

2 C protein đơn dòng huyết thanh và/hoặc trong nước tiểu (ngoại trừ trường hợp thể không tiết)

3 Có bằng chứng của tổn thương cơ quan đích được xem là hậu quả của rối loạn tăng sinh dòng tương bào

- Tăng canxi máu ≥ 2,75 mmol/L ≥ 11,5 mg/dL

- Suy thận: Creatinine ≥ 2 mg ≥ 173 µmol/L

- Thiếu máu: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào (Hb <10 g/dL)

- Tổn thương xương: Loãng xương, hủy xương, gãy xương bệnh lý

1 Xếp giai đoạn theo hệ thống xếp oại quốc tế: ISS

- Giai đoạn A: Creatinine máu: < 2 mg%

- Giai đoạn B: Creatinine máu: ≥ 2 mg

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt

1.5.3.1 Tăng gamma đơn dòng chưa xác định MGUS

Tăng gamma đơn dòng chưa xác định chiếm 3,2% ở người trên 50 tuổi và 5,8% ở người trên 70 tuổi [70] Tăng gamma đơn dòng chưa xác định đặc trưng bởi M- protein < 30g/L, tương bào trong tủy < 10%, không có bằng chứng của phá hủy

mô do bệnh tăng sinh kháng thể đơn dòng [67] Giai đoạn này chuyển qua bệnh đa u tủy xương khoảng 1% một năm Yếu tố chính làm cho MGUS tiến triển thành bệnh

đa u tuỷ xương bao gồm loại M-protein, bất thường tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do và hơn 95% có bất thường về gen, NST

Khi tỷ lệ tương bào trong tủy xương dưới 10 nhưng BN c hội chứng thận

hư, suy tim sung huyết, bệnh thần kinh ngoại biên, tụt huyết áp tư thế đứng và gan

to, chẩn đoán thường nhất là thoái hóa dạng bột (amyloidosis), là do sự lắng đọng của chuỗi nhẹ ở các cơ quan Mặt khác, cần lưu ý rằng các BN có những triệu chứng toàn thân, hủy xương, lượng M-protein ít, tương bào trong tủy < 10%, chẩn đoán thường gặp là carcinom tuyến di căn xương kết hợp ngẫu nhiên với tăng kháng thể đơn dòng không xác định

1 Đa u tủy xương tiềm ẩn SMM

Danh từ đa u tủy xương tiềm ẩn được định nghĩa đầu tiên bởi tác giả Kyle và Greipp khi thấy sự hiện diện của M-protein huyết thanh > 30 g/L và có trên 10%

tương bào trong tủy xương, nhưng không c sang thương hủy xương hay những biểu hiện lâm sàng của bệnh gamma đơn dòng [67] Tiêu chuẩn của đa u tủy xương tiềm ẩn bao gồm nồng độ M-protein > 30 g/L, và / hoặc c > 10 tương bào trong tủy xương, không c bằng chứng của hủy các cơ quan do bệnh tăng gamma đơn dòng Khoảng 10 BN đa u tủy xương c tiền căn đa u tủy xương tiềm ẩn Hầu hết các trường hợp đa u tủy xương tiềm ẩn sẽ diễn tiến thành bệnh đa u tủy xương Nguy cơ chuyển thành bệnh đa u tủy xương mỗi năm là 10 trong 5 năm đầu tiên

và giảm còn 3 trong 5 năm kế tiếp, khoảng 73 trong 15 năm Yếu tố nguy cơ để chuyển thành bệnh đa u tủy xương bao gồm nồng độ M-protein máu cao, dòng kháng thể loại IgA, c hơn 20 tương bào trong tủy xương, c chuỗi nhẹ tự do trong nước tiểu và c hơn 95 tương bào bất thường trong tủy xương

Hình 1.7 Các giai đoạn biểu hiện của tổn thương d ng tương bào

1.5.3.3 Bạch c u dòng tương bào P asma ce eukemia

Bạch cầu dòng tương bào được mô tả bởi Kyle năm 1974, đặc trưng bởi số lượng tế bào tương bào máu ngoại vi chiếm > 20% trong tổng số bạch cầu (số lượng tuyệt đối > 2.109/L) [130] Có 2 dạng bạch cầu dòng tương bào: bệnh mới chẩn đoán và bệnh diễn tiến trên nền bệnh đa u tủy xương đã chẩn đoán Biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu dòng tương bào rất nặng, rất kh điều trị, thường kháng trị

1 .4 U tương bào đơn độc

U tương bào đơn độc chiếm khoảng 3% trong các loại rối loạn dòng tương bào, khối u thường nằm trên cột sống Chẩn đoán thường dựa vào sinh thiết khối u, giải phẫu bệnh lý cho thấy c tương bào trong mẫu mô của khối u Ngoài ra, không phát hiện bằng chứng tăng tương bào trong tủy xương Điều trị bao gồm xạ trị tại chỗ Sau 10 năm theo dõi 2/3 BN c thể chuyển thành đa u tủy xương, thời gian trung bình là 2 năm

1.5.3.5 U tương bào ngoài tủy Extramedu ary p asmacytoma

U tương bào ngoài tủy là loại u tương bào xuất phát ngoài tủy xương, thường

ở đường hô hấp trên mũi, xoang, mũi hầu và hạnh nhân) Những vị trí khác bao gồm tuyến cận giáp, mắt, phổi, lách, ống tiêu hóa, tinh hoàn và da Trong hầu hết các trường hợp chỉ có một vị trí nhưng đôi khi cũng gặp ở nhiều vị trí khác nhau Chẩn đoán dựa trên sinh thiết

1 Đa u tủy xương thể không tiết

Đây là dạng đặc biệt của bệnh đa u tủy xương, rất khó chẩn đoán Cách duy nhất là chứng minh được sự hiện diện của tương bào trong tủy xương Số lượng tương bào trong tủy chiếm > 10% Chuỗi nhẹ tự do (FLC) trong huyết thanh bất thường Định lượng chuỗi nhẹ tự do là cách để theo dõi đáp ứng điều trị [94]

1 Đa u tủy xương oại IgM

Đây là dạng đa u tủy xương hiếm gặp, phải chẩn đoán phân biệt với bệnh Waldenstro m macroglobulinemia (bệnh Waldenstro m) Hình dạng và kiểu hình miễn dịch của tế bào giúp chẩn đoán, cũng như c sang thương hủy xương mà trong bệnh Waldenstro m không có

1 .8 Đa u tủy xương dạng đặc xương Hội chứng POEMS

Hội chứng POEMS bao gồm bệnh đa thần kinh (Polyneuropathy), gan lách hạch lớn, bệnh nội tiết, có xuất hiện M-protein và c sang thương da Bệnh cảnh lâm sàng bao gồm viêm mãn tính dây thần kinh gây thoái h a đa dây thần kinh Tổn thương thần kinh vận động nhiều hơn thần kinh cảm giác Có nhiều sang thương đặc xương Biểu hiện lâm sàng là gan to, tăng sắc tố da, sang thương mao mạch trên

da, vú to ở nam giới, teo tinh hoàn, phù gai thị, rậm lông Loại M-protein thường là IgA Lambda < 30 g/L và c ít hơn 5 tương bào trong tủy xương Sinh thiết tại vùng xương đặc giúp chẩn đoán

1.6 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ

Lịch sử dùng nhóm Alkyl và Corticoid:

Hơn 100 năm sau khi trường hợp đầu tiên được ghi nhận vào Y văn, vào năm

1958 tác giả Blokhin báo cáo dùng Melphalan để điều trị cho 3/6 BN Sau đ vào năm 1962 tác giả Bersagel báo cáo dùng Melphalan cho 8/24 BN cho thấy có kết quả tốt [69] Những năm 1960 tác giả Maas kết hợp Melphalan với Prednisone cho thấy kết quả tốt hơn dùng Melphalan đơn thuần [69] Tác giả Harley mở đầu cho việc dùng kết hợp Carmustine, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone để điều trị cho những BN đa u tủy xương

Phân tích gộp 20 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 4.930 BN Đa u tủy xương cho thấy phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so với các phác đồ khác Do đ phác đồ MP vẫn còn có giá trị trong nhiều thập niên Nhưng phác đồ MP không khác với các phác đồ khác về thời gian đáp ứng và tỷ lệ sống toàn bộ [69]

1.6.1 Melphalan

1 .1.1 Cơ chế tác dụng

Melphalan là L-phenylalanine mustard, là một dẫn xuất của nitrogen mustard Melphalan thuộc nhóm alkyl, hoạt tính chống lại tế bào ung thư Tên h a học của melphalan là 4- bis 2-chloroethyl amino-L-phenylalanine Thuốc này có công thức là C13H18Cl2N2O2, TLPT 305.20 Dalton Cơ chế tác dụng là làm gãy đoạn DNA, do đ không tổng hợp được DNA, làm cho không tổng hợp được tế bào [95],[122]

1 .1 Tác dụng phụ của Me pha an

Melphalan thuộc nhóm alkyl:

- Độc tủy xương: Ức chế tủy xương c thể tích tụ liều và hồi phục khi ngưng thuốc

- Tiêu h a: Chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng

- Da: Phát ban, ngứa

- Sinh dục: Vô sinh

- Gây ung thư thứ phát: Gây bệnh bạch cầu cấp [33]

Hình 1.8 Cơ chế tác động của các thuốc độc tế bào, nhóm alkyl

(Nguồn: Rang et al: pharmacology 5E)

1.6.2 Corticoid

1.6.2.1 Cơ chế tác dụng

Ức chế tế bào bướu phát triển và đưa tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên

1.6.2.2 Tác dụng phụ của corticoide

- Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày

- Tim mạch: Cao huyết áp

- Rối loạn dung nạp glucose, rối loạn phân bố mỡ, teo cơ

- Thần kinh: Thay đổi hành vi, thay đổi tâm thần

- Loãng xương, hoại tử chỏm xương đùi

- Da: Mỏng da, dễ xuất huyết dưới da

- Nhiễm trùng: Dễ nhiễm trùng [34]

1.6.3 Bortezomib

1 .1 Cơ chế tác dụng

Bortezomib được phát hiện năm 1995 Người ta nhận thấy Bortezomib có tác động đến tế bào đa u tủy xương Tế bào đa u tủy rất nhạy với Bortezomib Tên hóa học của Bortezomib là 1R-3-methyl-1-2S-1-oxo-3-phenyl-2-pyrazinylcarbonyl amin propyl amin butyl boronic acid

Bortezomib là chất ức chế proteasome 26S của tế bào động vật có vú Proteasome 26S là phức hợp protein lớn làm thoái biến protein ubiquitin Trong cơ thể con đường Ubiquitin-Proteasome đ ng vai trò thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein nội bào Ức chế proteasome 26S ngăn chặn quá trình phân giải protein nội bào làm ảnh hưởng đến dòng thác tín hiệu bên trong tế bào, đưa tế bào vào chu trình chết tự nhiên Thử nghiệm đã cho thấy Bortezomib là thuốc gây độc tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau trên in vitro Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khối u Bortezomib tác động trực tiếp vào tế bào tương bào ác tính trong môi trường tủy xương, ức chế tiết cytokin, ức chế phân tử gắn kết, ức chế tăng sinh mạch máu [125] Bortezomib ức chế hoạt tính của NF-kB, chất điều hòa tín hiệu nội bào, ức chế tín hiệu tới nhân, ức chế tổng hợp DNA Do đ đưa tế bào vào chu trình chết Ngoài ra Bortezomib còn ức chế tiết yếu tố hoại tử bướu (TNF-α , ức chế tiết NF-

kB làm cho tương bào ác tính không dính được vào tế bào đệm của tủy xương làm giảm tiết IL-6 Hơn nữa, Bortezomib ức chế sự tăng sinh mạch máu trong môi trường tủy xương làm cho khối u không có mạch máu nuôi Tóm lại Bortezomib ức chế sự tăng sinh tế bào, hóa ứng động tế bào, sự gắn kết tế bào, hình thành mạch máu mới Do đ , Bortezomib ức chế tế bào bướu tăng sinh và phát triển [125]

Hình 1.9 Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Millennium)

Hình 1.10 Cơ chế tác dụng của Bortezomib

(Nguồn: Teru Hideshima 2011 Mol Cancer Ther)

Bortezomib ức chế NF-kB, ức chế yếu tố hoại tử bướu, ức chế tương bào ác tính dính vào tế bào đệm của tủy xương

1.6.3.2 Dược động học của Bortezomib

Sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh ở liều 1,3 mg/m2 ở 11 bệnh nhân đa u tủy xương, nồng độ Bortezomib trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên trung bình là 112 ng/ml Ở những liều tiếp theo, nồng độ trong huyết tương đạt được tối

đa trung bình từ 89-120 ng/ml Thời gian bán hủy trung bình của Bortezomib từ

40-193 giờ Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều tiếp theo Bortezomib tiêm dưới da không kém hơn về mặt hiệu quả so với dạng tiêm tĩnh mạch [80],[82]

Phân bố: Bortezomib phân bố rộng rãi ở các mô ngoại biên Tỷ lệ gắn kết của Bortezomib với protein huyết tương người trung bình khoảng 83% trên khoảng nồng độ từ 100-1000 ng/mL

Chuyển hóa: Bortezomib được chuyển hóa chính bằng cách oxy hóa thông

qua men cytochrome P450 3A4, 2C19, 1A2 Đường chuyển hóa chính là khử gốc boronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate Sau đ chịu sự thủy phân để tạo

ra nhiều chất chuyển hóa Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất không có hoạt tính như chất ức chế proteasome 26S

Thải trừ: Đường thải trừ của Bortezomib chưa được xác định ở người

Suy gan: Không có nghiên cứu về dược động học của Bortezomib được tiến

hành ở bệnh nhân suy gan

Suy thận: Nghiên cứu dược động học được tiến hành trên những bệnh nhân

có mức suy thận khác nhau: bình thường, giảm nhẹ, giảm vừa, giảm nặng, BN lọc thận Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0,7 đến 1,3 mg/m2 Bortezomib 2 lần/tuần Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh của Bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần như nhau giữa tất cả các nhóm

An toàn tiền lâm sàng: Bortezomib không gây độc tính trên gen Bortezomib

có thể có khả năng ảnh hưởng trên sự sinh sản ở cả nam và nữ

1 Các giai đoạn nghiên cứu dùng Bortezomib

Nghiên cứu pha I dùng Bortezomib trên những BN bị bệnh lý huyết học ác tính, kết quả cho thấy cho thấy Bortezomib c đáp ứng trên 9/9 BN đa u tủy xương [127]

Năm 2003 tác giả Richardson PG nghiên cứu pha II trên 202 BN đa u tủy xương được dùng phác đồ có Bortezomib cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 35 , đáp ứng hoàn toàn và một phần là 27% [109]

Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III, ngẫu nhiên mù đôi trên 682 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nước, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (Melphalan, Prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone) Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP Tỷ

lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê [97],[98]

Qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy phác đồ có chứa Bortezomib như VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednisone), VD (Bortezomib, Dexamethasone), có tỷ lệ đáp ứng cao, tăng tỷ lệ sống còn, tăng tỷ lệ sống không biến cố ở BN đa u tủy xương [77] FDA đã chấp nhận cho thuốc Bortezomib được dùng trong điều trị bệnh đa u tủy xương tái phát từ năm 2003 và điều trị cho BN đa

u tủy xương mới chẩn đoán từ năm 2006 [17],[80]

1.6.3.4 Tác dụng phụ của Bortezomib

Bortezomib phải được dùng dưới sự giám sát của BS có kinh nghiệm trong điều trị chống ung thư Trước khi bắt đầu chu kỳ mới cần đánh giá công thức máu, chức năng gan, thận, đường huyết, ion đồ, M-protein và các biến chứng thần kinh, tiêu hóa, tình trạng nhiễm trùng Các biến chứng có thể gặp khi dùng Bortezomib như:

- Tác dụng phụ về huyết học: BN có thể bị giảm tiểu cầu, trong chu kỳ 1 và

2, thường xảy ra vào ngày 1-11 của chu kỳ, trong khoảng thời gian đang dùng thuốc

và thường hồi phục vào ngày 12-21 Mức độ trầm trọng của giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị [77] Giảm bạch cầu chiếm 14%

- Tác dụng phụ về thần kinh: Bệnh lý thần kinh nổi bật là bệnh lý thần kinh cảm giác 11% BN có bệnh thần kinh ngoại biên như tê tay chân, cảm giác nóng bỏng, dị cảm Khi có triệu chứng thần kinh thì giảm liều như khuyến cáo

- Tác dụng phụ về da: 9% BN có nổi ban ở da [82]

- Tác dụng phụ về tiêu hóa: Bortezomib có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, táo bón

Điều chỉnh liều Bortezomib: Vì tác dụng phụ của Bortezomib có ảnh hưởng

đến thần kinh ngoại biên nên cần giảm liều khi xuất hiện triệu chứng [80],[89]

Bảng 1.2 Bảng điều chỉnh liều Bortezomib

Độc tính Triệu chứng thần kinh

Độ 1 Mất phản xạ gân xương, không

ảnh hưởng đến chức năng Không thay đổi liều

Độ 2 hoặc

Độ 1 + đau

Mất cảm giác, tê tay, ảnh hưởng đến chức năng nhưng không ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày

Giảm 25% liều (1 mg/1m2)

Độ 4 hoặc

- Trong bệnh đa u tủy xương các thuốc nhóm alkyl, Corticoid và Bortezomib

ức chế tế bào phát triển và đưa tế bào chết theo chu trình Hiệu quả của Bortezomib

là ức chế con đường tín hiệu nội bào NF-kB Thalidomide và Bortezomib ức chế sự tương tác giữa tế bào đệm tủy xương và tương bào, ức chế sự sản xuất IL-6 Mũi tên liên tục chỉ sự kích thích, mũi tên gián đoạn chỉ sự ức chế (Hình 1.11)

H nh 1 11 H nh cơ chế tác động chung của các thuốc

Corticoide, Melphalan, Bortezomib

1.6.4.3 Điều chỉnh iều theo tuổi

Bảng 1.5 Bảng điều chỉnh liều theo tuổi

Thuốc < 65-75 tuổi > 75 tuổi > 80 tuổi

Melphalan (N1-4) 0,25 mg/kg 0,18 mg/kg 0,13 mg/kg

Nguồn: Palumbo et al Blood 2008 [87]

1.7 GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI

1.7.1 Lịch sử ghép tế bào gốc ngoại vi (TBGNV)

Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1

BN đa u tủy xương bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xương McElwain và Powles báo cáo trường hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tương bào được ghép TBGNV tủy xương BN được dùng Melphalan 140 mg/m2

vi và ghép TBGNV tự thân [15] Sau ghép TBGNV củng cố thêm 2 chu kỳ VD

Ghép TBGNV tự thân hoặc dị thân [2],[4] Hầu hết là ghép TBGNV tự thân, một số ít trường hợp ghép TBGNV dị thân [1] Nhóm tự ghép TBGNV có tỷ lệ sống không biến cố (EFS) và sống toàn bộ OS cao hơn h a trị đơn thuần Có thể ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ hoặc khi tái phát Tỷ lệ sống còn của ghép TBGNV vào thời điểm sau hóa trị 4 chu kỳ và ghép TBGNV vào thời điểm tái phát thì không có sự khác nhau [95]

1.7.2 Ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân

Chọn lựa BN để ghép TBGNV tùy thuộc từng quốc gia và tùy tình huống cụ thể Ở Hoa Kỳ, tuổi để ghép TBGNV là dưới 77 tuổi, ở Châu Âu tuổi dưới 65 tuổi, hiện nay ở Việt Nam tuổi ghép TBGNV khi BN dưới 60 tuổi Hầu hết các trung tâm đều không chọn BN lớn tuổi để ghép TBGNV vì BN không dung nạp được độc tính của Melphalan liều cao [93]

1.7.3 Ghép tế bào gốc ngoại vi dị thân

Ghép TBGNV dị thân cần phù hợp HLA giữa người nhận và người cho [8] Chỉ có khoảng 5-10 BN đa u tủy xương phù hợp với ghép TBGNV dị thân bởi vì

BN lớn tuổi, thiếu người cho phù hợp HLA, suy thận và suy chức năng tim phổi Ghép TBGNV dị thân trong bệnh đa u tủy xương vẫn còn đang bàn cải vì ghép TBGNV dị thân có tỷ lệ tử vong cao và không có bằng chứng cho thấy kết quả tốt hơn ghép TBGNV tự thân [16],[97]

1.7.4 Phác đồ điều trị cho BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi

Tất cả BN đều được điều trị mở đầu trước ghép TBGNV Việc hóa trị này giúp làm giảm các tế bào ác tính trong tủy xương và các cơ quan H a trị liều cao trước ghép TBGNV cho tỷ lệ sống cao nhất Thông thường, phương pháp được chọn lựa là hóa trị liều cao, sau đ tự ghép TBGNV hoặc ghép TBGNV vào lúc bệnh tái phát [93] Chọn lọc BN cho ghép TBGNV lần 2, thực hiện trong thời gian ngắn sau khi ghép TBGNV lần 1 có thể có hiệu quả tốt hơn ghép TBGNV 1 lần Các phác đồ dùng để điều trị trước ghép TBGNV bao gồm:

1 Bortezomib - Dexamethasone (khuyến cáo 1) [111]

2 Bortezomib - Doxorubicin - Dexamethasone (khuyến cáo 1) [75]

1.7.5 Tiêu chuẩn lựa chọn BN ghép tế bào gốc ngoại vi

1 Tuổi ≤ 60 tuổi (Châu Mỹ: < 75 tuổi, Châu Âu: < 65 tuổi)

2 Bilirubin trực tiếp < 2 mg%

3 Creatinine < 2,5 mg%

4 ECOG: 0, 1, 2

5 Không suy tim, suy gan, tâm thần [98]

1 7 6 Các bước điều trị cho BN ghép tế bào gốc ngoại vi

Dùng 4 chu kỳ hóa trị trước ghép TBGNV: Sau 4 chu kỳ hóa trị, đánh giá

đáp ứng điều trị Đáp ứng phải đạt đáp ứng đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt hoặc đáp ứng một phần) mới có thể thu thập tế bào gốc [35],[56] Sau khi thu thập tế bào, có thể ghép TBGNV cho BN ngay hoặc để dành để ghép TBGNV vào thời điểm tái phát [4] Khi dùng phác đồ có Bortezomib, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trước ghép TBGNV là 65%, tỷ lệ đáp ứng sau ghép TBGNV là 88 , đáp ứng hoàn toàn

là 33 và đáp ứng một phần rất tốt là 22 Phác đồ VD c độc tính nhẹ, BN có thể dung nạp được [52]

Huy động TBGNV: Dùng phác đồ G-CSF: Neupogen 300 µg: 1 lọ x 2

lần/ngày, TDD cho đến khi kết thúc quy trình tách và thu gom TBGNV

Tách và thu gom TBGNV: Từ ngày thứ 4 trở đi, đếm tế bào CD34, nếu đạt

≥ 10 tế bào/µL máu thì sử dụng máy tách tế bào tự động COBE-SPECTRA thu gom từ 2–3 ngày để c lượng tế bào CD34 Kết thúc thu gom nếu số lượng CD34 (+) > 3.106/kg [21]

Chế biến, bảo quản khối TBGNV: Thực hiện trong điều kiện vô trùng Bảo

quản ở -1960C trong bình Nitơ lỏng để ghép TBGNV lưu trữ [2] [3]

Điều kiện hóa trước ghép TBGNV: Melphalan 200mg/m2 truyền tĩnh mạch

1 ngày Ghép TBGNV sau khi kết thúc Melphalan 24 - 48 giờ Đối với ghép TBGNV lưu trữ: khối TBGNV được giải đông trong bình điều nhiệt 370C, truyền TBGNV vào tĩnh mạch trung tâm qua sonde Hickman hoặc buồng tiêm dưới da

Săn sóc và điều trị hỗ trợ sau ghép TBGNV: BN được cách ly trong phòng

vô trùng, chế độ chăm s c điều dưỡng vô trùng, thức ăn tiệt trùng và đảm bảo chế

độ dinh dưỡng tốt, điều trị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm [24]

Theo dõi mọc ghép TBGNV phục hồi tạo máu:

Thời gian phục hồi tạo bạch cầu hạt là khoảng thời gian từ ngày ghép TBGNV cho đến ngày số lượng bạch cầu hạt ≥ 1G/L [2]

Thời gian phục hồi tạo tiểu cầu là khoảng thời gian từ ngày ghép TBGNV cho đến ngày số lượng tiểu cầu > 100G/L [9],[10]

1.8 ĐIỀU TRỊ

1.8.1 Mục tiêu điều trị

Tất cả BN c đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần rất tốt đều có kết quả sống còn toàn bộ cao Tuy nhiên, những BN thuộc nh m nguy cơ cao thì đạt lui bệnh hoàn toàn có kết quả sống còn nhiều hơn nh m BN không đạt lui bệnh hoàn toàn Như vậy, ở nh m BN nguy cơ cao mục tiêu điều trị là đạt lui bệnh hoàn toàn [97] Khi điều trị cho BN đa u tủy xương, cần thiết phải lựa chọn phác đồ điều trị

Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào nh m nguy cơ và tình trạng BN để xem BN

có thể ghép TBGNV được không [95] Phác đồ có ghép TBGNV có kết quả tốt hơn không ghép TBGNV [95]

1.8.2 Điều trị cho BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi

Hóa trị bằng phác đồ không có Melphalan ví dụ Bortezomib – Dexamethasone, 4 chu kỳ để làm giảm tế bào bướu trong tủy xương và máu ngoại

vi Sau đ thu thập tế bào gốc và ghép TBGNV tự thân

1 8 3 Điều trị cho BN không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi

BN không có chỉ định ghép TBGNV vì tình trạng hoạt động của BN kém hoặc BN có bệnh lý đi kèm Nếu BN không có chỉ định ghép TBGNV, cách điều trị duy nhất là hóa trị đơn thuần Phác đồ điều trị đa u tủy xương c thể dùng cho tất cả

BN Trước đây, khi chưa c các thuốc điều trị mới thì thời gian sống trung bình của các BN đa u tủy xương là 1 năm với BN ở nh m nguy cơ thấp Hiện tại có các thuốc điều trị mới thì sống trung bình của BN kéo dài khoảng 4 năm H a trị bằng phác đồ Bortezomib, Melphalan, Prednisone VMP [78] Phác đồ VMP đạt được đáp ứng hoàn toàn là 32 và đáp ứng toàn bộ là 89%, Khi theo dõi 16 tháng, tỷ lệ sống không biến cố là 83% và sống toàn bộ là 90 Theo dõi 4 năm, tỷ lệ sống toàn

g/L [39]

b) Đau xương

BN đa u tủy xương c đau xương gặp hơn 60 các trường hợp và trên 20%

BN c loãng xương [43] Chụp X-quang xương sọ, xương cột sống, xương chậu,

xương đùi để chẩn đoán bệnh và lập lại mỗi 6 tháng để tìm thêm các tổn thương xương mới Có thể làm MRI, PET-CT khi c đau xương không giải thích được [31],[83] Nên dự phòng các vấn đề về xương như đau xương, gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống Tất cả BN đa u tủy xương nên được khuyến khích vận động để duy trì mật độ xương nhưng tránh hoạt động quá mức sẽ dễ gãy xương [37]

Nên dùng Biphosphonate để giảm đáng kể các biến chứng về xương như đau xương, gãy xương bệnh lý [71] Dùng liên tục trên 2 năm Tác dụng chính của nhóm Biphosphonate là làm giảm các biến cố về xương [71]

1 Zoledronic acid, cần phải chỉnh liều khi có suy thận Zoledronic 4 mg pha trong NaCl 0,9% 100 ml truyền tĩnh mạch trên 15 phút, mỗi 4 tuần một lần

2 Pamidronate không cần phải chỉnh liều khi có suy thận Thuốc phải cần pha trong dung dịch nước muối sinh lý để truyền tĩnh mạch Pamidronate 90 mg pha trong NaCl 0,9% 500 ml truyền tĩnh mạch trên 2 giờ [104]

3 Làm giảm đau cho BN bằng các thuốc giảm đau và thuốc hóa trị sẽ giúp ích trong kiểm soát đau do tổn thương xương Tránh dùng các thuốc giảm đau loại kháng viêm không Corticoid NSAID vì làm gia tăng nguy cơ suy thận [40]

4 Làm cứng đốt sống: Làm cứng đốt sống bằng cách bơm Xi măng cement vào đốt sống bị xẹp [55]

c) Suy thận

Suy thận có thể mạn tính hoặc cấp tính, gặp trong 50 các trường hợp [68] Nguyên nhân thường do sản xuất quá mức các chuỗi nhẹ, lắng đọng chuỗi nhẹ tại ống thận gây trụ thận, hội chứng thận hư, thoái h a dạng bột, tăng canxi máu, dùng thuốc cản quang, tăng acid uric máu [40] [64] BN nên được uống nhiều nước hoặc được truyền dịch để duy trì lượng nước tiểu khoảng 3 lít nước tiểu mỗi ngày Các thuốc có thể gây độc thận như Lenalidomide, Zolendronic acid, do đ cần phải điều chỉnh liều thuốc [64] Việc điều trị suy thận phụ thuộc vào việc điều trị bệnh gốc, điều chỉnh các yếu tố góp phần suy thận như mất nước, tăng canxi máu, nhiễm trùng, thuốc BN nên được dùng các thuốc hóa trị như Bortezomib, Dexamethasone, Thalidomide sẽ giảm nhanh sự tiết các chuỗi nhẹ [103],[74]

d) Nhiễm trùng

BN đa u tủy xương thường tăng nguy cơ nhiễm trùng [85] Tỷ lệ nhiễm trùng cao nhất trong 3-4 tháng đầu tiên của quá trình điều trị Các yếu tố góp phần nhiễm trùng bao gồm rối loạn chức năng tế bào lympho [72], ức chế chức năng tương bào bình thường, giảm nồng độ kháng thể, hóa trị làm giảm bạch cầu hạt [85] Nhiễm

trùng thường là viêm phổi, nhiễm trùng tiêu h a Vi trùng thường là Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia Coli Nên dùng kháng sinh dự

phòng cho các BN đa u tủy xương[86] Kháng sinh thường dùng là Fluoroquinolone (Levofloxacin 500mg mỗi ngày) hoặc Trimethoprime - Sulfamethoxasone (TMP-SMX) 480 mg mỗi ngày, trong suốt 4 tháng đầu tiên sau hóa trị [86] Đối với BN được dùng Bortezomib nên dùng thêm thuốc phòng ngừa siêu vi Herpes zoster: Acyclovir 400 mg x 2 lần mỗi ngày

e) Tăng canxi máu

Chiếm 10 BN đa u tủy xương [94] BN tăng canxi máu c thể biểu hiện từ nhẹ đến nặng, từ không có triệu chứng gì đến biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn

ói, tiểu nhiều, nhìn mờ, táo bón, yếu người, lú lẫn, hôn mê Tăng canxi máu g p phần làm suy thận nặng thêm BN cần phải được xét nghiệm ion đồ, đo canxi máu Nếu canxi máu cao mà không có triệu chứng lâm sàng thì nên đo canxi ion h a Việc điều trị tăng canxi máu phụ thuộc vào nồng độ canxi máu và triệu chứng lâm sàng

- Nếu canxi < 12 mg : Bù nước, bằng nước muối sinh lý NaCl 0,9%, Dexamethasone hoặc Prednisone 1 mg/kg/ngày

- Nếu tăng canxi 12-14 mg : Bù nước, Corticoide, Biphosphonate

- Nếu tăng canxi > 18 mg cần phải lọc thận và dùng kết hợp với các thuốc

trên [104]

f Tăng độ nhớt của máu

Thỉnh thoảng BN đa u tủy xương c tăng độ nhớt của máu Triệu chứng của tăng độ nhớt của máu gồm chảy máu mũi, nhìn mờ, triệu chứng thần kinh, lú lẫn, suy tim Độ nhớt của máu cao không liên quan đến các biểu hiện lâm sàng Lọc huyết tương sẽ làm giảm nhanh các triệu chứng, nên chỉ định lọc huyết tương khi

BN có triệu chứng lâm sàng [48]

1.9 TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng của BN đa u tuỷ xương phụ thuộc vào mức độ hoạt động của BN, bất thường gen, NST, loại protein đơn dòng, giai đoạn bệnh, đáp ứng với thuốc điều trị và các bệnh lý đi kèm Các yếu tố tiên lượng phụ thuộc vào:

- Tình trạng BN: Tình trạng BN tốt PS > 60 , BN dưới 60 tuổi là 2 yếu tố

gợi ý BN có khả năng dung nạp được thuốc hóa trị

- Khối u: Khi số lượng tương bào trong tủy xương nhiều và xuất hiện ra máu

ngoại biên phản ánh số lượng tế bào bướu nhiều, lúc này nồng độ Beta 2 microglobulin β2M tăng cao β2M do tế bào bướu sinh ra, khi nồng độ β2M cao phản ánh tổng lượng tế bào bướu nhiều, là một yếu tố tiên lượng xấu Khi BN thiếu máu, giảm tiểu cầu, suy thận là yếu tố tiên lượng xấu

- Yếu tố liên quan đến bướu bao gồm hình thái tế bào, kiểu hình miễn dịch, gen, NST BN có biểu hiện CD117 (c-kit), CD 56, CD28, CD19 là những yếu tố tiên lượng xấu Biểu hiện chuyển đoạn NST như t 4;14 , t 14;16 , del 17p là yếu

- 1q21

Tình trạng miễn dịch Tương bào

có RANK-L

RANK-L: Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand: cầu nối thụ thể hoạt hóa

yếu tố nhân Kappa

Nguồn: Rajkumar SV Multiple myeloma: 2012 [99]

Nhiễm sắc thể là yếu tố tiên lượng độc lập

Giảm số lượng nhiễm sắc thể (NST) là biểu hiện tiên lượng xấu [99] Trước đây mất hoàn toàn hoặc một phần NST 13 thuộc nh m tiên lượng xấu nhưng với những thuốc điều trị mới như Bortezomib thì mất NST 13 BN vẫn đáp ứng tốt với điều trị nên được xếp vào nh m c tiên lượng trung bình Khi dùng thuốc Bortezomib, BN có mất NST 13 vẫn có thời gian sống không bệnh giống như BN không mất NST 13 [118] BN có t(4;14) thuộc nh m tiên lượng xấu Del(17p) tiên lượng xấu vì mất đoạn NST có chứa P53 P53 là gen ức chế sự phát triển khối u Các thuốc mới chưa tạo ra đáp ứng điều trị tốt khi BN có del(17p)

Tăng số lượng NST 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 thuộc nh m tiên lượng tốt Tiên

lượng của BN đa u tủy xương rất thay đổi, có thể sống từ vài tháng đến hơn 10 năm [134]

Bảng 1.7 Phân tầng nguy cơ

trung bình Nguy cơ thấp

Nguồn: Rajkumar SV Multiple myeloma [99],[133]

Ghi chú: Chỉ cần 1 đặc điểm nguy cơ cao là xếp vào nh m nguy cơ cao

1.10 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU

1.10.1 Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài

a) Điều trị bệnh đa u tủy xương

Bortezomib được tìm ra từ năm 1995 Các nhà khoa học nhận thấy tế bào đa

u tủy xương rất nhạy cảm với Bortezomib Nghiên cứu pha I trên các BN bị ung thư

huyết học, cho thấy Bortezomib c đáp ứng trên 9 BN đa u tủy xương Tác giả Voorhees PM và nhóm nghiên cứu tìm được liều dung nạp và độc tính của thuốc Thuốc Bortezomib với liều từ 0,9-1,5 mg/m2 dùng vào ngày 1, 4, 8, 11 Khoảng 10% BN có các tác dụng phụ như giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, viêm phổi, bệnh thần kinh ngoại biên, tiêu chảy [127]

Nghiên cứu pha II thử nghiệm thuốc Bortezomib trên BN đa u tủy xương tái phát Nghiên cứu mở, đa trung tâm, pha II, không ngẫu nhiên Thực hiện trên 202

BN đa u tủy xương tái phát và kháng trị Thuốc được dùng là Bortezomib với liều là

1,3 mg/m2 x 2 lần/tuần x 2 tuần, ngưng thuốc 1 tuần Tổng cộng 8 chu kỳ (24 tuần Các BN đáp ứng tốt với Bortezomib được dùng thêm Dexamethasone 20mg/ngày trong cùng ngày dùng Bortezomib và 1 ngày sau khi dùng Bortezomib Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn của Hội Ghép Tế bào gốc Châu Âu và một Ủy ban độc lập C 193 BN được đánh giá Tỷ lệ đáp ứng là 35 Đáp ứng hoàn toàn

là 10% Thời gian sống còn toàn bộ trung bình là 16 tháng, thời gian đáp ứng trung bình là 12 tháng Tác dụng phụ độ III như giảm tiểu cầu 28%, giảm bạch cầu hạt 11%, mệt 12%, bệnh lý thần kinh ngoại biên 12%, g Tác dụng phụ độ IV chiếm 14% Kết luận của nghiên cứu này là Bortezomib là một thuốc chống ung thư c tác dụng điều trị ở BN đa u tủy xương tái phát hoặc kháng trị [109]

Từ tháng 5 năm 2003 thuốc Bortezomib đã được Cơ quan Quản lý dược và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho sử dụng trong các trường hợp BN đa u tủy xương kháng trị hoặc tái phát [59]

Nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên, pha III, thực hiện tại

151 trung tâm ở 22 quốc gia thuộc Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, và Châu Á [115]

BN được đưa vào nghiên cứu là BN đa u tủy xương mới chẩn đoán chưa được điều trị Nghiên cứu được thực hiện trong 2 năm, gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm, phân nhóm ngẫu nhiên Một nh m được dùng phác đồ Melphalan, Prednisone (gọi tắt là MP), một nh m được dùng phác đồ Bortezomib, Melphalan, Prednisone (gọi tắt là VMP) Liều Melphalan 9 mg/m2 da, Prednisone 60 mg/m2 da, dùng từ ngày 1 đến ngày 4 (4 ngày), liều Bortezomib 1,3 mg/m2 da vào ngày 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 từ

chu kỳ 1 đến chu kỳ 4; Từ chu kỳ 5-9 liều Bortezomib là 1,3 mg/m2 da trong các ngày 1, 8, 22, 29 Đánh giá đáp ứng theo tiêu chí đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS), sống toàn bộ (OS) Kết quả cho thấy phác

đồ VMP hiệu quả hơn phác đồ MP Nghiên cứu VISTA, pha III, so sánh phác đồ VMP với MP điều trị cho 682 BN đa u tủy xương mới chẩn đoán Kết quả như sau:

- Thời gian theo dõi trung bình là 16,3 tháng BN dùng phác đồ VMP có thời gian sống bệnh không tiến triển TTP: Time To Progression dài hơn 24 tháng so với 17 tháng) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn 87 so với 78%) so với dùng phác

đồ MP Theo dõi 37 tháng, phác đồ VMP có tỷ lệ sống cao hơn 69 so với 54%)

Tác dụng phụ của phác đồ VMP là 13%, BN bị triệu chứng thần kinh ngoại biên nặng độ III, độ IV Sau khi ngưng điều trị triệu chứng thần kinh ngoại biên giảm 79% trong 1,9 tháng, và hết hoàn toàn là 60% trong 5,7 tháng Từ năm 2006

Cơ quan Quản lý dược và Thực phẩm Hoa Kỳ chấp nhận cho dùng Bortezomib trong điều trị bệnh đa u tủy xương mới chẩn đoán [110]

- Phân tích đoàn hệ cho thấy phác đồ VMP dễ dùng ở BN suy thận và dung nạp tốt ở BN suy thận [36] độ lọc cầu thận ước đoán eGFR < 50 ml/phút) Hiệu quả của phác đồ VMP hơn hẳn so với phác đồ MP ở cả 2 nhóm bệnh có suy thận hoặc không suy thận Hơn nữa, chức năng thận lại được hồi phục thường gặp khi dùng phác đồ VMP so với MP (44% so với 34%) [90],[115]

Nghiên cứu của tác giả Mateos MV và cộng sự về việc sử dụng phác đồ VMP ở BN đa u tủy xương lớn tuổi cho thấy phác đồ có Bortezomib có hiệu quả cho các BN có NST thuộc nh m nguy cơ cao [78] Nghiên cứu pha I/II trên 60 BN lớn tuổi (tuổi trung bình là 75 tuổi khi dùng phác đồ VMP đạt đáp ứng hoàn toàn là

32 và đáp ứng toàn bộ là 89%, thời gian sống không bệnh 16 tháng là 83% và sống toàn bộ là 90% 13 BN có mất NST 13 đáp ứng tốt với phác đồ này [77],[97] Một nghiên cứu so sánh dùng 2 phác đồ phác đồ không c Bortezomib và phác đồ

c Bortezomib Trong nh m BN dùng phác đồ không có Bortezomib, những BN có t(4;14) có thời gian sống không bệnh ít hơn những BN không có t(4;14 Nhưng trong nh m BN dùng phác đồ có Bortezomib thì không thấy sự khác nhau giữa 2 nhóm BN có và không có t(4;14) [91],[97]

Một nghiên cứu gồm 507 BN Phân chia làm 2 nhóm, một nhóm dùng phác

đồ Bortezomib và Dexamethasone (VD) và một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine và Dexamethasone (VAD), cả 2 nh m đều có BN có t(4;14) và del(17p) Tác giả nhận thấy nh m dùng phác đồ VD có kết quả về sống không bệnh

và sống toàn bộ cao hơn nh m dùng phác đồ VAD ở nh m BN c t 4;14 nhưng không khác biệt ở nhóm có del(17p) [117]

Nghiên cứu IFM 2005-01 của tác giả Harousseau JL và cộng sự so sánh phác

đồ Bortezomib-Dexamethasone VD và phác đồ Vincristin-Doxorubicine- Dexamethasone VAD trên BN đa u tủy xương dùng trước khi ghép TBGNV Nghiên cứu pha III Kết quả cho thấy phác đồ Bortezomib-Dexamethasone (VD) có

tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và gần hoàn toàn cao hơn phác đồ VAD trước ghép TBGNV và sau ghép TBGNV Phác đồ VD nên là phác đồ chuẩn cho các BN đa u tủy xương c chỉ định ghép TBGNV [51]

b) Điều trị suy thận ở BN đa u tủy xương

Tác giả Ludwig H và cộng sự nghiên cứu về hồi phục chức năng thận ở BN

đa u tủy xương c suy thận được dùng phác đồ Bortezomib–Doxorubicin- Dexamethasone BDD năm 2007

Tác giả Dimopoulos MA và cộng sự nghiên cứu 46 BN đa u tủy xương c suy thận để đánh giá tác động của Bortezomib trên chức năng thận BN được dùng phác đồ có Bortezomib và Dexamethasone Kết quả đáp ứng về chức năng thận là 59% trong vòng 11 ngày (từ ngày 8-41 2/9 BN đã ra khỏi chạy thận nhân tạo Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận là 30 BN đa u tủy xương chuỗi nhẹ có tỷ lệ đáp ứng về chức năng thận tốt hơn Tác giả nghiên cứu cho thấy phác đồ có Bortezomib giúp cải thiện chức năng thận ở BN đa u tủy xương [76]

Tác giả Katarina U nghiên cứu trên 1538 BN đa u tủy xương ở các bệnh viện Thụy Điển, tác giả nhận thấy có 680 BN có suy thận Theo nghiên cứu nhận thấy thời gian sống toàn bộ trung bình của BN đa u tủy xương c suy thận là 33 tháng, ngắn hơn các BN không suy thận (52 tháng, p < 0,001) BN có suy thận có thời gian sống trung bình ngắn hơn BN không suy thận và có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn BN không suy thận Hóa trị liều cao và kết hợp với các thuốc mới đặc biệt là Bortezomib có hiệu quả ở BN đa u tủy xương c suy thận

c) Bảng tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib

Bảng 1.8 Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib

cứu

Thời gian theo dõi (tháng)

Số

BN

Đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng toàn bộ

Sống bệnh không tiến triển (PFS) tháng

Sống toàn bộ (OS) % tháng

NC BN đa u tủy xương

tái phát Không ngẫu

39,3 32,7

San Miguel [115],[114] IFM 2005-01 (ngẫu

Tên NC Các nghiên

cứu

Thời gian theo dõi (tháng)

Số

BN

Đáp ứng hoàn toàn

Đáp ứng toàn bộ

Sống bệnh không tiến triển (PFS) tháng

Sống toàn bộ (OS) % tháng

Sonneveld [123] Ghi chú:

VMP: Velcade, Melphalan, Prednisone MP: Melphalan, Prednisone VD: Velcade, Dexamethasone

VAD: Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone

PAD: Proteasome inhibitor (Bortezomib, Doxorubicine, Dexamethasone)

PFS: Progression-free survival: thời gian sống bệnh không tiến triển

1.10.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam

Ở Việt Nam nghiên cứu về bệnh đa u tủy xương rất nhiều Trước năm 2010, các tác giả dùng tiêu chuẩn của Durie Salmon để chẩn đoán bệnh Từ năm 2010 các tác giả trong nước đã cập nhật nhiều kiến thức mới về chẩn đoán, điều trị bệnh đa u tủy xương Các bệnh viện như Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương, Bệnh viện Huế, Bệnh viện Đà nẵng, Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện Chợ Rẫy đã c nhiều nghiên cứu về bệnh đa u tủy xương rất đa dạng từ lâm sàng, cận lâm sàng, ứng dụng sinh học phân tử, điều trị bệnh, dùng định lượng chuỗi nhẹ tự do để đánh giá bệnh [84], v.v…

- Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương c tác giả Lê Xuân Hải và cs

đã nghiên cứu về ―Đặc điểm điện di protein huyết thanh và điện di cố định miễn dịch gặp ở 142 BN đa u tủy xương từ 2010-2012‖ [5] Kết quả cho thấy tất cả BN đều c đỉnh đơn dòng ở vị trí γ globulin Tỷ lệ thường gặp nhất là IgG, sau đ là IgA, chuỗi nhẹ và IgM

- Tại Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 tác giả Trương Thị Minh Nguyệt

và cs đã nghiên cứu đề tài: ―Tìm hiểu giá trị của xét nghiệm tủy đồ trong đa u tủy xương‖ trên 58 BN cho thấy 87,93 tương bào trong tủy > 10% [13]

- Tại Bệnh viện Đà Nẵng, tác giả Nguyễn Hữu Thắng, Trần Thị Thúy Hồng

và cs ―Nghiên cứu tình hình bệnh lý cơ quan tạo máu qua kết quả huyết tủy đồ trong

2 năm 2010-2011‖ Kết quả cho thấy bệnh đa u tủy xương chiếm 2,6% [18]

- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Phan Thị Xinh, Suzanne MCB và cs đã khảo sát bất thường NST 13q14-34, 14q32, del17p13 trên BN đa u tủy xương bằng kỹ thuật Fish Kết quả cho thấy trên 24 BN

đa u tủy xương c 95 c bất thường NST Loại bất thường thường gặp là chuyển đoạn 14q32, del13 và del17 [20]

- Tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh và cs đã nghiên cứu đề tài: ―Điều trị đa u tủy xương với các phác đồ có Bortezomib tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2011‖ Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 17,8 , đáp ứng toàn bộ là 71,4% [11], [12]

- Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương, tác giả Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Anh Trí và cs đã nghiên cứu kết quả ghép tế bào gốc tự thân bệnh đa u tủy xương từ năm 2006-2014 trên 60 BN [8],[9],[10] Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị của nh m đa u tủy xương ghép TBGNV tự thân là 90%, thời gian sống toàn

bộ sau 3 năm là 68 Nh m BN được dùng Bortezomib trước ghép TBGNV c đáp ứng điều trị trước ghép TBGNV và thời gian sống toàn bộ cao hơn nh m dùng phác

đồ không Bortezomib

- Tại Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội, tác giả Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang Vinh và cs đã nghiên cứu ―Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi ở BN đa u tủy xương năm 2013-2014‖ Kết quả cho thấy 100% BN lui bệnh hoàn toàn sau ghép TBGNV

- Tại Bệnh Viện Chợ Rẫy, TP Hồ Chí Minh năm 2010, tác giả Lê Hoàng Oanh và cs đã nghiên cứu ―Kết quả điều trị bệnh đa u tủy bằng Bortezomib kết hợp Melphalan, Prednisone‖ Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 94,22%, 24% có tác dụng phụ là tiêu chảy và nôn ói, 8,8% giảm tiểu cầu, 5,8% giảm bạch cầu [14]

- Tại Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Suzanne MCB và

cs đã nghiên cứu ―Báo cáo 4 trường hợp đa u tủy xương được điều trị với phác đồ Velcade, Dexamethasone phối hợp với ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân‖ Kết quả cho thấy 100 BN đạt lui bệnh hoàn toàn [21]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mô tả hàng loạt ca, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, không đối chứng

2 2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Dân số nghiên cứu

- Dân số mục tiêu: Bệnh nhân đa u tủy xương

- Dân số chọn mẫu: Tất cả BN Đa u tủy xương được điều trị bằng phác đồ

có Bortezomib (VMP, VD, VD + ghép TBGNV)

2 2 2 Địa diểm và thời gian nghiên cứu

Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009 đến tháng 10/2014

2.2.3 Tiêu chí chọn vào lô nghiên cứu

- Tất cả BN đa u tủy xương mới được chẩn đoán

- BN đồng ý điều trị với phác đồ có Bortezomib (VMP, VD, VD kết hợp ghép TBGNV)

- BN được theo dõi liên tục cho tới lúc kết thúc nghiên cứu hoặc tử vong

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.4 Tiêu chí loại trừ

- BN đa u tủy xương không điều trị bằng phác đồ có Bortezomib

- BN đa u tủy xương đã điều trị bằng phác đồ khác, tái phát