Khảo sát hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng erythropoietin ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại đơn nguyên thận nhân tạo, bệnh viện xanh pôn

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Giới hạn bình thường các xét nghiệm 23 Bảng 2.2 Phân loại tăng huyết áp theo hướng dẫn của Bộ y tế 23 Bảng 3.1 Thông tin chung của bệnh nhân trong mẫu nghi

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ UYÊN

MSV: 1101588

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN

Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ

TẠI ĐƠN NGUYÊN THẬN NHÂN TẠO,

BỆNH VIỆN XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ UYÊN

MSV: 1101588

KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN

CỦA VIỆC SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN

Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU CHU KỲ TẠI ĐƠN NGUYÊN THẬN NHÂN TẠO,

BỆNH VIỆN XANH PÔN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 PGS.TS Vương Tuyết Mai

2 ThS Hoàng Hà Phương

Nơi thực hiện:

1 Đơn nguyên thận nhân tạo,

Bệnh viện Xanh Pôn

2 Bộ môn Dược lâm sàng

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS.TS Vương Tuyết Mai – giảng viên Bộ môn Nội Trường Đại học

Y Hà Nội, Trưởng Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn và Ths Hoàng

Hà Phương – giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, tạo điều kiện, tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô đã chuẩn bị hành trang kiến thức và truyền cho tôi tình yêu, lòng nhiệt thành với nghề thầy thuốc cao quý này

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng, cán bộ, công nhân viên tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh Viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Xin bày tỏ lòng cảm ơn tới các bệnh nhân lọc máu chu kì tại Đơn nguyên thận nhân tạo Bệnh viện Xanh Pôn, đã sẵn sàng hợp tác và động viên tôi suốt quá trình nghiên cứu

Không có trang ghi ơn nghiêm túc nào trọn vẹn mà không có tình yêu thương chân thành, lòng biết ơn sâu sắc hướng về gia đình và bạn bè của tôi, những người đã luôn luôn sát cánh giúp đỡ, sẻ chia cùng tôi trong suốt quãng đường 5 năm học tập, rèn luyện dưới mái trường Đại học Dược Hà Nội thân yêu

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 05/05/2016 Sinh viên

NGUYỄN THỊ UYÊN

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN 3

1.1.1 Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân BTM 3

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu 4

1.1.3 Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM 5

1.2 HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU 6

1.2.1 Erythropoietin 6

1.2.2 Erythropoietin trong điều trị thiếu máu 6

1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng và độ nhạy của EPO 9

1.3 TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ 12

1.3.1 Tác động của EPO lên huyết áp 13

1.3.2 Tác động của EPO lên tiểu cầu 15

1.3.3 Huyết khối mạch máu 16

1.4 NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG EPO TRÊN BỆNH NHÂN LMCK 16

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới 16

1.4.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 19

2.3 NỘI DUNG VÀ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 20

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân 20

2.3.2 Đặc điểm sử dụng erythropoietin 20

2.3.3 Erythropoietin và hiệu quả trong điều trị thiếu máu 21

2.3.4 Erythropoietin và tính an toàn trong điều trị 21

2.4 MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 22

2.4.1 Giới hạn bình thường các xét nghiệm 22

2.4.2 Mục tiêu điều trị bằng EPO 22

2.4.3 Phân loại tăng huyết áp 23

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 23

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN 25

3.2 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN 26

3.2.1 Đặc điểm chung sử dụng EPO 26

3.2.2 Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb 27

3.2.3 Thay đổi liều trong quá trình điều trị 28

3.3 HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU 29

3.3.1 Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hb 29

3.3.2 Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hct 33

3.3.3 Hiệu quả của EPO thể hiện trên trường hợp được truyền máu 34

3.3.4 Hiệu quả của EPO thể hiện trên cải thiện triệu chứng lâm sàng 34

3.4 TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ 35

3.4.1 Tác động của EPO lên huyết áp lâu dài 35

3.4.2 Tác động của EPO lên huyết áp ngay sau tiêm 36

3.4.2 Tác động của EPO lên giá trị tiểu cầu 40

3.4.3 Biến cố bất lợi khác 41

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 42

4.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN 42

4.2 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN 43

4.3 HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU 45

4.4 TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ 48

4.5 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 50

KẾT LUẬN 51

KIẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: MẪU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

HATTh Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

MAP Huyết áp động mạch trung bình (Mean arterial pressure)

MLCT Mức lọc cầu thận

NKF-KDOQI Hội thận quốc gia Hoa Kỳ-Sáng kiến cải thiện chất lượng

hậu quả bệnh thận (National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)

KDIGO Hội đồng về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu

(KidneyDisease: Improving Global Outcomes)

LMCK Lọc máu chu kì

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(tiếp theo)

Kí hiệu Diễn giải

TSAT Độ bão hòa transferin (Transferrin saturation)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Giới hạn bình thường các xét nghiệm 23

Bảng 2.2 Phân loại tăng huyết áp theo hướng dẫn của Bộ y tế 23

Bảng 3.1 Thông tin chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Đặc điểm chung sử dụng EPO 27

Bảng 3.3 Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb 28

Bảng 3.4 Số lượt chỉnh liều liên quan đến mức Hb 29

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo mức Hb và chỉ số Hb trung bình

tại các thời điểm nghiên cứu

31

Bảng 3.6 Chênh lệch Hb giữa hai thời điểm liền kề 32

Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân theo mức Hct và chỉ số Hct trung bình

tại các thời điểm nghiên cứu

Bảng 3.10 Diễn biến huyết áp trước khi lọc và phân bố bệnh nhân theo

phân độ huyết áp tại các thời điểm nghiên cứu

35

Bảng 3.11 So sánh huyết áp trước khi lọc và trong khi lọc của bệnh

nhân tại các thời điểm nghiên cứu

37

Bảng 3.12 So sánh huyết áp trước khi tiêm và sau khi tiêm EPO của

bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

39

Bảng 3.13 Phân bố bệnh nhân theo mức tiều cầu và giá trị tiểu cầu

trung bình tại các thời điểm nghiên cứu

41

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình Tên hình Trang Hình 3.1 Diễn biến Hb của từng bệnh nhân theo thời gian 30

Hình 3.2 Diễn biến nồng độ Hb trung bình theo thời gian 30

Hình 3.3 Diễn biến HaTTh trước khi và khi trong lọc máu của bệnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu máu ở bệnh nhân bệnh thận mạn được biết đến cách đây hơn 170 năm bởi Richard Bright, là một trong những biến chứng thường gặp nhất của bệnh nhân bệnh thận mạn (BTM) Khi bệnh thận mạn tiến triển, tình trạng thiếu máu gia tăng, ảnh hưởng đến hầu hết bệnh nhân BTM giai đoạn cuối [33] Thiếu máu làm giảm chất lượng cuộc sống và gia tăng bệnh tim mạch, tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân BTM, đặc biệt bệnh nhân BTM giai đoạn cuối [44] Chính vì thế, điều trị thiếu máu trong BTM là một trong những mục tiêu quan trọng nhất ở bất kỳ giai đoạn nào, nhất là với bệnh nhân BTM giai đoạn cuối lọc máu chu kì

Điều trị thiếu máu đã được cách mạng hóa trong những năm cuối thập niên

1980 với sự ra đời của erythropoietin người tái tổ hợp Năm 1989, erythropoietin đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm của Hoa Kỳ phê duyệt cho chỉ định điều trị thiếu máu trên bệnh nhân bệnh thận mạn [68] Từ đó tới nay, erythropoietin (EPO) ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị thiếu máu, góp phần cải thiện tình trạng thiếu máu, tăng chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân BTM [55] Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nguy cơ gặp các biến cố trầm trọng bao gồm tăng huyết áp (chiếm 20-30%), huyết khối, biến cố tim mạch tăng lên khi sử dụng EPO điều trị thiếu máu [47], [60] Do đó, sử dụng EPO để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM một cách an toàn, hiệu quả vẫn đang là thách thức đối với các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng [27]

Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã đi vào hoạt động được 3 năm Trong quá trình điều trị, hầu hết bệnh nhân lọc máu chu kì (LMCK) đều được điều trị thiếu máu với erythropoietin Năm 2015, một nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng EPO trên bệnh nhân LMCK tại đây cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả sử dụng EPO điều trị thiếu máu là 25-40% Tuy nhiên, đây là nghiên cứu hồi cứu nên dữ liệu chưa đầy đủ và chưa theo dõi được tính an toàn của việc sử dụng EPO [5] Để có đánh giá toàn diện về tính an toàn và hiệu quả sử dụng EPO cần thiết tiến hành một nghiên cứu tiến cứu theo dõi sử dụng EPO trên bệnh nhân LMCK

Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu ”Khảo sát hiệu quả và tính an toàn của việc sử dụng erythropoietin ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại Đơn nguyên Thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn” nhằm các mục tiêu sau:

Mục tiêu

1 Khảo sát đặc điểm sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc máu

chu kì tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn

2 Khảo sát hiệu quả của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân

lọc máu chu kỳ tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn

3 Khảo sát tính an toàn của việc sử dụng EPO trong điều trị thiếu máu ở bệnh

nhân lọc máu chu kỳ tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN BỆNH THẬN MẠN

Thiếu máu là một biến chứng rất phổ biến của bệnh thận mạn và có thể khởi phát trước triệu chứng ure huyết Thiếu máu do BTM thường xuất hiện khi mức lọc cầu thận (MLCT) giảm xuống dưới 30 ml/phút, tuy nhiên thiếu máu cũng có thể được quan sát thấy ở những người có MLCT cao hơn (<60 ml/phút) [38] Theo Hội đồng

về cải thiện tiên lượng bệnh thận toàn cầu KDIGO 2013 (Kidney Disease Improving Global Outcomes: KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân BTM trên

15 tuổi là nồng độ Hb<130 g/l ở nam giới và nồng độ Hb<120 g/l ở nữ giới [39] Dựa trên các tiêu chí này, gần 90% bệnh nhân với MLCT<25 ml/phút được chẩn đoán thiếu máu trong đó nhiều bệnh nhân có mức Hb < 100 g/l [38]

1.1.1 Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân BTM

Thiếu máu trong BTM bao gồm 4 cơ chế: thiếu hụt erythropoietin, đời sống hồng cầu ngắn, xuất hiện các chất ức chế sản sinh hồng cầu và xuất huyết do chất lượng tiểu cầu suy giảm [8], [13], [33] Với bệnh nhân lọc máu chu kì (LMCK), tình trạng thiếu máu trầm trọng hơn có thể do một số nguyên nhân đặc biệt là nhiễm trùng, tần suất lọc máu thấp, đông quả lọc, tụ máu hay rò rỉ, mất máu trong quá trình lọc máu [17], [33]

Thiếu hụt EPO là một cơ chế quan trọng gây thiếu máu ở bệnh nhân lọc máu chu kì [13] 90% EPO được sản xuất ở thận, chỉ có 10% sản xuất ở gan và các cơ quan khác Thận suy giảm chức năng không sản xuất đủ số lượng erythropoietin cần thiết để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu song song sự phá hủy hồng cầu quá mức do hiện diện của độc tố ure Sử dụng EPO người tái tổ hợp từ công nghệ gen có thể đưa số lượng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố trở về mức bình thường ở những bệnh nhân này [33]

Tiến triển tốt lên của tình trạng thiếu máu sau khi bắt đầu lọc máu ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối, được mô tả lần đầu tiên vào năm 1970 bởi Eschbach và cộng sự Điều đó khiến người ta nghĩ rằng có các yếu tố “ức chế sản sinh hồng cầu”

ở người tăng ure máu, và lọc máu đã giúp loại bỏ các chất độc với tủy xương Dấu

hiệu ủng hộ cho lý thuyết rằng có “các chất ức chế sản sinh hồng cầu” bắt nguồn từ

thực nghiệm nuôi cấy tế bào tủy xương trên in vitro: khi nuôi cấy tủy xương trong

môi trường thêm ure huyết thanh, xảy ra hiện tượng ức chế sản sinh hồng cầu Nhưng tủy xương không bị ức chế bởi creatinin hoặc acid guadinosuccinic, khi thêm vào môi trường nuôi cấy một cách riêng biệt [67] Một số chất đã được gợi ý là có tác dụng

ức chế sản sinh hồng cầu là các lipid có cực, asen, spermin, spermidin, vitamin A và parathiroid hormon, tuy nhiên vai trò các chất này rất nhỏ [33]

Một số bệnh nhân lọc máu có đời sống hồng cầu ngắn hơn và trên lâm sàng có dấu hiệu tan máu đã được báo cáo Giảm đời sống hồng cầu là do hậu quả của môi trường ure máu cao Một số bệnh nhân này có tình trạng nhiễm độc nặng với formaldehyd, đồng, cloramin và nitrat Nhiễm độc kẽm cũng gây thiếu máu, cơ chế chưa được rõ Nitrat gây methemoglobin và gây ra thiếu máu Formaldehyd dùng để khử trùng quả lọc, và các chất độc khác có trong nước dùng để pha dịch lọc có thể gây ly giải hồng cầu [8], [41]

Xuất huyết xảy ra trên 25% bệnh nhân BTM và góp phần gây thiếu máu cho những bệnh nhân này Nguyên nhân chính gây nên xuất huyết là sự suy giảm chất lượng tiểu cầu, với các biểu hiện xuất huyết dạ dày, tá tràng, xuất huyết dưới da và một số vị trí khác Rối loạn tiểu cầu gây xuất huyết kéo dài và giảm khả năng đông máu Có nhiều cơ chế giải thích cho sự rối loạn tiểu cầu ở bệnh nhân BTM bao gồm giảm yếu tố kích hoạt tiểu cầu III, giảm thromboxan A2, tăng prostacyclin PGI2- chất

ức chế kết tập tiểu cầu có nguồn gốc thành mạch [17], [33]

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu

Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu và giảm nồng độ Hb, gây thiếu hụt đáp ứng oxy theo nhu cầu của các mô trong cơ thể Điều này gây ra nhiều triệu chứng và dấu hiệu khác nhau ở bệnh nhân BTM Những triệu chứng do thiếu máu gây ra khó tách biệt với triệu chứng tăng ure máu [8] Dấu hiệu và triệu chứng thiếu máu phụ thuộc vào tuổi tác, mức độ thiếu máu và tình trạng bệnh mắc kèm của bệnh nhân như bệnh tim mạch Dấu hiệu lâm sàng nổi bật của thiếu máu bao gồm mệt mỏi, da xanh, niêm mạc nhợt nhạt, mất ngủ, nhịp tim nhanh, suy giảm nhận thức,

mất tập trung, rối loạn tiêu hóa và có thể xuất huyết võng mạc nếu thiếu máu nặng [12], [14]

1.1.3 Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM

Các lựa chọn điều trị thiếu máu mạn tính trong BTM bao gồm truyền máu hoặc sử dụng thuốc kích thích sinh hồng cầu, chỉ định phụ thuộc vào việc cân đối lợi ích và nguy cơ tùy theo từng bệnh nhân Quyết định thời điểm điều trị cho bệnh nhân bằng EPO hay truyền máu là một vấn đề cần cân nhắc vì sử dụng EPO có thể tránh việc truyền máu và do vậy được chỉ định với ý nghĩa dự phòng trước khi xuất hiện nhu cầu phải truyền máu [6] Điều trị thiếu máu bằng EPO đang được xem là phương pháp có hiệu quả nhất, làm tăng chất lượng cuộc sống và giảm tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ

tử vong ở bệnh nhân BTM [39] Sử dụng EPO cần được giám sát chặt chẽ, tránh các nguy cơ tăng huyết áp, huyết khối đường vào mạch máu, biến cố tim mạch [47] Quyết định truyền máu cho bệnh nhân BTM có thiếu máu không cấp tính không dựa vào bất kì một ngưỡng Hb cụ thể nào mà tùy theo các triệu chứng lâm sàng của thiếu máu Khi theo dõi điều trị thiếu máu mạn tính, việc truyền máu có thể mang lại lợi ích nhiều hơn nguy cơ ở các bệnh nhân không đáp ứng với EPO hay sử dụng EPO gặp nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng Truyền máu giúp bệnh nhân cải thiện một số triệu chứng khó thở, đau ngực hay hoa mắt chóng mặt khi mức Hb giảm thấp Tuy nhiên, truyền máu định kỳ có nguy cơ quá tải sắt, nhiễm virus, cũng như làm xuất hiện các kháng thể kháng lại kháng nguyên HLA (phát hiện bằng xét nghiệm

độ mẫm cảm trước ghép dương tính), do đó làm giảm cơ hội ghép thận thành công sau này [6], [39]

Ngoài ra, liệu pháp bổ sung sắt trong điều trị thiếu máu do BTM là cần thiết, cung cấp đủ sắt để đảm bảo quá trình tạo hồng cầu và bù lại lượng sắt bị thiếu hụt Đối với bệnh nhân đang được điều trị bằng EPO bổ sung sắt có tác dụng ngăn ngừa khả năng thiếu sắt có thể phát sinh trong quá trình điều trị đồng thời có tác dụng cải thiện khả năng đáp ứng của cơ thể với EPO [46] Quyết định dùng chế phẩm chứa sắt cho bệnh nhân BTM cần dựa vào nồng độ ferritin huyết thanh và độ bão hòa transferin (Transferrin saturation: TSAT) để từ đó ước tính lượng dự trữ sắt trong cơ thể và dự

đoán khả năng cải thiện nồng độ Hb khi sắt được bổ sung [6] Bệnh nhân đang điều trị bằng EPO, được khuyến cáo bổ sung sắt đường tĩnh mạch khi có TSAT ≤ 30% và ferritin ≤ 500 µg/l với mục đích tăng nồng độ Hb hoặc giảm liều EPO [14] Do vậy, chẩn đoán thiếu sắt ở bệnh nhân có BTM là cần thiết Tuy nhiên, xét nghiệm TSAT

ở Việt Nam còn hạn chế nên chẩn đoán thiếu sắt chưa tối ưu

1.2 HIỆU QUẢ CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

1.2.1 Erythropoietin

Erythropoietin sử dụng trong lâm sàng được sản xuất bằng kĩ thuật tái tổ hợp gen ADN và những dạng erythropoietin người tái tổ hợp này có tên là epoetin [23] Epoetin alpha, epoetin beta, epoetin gamma, epoetin omega và epoetin zeta là những erythropoietin người tái tổ hợp có nguồn gốc từ một gen erythropoietin người dòng đơn Tất cả epoetin đều chứa 165 acid amin Epoetin và erythropoietin hoàn toàn giống nhau về trình tự acid amin và có chuỗi oligosacharid rất giống nhau trong cấu trúc hydrat cacbon [1]

Giữa các loại EPO khác nhau cũng có một số khác biệt về mặt dược động học, nguyên nhân có thể là do sự khác biệt ở vị trí glycosyl hóa và công thức bào chế các thành phẩm [1], [12] Các nghiên cứu dược động học của EPO ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ được tiêm EPO đường tĩnh mạch cho thấy thời gian bán thải của EPO từ 4,9-9,3 giờ, liều đầu có thời gian bán thải dài hơn các liều tiếp sau Dược động học của EPO ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ tương tự như ở người bình thường, cho thấy rằng

sự bài tiết của thận với EPO là không ảnh hưởng đến đời sống của EPO [8]

1.2.2 Erythropoietin trong điều trị thiếu máu

Chỉ định

EPO được chỉ định cho bệnh nhân BTM chưa lọc máu và đang lọc máu chu

kì Bắt đầu điều trị thiếu máu cho bệnh nhân BTM có nồng độ Hb ≤ 100 g/l hay Hct

≤ 30% Theo khuyến cáo của KDIGO 2013, mục tiêu điều trị là tăng và duy trì mức

Hb trong khoảng 100-115 g/l [39] Tốc độ tăng Hb không nên vượt quá 20 g/l trong

4 tuần [12], [71]

Đường dùng

Đường dùng EPO được lựa chọn tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể: có thể

là đường tiêm dưới da (TDD) hay đường tiêm tĩnh mạch (TTM) [39] Sử dụng EPO đường TTM có khả năng duy trì đích Hct mong muốn và đạt nồng độ erythropoietin ban đầu trong máu cao hơn so với đường TDD ở bệnh nhân lọc máu chu kì [32] Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng đường TDD có một số ưu điểm hơn đường TTM như duy trì nồng độ EPO trong máu kéo dài và ổn định hơn Một số nghiên cứu chỉ ra EPO đường tiêm TDD có thể có đáp ứng tốt hơn so với đường TTM: nhu cầu liều EPO đường TDD thấp hơn 14-25% so đường TTM [35], [51] Khoảng 30% bệnh nhân BTM thất bại trong điều trị với đường TTM có thể thành công khi chuyển sang đường TDD Một phân tích meta do Besarab và cộng sự tiến hành trên 916 bệnh nhân LMCK cho thấy rằng chi phí sử dụng EPO đường TDD giảm đáng kể so với đường TTM [15]

Theo khuyến cáo của Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam, KDIGO 2013 và NKF-KDOQI (National Kidney Foundation - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 2007, bệnh nhân LMCK nên sử dụng EPO đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường tiêm dưới da [6], [53], [39] Bệnh nhân LMCK ưu tiên tiêm tĩnh mạch hơn vì tính thuận tiện khi tiêm trực tiếp vào đường truyền lọc máu, tránh gây đau so với TDD Hơn nữa, gần đây đã có nhiều báo cáo về tác dụng không mong muốn nghiêm trọng khi sử dụng EPO bằng đường TDD Năm 2013, cơ quan quản lý y tế Singapore

có cảnh báo về sự gia tăng các trường hợp bất sản dòng hồng cầu đơn thuần liên quan đến việc sử dụng Eprex (epoetin alpha) đường TDD tại Singapore [26] Ngày 28/3/2014, Cục quản lý Dược Việt Nam ra công văn số 4764/QLD-ĐK, bổ sung liên quan dến đường dùng các chế phẩm epoetin alpha: 1) đối với chế phẩm epoetin alpha

sử dụng albumin huyết thanh người làm chất bảo quản: với bệnh nhân BTM, ưu tiên đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc Trường hợp không thể dùng đường tiêm tĩnh mạch, có thể dùng đường tiêm dưới da sau khi

đã cân nhắc kỹ lợi ích nguy cơ; 2) đối với chế phẩm epoetin alpha sử dụng polysorbat

80 làm chất bảo quản chỉ nên dùng đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân BTM [3]

Liều dùng

Liều khởi đầu

Theo khuyến cáo, liều EPO ban đầu nên được xem xét tùy theo nồng độ Hb, cân nặng và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân [6], [39] Theo Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam, KDIGO 2013, liều khởi đầu của EPO alpha là từ 20 đến 50 UI/kg, 3 lần/tuần Nên khởi đầu liều thấp ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, huyết khối thuyên tắc, co giật và tăng huyết áp khó kiểm soát [39]

Mục tiêu Hb

Nồng độ Hb mục tiêu khi điều trị bằng EPO trên bệnh nhân người lớn, lọc máu chu kì có sự khác nhau giữa các tài liệu Theo hướng dẫn của KDIGO 2013 và Hội Tiết niệu Thận học Việt Nam về điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM, nồng độ Hb không nên vượt quá 115 g/l hay khoảng nồng độ Hb theo mục tiêu là 100-115 g/l (cấp

độ khuyến cáo II, mức độ bằng chứng B) [6], [39] Tuy nhiên theo hướng dẫn điều trị thiếu máu bệnh thận mạn Châu Âu (European Renal Best Practice: ERBP), hay KDOQI 2007 mục tiêu Hb khi sử dụng EPO là 110-120 g/l [44], [53] Các hướng dẫn điều trị của KDIGO, Hội tiết niệu Thận học Việt Nam, KDOQI và ERBP đều thống nhất tốc độ tăng Hb (∆Hb) nên trong khoảng 10-20 g/l, tránh vượt quá 20 g/l mỗi 4 tuần

Bệnh nhân người lớn đang LMCK sẽ bị giảm Hb nhanh hơn bệnh nhân chưa LMCK và nếu không được điều trị, Hb sẽ thường xuyên giảm dưới 80 g/l Bởi vì nhu cầu truyền máu cao ở những bệnh nhân LMCK có nồng độ Hb < 90 g/l, các khuyến cáo đều đề nghị không nên để mức Hb dưới 90 g/l Mặc dù mức nồng độ Hb mục tiêu còn nhiều tranh cãi, nhưng các tài liệu đều thống nhất rằng, trên tất cả bệnh nhân BTM không được để Hb vượt quá 130 g/l (cấp độ khuyến cáo I, mức bằng chứng B) [39], [52] Với bệnh nhân BTM đái tháo đường hoặc mắc kèm bệnh tim mạch, mức

Hb do hướng dẫn ERBP khuyến cáo là dưới 120 g/l [44]

Mục tiêu Hct

Mục tiêu điều trị thiếu máu ở người lớn theo mức Hct là 30-36% [1], [12] Các nghiên cứu hồi cứu đánh giá mối liên quan giữa Hct và tỷ lệ nhập viện trên hơn 72000 bệnh nhân lọc máu chu kì từ nguồn dữ liệu Medicare ở Mỹ cho thấy mối liên quan giữa mức Hct và nguy cơ gặp biến cố tim mạch, nguy cơ nhập viện và tử vong Nhóm bệnh nhân có mức Hct 33-36% có nguy cơ nhập viện và tử vong thấp nhất trong khi

đó nhóm bệnh nhân có mức Hct <30% có nguy cơ rủi ro cao nhất [45], [70], [20] Một nghiên cứu thử nghiệm tiến hành trên 1233 bệnh nhân LMCK sử dụng EPO, 618 bệnh nhân được sử dụng liều cao EPO hơn để đạt mức Hct 42% và 615 bệnh nhân sử dụng EPO để duy trì mức Hct 30% Kết quả tỷ lệ tử vong ở nhóm Hct 42% tăng 1,3 lần so với nhóm Hct 30% và thử nghiệm ngừng lại [17]

1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng và độ nhạy của EPO

Đối với các bệnh nhân BTM thiếu máu không do các nguyên nhân khác ngoài

bệnh thận mạn, thiếu máu có thể được điều chỉnh hoàn toàn với việc sử dụng EPO Tuy nhiên, có khoảng 10% bệnh nhân LMCK đáp ứng kém với điều trị bằng EPO

[8] Ở những bệnh nhân BTM, sự đáp ứng với EPO không những quan trọng về mặt

lâm sàng mà có ý nghĩa lớn về mặt kinh tế Phân tích sâu vào các yếu tố ảnh hưởng đến độ đáp ứng với EPO là một phần không thể thiếu trong điều trị thiếu máu trên bệnh nhân BTM Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng với EPO không can thiệp được bao gồm giới tính, thời gian đã lọc máu chu kì và bệnh mắc kèm Bên cạnh đó là một

số yếu tố có thể điều chỉnh nhằm tăng đáp ứng của EPO như tần suất lọc máu, đường dùng EPO và tình trạng sắt [28], [56]

Yếu tố không điều chỉnh được

Giới tính

Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng bệnh nhân nữ LMCK cần liều EPO cao hơn để đạt được mức Hct tương đương với bệnh nhân nam Các tập hợp dữ liệu của cơ quan Đăng ký báo cáo Bệnh thận ở Anh chỉ ra rằng tỷ lệ nữ giới (87%) sử dụng EPO nhiều hơn so với nam giới (77%) đồng thời mức Hb thấp hơn 0,25 g/dl so với nam giới [69] Dữ liệu khảo sát thiếu máu ở châu Âu (European Survey of Anaemia Management: ESAM) cũng chỉ ra rằng phần lớn nữ giới thuộc nhóm đáp ứng kém với EPO (Hb ≤ 110 g/l và liều EPO ≥ 219 UI/kg/tuần) Một nghiên cứu trên

309 bệnh nhân lọc máu chu kì ở 2 trung tâm lọc máu New York cho thấy nhu cầu liều EPO ở nữ giới phải cao hơn 39% so với nam giới (97±65 UI/kg với 59±53 UI/kg, p=0,001), nồng độ Hct ở nữ và nam mới tương đương nhau (36±3,5% với 36,5±3,7%) [31]

Bệnh mắc kèm

Bệnh lý mắc kèm như viêm cầu thận được chứng minh góp phần gây tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân BTM Những bệnh nhân hiện đang lọc máu đã ghép thận yêu cầu liều cao EPO hơn so những bệnh nhân chưa từng ghép thận Bệnh nhân LMCK

có rối loạn tạo máu thường dẫn đến tăng liều EPO [28], [53] Mức độ thiếu máu ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối do bệnh thận đa nang ít trầm trọng hơn BTM do nguyên nhân khác Nồng độ EPO trong huyết thanh ở bệnh nhân BTM giai đoạn cuối

bị bệnh thận đa nang được ghi nhận cao hơn so với BTM giai đoạn cuối không do bệnh thận đa nang [8] Yêu cầu liều EPO được chứng minh thấp hơn ở những bệnh nhân bệnh nhân BTM giai đoạn cuối bị viêm gan Điều này được lý giải do tăng sản xuất erythropoietin nội sinh ở gan hay giảm dị hóa erythropoietin [30]

Yếu tố điều chỉnh được

Thiếu sắt

Thiếu sắt là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến đáp ứng EPO [56] ESAM thực hiện một nghiên cứu chứng minh thiếu sắt là nguyên nhân chính gây đáp ứng kém với EPO và việc giám sát tình trạng sắt, liệu pháp bổ sung sắt vẫn chưa được thực hiện hiệu quả Trong 6 tháng theo dõi, 41% bệnh nhân sử dụng EPO có tần suất đánh giá thông số sắt không theo hướng dẫn điều trị thiếu máu BTM châu Âu Thiếu sắt tuyệt đối xảy ra ở 15-22% số bệnh nhân lọc máu và 41-45% số bệnh nhân lọc màng bụng Tình trạng thiếu sắt ảnh hưởng đến chỉ số Hb trung bình đạt được và liều EPO yêu cầu [46]

Đã có một số nghiên cứu chứng minh bổ sung sắt đường tiêm tĩnh mạch giúp cải thiện đáp ứng với EPO [7], [62] Taylor và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu chứng minh bổ sung sắt liều thấp đường TTM có thể cải thiện đáp ứng của EPO trên bệnh nhân LMCK Nghiên cứu tiến hành trên 46 bệnh nhân đang lọc máu

ổn định, được duy trì điều trị thiếu máu bởi EPO trước đó, có nồng độ ferritin huyết thanh dưới 600 µg/l Kết quả là sử dụng EPO kết hợp bổ sung sắt đường TTM có tác dụng làm tăng nồng độ ferrritin, Hb huyết thanh và giảm liều EPO: nồng độ ferritin huyết thanh trung bình trước khi bổ sung sắt tĩnh mạch là 68 µg/l và sau khi bổ sung sắt tĩnh mạch là 210,5 µg/l (p<0,003), nồng độ Hb trung bình trước và sau khi bổ sung sắt đường tĩnh mạch là 100,5 g/l và 110 g/l (p< 0,03), liều EPO trước và sau khi

bổ sung sắt đường tĩnh mạch là 9000 UI/tuần và 6000 UI/tuần ( p<0,05) [62] Một nghiên cứu tương tự của Nguyễn Thị Hương tiến hành trên 2 nhóm bệnh nhân BTM giai đoạn cuối ở Bệnh viện Bạch Mai đã cho thấy liều EPO ở nhóm bệnh nhân sử dụng sắt đường TTM thấp hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng sắt đường uống là 15% [7] Bổ sung sắt đường uống có vẻ dễ dàng hơn tuy nhiên hiệu quả cải thiện

thiếu máu không cao, điều này có thể được giải thích do sinh khả dụng của sắt đường uống không cao [14]

Liều lọc máu

Liều lọc máu đầy đủ cũng liên quan tới những cải thiện trong kết quả đầu ra của mức Hb và giảm nhu cầu tăng liều EPO [56] Liều lượng lọc máu được tính toán dựa vào độ thanh thải từng phần ure Kt/V (K: độ thanh thải trung bình của ure, t: thời gian buổi lọc, V: thể tích nước cơ thể) hoặc tỷ lệ giảm ure trước và sau buổi lọc (Ure Reduce Ratio: URR) Theo khuyến cáo của NKF-KDIGO 2015, tiêu chuẩn về sinh hóa để lọc máu đạt tối ưu là: liều lọc Kt/V khoảng 1,2 -1,4; URR: 65-70% [53] Movilii và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về mối liên quan giữa liều lọc máu (Kt/V) và liều EPO hàng tuần trên 68 bệnh nhân LMCK ổn định Bệnh nhân được chia làm 2 nhóm theo mức liều lọc máu (Kt/V), kết quả cho thấy nhóm có mức liều lọc máu cao Kt/V ≥ 1,4 có nhu cầu liều EPO giảm hơn ở so với nhóm Kt/V ≤ 1,2 (liều EPO trung bình tương ứng là 86±33 UI/kg/tuần và 183±95 UI/kg/tuần) [50] Tương

tự, Ifudu và cộng sự cũng tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhân lọc máu ổn định trong thời gian 6 tuần, liều lọc máu (đo bằng tỷ lệ giảm ure) được tăng liên tục ở 20 bệnh nhân có mức URR từ 65% đến 72%, theo đó mức Hct của bệnh nhân tăng từ 28,2±0,84 % đến 32±0,71% (p=0,002) [29]

1.3 TÍNH AN TOÀN CỦA EPO TRONG ĐIỀU TRỊ

Bên cạnh hiệu quả trong điều trị thiếu máu của EPO, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng EPO có nguy cơ tăng các biến cố tim mạch bao gồm tăng huyết áp, huyết khối, rối loạn tiểu cầu và một số các tác dụng bất lợi khác [19], [47], [57], [60] Ngoài ra, một số bệnh nhân sử dụng EPO có biểu hiện giả cúm với các triệu chứng đau đầu, sốt, đau mỏi xương khớp nôn và buồn nôn Số ít bệnh nhân sử dụng EPO có tác dụng phụ trên đường hô hấp bao gồm ho, sung huyết, khó thở, nhiễm khuẩn đường

hô hấp Hội chứng bất sản dòng hồng cầu đơn thuần cũng được ghi nhận trên bệnh nhân BTM sử dụng EPO với tỷ lệ hiếm gặp [71]

1.3.1 Tác động của EPO lên huyết áp

Tăng huyết áp (THA) và bệnh thận mạn về bản chất có mối quan hệ qua lại

THA không được kiểm soát là một yếu tố nguy cơ dẫn đến BTM và làm tăng tốc độ tiến triển bệnh Trong khi đó, BTM lại làm trầm trọng thêm tình trạng THA không được kiểm soát do làm giãn nở thể tích mạch máu và tăng sức cản của mạch toàn thân [72] Tăng huyết áp là một tác dụng phụ thường gặp khi điều trị thiếu máu ở bệnh nhân BTM Erythropoietin gây THA trên khoảng 20-35% bệnh nhân BTM lọc máu chu kì [32], [60] Cơn tăng huyết áp cùng với bệnh não và cơn động kinh đã được ghi lại trên cả những bệnh nhân trước đó có huyết áp bình thường hay thậm chí thấp [12] THA là một tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của EPO đối với bệnh nhân BTM và cần được theo dõi chặt chẽ [42], [61], [71] Một phân tích gộp gồm sáu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 387 bệnh nhân LMCK chứng minh ảnh hưởng của EPO lên huyết áp, cho thấy bệnh nhân không điều trị với EPO có nguy cơ tăng huyết áp thấp hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng EPO (nguy cơ tương đối RR=0,5, độ tin cậy 95%: 0,33-0,76) [41] Cơ chế gây THA do EPO ở bệnh nhân BTM vẫn chưa được sáng tỏ và còn nhiều tranh cãi [34], [63] Các cơ chế được biết đến bao gồm sự gia tăng hematocrit, mất cân bằng hormon có nguồn gốc từ tế bào nội mô như Endothelin-

1 (chất gây co mạch), nitric oxit (NO) [32], [63]

Một số cơ chế tăng huyết áp do EPO

Vai trò của Endothelin-1

Một trong những cơ chế chính góp phần tham gia vào sự gia tăng huyết áp do

sử dụng EPO là sự mất cân bằng nồng độ hormon có nguồn gốc từ tế bào nội mô- Endothelin1(ET-1) [32], [63] Nhiều nghiên cứu chứng minh sử dụng EPO đường TTM gây tăng huyết áp liên quan tới tăng giải phóng nồng độ ET-1 ở bệnh nhân bệnh thận mạn LMCK [54] Takahashi và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ ET-1 trong huyết thanh đến tác dụng tăng huyết áp của EPO trên

51 bệnh nhân LMCK duy trì điều trị EPO trong vòng 8 tuần Kết quả huyết áp tăng

có ý nghĩa ở 19 bệnh nhân (37%), trong đó có 10 bệnh nhân được ghi nhận tăng nồng

độ ET-1 Kết quả cho thấy rằng nồng độ ET-1 huyết thanh có thể góp phần phát sinh

tăng huyết áp do sử dụng EPO ở một số bệnh nhân LMCK [61] Một nghiên cứu tương tự chứng minh EPO đường TTM làm tăng nồng độ ET-1 huyết thanh ở bệnh nhân LMCK được tiến hành bởi Raul Carlini và các cộng sự [18] Các bệnh nhân được chia làm 3 nhóm: 26 bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM, 21 bệnh nhân sử dụng EPO đường TDD và 9 bệnh nhân thuộc nhóm chứng sử dụng nandrolon Nồng

độ ET-1 ở nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM (19,2±2 pg/mL), cao hơn nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TDD (5,0±0,6 pg/mL) hay nhóm chứng sử dụng nandrolon (3,6±0,4 pg/mL) Tăng huyết áp được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM trong khi đó nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TDD hay nandrolon thì không [18] Duk- Hee- Kang và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của EPO lên mức pro ET-1 và ET-1 trong huyết thanh trên 39 bệnh nhân lọc máu chu kì Bệnh nhân được tiêm một liều EPO 100 UI/kg và ngay sau đó tiến hành giám sát huyết áp, định lượng mức proET-1, ET-1 huyết thanh Huyết áp được ghi lại ngay sau khi tiêm EPO 10 phút và giám sát 24 giờ sau đó Mức proET-1, ET-1 được định lượng tại các thời điểm ngay trước khi tiêm EPO (tiêm sau khi kết lọc máu), 5,

10, 30 phút và 1, 6, 12, 24 giờ sau đó Kết quả cho thấy nồng độ ET-1 và proET-1 tăng sau khi tiêm EPO 10 phút, nồng độ proET-1 đạt đỉnh sau 30 phút (21,6±3,8 so với 13,5±7,3 pg/ml trước khi tiêm, p<0,05), nồng độ ET-1 đạt đỉnh sau 1 giờ (9,9±4,8

so với 4,2±2,6 pg/ml, p<0,05) Huyết áp nhóm bệnh nhân sử dụng EPO đường TTM được ghi nhận tăng có ý nghĩa thống kê [34]

Vai trò của oxit nitric

Dựa trên mối liên liên quan được biết đến giữa Hb và oxit nitric (NO), Martin

và Moncada đưa ra giả thuyết rằng việc tăng nồng độ Hb có xu hướng tác động lên oxit nitric (một chất có nguồn gốc từ tế bào nội mô) thông qua quá trình cạnh tranh [48] Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm nghiên cứu nào về mối quan hệ này trên người Một nghiên cứu trên chuột chứng tỏ rằng có sự giảm hạ huyết áp đáp ứng với chất cho NO, muối nitroprusside, và S-nitroso acetyl penicillamin ở chuột bệnh thận mạn

sử dụng EPO trong 6 tuần [64] Một thử nghiệm trên chuột BTM đã được tiêm ephedrin, nhận thấy rằng đáp ứng giãn mạch với NO ở những vòng động mạch đuôi

giảm đáng kể trên nhóm sử dụng EPO so với nhóm chứng trong 6 tuần Theo đó, một nghiên cứu khác trên chuột cũng đã chứng minh điều trị EPO dài ngày ở chuột gây

sự kháng giãn mạch của NO [65] Dựa trên các nghiên cứu quan sát, người ta cho rằng EPO gây tăng huyết áp có thể trung gian qua việc kháng lại NO nội sinh Gần đây, Castillo và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu trên chuột điều trị EPO trong vòng

3 tuần, cho thấy rằng nồng độ chất chuyển hóa của NO tăng đáng kể trong nước tiểu [21] Nghiên cứu kết luận rằng EPO gây tăng huyết áp kết hợp với sự tăng bù sản xuất NO Sự kháng NO chỉ được chứng minh ở nhóm chuột sử dụng EPO dài ngày

và không được thể hiện ở nhóm chuột chỉ sử dụng EPO liều đơn độc duy nhất [16] Như vậy, sự kháng NO đã góp phần vào cơ chế tăng huyết áp mạn do EPO

1.3.2 Tác động của EPO lên tiểu cầu

Đã có tài liệu nghiên cứu cho thấy thời gian chảy máu giảm ở bệnh nhân lọc máu khi bắt đầu liệu pháp EPO Mặc dù đáp ứng này có thể do sự thay đổi thành mạch máu hay sự lưu hành protein, nhưng có nhiều bằng chứng lâm sàng chỉ ra rằng hoạt động của tiểu cầu góp phần gây nên đáp ứng này [60] Tăng số lượng tiểu cầu là một trong các tác dụng phụ của việc điều trị với EPO, vì vậy cần khuyến cáo các bác sĩ giám sát số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị [71]

Kaupke và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu đánh giá số lượng tiểu cầu trên bệnh nhân lọc máu chu kì điều trị với EPO, 244 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm

sử dụng EPO và giả dược Ở nhóm bệnh nhân điều trị với EPO, số lượng tiểu cầu tăng đáng kể từ các giá trị cơ bản 242 G/L đến 264 G/L vào ngày thứ 5 điều trị epoetin (p<0,001), đạt đỉnh ở mức 290 G/L vào ngày 40 và duy trì ở mức này sau đó Nhóm bệnh nhân điều trị với giả dược, số lượng tiểu cầu không bị thay đổi [36] Một nghiên cứu tương tự được tiến hành bởi Sharp và cộng sự trong thời gian 6 tháng, cho thấy nhóm 78 bệnh nhân LMCK sử dụng EPO có khối tiểu cầu (Mean platelet volume: MPV) tăng từ 7,322 fL đến 8,279 fL (p<0,001) trong khi ở nhóm 50 bệnh nhân LMCK không sử dụng EPO không có sự thay đổi [59]

1.3.3 Huyết khối mạch máu

Một số nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ gặp biến cố huyết khối mạch máu tăng khi bệnh nhân được điều trị thiếu máu bằng EPO Các biến cố có thể là huyết khối đường vào động-tĩnh mạch và tắc mạch, thậm chí là huyết khối tĩnh mạch sâu, nghẽn mạch phổi, huyết khối võng mạc, và nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não [71] Cần cân nhắc nguy cơ lợi ích khi điều trị EPO với bệnh nhân có tiền sử huyết khối và giám sát chặt chẽ nồng độ Hb, Hct [47], [60] Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm ở Canada cho thấy tỷ lệ gặp huyết khối là 0,28/người/năm ở nhóm bệnh nhân điều trị với EPO và 0,09/người/năm ở nhóm bệnh nhân không sử dụng EPO Một nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân lọc máu chu kì cũng chỉ ra rằng điều trị EPO gây tăng tỷ lệ huyết khối đường vào động-tĩnh mạch [66] Stefano và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu về nguy cơ gặp biến cố bất lợi khi sử dụng EPO trong 8-12 tháng trên 14 bệnh nhân LMCK ổn định Liều EPO khởi đầu là 24 UI/kg 3 lần mỗi tuần Kết quả cho thấy kali máu trung bình bệnh nhân tăng Có 2 trường hợp huyết khối nơi TTM

và một trường hợp tổn thương do thiếu máu não cục bộ, một trường hợp thuyên tắc huyết khối [31]

1.4 NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG EPO TRÊN BỆNH NHÂN LMCK

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Adam E Gaweda và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 62 bệnh nhân BTM giai đoạn cuối đang được LMCK Các bệnh nhân này được chia làm hai nhóm: không được hiệu chỉnh liều EPO và được hiệu chỉnh liều EPO Sau 12 tháng theo dõi, kết quả cho thấy, so với nhóm không được hiệu chỉnh liều, số bệnh nhân trong nhóm được hiệu chỉnh liều EPO có nồng độ Hb nằm trong khoảng 100-120 g/l cao hơn (72,5% so với 61,9%), có nồng độ Hb dưới 100 g/l thấp hơn (11,8% so với 24,7%),

không có sự khác biệt về tỷ lệ số bệnh nhân có nồng độ Hb > 120 g/l [24]

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên 251 bệnh nhân LMCK xác định hiệu quả và tính an toàn của EPO được tiến hành bởi EschBach và cộng sự Tất cả bệnh nhân đều có mức Hct<30% được sử dụng EPO tiêm tĩnh mạch, liều khởi đầu

300 hoặc 150 UI/kg trọng lượng cơ thể, sau đó được giảm xuống còn 75 UI/kg và

điều chỉnh để duy trì Hct ở mức 35±3% Kết quả cho thấy 97,4% bệnh nhân có tăng Hct, không có bệnh nhân nào cần truyền máu, 68 bệnh nhân với tình trạng quá tải sắt

đã giảm 39% nồng độ ferritin huyết thanh sau 6 tháng điều trị Các tác dụng phụ bao gồm đau cơ, 5%; thiếu sắt, 43%; co giật, 5,4%; tăng huyết áp, 35% và 44% bệnh nhân không tăng huyết áp ban đầu có một sự gia tăng huyết áp ít nhất 10 mmHg hoặc hơn, một phần ba trong số họ đã bắt đầu sử dụng thuốc hạ huyết áp [22]

Một nghiên cứu ở Nhật Bản tiến hành trên 41 bệnh nhân BTM lọc máu chu

kì và 36 bệnh nhân BTM chưa lọc máu, cả hai nhóm bệnh nhân đều được tiêm tĩnh mạch EPO liều duy nhất: một liều 9000 UI (178±5 UI/kg) với bệnh nhân lọc máu và

6000 UI (117±3 UI/kg) với bệnh nhân BTM chưa lọc máu Ở nhóm bệnh nhân LMCK, HaTTh và huyết áp động mạch trung bình (MAP) được ghi nhận tăng có ý nghĩa sau khi tiêm EPO 30 phút (HaTTh từ 141±5 mmHg đến 145±8 mmHg, p <0,01; MAP từ 103±5 mmHg đến 105±6 mmHg, 0-30 phút, p <0,05) Tăng huyết áp kéo dài trong 60 phút sau khi tiêm EPO Tuy nhiên ở nhóm bệnh nhân chưa lọc máu, sự thay đổi huyết áp sau khi tiêm EPO không có ý nghĩa [49]

Tương tự, một nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Sina, Tabriz, Iran, từ tháng 1 năm 2010 cho đến tháng Chín năm 2011 trên 40 bệnh nhân BTM đã lọc máu

và 40 bệnh nhân BTM chưa lọc máu Cả hai nhóm bệnh nhân được tiêm EPO liều

8000 UI/tuần, huyết áp tâm trương (HaTTr) và huyết áp tâm thu (HaTTh) đã được đo trước và sau tiêm một giờ Với nhóm bệnh nhân chưa lọc máu, HaTTh là 133,01 ± 29,80 mmHg trước tiêm EPO và 154,75±23,96 mmHg sau khi tiêm (p= 0,01) HaTTr trung bình của nhóm này là 82,25±9,99 mmHg trước khi tiêm EPO và 84,75± 9,76 mmHg sau khi tiêm (p = 0,11) Với nhóm bệnh nhân LMCK, HaTTh trung bình là 139,01 ± 27,34 mmHg trước khi tiêm EPO và 165,50±17,35 mmHg sau khi tiêm (p

= 0,01) HaTTr trung bình của nhóm này 84,75±9,86 mmHg trước khi tiêm EPO và 92,75±7,33 mmHg sau khi tiêm (p = 0,01) Kết quả cho thấy sự tăng HaTTh và HaTTr sau khi tiêm EPO ở bệnh nhân LMCK có ý nghĩa hơn so với bệnh nhân chưa lọc [54]

1.4.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

Nghiên cứu của tác giả Triệu Thị Tuyết Vân về việc sử dụng EPO trên bệnh nhân lọc máu chu kỳ tại khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6/2008 đến 6/2009 cho thấy bệnh nhân được sử dụng EPO với chế độ liều là 16000 UI/ tháng,

20000 UI/tháng và 24000 UI/ tháng Sau 6 tháng điều trị, nồng độ Hb của cả 3 nhóm bệnh nhân đều tăng đáng kể (p<0,05) Nhóm bệnh nhân sử dụng liều EPO cao hơn

có nồng độ Hb trung bình cao hơn, tỉ lệ bệnh nhân đạt đích Hb cao hơn [10]

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả sử dụng EPO trên bệnh nhân lọc máu chu kì ở Bệnh viện Đa khoa tỉnh Điện Biên năm 2009 được tiến hành bởi Bùi Thị Tâm 38 bệnh nhân được theo dõi sử dụng EPO trong 6 tháng, với 2 mức liều cố định là 16000

UI và 24000 UI Kết quả cho thấy Chỉ số Hb trung bình của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu là 102,6 g/l Sau 6 tháng theo dõi, chỉ số Hb trung bình của bệnh nhân là 107,4 g/l và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị Hb của bệnh nhân trong 6 tháng liên tục điều trị bằng EPO Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương của bệnh nhân đều có xu hướng tăng theo thời gian [9]

Một nghiên cứu cắt ngang của Đỗ Thị Thu Hiền tiến hành trên 123 bệnh nhân bệnh thận mạn lọc máu chu kỳ tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thái Bình để đánh giá việc

sử dụng erythropoietin trong điều trị thiếu máu trong năm 2015 Kết quả cho thấy, sau 6 tháng theo dõi, số bệnh nhân đạt Hb mục tiêu tăng lên so với thời điểm ban đầu

từ 45 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 36% lên 55 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 44% Các biến cố ghi nhận trong việc sử dụng EPO bao gồm tăng huyết áp, hội chứng giả cúm [4]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được tiến hành trên các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối đang lọc máu chu kì tại Đơn nguyên thận nhân tạo, Bệnh viện Xanh Pôn thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân ≥ 18 tuổi

- Bệnh nhân đang lọc máu ổn định

- Bệnh nhân được sử dụng EPO để điều trị thiếu máu

- Thời gian điều trị từ tháng 11/2015 đến hết tháng 04/2016

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có bệnh lý cấp tính ảnh hưởng đến nồng độ Hb, số lượng hồng cầu (ví dụ: bệnh lý về máu, xuất huyết tiêu hóa)

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu theo dõi dọc

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Các bệnh nhân được theo dõi trong vòng 6 tháng (từ tháng 11/2015 đến tháng 04/2016) Bệnh nhân được theo dõi dọc 6 thời điểm từ T1 đến T6 tương ứng với mỗi tháng điều trị Mỗi tháng nhóm nghiên cứu thực hiện quá trình thu thập thông tin như sau (theo phụ lục 1- Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân):

- Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa được tiến hành đầy đủ vào tuần cuối cùng của mỗi tháng nghiên cứu, kết quả được nhóm nghiên cứu ghi vào mẫu thu thập thông tin bệnh nhân Liều EPO điều trị thiếu máu tháng sau được bác sĩ quyết định dựa trên kết quả xét nghiệm Hb tháng trước (hiệu chỉnh liều một tháng một lần)

- Chế độ liều EPO, chế độ lọc máu, việc sử dụng sắt của bệnh nhân trong tháng được nhóm nghiên cứu ghi lại vào tuần cuối cùng của tháng từ thông tin bệnh

án

- Triệu chứng thiếu máu trên lâm sàng, các tác dụng không mong muốn khi sử dụng EPO được bác sĩ đánh giá và nhóm nghiên cứu theo dõi ghi lại vào mẫu thu thập thông tin trong tuần cuối cùng mỗi tháng

- Huyết áp: huyết áp được đo mỗi tháng một lần vào tuần đầu tiên của mỗi tháng trong buổi lọc máu bệnh nhân được tiêm EPO Quá trình đo huyết áp được tiến hành tại 3 thời điểm: trước khi lọc máu, 30 phút trước (trong lọc máu) và 30 phút sau khi tiêm EPO Quá trình đo huyết áp được thực hiện bởi một bác sĩ lâm sàng và một sinh viên trong nhóm nghiên cứu Huyết áp được tính trung bình bởi hai lần đo cách nhau 1-2 phút Đo huyết áp bằng huyết áp kế và ống nghe của Nhật Bản, vị trí ở cánh tay đối xứng cánh tay đặt cầu tay lọc máu

2.3 NỘI DUNG VÀ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU

2.3.1 Đặc điểm bệnh nhân

- Tuổi trung bình của bệnh nhân

- Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính

- Đặc điểm liên quan đến bệnh thận mạn

+ Thời gian lọc máu chu kì trung bình

+ Tỷ lệ bệnh nhân BTM do viêm cầu thận mạn, đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh thận đa nang

- Tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá sắt trong 6 tháng nghiên cứu

- Nồng độ sắt, ferritin huyết thanh trung bình

2.3.2 Đặc điểm sử dụng erythropoietin

- Đặc điểm chung sử dụng EPO

+ Tỷ lệ sử dụng các loại biệt dược

+ Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng EPO đường tiêm tĩnh mạch

+ Tỷ lệ bệnh nhân tiêm EPO ngay khi kết lọc

+ Tổng liều EPO mỗi lần sử dụng

+ Liều EPO trung bình mỗi lần sử dụng tính theo cân nặng

+ Liều EPO trung bình mỗi tuần tính theo cân nặng

+ Số lần sử dụng EPO trung bình trong tháng

+ Số lần lọc máu trung bình trong tháng

- Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb

- Thay đổi liều EPO trong quá trình điều trị

2.3.3 Hiệu quả của EPO trong điều trị thiếu máu

- Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hb

+ Diễn biến Hb theo thời gian: diễn biến Hb từng bệnh nhân theo thời gian + Chỉ số Hb trung bình theo thời gian

+ Phân bố bệnh nhân theo đích điều trị Hb

+ Tỷ lệ bệnh nhân có mức chênh lệch Hb giữa hai thời điểm nghiên cứu (∆Hb)> 20 g/l theo thời gian

- Hiệu quả của EPO thể hiện trên chỉ số Hct

+ Chỉ số Hct trung bình theo thời gian

+ Phân bố bệnh nhân theo đích điều trị Hct

- Tỷ lệ bệnh nhân cần truyền máu

- Tỷ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng thiếu máu

2.3.4 Tính an toàn của EPO trong điều trị

- Tác động của EPO lên huyết áp lâu dài

+ Huyết áp trung bình trước lọc của bệnh nhân theo thời gian

+ Phân bố bệnh nhân theo phân độ huyết áp

- Tác động của EPO lên huyết áp ngay sau khi tiêm

+ So sánh huyết áp bệnh nhân trước và trong khi lọc máu

+ So sánh huyết áp bệnh nhân trước và sau khi tiêm EPO

- Tác động của EPO lên giá trị tiểu cầu

+ Phân bố bệnh nhân theo mức tiểu cầu

+ Giá trị tiểu cầu trung bình của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

- Tỷ lệ gặp các biến cố bất lợi khác

+ Huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối động mạch, huyết khối võng mạc + Tai biến tim mạch, tai biến mạch máu não

+ Triệu chứng giả cúm (sốt, đau đầu, đau cơ khớp)

+ Tắc nghẽn đường hô hấp trên, nghẹt mũi, viêm họng

+ Bất sản nguyên hồng cầu: Đột ngột giảm nhanh nồng độ Hb với tốc độ 5 đến 10g/l mỗi tuần HOẶC cần truyền máu 1 đến 2 lần mỗi tuần, VÀ số lượng bạch cầu và tiểu cầu bình thường, hồng cầu lưới trị số tuyệt đối nhỏ hơn 10000/µl

2.4 MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Giới hạn bình thường các xét nghiệm

Giới hạn bình thường trong xét nghiệm được căn cứ vào phiếu xét nghiệm huyết học và sinh hóa tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn

Bảng 2.1 Giới hạn bình thường các xét nghiệm Xét nghiệm Khoảng tham chiếu Đơn vị

Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi

Số lượng tiểu cầu 142-424 142-424 G/L

Xét nghiệm hóa sinh máu

Ferritin 20-300 10-120 µmol/l

2.4.2 Mục tiêu điều trị bằng EPO

Mục tiêu điều trị bằng EPO trên bệnh nhân LMCK: làm tăng nồng độ Hb lên đến 100 g/l-115 g/l, cần tránh mức Hb dưới 90 g/l và trên 130 g/l hoặc Hct lên đến 30%-36% [12], [39]

2.4.3 Phân loại tăng huyết áp

Bảng 2.2 Phân loại tăng huyết áp theo hướng dẫn của Bộ y tế [2]

Phân độ huyết áp Huyết áp tâm thu

(mmHg)

Huyết áp tâm trương (mmHg)

Huyết áp tối ưu < 120 và < 80

Huyết áp bình thường 120-129 và/hoặc 80-84

Tăng huyết áp độ 1 140-150 và/ hoặc 90-99

Tăng huyết áp độ 3 ≥ 180 và/hoặc ≥ 110

Tăng huyết áp tâm thu đơn độc ≥ 140 và < 90

2.5 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

Thông tin thu thập được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và Stata

13

Các chỉ tiêu thống kê mô tả mẫu nghiên cứu (giới tính, tỷ lệ bệnh nhân BTM

do viêm cầu thận mạn, đái tháo đường, tăng huyết áp, thận đa nang, tỷ lệ bệnh nhân được đánh giá sắt trong 6 tháng nghiên cứu, tỷ lệ sử dụng các loại biệt dược, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng EPO đường tiêm tĩnh mạch, tỷ lệ đạt Hb, Hct mục tiêu, tỷ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng thiếu máu) đo bằng tần số và tỉ lệ %

Các biến số định lượng (tuổi, thời gian lọc máu chu kì, Hct, Hb, liều EPO mỗi lần dùng, số lần dùng EPO/tháng, nồng độ sắt, ferritin huyết thanh, huyết áp, tiểu cầu) được đo bằng trung bình và độ lệch chuẩn

Sự khác biệt tỷ lệ cải thiện triệu chứng lâm sàng ở 2 thời điểm T1 và T6 được đánh giá qua phép kiểm định X2 McNemar

Sự khác biệt giữa chỉ số Hb, tiểu cầu, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, tại các thời điểm của nghiên cứu so với thời điểm T1 và các thời điểm liền kề, huyết

áp trước và trong lọc máu, huyết áp trước và sau khi tiêm thuốc EPO được đánh giá thông qua kiểm định so sánh đồng thời hai nhóm không độc lập (T- test pair) nếu số

liệu là phân bố chuẩn và test phi tham số (sign test, Wilcoxon) nếu số liệu phân bố không chuẩn Trong tất cả các kiểm định thống kê, mức ý nghĩa được xác định là 0,05

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN

Trong 6 tháng nghiên cứu, chúng tôi đã tiến hành theo dõi 42 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn Thông tin chung của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1

Chỉ tiêu Kết quả chung Nam Nữ

Tuổi trung bình (năm)

Min-Max (tuổi)

52,1±14,9 20-79

51,8±17,2 20-79

52,5±11,8 33-74

Min-Max (µmol/l)

10,5±5,7 2,1-29,5

11,9±7,1 2,4-29,5

9,4±4,2 2,1-17 Nồng độ ferritin trung bình

Nhận xét

Trong nghiên cứu của chúng tôi, phân bố giới tính giữa nam và nữ khá đồng đều, tỷ lệ nam:nữ là 22:20 Tuổi trung bình của bệnh nhân là 52,1 tuổi, khá tương đồng giữa nhóm bệnh nhân nam, nữ Thời gian trung bình đã LMCK của bệnh nhân

là 4,7±3,6 năm và không có chênh lệch giữa nhóm bệnh nhân nam, nữ Viêm cầu thận mạn và đái tháo đường là hai nguyên nhân hàng đầu gây bệnh thận mạn (lần lượt chiếm tỷ lệ 64,2% và 28,6%) Chỉ có 59,5% bệnh nhân được tiến hành xét nghiệm tình trạng sắt 1 lần trong 6 tháng theo dõi, kết quả nồng độ sắt và ferritin huyết thanh trung bình nằm trong giới hạn bình thường Trong 59,5% bệnh nhân được xét nghiệm ferritin huyết thanh có 64% bệnh nhân có mức ferritin huyết thanh dưới 500 µg/l, phân bố đồng đều ở hai nhóm bệnh nhân nam và nữ

3.2 ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG ERYTHROPOIETIN

3.2.1 Đặc điểm chung sử dụng EPO

Kết quả bảng 3.2 cho thấy trong nghiên cứu, 100% bệnh nhân đều được tiêm EPO đường tiêm tĩnh mạch vào thời điểm ngay sau khi kết thúc lọc máu Có 2 loại EPO được sử dụng là EPO alpha và beta, tỷ lệ sử dụng loại EPO alpha cao hơn gấp 7,5 lần so với EPO beta Biệt dược EPO được sử dụng trong thời gian nghiên cứu bao gồm Nanokin, Epokin, Hemax, Recormon, trong đó Nanokin chiếm tỷ lệ cao nhất (42,9%) EPO được sử dụng với liều cố định là 2000 UI/lần đưa thuốc với tất cả các bệnh nhân, việc chỉnh liều dựa trên thay đổi số lần sử dụng EPO/tháng và dao động

từ 4-12 lần/tháng Liều trung bình tính theo cân nặng mỗi lần đưa thuốc là 39,6 UI/kg/lần đưa thuốc Số lần sử dụng EPO trung bình/tháng của các bệnh nhân là 8,9

thấp hơn so với số lần lọc máu trung bình/tháng là 12,5 lần/tháng Đặc điểm sử dụng EPO của các bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.2 ở trang bên

Bảng 3.2 Đặc điểm chung sử dụng EPO Chỉ tiêu Kết quả n (%)

Thời điểm tiêm EPO Ngay khi kết lọc 100

Tổng liều EPO mỗi lần sử dụng (UI)* 2000±0

Liều EPO trung bình mỗi lần sử dụng (UI/kg)*

Min- Max

39,6±8,2 27,9-64,5

Liều EPO trung bình (UI/kg/tuần)*

Min- Max

88,6±29,7 37,0-193,5

Số lần sử dụng EPO trung bình/tháng*

Min- Max

8,9±1,96 4-12

Số lần lọc máu trung bình/tháng*

Min-Max

12,5±1,2 8-13

*Trung bình ± độ lệch chuẩn

3.2.2 Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb

Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân được sử dụng một mức liều cố định

2000 UI mỗi lần đưa thuốc, số lần sử dụng EPO thay đổi theo tháng và được bác sĩ xem xét dựa trên mức Hb xét nghiệm tháng trước Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng thời điểm sau theo mức Hb thời điểm tháng liền kề trước trong thời gian nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.3 ở trang bên

Bảng 3.3 Phân bố số lần sử dụng EPO/tháng theo mức Hb

lệ cao nhất là 64,3%, trong đó mức phổ biến là 10-11 lần sử dụng EPO/tháng 24,8%

Số lượt quan sát trên nhóm bệnh nhân vượt đích điều trị Hb>115 g/l chiếm tỷ lệ thấp nhất là 4,7%, trong đó mức liều phổ biến là 6-7 lần sử dụng EPO/tháng

3.2.3 Thay đổi liều trong quá trình điều trị

EPO là thuốc cần được điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của bệnh nhân, tức

là liều tháng sau cần dựa trên mức Hb tháng trước liền kề Trong thời gian nghiên cứu, các bệnh nhân được sử dụng liều cố định 2000 UI/lần đưa thuốc, việc hiệu chỉnh liều thông qua sự thay đổi số lần sử dụng EPO/tháng Do đó, chúng tôi tiến hành so sánh liều tháng sau với liều tháng trước để xem xét có sự thay đổi liều hay không và đối chiếu sự thay đổi liều này với các mức Hb tháng trước Dưới đây là bảng 3.4 thể hiện số lượt chỉnh liều liên quan đến mức Hb tháng trước