Khảo sát tình hình sử dụng ceftriaxon trên trẻ sơ sinh tại trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện phụ sản trung ương

Theo một khảo sát sử dụng kháng sinh trên trẻ sơ sinh năm 2015 tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, gần ½ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh trong thời g

HOÀNG MAI YẾN

MSV: 1101613

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG

CEFTRIAXON TRÊN TRẺ SƠ SINH

TẠI TRUNG TÂM CHĂM SÓC

VÀ ĐIỀU TRỊ SƠ SINH - BỆNH VIỆN

PHỤ SẢN TRUNG ƢƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016

HOÀNG MAI YẾN

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành

tới: ThS Cao Thị Bích Thảo, ThS Thân Thị Hải Hà, là những người đã trực tiếp

hướng dẫn cho tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành nghiên cứu này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới mái trường ĐH Dược Hà Nội, nơi đã giúp tôi học tập, trưởng thành, theo đuổi ước mơ Xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong nhà trường, những người đã hết lòng truyền thụ kiến thức cho các thế hệ sinh viên Đặc biệt gửi lời cảm ơn tới bộ môn Dược Lâm Sàng đã luôn giúp đỡ, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn toàn thể các anh chị khoa Dược và Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp bệnh viện Phụ Sản Trung Ương đã hỗ trợ tôi trong quá trình thu thập các thông tin tại bệnh viện

Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên, khích lệ để tôi có được kết quả ngày hôm nay

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm

2016

Sinh viên

Hoàng Mai Yến

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về nhiễm khuẩn sơ sinh 2

1.1.1 Dịch tễ và nguyên nhân 2

1.1.2 Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng 2

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh 4

1.2 Tổng quan về sử dụng kháng sinh ở trẻ sơ sinh 5

1.2.1 Kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh 5

1.2.2 Kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh 6

1.3 Tổng quan về kháng sinh ceftriaxon 8

1.3.1 Dược động học 8

1.3.2 Cơ chế tác dụng, cơ chế đề kháng 10

1.3.3 Phổ tác dụng 10

1.3.4 Chỉ định 11

1.3.5 Chống chỉ định 12

1.3.6 Liều dùng- cách dùng 13

1.3.7 Tác dụng không mong muốn 14

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Đối tượng nghiên cứu 16

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.2 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 16

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 17

2.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 17

2.3.2 Đặc điểm về sử dụng ceftriaxon 18

2.4 Các quy ước sử dụng trong nghiên cứu 19

2.4.1 Tuổi thai hiệu chỉnh 19

2.4.2 Trẻ sơ sinh non tháng và sơ sinh đủ tháng 19

2.4.3 Trẻ sơ sinh rất nhẹ cân 19

2.4.4 Tăng bilirubin 19

2.4.5 Giảm albumin 19

2.4.6 Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn 19

2.4.7 Trường hợp dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh 20

2.4.8 Trường hợp thiếu thông tin đánh giá về lý do chỉ định kháng sinh 21

2.4.9 Trường hợp không rõ lý do chỉ định kháng sinh 21

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 22

3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 22

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân khi sinh 23

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon 23

3.1.3 Đặc điểm về bệnh lý nhiễm khuẩn 25

3.1.4 Đặc điểm về xét nghiệm vi sinh 28

3.2 Đặc điểm về sử dụng ceftriaxon 29

3.2.1 Lý do chỉ định 29

3.2.2 Đặc điểm về phác đồ sử dụng 29

3.2.3 Đặc điểm về cách dùng, liều dùng, thời gian sử dụng 32

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 35

4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 35

4.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân khi sinh 35

4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon 35

4.1.3 Đặc điểm về bệnh lý nhiễm khuẩn và yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn 36

4.1.4 Đặc điểm về xét nghiệm vi sinh 37

4.2 Đặc điểm sử dụng ceftriaxon 38

4.2.1 Lý do chỉ định kháng sinh 38

4.2.2 Đặc điểm phác đồ sử dụng 39

4.2.3 Đặc điểm về liều dùng, cách dùng, thời gian dùng ceftriaxon 42

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN

PHỤ LỤC 2: THÔNG TIN BỆNH NHÂN

CHƯƠNG 1 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Kết quả lấy mẫu theo các nhóm đối tƣợng bệnh nhân 22

Bảng 3.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 23

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon 24

Bảng 3.4 Mô tả sự kết hợp của các đặc điểm liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon 24

Bảng 3.5 Các bệnh lý nhiễm khuẩn 25

Bảng 3.6 Số lƣợng các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn trên bệnh nhân 26

Bảng 3.7 Yếu tố nguy cơ trên nhóm không có chẩn đoán nhiễm khuẩn 27

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 28

Bảng 3.9 Các lý do để chỉ định 29

Bảng 3.10 Các phác đồ sử dụng trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 30

Bảng 3.11 Phác đồ ban đầu khi có bệnh lý nhiễm khuẩn 31

Bảng 3.12 Phác đồ ban đầu với bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn 32

Bảng 3.13 Thông tin sử dụng ceftriaxon trên bệnh nhân 33

Bảng 3.14 Thời gian sử dụng kháng sinh 34

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1 Quy trình lấy mẫu 22

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trẻ sơ sinh (trẻ mới sinh có tuổi thực dưới 28 ngày) là đối tượng có hệ miễn dịch chưa hoàn thiện, rất dễ bị các loại vi khuẩn tấn công gây nên tình trạng nhiễm khuẩn Do đó kháng sinh là nhóm thuốc được sử dụng phổ biến trong các đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh Bên cạnh việc sử dụng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh, nhiều tài liệu khuyến cáo rằng cần sử dụng kháng sinh trên trẻ sơ sinh có nghi ngờ nhiễm khuẩn [12], [63] Tuy nhiên, đây là đối tượng có các đặc điểm sinh lý, bệnh lý khác biệt làm cho dược động học của nhiều thuốc trở nên thay đổi so với các đối tượng khác, đáp ứng điều trị trở nên khó dự đoán và nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn tăng lên Ví dụ, sử dụng aminoglycosid kéo dài trên 7 ngày làm tăng độc tính trên tai và thận, dùng ceftriaxon trên trẻ có vàng

da, tăng bilirubin máu làm tăng nguy cơ độc tính trên thần kinh Vì vậy việc lựa chọn kháng sinh để điều trị cần cân nhắc dựa trên tình trạng sinh lý, bệnh lý của bệnh nhân, kết hợp với đặc điểm vi sinh của địa phương để đưa ra phác đồ điều trị

an toàn, hiệu quả, hạn chế tình trạng kháng thuốc

Theo một khảo sát sử dụng kháng sinh trên trẻ sơ sinh năm 2015 tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, gần ½ bệnh nhân có

sử dụng kháng sinh trong thời gian nằm viện (44,2%), trong đó ceftriaxon được sử dụng phổ biến nhất (85,9%), đáng lưu ý là 31,8% lượt kháng sinh có chỉ định không phù hợp theo tiêu chí của nghiên cứu này đều là của ceftriaxon [8]

Từ thực tế trên, chúng tôi muốn làm rõ hơn tình trạng sử dụng kháng sinh

ceftriaxon tại đây, cũng là lý do chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng ceftriaxon trên trẻ sơ sinh tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát các đặc điểm của trẻ sơ sinh được chỉ định ceftrixon tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

2 Khảo sát về chỉ định, liều dùng, cách dùng ceftriaxon tại Trung tâm chăm

sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhiễm khuẩn sơ sinh

1.1.1 Dịch tễ và nguyên nhân

Trẻ sơ sinh là trẻ mới sinh có tuổi đời dưới 28 ngày Nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm nhiễm khuẩn khởi phát rất sớm (trong vòng 12h sau khi sinh), khởi phát sớm (trong vòng 72h sau khi sinh) hoặc khởi phát muộn (sau 72h sau khi sinh) [18] Dạng lâm sàng thường gặp của nhiễm khuẩn khởi phát sớm là nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, viêm phổi, của nhiễm khuẩn khởi phát muộn là nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn khu trú [7]

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới (2012), có 360346 trẻ sơ sinh tử vong

do nhiễm khuẩn trên toàn thế giới năm 2011 Trong các đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh (Neonatal intensive care units-NICUs), tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn từ 6-33%, tỷ lệ này có thể cao hơn trên trẻ sinh non và trẻ rất nhẹ cân [47], [16] Trong đó, nhiễm khuẩn huyết có tỷ lệ mắc cao nhất, có thể chiếm từ 45-55%, nhiễm khuẩn đường hô hấp chiếm khoảng 16-30%, tỷ lệ của nhiễm khuẩn đường tiết niệu là 8-18% [18]

Ở các nước phát triển, nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm khuẩn sơ sinh khởi

phát sớm trên trẻ đủ tháng là liên cầu nhóm B , E coli là tác nhân đứng thứ 2 trên

nhóm trẻ này nhưng lại là nguyên nhân phổ biến nhất trên trẻ sinh non và nhẹ cân

[70], [76].Trong khi đó, Klebsiella sp, E coli, Staphylococcus aureus là nguyên

nhân gây nhiễm khuẩn khởi phát sớm phổ biến ở các nước đang phát triển [78] Nguyên nhân gây nhiễm khuẩn khởi phát muộn phổ biến là các chủng

Staphylococci cho phản ứng đông máu âm tính (CoNS), Staphylococcus aureus,

Escherichia coli, Enterobacteriaceae [47], [77]

1.1.2 Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng

Khi chưa có kết quả vi sinh và các xét nghiệm cận lâm sàng để cho một chẩn đoán chắc chắn về nhiễm khuẩn sơ sinh, các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu lâm sàng được sử dụng để xác định nguy cơ nhiễm khuẩn trên trẻ giúp đưa ra các can thiệp kịp thời Các dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh thường không đặc hiệu, dễ

bị nhầm lẫn với các bệnh không phải nhiễm khuẩn, bao gồm: rối loạn thân nhiệt (sốt cao hoặc hạ thân nhiệt), da tái, nổi vân tím, đôi khi có các nốt xuất huyết trên da, vẻ mặt nhiễm trùng, hốc hác, môi khô, sụt cân, li bì, đôi khi có co giật, động kinh, thở rên, phổi có ran, ăn kém, nôn trớ, thiểu niệu… [6]

Các xét nghiệm cận lâm sàng là cần thiết để đánh giá tình trạng bệnh nhân, có thể không hữu ích trong việc ra quyết định có điều trị kháng sinh hay không nhưng

có thể hỗ trợ trong quyết định ngừng điều trị [63] Cấy máu và các dịch cơ thể, đo nồng độ CRP, procalcitonin, xét nghiệm công thức máu là các biện pháp cận lâm sàng cho giá trị đáng tin cậy trong việc đánh giá nhiễm khuẩn [21], [63]

Phân lập vi khuẩn từ máu, dịch não tủy, dịch mủ của bệnh nhân là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm khuẩn, tuy nhiên độ nhạy của phương pháp nuôi cấy tương đối thấp do việc sử dụng kháng sinh đồng thời, thể tích mẫu bệnh phẩm nhỏ

và các hạn chế về kỹ thuật khác [23]

Theo Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh của Bộ Y Tế (2015), giá trị bạch cầu lớn hơn 25000/mm3 hoặc nhỏ hơn 5000/mm3, tiểu cầu nhỏ hơn 100000/mm3, CRP > 10mg/l có liên quan tới một tình trạng nhiễm khuẩn [6].Trong báo cáo của Gaetano Chirico, bạch cầu nhỏ hơn 5000/mm3 hoặc lớn hơn 20000/mm3 đã gợi ý nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh; tuy nhiên độ chính xác không cao

do độ đặc hiệu (31-100%) và độ nhạy (17-90%) dao động ở khoảng lớn bởi nhiều nguyên nhân khác nhau [23]

Protein C-reactive (CRP) tăng nhanh trong vòng 6-8h sau khi có nhiễm khuẩn, đạt đỉnh sau 24h và có thời gian bán thải là 19h Trong nhiễm khuẩn khởi phát sớm, xét nghiệm CRP có độ nhạy từ 60-62%, độ đặc hiệu là 93-96%, giá trị tiên đoán dương là 95-100%, giá trị tiên đoán âm là 75-87% [49] Hai giá trị CRP nối tiếp nhau có độ chính xác cao hơn so với một giá trị CRP đơn trong việc chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh, giá trị tiên đoán âm là 99% nếu 2 giá trị đều cho kết quả nhỏ hơn 1mg/dL [23]

Procalcitonin tăng sau khi có nhiễm khuẩn nhanh hơn so với CRP, độ nhạy (82-100%) và độ đặc hiệu (87-100%) tương đối cao, giá trị tiên đoán dương là 86-98%, giá trị tiên đoán âm là 93-100% [49]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh

Trẻ sinh non, rất nhẹ cân (cân nặng dưới 1500g), chỉ số Apgar thấp có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn [47] Nghiên cứu của Akira Babazono chỉ ra rằng nguy cơ nhiễm khuẩn ở trẻ nam cao hơn đáng kể so với trẻ nữ (OR=1,86, 95%CI = 1,04 - 3,35) [13]

Sử dụng thuốc trong điều trị có liên quan đáng kể tới nguy cơ nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh: sử dụng kháng sinh, dexamethason, thuốc đối kháng thụ thể H2 trước đó Việc sử dụng kháng sinh kéo dài, đặc biệt các kháng sinh phổ rộng có thể làm tăng nguy cơ mắc các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn kháng thuốc hoặc do nấm [72] Một thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng sử dụng dexamethason trong 2 tuần làm tăng đáng kể khả năng phát triển nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm màng não, việc điều trị chẹn H2 trước khi bắt đầu nghiên cứu cũng có liên hệ với tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [71]

Các can thiệp xâm lấn thường gặp như: đặt nội khí quản, thở n-CPAP mũi, đặt sonde dạ dày, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, phẫu thuật, nuôi ăn tĩnh mạch đều làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn trên trẻ sơ sinh [13], [21], [73]

Trẻ được bao bọc bởi nước ối khi còn trong bụng mẹ, vì vậy nước ối bị nhiễm trùng là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh do có sự tiếp xúc trực tiếp với da, mắt của trẻ hoặc đôi khi trẻ có nuốt nước ối [63] Khoảng 40% các ca nhiễm khuẩn sơ sinh khởi phát sớm có liên quan đến nhiễm khuẩn ối; các yếu tố nghi ngờ nhiễm khuẩn ối gồm: mẹ sốt trên 380C, tăng bạch cầu (> 15000 tế bào/ml), nhịp tim nhanh (> 100 nhịp/phút), đau tử cung, nước ối có mùi, nhịp tim của thai nhi nhanh (> 160 nhịp/phút) [74] Mẹ bị nhiễm liên cầu nhóm B, vỡ ối kéo dài trên 18h, vỡ ối non đều là các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn khởi phát sớm ở con [21]

1.2 Tổng quan về sử dụng kháng sinh ở trẻ sơ sinh

Trên trẻ sơ sinh, kháng sinh có thể dùng để điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn

sơ sinh hoặc dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh

1.2.1 Kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh

Khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, kháng sinh có thể được kê theo phác đồ kinh nghiệm (phác đồ sử dụng cho BN khi chưa có bằng chứng vi sinh, nhưng có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn), hoặc theo phác đồ khi có bằng chứng

vi sinh (xét nghiệm phân lập vi khuẩn, kháng sinh đồ)

Theo Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh của Bộ Y tế (2015), điều trị nhiễm trùng sơ sinh sớm bằng phác đồ phối hợp β-lactam và aminoglycosid; khi chưa có kết quả kháng sinh đồ, có thể sử dụng ampicilin (hoặc penicilin) phối hợp với gentamicin hoặc amikacin; nếu người mẹ được sử dụng kháng sinh trước đó mà

trẻ nghi ngờ nhiễm vi khuẩn kháng ampicilin (E coli, Enterobacter) kháng sinh lựa

chọn có thể là cefotaxim, ceftriaxon, imipenem phối hợp aminoglycosid [6]

Theo Sanford Guide Antimicrobial Therapy 2011, phác đồ cho viêm màng não

ở trẻ sơ sinh là ampicilin phối hợp cefotaxim hoặc gentamicin; điều trị viêm phổi bằng ampicilin phối hợp gentamicin có hoặc không có cefotaxim; điều trị nhiễm khuẩn huyết bằng phác đồ ampicilin phối hợp cefotaxim (phác đồ thay thế là ampicilin phối hợp ceftriaxon) [31]

Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 2014 khuyến cáo điều trị ban đầu cho nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu khi chưa có kết quả

vi sinh là phác đồ ampicilin phối hợp gentamicin hoặc cefotaxim [39]

Theo Khuyến nghị về sức khỏe trẻ sơ sinh của WHO (2013), phác đồ kinh nghiệm đầu tay để điều trị nhiễm khuẩn huyết ở trẻ sơ sinh là ampicilin phối hợp với gentamicin trong 10 ngày, nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn do Staphylococcus, cloxacilin và gentamicin là phác đồ ưu tiên [55] [54]

1.2.2 Kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh

1.2.2.1 Các trường hợp chỉ định kháng sinh dự phòng

Ở trẻ sơ sinh, các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn thường rất khó phân biệt nên kháng sinh có thể được kê ngay khi có nguy cơ bệnh nhiễm khuẩn, kháng sinh được dừng sau 48-72h nếu không có các bằng chứng cận lâm sàng và vi sinh [42], [67]

Hướng dẫn về điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh của Bộ Y Tế (2015) và Khuyến nghị về sức khỏe trẻ sơ sinh của WHO (2013) khuyến cáo điều trị kháng sinh ở trẻ

sơ sinh có một trong các yếu tố nguy cơ: mẹ vỡ ối trên 18h, mẹ sốt, nước ối bẩn, nhiễm khuẩn ối; theo WHO (2013) kháng sinh nên được điều trị trong 2 ngày; sau 2 ngày, trẻ cần được đánh giá dựa trên kết quả vi sinh và cận lâm sàng để quyết định

có tiếp tục điều trị hay không [6], [55] [6], [54]

Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh của Bộ Y Tế (2015) cần sử dụng kháng sinh dự phòng trên trẻ có các can thiệp xâm lấn (như: đặt nội khí quản, thở CPAP mũi, đặt catheter, nuôi ăn tĩnh mạch…) [6] Báo cáo của Richard A Polin [64] chỉ ra rằng nhiễm khuẩn huyết do các can thiệp xâm lấn phổ biến trong các đơn

vị chăm sóc tích cực sơ sinh mà nguyên nhân chủ yếu là do hạn chế về các biện pháp phòng ngừa trong quá trình thực hiện các can thiệp Một trong số các biện pháp để hạn chế nhiễm khuẩn là sử dụng kháng sinh dự phòng Tuy nhiên cần sử dụng kháng sinh hợp lý, tức là chỉ sử dụng kháng sinh trên những bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm khuẩn, ngưng kháng sinh kinh nghiệm khi không có bằng chứng nhiễm khuẩn, sử dụng các kháng sinh phổ hẹp khi có thể (dựa trên kết quả thử nghiệm tính nhạy cảm) và điều trị trong thời gian thích hợp Giảm điều trị bằng các kháng sinh phổ rộng giúp giảm phát triển kháng thuốc trong các đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh

Theo NICE 2012 [12], cần đánh giá các yếu tố nguy cơ và các chỉ số lâm sàng trên trẻ sơ sinh để đưa ra quyết định theo dõi hoặc bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt ngay sau khi sinh Có yếu tố nguy cơ và chỉ số lâm sàng được đánh giá là các dấu hiệu cờ đỏ, cần có sự can thiệp bằng kháng sinh càng sớm càng tốt Các yếu tố

nguy cơ bao gồm: đứa con trước bị nhiễm liên cầu nhóm B; mẹ bị nhiễm liên cầu nhóm B, nhiễm khuẩn niệu hoặc có nhiễm khuẩn tại thời điểm sinh; sinh non sau chuyển dạ tự nhiên (tuổi thai < 37 tuần); vỡ ối non; nghi ngờ hoặc xác định vỡ ối trên 18h với trẻ sinh non; sốt trong chuyển dạ hoặc xác định hay nghi ngờ nhiễm khuẩn ối; mẹ có sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn trong quá trình sinh đẻ,

không tính các kháng sinh dự phòng chuyển dạ (dấu hiệu cờ đỏ); nghi ngờ hoặc xác định nhiễm khuẩn trong trường hợp đa thai (dấu hiệu cờ đỏ) Các chỉ số lâm sàng:

phản ứng chậm, co cứng, bỏ bú, không dung nạp thức ăn (nôn, trớ…), nhịp tim bất thường (quá nhanh hoặc quá chậm), suy hô hấp, vàng da sau sinh 24h, có vấn đề liên quan tới đông máu, thiểu niệu kéo dài trên 24h sau sinh, nhiễm toan chuyển hóa, nhiệt độ bất thường (dưới 360C hoặc trên 380C không do môi trường), có dấu hiệu của nhiễm khuẩn tại chỗ (thay đổi màu da hoặc màu mắt…), thay đổi đường

huyết, động kinh (dấu hiệu cờ đỏ), suy hô hấp xuất hiện 4h sau khi sinh (dấu hiệu

cờ đỏ), trẻ đủ tháng cần thở máy (dấu hiệu cờ đỏ), có dấu hiệu của sốc (dấu hiệu cờ đỏ) Khi có một dấu hiệu cờ đỏ hoặc từ hai yếu tố nguy cơ không phải dấu hiệu cờ

đỏ trở lên, nên bắt đầu điều trị kháng sinh; khi chỉ có một yếu tố nguy cơ hoặc một dấu hiệu lâm sàng, cân nhắc sử dụng kháng sinh và theo dõi các diễn biến lâm sàng trên trẻ, nếu có tiến triển xấu, cần sử dụng kháng sinh Sau 36h có thể cân nhắc lại quyết định sử dụng kháng sinh nếu: xét nghiệm máu âm tính với vi khuẩn, dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ nhiễm khuẩn không mạnh mẽ, nồng độ CRP trong máu không đáng ngại

1.2.2.2 Lựa chọn kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn

Nghiên cứu của B Muller-Pebody cho thấy hơn 94% tác nhân gây nhiễm khuẩn sơ sinh sớm nhạy cảm với các phác đồ: penicilin + gentamicin, amoxicilin + cefotaxim, amoxicilin + penicilin hoặc cefotaxim đơn độc; hơn 94% tác nhân gây nhiễm khuẩn sơ sinh muộn nhạy cảm với flucloxacilin + gentamicin, amoxicilin + cefotaxim, amoxicilin + gentamicin [51]

Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm được khuyến cáo hàng đầu để dự phòng nhiễm khuẩn huyết khởi phát sớm ở trẻ sơ sinh là ampicilin (hoặc penicilin,

amoxicilin) kết hợp với một aminoglycosid [12], [21] Với nhiễm khuẩn huyết khởi phát muộn, phác đồ dự phòng khuyến cáo là flucloxacilin (hoặc oxacilin) kết hợp với aminoglycosid hoặc cân nhắc sử dụng vancomycin khi nghi ngờ nguyên nhân là

tụ cầu kháng methicilin [18], [65] Ở bệnh nhân sơ sinh có nguy cơ mắc viêm màng não do vi khuẩn, cefotaxim có hoặc không có ampicilin hoặc amoxicilin được khuyến cáo sử dụng [11] Liệu pháp kinh nghiệm ban đầu không nên bắt đầu với một kháng sinh phổ rộng như cephalosporin thế hệ 3 hoặc carbapenem vì làm tăng nguy cơ kháng kháng sinh [38], trong đó carbapenem chỉ nên sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn do vi khuẩn kháng thuốc [33], kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 phối hợp với một aminoglycosid được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc đã xác định do vi khuẩn Gram (-) [12] Trong nhóm cephalosporin thế hệ 3, cefotaxim ưu thế hơn ceftriaxon trên nhóm bệnh nhân có tăng bilirubin máu hoặc cần dùng chế phẩm calci đường tĩnh mạch [39]

Nghiên cứu của Craft AP cho thấy dự phòng vancomycin trong các trường hợp đặt catheter làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng huyết, tuy nhiên tác giả cho rằng không nên dự phòng thường quy với vancomycin [27]

1.3 Tổng quan về kháng sinh ceftriaxon

Ceftriaxon là kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ 3, được tổng hợp lần đầu năm 1982 Đây là kháng sinh được ứng dụng nhiều trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở cả người lớn và trẻ em Kể từ khi ra đời, đã có nhiều công trình nghiên cứu về sử dụng ceftriaxon trên trẻ sơ sinh được thực hiện, làm sáng tỏ nhiều vấn đề về trong việc sử dụng cũng như hình thành nên các khuyến cáo về việc sử dụng ceftriaxon trên đối tượng đặc biệt này

1.3.1 Dược động học

1.3.1.1 Hấp thu, phân bố

Ceftriaxon không hấp thu qua đường tiêu hóa, do vậy được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, sinh khả dụng sau khi tiêm bắp là 100% [5]

Sau tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô trong cơ thể bao gồm túi mật, phổi, xương, tim, mô tử cung, màng phổi, phúc mạc…, nồng

độ thuốc trong dịch não tủy cao hơn ở những bệnh nhân bị viêm [62] Nghiên cứu tiến cứu của Martin E (1984) khi so sánh diện tích dưới đường cong của dịch não tủy so với nồng độ thuốc trong máu cho thấy ceftriaxon có khả năng xâm nhập vào dịch não tủy của trẻ sơ sinh viêm màng não do vi khuẩn là 17%, trong khi đó ở trẻ

bị viêm màng não không do vi khuẩn là 4%, nồng độ ceftriaxon trong dịch não tủy

ở trẻ bị viêm màng não do vi khuẩn là 2,8mg/ml sau 24h, lớn hơn nhiều lần nồng độ

ức chế tối thiểu các vi khuẩn là nguyên nhân phổ biến gây viêm màng não [46] Khả năng liên kết protein (chủ yếu liên kết với albumin) của ceftriaxon phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong máu Ở người trưởng thành, 93-96% lượng phân tử thuốc gắn kết với protein huyết tương ở nồng độ < 70µg/ml, 84-87% tại nồng độ 300µg/ml và ≤ 58% tại nồng độ 600µg/ml [62] Ở trẻ sơ sinh, khoảng 70% lượng phân tử thuốc có liên kết với protein huyết tương [35]

1.3.1.2 Chuyển hóa, thải trừ

Khoảng 33-67% thuốc thải trừ qua thận ở dạng không chuyển hóa, còn lại bị loại trừ qua phân dưới dạng không chuyển hóa và các chất chuyển hóa do vi sinh vật hoạt động [62]

Ở trẻ sơ sinh, ceftriaxon được thải trừ 65% qua thận và 35% qua mật [48] Nghiên cứu của Mulhall, A cho thấy trẻ sơ sinh có thời gian bán thải ceftriaxon là 15,4 ± 5,4h [50] Ở nghiên cứu của McCracken GH Jr, thời gian bán thải của ceftriaxon trên trẻ sơ sinh là 5,2-8,4h, phân tầng thông số dược động học dựa trên trọng lượng của trẻ sơ sinh cho thấy: ở trẻ có trọng lượng ≤ 1500g, thời gian bán thải có thể kéo dài tới 7,7-8,4h, so với 5,2-7,4h ở những trẻ có trọng lượng > 1500g; thể tích phân bố có thể dao động từ 0,5-0,61 l/kg, giá trị này nhỏ hơn ở những trẻ lớn [40]

1.3.2 Cơ chế tác dụng, cơ chế đề kháng

1.3.2.1 Cơ chế tác dụng

Ceftriaxon là kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 có hoạt phổ rộng, thuốc tác động theo cơ chế ức chế vi khuẩn tổng hợp vách tế bào bằng cách liên kết với protein gắn thuốc (penicillin-binding protein - PBPs), ngăn cản tổng hợp peptidoglycan, dẫn đến ly giải vi khuẩn [36]

1.3.2.2 Cơ chế đề kháng

Vi khuẩn kháng cephalosporin theo các cơ chế: 1) giảm ái lực gắn của ceftriaxon với penicillin-binding protein (PBPs)- đích gắn của ceftriaxon trên vi khuẩn, sự thay đổi cấu trúc của PBPs (1A và 2X) làm giảm ái lực với cephalosporin, điển hình là sự kháng cephalosporin thế hệ ba của phế cầu [44]; 2) kháng sinh bị thủy phân bởi enzym của vi khuẩn, các vi khuẩn tiết ra enzym β-lactamase có thể thủy phân vòng β-lactam và bất hoạt các cephalosporin; 3) vi khuẩn có sự thay đổi cấu trúc màng tế bào để ngăn cản thấm kháng sinh; 4) hình thành các bơm protein ngƣợc dòng [36] Cơ chế phổ biến nhất của đề kháng cephalosprin là sự phá hủy cấu trúc của kháng sinh thông qua việc thủy phân vòng β-lactam [44]

1.3.3 Phổ tác dụng

Các vi khuẩn nhạy cảm với ceftriaxon bao gồm: Streptococcus (Nhóm

A,B,C,D), Staphylococcus aureus (nhạy cảm với methicilin), Streptococcus

pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, N meningitidis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, E coli , Actinomyces [31], [36]

Vi khuẩn không nhạy cảm với ceftriaxon gồm có: L monocytogenes, E

coli/Klebs sp sinh ESBL, E coli/Klebs sp sinh Klebsiella pneumoniae

carbapenemase (KPC), Staphylococcus aureus kháng methicillin [31]

Ceftriaxon có khả năng chống Pseudomonas aeruginosa kém hơn so với

aminoglycosid, aztreonam, imipenem, cefoperazon, ceftazidim, piperacilin [17] Nghiên cứu của Phan Thị Xuân Tú tại khoa sơ sinh bệnh viện đa khoa Saint

Paul (2009) cho thấy Klebsiella pneumoniae, E coli, Acinetobacter, Staphylococcus

aureus, Streptococcus pyogenes đều đã kháng ceftriaxon (tỷ lệ kháng 87,5-100%)

[10]

Một nghiên cứu khác thực hiện tại bệnh viện Nhi Trung Ương với 62,2% là

bệnh nhân sơ sinh cho thấy P.aeruginosa, Acinetobacter spp đã đề kháng với các

cephalosporin thế hệ 3 [9]

1.3.4 Chỉ định

Ceftriaxon được chỉ định trong các bệnh nhiễm trùng có căn nguyên vi khuẩn: nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tai giữa cấp, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm trùng đường tiết niệu (có biến chứng hoặc không có biến chứng), lậu không biến chứng, viêm khung chậu, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng xương khớp, nhiễm trùng ổ bụng, viêm màng não và các nhiễm khuẩn thần kinh, viêm màng trong tim, bệnh do Actinomycosis, Bartonella, Leptospira, bệnh Lyme, dự phòng trong phẫu thuật, dự phòng khi bị tấn công tình dục, khi bị động vật cắn [36], [62]

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em của bệnh viện Nhi Trung ương (2015) khuyến cáo sử dụng ceftriaxon 80mg/kg/ngày phối hợp với amikacin trong điều trị viêm màng não mủ ở trẻ sơ sinh có dịch não tủy tiến triển xấu và các triệu chứng lâm sàng không cải thiện, ceftriaxon 100mg/kg/ngày trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết đã điều trị kháng sinh ở các tuyến dưới [4]

Phác đồ điều trị nhi khoa của bệnh viện Nhi Đồng 1 (2013) khuyến cáo sử dụng ceftriaxon trong điều trị viêm phổi đã thất bại với điều trị ban đầu, viêm phổi bệnh viện sớm [3]

Theo Antibiotic Essentials 2015, ceftriaxon sử dụng trên trẻ sơ sinh trong các trường hợp: viêm tế bào quanh hốc mắt (liều 50mg/kg/ngày), viêm xương cấp, viêm họng do lậu cầu (liều 50mg/kg duy nhất) [19]

Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 khuyến cáo sử dụng ceftriaxon trong điều trị viêm kết mạc do lậu cầu (liều duy nhất 25-50mg/kg, không vượt quá 125mg), nhiễm khuẩn huyết (liều 50-75mg/kg/ngày), giang mai bẩm sinh (liều 50mg/kg/ngày) [31]

Theo Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy 2014, ceftriaxon được sử dụng

để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn do lậu cầu: viêm kết mạc, viêm khớp, viêm bao màng hoạt dịch, nhiễm khuẩn huyết [39]

1.3.5 Chống chỉ định

Ceftriaxon chống chỉ định trên các đối tượng có dị ứng với ceftriaxon hoặc bất

kỳ cephalosporin nào, có tiền sử quá mẫn với bất kỳ kháng sinh nào thuộc nhóm β- lactam [5], [36]

Năm 2006, AFSSAPS (French Health Products Safety Organization) đã ban hành một thông báo về tương tác giữa ceftriaxon và sản phẩm có chứa calci, đề cập tới một ca tử vong năm 2002 Năm 2007, một nghiên cứu của FDA đã báo cáo 9 trường hợp tử vong do tương tác giữa ceftriaxon và calci đường tĩnh mạch [15] Do

đó, ceftriaxon được khuyến cáo chống chỉ định trên trẻ sơ sinh cần hoặc đang dùng một chế phẩm chứa calci đường tĩnh mạch, bao gồm cả dinh dưỡng tĩnh mạch Hiện nay chưa có bằng chứng về tương tác giữa ceftriaxon và calci đường uống [39] Ngoài chống chỉ định cho các trẻ sơ sinh có sử dụng calci đường tĩnh mạch, ceftriaxon còn được khuyến cáo không sử dụng trên đối tượng trẻ sơ sinh có một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đặc biệt

Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam (2015), ceftriaxon chống chỉ định trên trẻ

sơ sinh có tăng bilirubin huyết, đặc biệt ở trẻ đẻ non [5]

Dược thư Anh cho trẻ em (British National Formulary for Chidren – BNFC) khuyến cáo ceftriaxon chống chỉ định trên trẻ sơ sinh có tuổi thai hiệu chỉnh dưới

41 tuần; trẻ sơ sinh bị vàng da, tăng bilirubin, giảm albumin trong máu [52]

Thông tin về đặc tính sản phẩm Rocephin (ceftriaxon sodium) cho thấy ceftriaxon chống chỉ định trên trẻ sơ sinh có tuổi thai hiệu chỉnh nhỏ hơn 41 tuần, trẻ sơ sinh có tăng bilirubin máu [36]

Khi sử dụng ceftriaxon trên trẻ sơ sinh, phân tử thuốc có thể cạnh tranh đẩy bilirubin ra khỏi liên kết bilirubin-albumin làm tăng nồng độ bilirubin tự do trong máu [5], khi đó bilirubin tự do có thể ngấm vào tổ chức não, đặc biệt là nhân não gây bệnh vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh Khoảng 10% bệnh nhân vàng da nhân não

tử vong và 70% bị tổn thương vĩnh viễn, phần lớn trẻ sơ sinh vàng da nhân não có mức bilirubin cao hơn 20mg/dl [37] Hiện nay chưa có một mức bilirubin được coi

là giới hạn an toàn ở trẻ sơ sinh để sử dụng ceftriaxon, tuy nhiên giới hạn nguy hiểm của bilirubin trên trẻ sơ sinh là 15 mg/dl (256,5µmol/l) [2]

BNFC 2014-2015 khuyến cáo sử dụng ceftriaxon trong điều trị nhiễm khuẩn với vi khuẩn nhạy cảm ở mức liều 20-50mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trên 60 phút, một lần một ngày; điều trị viêm kết mạc bẩm sinh do lậu cầu với liều duy nhất 20-50mg/kg (không quá 125mg) truyền tĩnh mạch trên 60 phút hoặc tiêm bắp sâu [52] Theo AAP (American Academy of Pediatrics), liều tiêu chuẩn của ceftriaxon trên trẻ sơ sinh là 50mg/kg/ngày, với mức độ nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình liều từ 50-75mg/kg/ngày một lần một ngày, liều 100mg/kg/ngày trong điều trị nhiễm khuẩn nặng dùng một lần một ngày hoặc chia đều làm 2 lần, dùng theo đường tĩnh mạch hoặc tiêm bắp [61]

Nghiên cứu của McCracken GH Jr chỉ ra rằng có sự tích lũy ceftriaxon trong huyết tương trẻ sơ sinh khi dùng với liều cao trên 50mg/kg mỗi 12h, năm trong số chín trẻ nhận liều như vậy có bằng chứng về sự tích lũy thuốc trong huyết tương, nồng độ ceftriaxon tăng 20-208% (trung bình 82%) tại thời điểm 0,5h và 15-165% (trung bình 53%) tại thời điểm 6h sau khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong nước tiểu (lấy mẫu ngẫu nhiên) nằm trong khoảng từ 113-3350mg/ml (trung bình 618mg/ml) [40]

Các dung môi tương hợp với ceftriaxon, được dùng trong pha loãng, hoàn nguyên, tiêm truyền bao gồm: nước cất, NaCl 0,9%, glucose 5%, glucose 10%, hỗn hợp NaCl và glucose, lidocain 1% cho tiêm bắp, nước cất pha tiêm có 0,1% benzyl alcohol [36], [75]

Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam (2015), ceftriaxon không được pha lẫn hoặc dùng chung dây truyền, bơm tiêm mà không có tráng rửa cẩn thận khi dùng chung với các thuốc tương kỵ: dung dịch calci, aminoglycosid, amsacrin, vancomycin, fluconazol [5]

1.3.7 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn có thể gặp là sốc phản vệ, đau tại vị trí tiêm, phản ứng trên da (ngứa, nổi ban), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tiêu chảy, tăng men gan, tạo bùn hoặc giả sỏi mật, tăng bilirubin máu, tương tác với chế phẩm calci đường tĩnh mạch [5], [36] Một số trường hợp xảy ra tan huyết gây tử vong trên trẻ

em đã được mô tả [53]

Một nghiên cứu chỉ ra rằng ceftriaxon làm giảm nồng độ albumin dự trữ trong huyết thanh của trẻ sơ sinh tới 39%, làm tăng nguy cơ bệnh não do bilirubin ở trẻ sơ sinh có vàng da; trẻ sinh non bị bệnh có nồng độ albumin giảm đáng kể sau khi sinh

và thường ít hơn 100µmol/l nên ảnh hưởng của ceftriaxon lên nồng độ bilirubin sẽ nghiêm trọng hơn [68] Nghiên cứu trên trẻ sơ sinh sử dụng ceftriaxon ở mức liều 50mg/kg, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, nồng độ albumin dự trữ (nồng độ albumin có sẵn để liên kết với bilirubin tự do) giảm từ 91,9 ± 25,1µmol/l xuống còn

38,6 ± 10,1µmol/l (p = 0,0001), chỉ số bilirubin huyết tương độc tính (PBTI) tăng từ 0,64 ± 0,40 trước khi truyền lên 0,96 ± 0,44 sau khi truyền (p = 0,0001), hệ số dịch chuyển (DF) cao nhất đo được là 2,8 ± 0,6 tại thời điểm kết thúc truyền, ghi nhận sự cạnh tranh đáng kể của ceftriaxon với bilirubin trong liên kết với albumin [45] Việc giảm nồng độ albumin dự trữ, tăng PBTI làm tăng nguy cơ bệnh não do bilirubin [22]

Ceftriaxon dùng liều cao và kéo dài có thể xảy ra tình trạng đọng muối calci ở mật gây hiện tượng tạo bùn hoặc giả sỏi mật, thường chỉ phát hiện được thông qua hình ảnh siêu âm, khoảng 25% trẻ em được điều trị bằng ceftriaxon gặp tình trạng này, bùn mật sẽ hết sau khi ngưng dùng thuốc [60] Có báo cáo ca về trường hợp một trẻ sơ sinh 28 ngày được điều trị bằng ceftriaxon với liều 100mg/kg/ngày, hình ảnh siêu âm cho thấy tình trạng giãn, dày lên của ống gan chung, ống mật chủ và bùn trong túi mật; tình trạng của bệnh nhân được cải thiện sau khi ngừng ceftriaxon

và có điều trị thích hợp [14]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là bệnh án ra viện của bệnh nhân sơ sinh điều trị tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh bệnh viện Phụ sản Trung ương

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh án của các bệnh nhân sơ sinh (có tuổi thực dưới 28 ngày) có sử dụng ceftriaxon trong thời gian điều trị tại BV Phụ sản TƯ xuất viện trong tháng 3/2016 trở về trước

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân sử dụng ceftriaxon dưới 24h trong quá trình điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang

Thông tin từ bệnh án được thu thập vào phiếu thông tin (Phụ lục 1)

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Bệnh án tại Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh của bệnh viện Phụ sản Trung ương được lưu tại kho bệnh án của bệnh viện theo các nhóm bệnh nhân: đẻ thường, đẻ mổ, tiền sản giật, ngôi ngược, song thai, forcef Tại thời điểm bắt đầu lấy mẫu (ngày 10/3/2016), bệnh án hiện tại năm 2016 của các nhóm lần lượt chiếm tỷ lệ: đẻ thường là 45,7%, đẻ mổ là 35,6%, song thai là 7,6%, ngôi ngược là 5,9%, tiền sản giật là 3,4%, forcef < 1 % Vì tỷ lệ nhóm forcef quá nhỏ nên chúng tôi quyết định không lựa chọn bệnh án của nhóm này đưa vào khảo sát Tỷ lệ bệnh án của các nhóm được sử dụng để tính số mẫu cần phải lấy cho mỗi nhóm trên cỡ mẫu nghiên cứu là 200

Chúng tôi lấy ngẫu nhiên phân tầng bệnh án của các đối tượng này để chọn ra các bệnh án sử dụng ceftriaxon thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cho đến khi đủ 200 bệnh án Thời điểm lấy mẫu cho phép nhóm nghiên cứu rà soát các bệnh án ra viện từ tháng 3/2016 ngược trở về trước

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

2.3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân khi sinh

 Giới tính

 Tuổi thai lúc sinh:

- Tuổi thai trung bình lúc sinh

- Tỷ lệ trẻ sinh non, trẻ đủ tháng

 Cân nặng lúc sinh:

- Cân nặng lúc sinh trung bình

- Tỷ lệ trẻ rất nhẹ cân

2.3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon

- Tỷ lệ bệnh nhân có tuổi thai hiệu chỉnh < 41 tuần

- Tỷ lệ bệnh nhân có vàng da

- Tỷ lệ bệnh nhân có tăng bilirubin, tăng bilirubin trên mức nguy hiểm

- Tỷ lệ bệnh nhân có giảm albumin

- Tỷ lệ bệnh nhân có sự kết hợp của các yếu tố: tuổi thai hiệu chỉnh < 41 tuần, có vàng da, có tăng bilirubin, có giảm albumin

2.3.1.3 Đặc điểm về bệnh lý nhiễm khuẩn và các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn

- Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh lý nhiễm khuẩn

- Tỷ lệ bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn (tính trên các bệnh nhân không có chẩn đoán bệnh lý nhiễm khuẩn)

2.3.1.4 Đặc điểm về xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm làm xét nghiệm vi sinh

- Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với vi khuẩn

- Tỷ lệ các phác đồ chứa ceftriaxon trong phác đồ ban đầu, phác đồ thay thế

- Phân bố phác đồ ban đầu theo các trường hợp: có chẩn đoán nhiễm khuẩn, theo dõi nhiễm khuẩn sơ sinh, dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh, thiếu thông tin đánh giá

về lý do chỉ định kháng sinh, không rõ lý do sử dụng kháng sinh

2.3.2.2 Đặc điểm về cách dùng, liều dùng và thời gian dùng

- Tỷ lệ các dung môi được sử dụng trong tiêm truyền ceftriaxon

- Tỷ lệ bệnh nhân theo đường dùng ceftriaxon: tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch

- Tỷ lệ chế độ liều trong ngày của ceftriaxon: 1 lần/ngày, 2 lần/ngày

- Tỷ lệ bệnh nhân theo các mức liều một lần của ceftriaxon: ≤ 50mg/kg/ngày, > 50mg/kg/ngày và ≤ 100mg/kg/ngày, > 100mg/kg/ngày

- Liều ceftriaxon trung bình trong một lần, trong một ngày

- Thời gian nằm viện trung bình, thời gian sử dụng kháng sinh trung bình, thời gian

sử dụng ceftriaxon trung bình

- Tần suất xuất hiện nguy cơ tương kỵ của ceftriaxon với các thuốc và dung môi

- Tần suất xuất hiện các nguy cơ tương tác thuốc với ceftriaxon theo mức độ: trung bình, nghiêm trọng

2.4 Các quy ước sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Tuổi thai hiệu chỉnh

Tuổi thai hiệu chỉnh = Tuổi thực tế (tuần) + tuổi thai lúc sinh (tuần) [52]

2.4.2 Trẻ sơ sinh non tháng và sơ sinh đủ tháng

Trẻ sơ sinh non tháng là trẻ có tuổi thai lúc sinh < 37 tuần, trẻ sơ sinh đủ tháng

là trẻ có tuổi thai lúc sinh ≥ 37 tuần [54]

2.4.3 Trẻ sơ sinh rất nhẹ cân

Trẻ sơ sinh rất nhẹ cân là trẻ có cân nặng khi sinh < 1500g [56]

Giảm albumin so với mức bình thường: albumin máu dưới 36 g/l [3]

2.4.6 Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn

Trên nhóm bệnh nhân không có bệnh lý nhiễm khuẩn, chúng tôi khảo sát các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn được đề cập trong các tài liệu [12], [13], [29], [47], [63], [73], chúng tôi lựa chọn khảo sát các yếu tố nguy cơ:

 Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn từ mẹ:

- Đứa con trước bị nhiễm liên cầu nhóm B

- Tại thời điểm sinh mẹ bị nhiễm liên cầu nhóm B, nhiễm khuẩn niệu hoặc có nhiễm khuẩn

- Vỡ ối sớm

- Nghi ngờ hoặc xác định vỡ ối trên 18h

- Thân nhiệt trong chuyển dạ cao hơn 380C

- Đã xác định hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn ối

- Điều trị kháng sinh đường tiêm cho phụ nữ nghi ngờ hoặc đã xác đinh có nhiễm khuẩn bất cứ lúc nào trong suốt quá trình sinh đẻ hoặc trong thời gian 24h trước và sau khi sinh (không đề cập tới kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ)

 Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn từ con:

- Cân nặng khi sinh < 1500g

- Cấy máu nhiều lần trước đó

- Can thiệp xâm lấn: ống nội khí quản, ống thông dạ dày, catheter…

- Phẫu thuật

- Sinh non

- Nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm khuẩn ở đứa trẻ khác trong trường hợp đa thai

- Sử dụng kháng sinh kéo dài trước đó

2.4.7 Trường hợp dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh:

Theo các khuyến cáo về sử dụng kháng sinh dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh, các trường hợp không có bệnh lý nhiễm khuẩn nhưng có các yếu tố nguy cơ đặc biệt thì cần được sử dụng kháng sinh dự phòng [12], [55], [63] Chúng tôi phân loại các trường hợp dự phòng nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm các trường hợp không có chẩn đoán bệnh lý nhiễm khuẩn nhưng xuất hiện ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ này, bao gồm:

- Điều trị kháng sinh đường tiêm cho phụ nữ nghi ngờ hoặc đã xác đinh có nhiễm khuẩn bất cứ lúc nào trong suốt quá trình sinh đẻ hoặc trong thời gian 24h trước và sau khi sinh (không đề cập tới kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ) [12]

- Nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm khuẩn ở đứa trẻ khác trong trường hợp đa thai [12]

- Mẹ có nhiễm khuẩn ối (nghi ngờ hoặc xác định) [6], [55]

- Thực hiện các thủ thuật xâm lấn: đặt catheter, đặt nội khí quản…[6]

- Nghi ngờ hoặc xác định vỡ ối trên 18h [12], [55]

2.4.8 Trường hợp thiếu thông tin đánh giá về lý do chỉ định kháng sinh

Chúng tôi phân loại các trường hợp thiếu thông tin đánh giá về lý do chỉ định kháng sinh bao gồm: các trường hợp trẻ có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh nhưng cần kết hợp với đánh giá trên lâm sàng mới quyết định có sử dụng kháng sinh hay không [12]

2.4.9 Trường hợp không rõ lý do chỉ định kháng sinh

Chúng tôi phân loại các trường hợp không rõ lý do chỉ định kháng sinh bao gồm: trẻ được chỉ định kháng sinh khi không có bệnh lý nhiễm khuẩn và không có bất kỳ yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn nào

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Sau khi làm sạch, số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata 13

Hình 3.1 Quy trình lấy mẫu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Quá trình lấy mẫu trong nghiên cứuđược mô tả trong Hình 3.1

Kết quả lấy mẫu theo các nhóm đối tượng bệnh nhân được mô tả ở Bảng 3.1

Bảng 3.1 Kết quả lấy mẫu theo các nhóm đối tượng bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân Số bệnh án rà

soát

Số bệnh án có kháng sinh (%)*

Số bệnh án có ceftriaxon (%)*

Nhóm đẻ thường 2220 112 (5,0%) 95 (4,3%)

Nhóm song thai 100 27 (27,0%) 22 (22,0%) Nhóm tiền sản giật 100 13 (23,0%) 13 (13,0%) Nhóm ngôi ngược 25 5 (20,0%) 5 (5,0%)

Tổng 3565 243 (6,8%) 204 (5,7%)

3565 bệnh

án rà soát

• 4 bệnh án bị loại do điền thiếu thông tin trong phiếu thu thập thông tin

243 bệnh án

có sử dụng kháng sinh

•Tỷ lệ dùng kháng

sinh là 6,8%

204 bệnh án

có sử dụng ceftriaxon

•Tỷ lệ sử dụng

ceftriaxon trên tổng số trường hợp dùng kháng sinh là: 83,6%

200 bệnh án được đưa vào nghiên cứu

* Tỷ lệ so với tổng số bệnh án rà soát ở mỗi nhóm

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân khi sinh

Tất cả bệnh nhân được đưa vào mẫu nghiên cứu đều được chuyển vào Trung tâm chăm sóc và điều trị sơ sinh ngay sau khi sinh tại bệnh viện Các đặc điểm khi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu được mô tả trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu

3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon

Tại thời điểm trước khi được chỉ định và trong suốt quá trình sử dụng ceftriaxon, chúng tôi khảo sát bệnh nhân có hay không các đặc điểm: tuổi thai hiệu chỉnh dưới 41 tuần, có vàng da, có tăng bilirubin máu, có giảm albumin máu, kết quả được thể hiện ở Bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh nhân liên quan đến chống chỉ định ceftriaxon

trong mẫu nghiên cứu, kết quả đƣợc mô tả ở Bảng 3.4

Bảng 3.4 Mô tả sự kết hợp của các đặc điểm liên quan đến chống chỉ định

3.1.3 Đặc điểm về bệnh lý nhiễm khuẩn

3.1.3.1 Các bệnh lý nhiễm khuẩn

Chúng tôi tiến hành khảo sát các bệnh lý nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu, kết quả đƣợc thể hiện trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Các bệnh lý nhiễm khuẩn Bệnh lý nhiễm khuẩn

Số bệnh nhân (%) (N=200)

3.1.3.2 Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn

Trong số 149 bệnh nhân không có chẩn đoán bệnh lý nhiễm khuẩn, chúng tôi tiến hành khảo sát các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn, số lƣợng các yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đƣợc thể hiện trong Bảng 3.6, tỷ lệ phân bố của các yếu tố này đƣợc thể hiện trong Bảng 3.7

Bảng 3.6 Số lƣợng các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn trên bệnh nhân

Số các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn

Số bệnh nhân (%) (N=149)

Số yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn 3 (2-5)*

* Trung vị ( IQR)

Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn (96,0%), có 4,0% bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn nào Trên mỗi bệnh nhân có khoảng 3 yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn

Bảng 3.7 Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn trên nhóm không có chẩn đoán nhiễm

khuẩn Yếu tố nguy cơ

Số bệnh nhân (%) (N=149) Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn từ mẹ

Tại thời điểm sinh mẹ có nhiễm khuẩn 13 (8,7%)

Xác định hoặc có yếu tố nghi ngờ nhiễm khuẩn ối 29 (19,5%)

Điều trị kháng sinh đường tiêm cho phụ nữ nghi ngờ hoặc

xác định có nhiễm khuẩn bất cứ lúc nào trong suốt quá

trình sinh đẻ hoặc trong thời gian 24h trước và sau khi

sinh (không đề cập kháng sinh dự phòng trong chuyển dạ)

3 (2,0%)

Nghi ngờ hoặc xác định vỡ ối trên 18h 19 (12,8%)

Yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn từ con

Nhận xét: Ở nhóm bệnh nhân không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, yếu tố nguy

cơ nhiễm khuẩn phổ biến nhất là thở máy (61,7%) và sinh non (63,1%) Trong số

các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn xuất phát từ mẹ, nhiễm khuẩn ối có tỷ lệ lớn nhất (19,5%)

3.1.4 Đặc điểm về xét nghiệm vi sinh

Kết quả khảo sát các đặc điểm về xét nghiệm vi sinh trên 96 bệnh nhân tương

ứng với 96 lượt xét nghiệm vi sinh, kết quả thu được ở Bảng 3.8

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh Đặc điểm Số lượng (%)

Nhận xét: Trong mẫu nghiên cứu, có 48,0% bệnh nhân được chỉ định xét nghiệm vi sinh trong thời gian nằm viện, 100% mẫu bệnh phẩm là máu Tỷ lệ bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh ở nhóm có chẩn đoán bệnh lý (57,1%) cao hơn so với nhóm theo dõi nhiễm khuẩn sơ sinh (50,0%) và nhóm không có chẩn đoán nhiễm khuẩn (46,3%), nhưng sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Trong các trường hợp làm xét nghiệm, có 4 trường hợp cho kết quả dương tính, phân lập được vi khuẩn và làm kháng sinh đồ, chiếm 4,2%