Khảo sát tình hình sử dụng và đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại trung tâm y học hạt nhân ung bướu bệnh viện bạch mai

Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây số lượng bệnh nhân được chẩn đoán

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG GIANG

Mã sinh viên: 1101122

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG

BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ HƯƠNG GIANG

Mã sinh viên: 1101122

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA SORAFENIB TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN & UNG

BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Phạm Thị Thúy Vân

2 TS Phạm Cẩm Phương

Nơi thực hiện:

1 Bộ Môn Dược lâm sàng Đại học Dược Hà Nội

2 Trung Tâm Y học hạt nhân & ung bướu Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI - 2016

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS Phạm Cẩm Phương - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Ths Nguyễn Thị Lệ Minh - Dược sĩ lâm sàng - Khoa Dược - Bệnh viện Bạch Mai đã có những góp ý và luôn

tạo điều kiện tốt nhất cũng như luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc mắc để tôi có thể hoàn thành khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu, Phòng Kế hoạch -Tổng hợp, Khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban -Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến

thức quý báu trong quá trình học tập tại trường

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên

cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016

Lê Thị Hương Giang

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam 3

1.1.2 Chẩn đoán UTTBG 5

1.1.3 Phân loại giai đoạn UTTBG 5

1.1.4 Điều trị UTTBG 7

1.2 Tổng quan về sorafenib 10

1.2.1 Cơ chế tác dụng của sorafenib 10

1.2.2 Đặc điểm dược lực học 10

1.2.3 Đặc điểm dược động học 11

1.2.4 Chỉ định 12

1.2.5 Liều lượng & cách dùng 12

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, lưu ý & thận trọng khi sử dụng 14

1.2.7 Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát triển thuốc & sử dụng thuốc trên lâm sàng 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 20

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 22

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng sorafenib 22

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của sorafenib 23

2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 23

2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của sorafenib 23

2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của sorafenib 24

2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM của sorafenib 26

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG 30

3.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30

3.1.2 Đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

3.2 Đánh giá TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG 39

3.2.1 Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib 39

3.2.2 Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib 43

3.2.3 Biện pháp xử trí TDKMM của sorafenib 46

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48

4.1 Bàn luận về đặc điểm sử dụng sorafenib trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 48

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48

4.1.2 Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52

4.2 Bàn luận về các TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG 59

4.3.1 Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib 59

4.3.2 Bàn luận về mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong quá trình sử dụng sorafenib 61

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 62

KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Kí hiệu Diễn giải

AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

(Hội gan mật Hoa Kì)

AFP α- fetoprotein

APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver

(Hội gan mật Châu Á - Thái Bình Dương)

BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona)

CLVT Cắt lớp vi tính

CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

CTCAE Common Terminology Criteria of Adverse Events

(Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị)

EASL European Association for the Study of the Liver

(Hội gan mật Châu Âu)

FDA Food & Drug Administration (Cục Quản lý Dược phẩm Hoa Kì)

HBV Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B)

HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C)

HFSR Hand - Foot Skin Reaction (Phản ứng da ở bàn tay - bàn chân)

INR International normalized ratio (Chỉ số bình thường hóa quốc tế)

MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)

NCI National Cancer Institute (Viện ung thư quốc gia)

PS Performance status (Thang điểm tổng trạng)

PST Performance status test (Thang điểm tổng trạng)

RFA Radiofrequency ablation (Phá hủy khối u tại chỗ bằng sóng cao tần)

TACE Transcatheter arterial chemoembolization (Hóa tắc mạch)

TDKMM Tác dụng không mong muốn

TMC Tĩnh mạch cửa

TNM Tumour, Lymp Node, Metastasiss

(Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)

UTTBG Ung thư biểu mô tế bào gan

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân chia chi tiết giai đoạn UTTBG theo Barcelona 7

Bảng 1.2: Thay đổi liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da 13

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 30

Bảng 3.2: Một số đặc điểm liên quan đến phân loại giai đoạn bệnh 32

Bảng 3.3: Phân tích về chỉ định sử dụng sorafenib 33

Bảng 3.4: Liều dùng tại các thời điểm T-X, T0, T1, T2, T3 34

Bảng 3.5: Phân tích sự phù hợp về liều dùng của sorafenib 35

Bảng 3.6: Đáp ứng lâm sàng, thay đổi kích thước khối u, đáp ứng khối u sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib 36

Bảng 3.7: Mối liên quan của một số yếu tố đối với đáp ứng u gan tại thời điểm sau 1 tháng sử dụng sorafenib 38

Bảng 3.8: Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sorafenib trong suốt thời gian nghiên cứu 40

Bảng 3.9: Tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận TDKMM tại các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sau khi sử dụng sorafenib 41

Bảng 3.10: Thời điểm xuất hiện TDKMM của HFSR & tiêu chảy 42

Bảng 3.11: Mức độ nghiêm trọng chung của các TDKMM trong thời gian nghiên cứu 43

Bảng 3.12: Biện pháp xử trí TDKMM 47

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2011 8 Hình 2.1: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 21 Hình 3.1: Số lượng bệnh nhân đối với từng mục tiêu, chỉ tiêu nghiên cứu 29 Hình 3.2: Đáp ứng AFP huyết thanh đối với bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị 37 Hình 3.3: Biểu đồ xác suất tích lũy ghi nhận TDKMM tiêu chảy & HFSR trong

mẫu nghiên cứu theo thời gian 42 Hình 3.4: Mức độ nghiêm trọng của TDKMM tại các thời điểm 44 Hình 3.5: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 1 tháng sử

dụng sorafenib 45 Hình 3.6: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 2 tháng sử

dụng sorafenib 45 Hình 3.7: Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM theo hệ cơ quan sau 3 tháng sử

dụng sorafenib 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (gọi tắt là ung thư tế bào gan - UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3, sau ung thư phổi và ung thư dạ dày Tỷ lệ mắc UTTBG khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do liên quan đến sự khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm virút viêm gan B và C mạn tính Việt Nam nằm trong số những quốc gia có tỷ lệ mắc UTTBG cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B và C rất cao [2], [7], [28] Theo số liệu mới nhất từ GLOBOCAN 2012, ở nước ta hiện nay ung thư gan

là loại ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau ung thư phổi, và là loại ung thư gây tử vong hàng đầu ở nam giới [28]

UTTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, phần lớn số trường hợp phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc giai đoạn muộn, không phù hợp với các phương pháp điều trị triệt căn như phẫu thuật cắt gan, ghép gan, phá hủy khối u qua

da [17], [21] Các bệnh nhân UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật thường được

áp dụng các phương pháp điều trị thay thế như nút hóa động mạch (TACE), xạ trị, hóa trị,…

Những năm gần đây, điều trị nhắm đích (targeted therapy) đang là một tiến bộ mới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng Với các nghiên cứu đã công bố cho thấy, các thuốc nhắm đích giúp gia tăng đáp ứng điều trị, kéo dài thời gian bệnh ổn định, tăng thời gian sống thêm và ít tác dụng phụ hơn [22] Sorafenib là thuốc đầu tiên thuộc nhóm thuốc này được cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị ung thư gan ở người vào tháng

11 năm 2007 và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới trong

đó có Việt Nam Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của sorafenib kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTTBG giai đoạn tiến triển [37]

Bên cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, sorafenib cũng có một số TDKMM nhất định, đặc biệt là phản ứng da ở bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin

Reaction: HFSR), phát ban, tiêu chảy, mệt mỏi và một số triệu chứng trên đường tiêu hóa [24], [55], [56]

Hiện nay, tại Việt Nam, số lượng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng như TDKMM của sorafenib trong điều trị UTTBG vẫn đang còn ít

Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây

số lượng bệnh nhân được chẩn đoán UTTBG chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng sorafenib để điều trị UTTBG cũng chiếm tỷ

lệ khá cao

Xuất phát từ tình hình đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử

dụng và đánh giá các tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu -Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trong quá trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

2 Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc sorafenib trong quá trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1 Dịch tễ học UTTBG trên thế giới và Việt Nam

1.1.1.1 Tình hình dịch tễ UTTBG trên thế giới

Ung thư gan, chủ yếu là ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG), là một trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000-1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên toàn cầu [2], [7], [28], [48] Tuy nhiên, có sự khác biệt về tỷ lệ mắc UTTBG giữa các khu vực trên thế giới Sự khác biệt về tỷ lệ UTTBG phản ánh sự khác biệt về các yếu tố nguy cơ của căn bệnh này giữa các vùng trên thế giới Các quốc gia với

tỷ lệ nhiễm virút viêm gan B (HBV) và virút viêm gan C (HCV) mạn tính cao thường có tỷ lệ UTTBG cao Điều này phù hợp với thực tế là khoảng 80% số bệnh nhân UTTBG là do nhiễm HBV và HCV mạn tính [28]

Theo số liệu cập nhật nhất hiện nay từ báo cáo của GLOBOCAN (năm 2012) ung thư gan đứng thứ 5 về mức độ phổ biến của các loại ung thư ở nam giới, với số mới mắc là 554.000 người (chiếm 7,5% trong tổng số các loại ung thư ở nam giới), đứng hàng thứ 9 ở nữ giới với số mới mắc là 228.000 người (chiếm 3,4% trong tổng số các loại ung thư ở nữ giới) [28] Tỷ lệ mắc bệnh ở nam/nữ là 2,4/1 Ung thư gan là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 3 (chỉ sau ung thư phổi và ung thư dạ dày) với số lượng ước tính khoảng 746.000 người trong năm 2012, chiếm 9,1% số tử vong do ung thư trên toàn cầu Tuy nhiên, các số liệu từ cơ sở dữ kiện này cũng cho thấy sự khác nhau về sự phổ biến của ung thư gan giữa các nước phát triển với các nước đang phát triển Phần lớn số bệnh nhân mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển với số lượng khoảng 600.000 người, gấp 4 lần so với số lượng ở các nước phát triển Các số liệu cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa các vùng vì ung thư gan cũng tương tự như đối với tỷ lệ mắc [28]

1.1.1.2 Tình hình dịch tễ UTTBG ở Việt Nam

Ở nước ta, chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm vi cả nước Việc tiến hành điều tra dịch tễ rộng rãi là rất khó khăn do thiếu kinh phí, phương tiện chẩn đoán cũng như nhận thức của người dân Tuy nhiên, đã có một

số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnh viện ở cả 3 vùng Bắc, Trung, Nam

Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên,Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số ca mắc mới của UTTBG là 3068, chiếm 9,3% các loại ung thư, trong đó ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2 giới đều có tỷ

lệ mắc mới cao nhất (ở nam giới: 27,4/100.000 dân đứng hàng đầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất, ở nữ giới: 7,9/100.000 dân đứng hàng thứ 3) Tại Hà Nội, tỷ

lệ mắc mới ở nam giới là 19,8/100.000 dân, xếp thứ 3, ở nữ giới là 4,8/1000.000 dân, đứng hàng thứ 8 [4] Kết quả này cũng tương tự như ghi nhận của Phạm Hoàng Anh trong giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính 15,9/100.000 dân ở nam giới và 4,24/100.000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [1]

Tại khu vực miền Trung, thống kê của Nguyễn Đình Tùng tại bệnh viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2009 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với 138 trường hợp mới mắc, chiếm 18,5% trong tổng số các loại ung thư Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ 4 khi ghi nhận được 35 trường hợp, chiếm 6,8% các loại ung thư ở nữ giới Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới ung thư gan bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt đỉnh cao ở tuổi 60-64, trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi ngoài 50 và cao nhất ở độ tuổi ngoài 70 [45]

Tại khu vực phía nam, Đoàn Hữu Nam và cộng sự ghi nhận tại Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh, số lượng bệnh nhân UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữgiới, và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới [11] Hàng năm

bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 ca UTTBG điều trị nội trú Trung tâm Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận

3061 ca UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000 [12] Báo cáo dịch tễ gần đây (2012) của Lê Hoàng Minh và cộng sự thống kê tần suất và xu hướng bệnh dựa trên

số liệu “Ghi nhận ung thư quần thể” của đơn vị ghi nhận ung thư TP Hồ Chí Minh giai đoạn 2006-2010 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi, với tỷ lệ mắc thô là 17,3 và tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 27,5 trên 100.000 dân Báo cáo này cũng cho thấy tỷ lệ mắc ung thư gan đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây [10]

1.1.2 Chẩn đoán UTTBG

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị UTTBG của Bộ Y tế (2012), bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTTBG khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTTBG

- Có hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ (MRI) ổ bụng có cản từ và AFP > 400ng/ml

- Hình ảnh điển hình trên CT scan ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ (MRI) ổ bụng có cản từ và AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) và có nhiễm virus viêm gan B hoặc C Có thể làm sinh thiết gan để chẩn

đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết

Với các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định [3]

1.1.3 Phân loại giai đoạn UTTBG

Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM để đánh giá giai đoạn trước điều trị Trong UTTBG, hệ thống phân loại này ít ý nghĩa

và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan - một yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như điều trị Chỉ định điều trị UTTBG cũng khá phức tạp, phải tính toán cộng hợp yếu tố u gan cùng yếu tố xơ gan và thể trạng Do vậy, hiện nay có nhiều hệ thống phân chia giai đoạn khác được đề xuất áp dụng cho UTTBG Tuy nhiên mỗi một hệ thống phân chia giai đoạn đều có những ưu điểm

cũng như hạn chế nhất định Chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được coi là toàn diện và chưa có đồng thuận quốc tế về việc sử dụng hệ thống nào để đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũng như sử dụng trong các nghiên cứu về UTTBG trên toàn thế giới, mặc dù Hội Gan mật Hoa Kỳ gợi ý hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC)

có thể là phù hợp nhất Các hệ thống phân chia giai đoạn thường hay được áp dụng

có thể được kể đến như: hệ thống phân chia giai đoạn Okuda (Okuda staging system), hệ thống cho điểm GRETCH (Groupe d’ Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocelluleire), hệ thống phân loại CUPI của Trung Quốc (Chinese University Prognostic Index), hệ thống cho điểm của Italia - CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), JIS (Japan Integrated Staging), hệ thống cho điểm Tokyo và hệ thống tiên lượng ung thư gan tiến triển ALCPS (Advanced Liver Cancer Prognostic System) [2], [7], [50]

Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện tại trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - bệnh viện Bạch Mai Ở đây, bệnh viện cũng sử dụng hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) trong thực hành lâm sàng Sau đây, chúng tôi xin giới thiệu về hệ thống phân chia giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC)

Phân loại giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) dựa vào 3 tiêu chí: đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh), giai đoạn chức năng gan (Child - Pugh), thang điểm tổng trạng PS (Performance Status) Cách tính điểm cụ thể cũng như biện giải cho từng tiêu chí được giới thiệu ở trong phụ lục 3 Phân loại giai đoạn UTTBG theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona được trình bày cụ thể ở bảng 1.1 dưới đây:

Bảng 1.1: Phân chia chi tiết giai đoạn UTTBG theo Barcelona [44]

di căn ngoài gan Child Pugh A-B D: Cuối 3-4 U bất kì số lượng và kích

1.1.4 Điều trị UTTBG

Hiện nay trên thế giới áp dụng 2 phác đồ điều trị UTTBG: phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Châu Á - Thái Bình Dương (APASL) và phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD), dựa trên bảng phân loại UTTBG của Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) năm 2010 Trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai cũng áp dụng phác đồ hướng dẫn điều trị theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) trong thực hành lâm sàng Do vậy, ở đây chúng tôi xin giới thiệu về phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) Hình 1.1 mô tả phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD)

Hình 1.1: Phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo AASLD 2011[17]

Căn cứ vào phác đồ hướng dẫn điều trị UTTBG theo Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) ở hình 1.1, chúng ta có thể nhận thấy: các phương pháp điều trị UTTBG được chia làm 3 nhóm chính, bao gồm: nhóm phương pháp điều trị khỏi bệnh (curative treatments), nhóm phương pháp điều trị giảm nhẹ (palliative treatments) và nhóm phương pháp điều trị triệu chứng (symptomatic treatment)

Nhóm phương pháp điều trị khỏi bệnh được chỉ định trên đối tượng bệnh nhân UTTBG giai đoạn rất sớm (0) và giai đoạn sớm (A) gồm có: phẫu thuật cắt gan, đốt sóng cao tần và ghép gan

- Phẫu thuật cắt gan (Ressection) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG khi bệnh nhân có 01 khối u < 2 cm, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS 0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, không có tăng

có kích thước không quá 5 cm Những trường hợp chỉ định phá hủy khối u kích thước > 5 cm cần được hội chẩn, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS

0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, có bệnh lý đi kèm

- Ghép gan (Transplantation) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG khi bệnh nhân chỉ có 01 u, kích thước khối u không quá 5 cm hoặc bệnh nhân không quá 03 u, kích thước mỗi u không quá 3 cm, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS 0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa, không có

bệnh lý đi kèm

Nhóm phương pháp điều trị giảm nhẹ được chỉ định trên đối tượng bệnh nhân UTTBG giai đoạn trung gian (B) và giai đoạn tiến triển (C) gồm có: nút hóa chất động mạch (TACE) và liệu pháp sử dụng chế phẩm ức chế tăng sinh mạch sorafenib

- Nút hóa chất động mạch (TACE) được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG khi khối u không cắt được, hoặc có nhiều u ở cả 2 thùy, có thể có huyết khối tĩnh mạch cửa nhánh nhỏ, đồng thời bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS 0, chức năng gan Child Pugh A-B, không có di căn xa

- Sorafenib được chỉ định trên bệnh nhân điều trị UTTBG khi khối u xâm lấn mạch máu hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng hoặc di căn xa), đồng thời bệnh

nhân có thang điểm tổng trạng PS 1-2, chức năng gan Child Pugh A-B

Nhóm phương pháp điều trị triệu chứng bao gồm các biện pháp chăm sóc hỗ trợ chức năng gan, điều trị giảm đau và nâng cao thể trạng được chỉ định trên đối tượng bệnh nhân UTTBG giai đoạn muộn (D) khi khối u mọi kích thước, đồng thời

bệnh nhân có thang điểm tổng trạng PS > 2, chức năng gan Child Pugh C

Tại Việt Nam, vào năm 2012, Bộ y tế có ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát với nội dung về các phương pháp điều trị UTTBG được chia thành nhóm các phương pháp sau: nhóm các phương pháp điều trị đặc hiệu (phẫu thuật cắt bỏ phần gan có mang khối u, phẫu thuật ghép gan, phá hủy u tại chỗ bằng sóng cao tần, nút mạch hóa chất), nhóm các phương pháp điều trị làm chậm sự phát triển của các khối u (hóa trị liệu toàn thân, sorafenib), nhóm các

phương pháp điều trị triệu chứng Trong đó, sorafenib vẫn được chỉ định trong trường hợp bệnh nhân có khối u xâm lấn mạch máu hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng không thể phẫu thuật nạo hạch được hoặc di căn xa), kết hợp với thang điểm tổng trạng PS từ 1-2 và chức năng gan giai đoạn Child Pugh A-B [3]

1.2 Tổng quan về sorafenib

1.2.1 Cơ chế tác dụng của sorafenib

Ở cấp độ phân tử, các tế bào ung thư cần một số loại men (enzym) rất quan trọng là tyrosine kynase để tăng sinh và phát triển Ở cấp độ tế bào, các mô ung thư cần có sự tăng sinh mạch máu để có đủ nguồn nuôi dưỡng

Sorafenib hoạt động theo 2 cơ chế: Cơ chế thứ nhất, sorafenib ức chế sự hành thành và hoạt động của các men tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor), qua đó làm cho tế bào ung thư không tăng sinh phát triển được Các tế bào ung thư có nhiều loại tyrosine kinase khác nhau và sorafenib là chế phẩm cũng có khả năng ức chế nhiều loại tyrosine kinase khác nhau (multi kinase inhibitor) Ở tế bào ung thư, sorafenib chặn con đường Raf/Mek/Erk và gây chết theo chương trình tế bào ung thư nhờ ức chế một loại Raf Ngoài con đường chính, sorafenib cũng gây chết tế bào theo con đường khác là ức chế sự phosphoryl hóa elf-4E và giảm điều hòa Mcl-

1 Cơ chế thứ hai, sorafenib ngăn chặn sự tăng sinh mạch máu của tổ chức ung thư: sorafenib ức chế thụ thể tyrosine kinase do vậy làm mất tác dụng của VEGFR (Vascular endothelial growth factor receptor) và PDGFR (Platelet derived growth factor receptor) là những thụ thể có vai trò làm tăng sinh mạch máu trong khối u [7], [24], [55]

1.2.2 Đặc điểm dược lực học

Sorafenib là chất ức chế nhiều loại kinase nội bào khác nhau (CRAF, BRAF

và BRAF đột biến) và các kinase trên bề mặt tế bào (KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-β) Một số kinase trong số đó được cho là có liên quan đến tín hiệu của tế bào khối u, hình thành mạch máu và sự chết tế bào theo chu trình Sorafenib ức chế sự phát triển của tế bào khối u ở biểu mô gan và tế bào thận ở người và một số loại ung thư khác của người được ghép dị loại trên chuột bị tổn

thương hệ miễn dịch Sự giảm các mạch máu đến khối u và tăng chết các tế bào theo khối u theo chu trình được phát hiện thấy ở tế bào biểu mô gan và thận Bên cạnh đó, người ta cũng nhận thấy có hiện tượng giảm tín hiệu của tế bào khối u trong các trường hợp ung thư biểu mô gan ở người [24]

1.2.3 Đặc điểm dược động học

Sau khi sử dụng thuốc viên sorafenib, sinh khả dụng đạt được vào khoảng 49% so với sử dụng dung dịch uống Thời gian bán hủy của sorafenib trong khoảng

38-từ 25- 48h Sử dụng đa liều sorafenib trong thời gian 7 ngày gây ra sự tích lũy tăng

từ 2-7 lần so với đơn liều Nồng độ huyết tương ổn định khi sử dụng sorafenib đạt được trong khoảng 7 ngày, với tỉ lệ đỉnh đáy của nồng độ thuốc trung bình nhỏ hơn

2 [53], [55]

Hấp thu & phân bố: khi sử dụng theo đường uống, sorafenib đạt được nồng

độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 3 giờ Khi sử dụng cùng bữa ăn với lượng

mỡ vừa phải, sinh khả dụng tương đương với sử dụng khi đói Với bữa ăn có lượng

mỡ cao, sinh khả dụng của sorafenib giảm đi khoảng 29% so với sử dụng khi đói Nồng độ Cmax trung bình và AUC tăng với tỉ lệ ít hơn so với mức tăng của các

mức liều dưới 400 mg hai lần một ngày Invitro, tỷ lệ gắn kết của sorafenib với

protein trong huyết tương là 99.5% [55]

Chuyển hóa & thải trừ: sorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua

quá trình oxy hóa và được hoạt hóa bởi CYP3A4 cũng như phản ứng liên hợp glucuronic được hoạt hóa bởi UGT1A9 Sorafenib liên hợp có thể được tách ra trong ống tiêu hóa bởi các hoạt động glucoronic hóa của vi khuẩn, cho phép tái hấp thu thuốc ở dạng không liên hợp Sử dụng đồng thời với neomycin sẽ làm ảnh hưởng tới

quá trình này, làm giảm sinh khả dụng trung bình của sorafenib tới 54% [55]

Dược động học đối với một số nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Người cao tuổi (trên 65 tuổi), giới tính và cân nặng: các phân tích dựa trên số

liệu nhân khẩu học cho thấy không cần thiết điều chỉnh liều dùng đối với yếu tố tuổi tác, giới tính và cân nặng [24]

Trẻ em: không có số liệu về dược động học đối với nhóm bệnh nhân nhi khoa [55]

Bệnh nhân suy gan: sorafenib được đào thải chủ yếu qua gan Không cần thiết

điều chỉnh liều dùng với bệnh nhân suy gan ở mức độ Child - Pugh A và B Chưa có nghiên cứu về sử dụng sorafenib ở những bệnh nhân suy gan Child-Pugh C [24], [55]

Bệnh nhân suy thận: trong một nghiên cứu dược lý dược lâm sàng, dược động

học của sorafenib được đánh giá dựa trên liều dùng duy nhất là 400 mg đối với những đối tượng có chức năng thận bình thường, các đối tượng suy thận nhẹ (CrCl 50-80 ml/ph), suy thận vừa (CrCl 30-50ml/ph) hoặc suy thận nặng (CrCl < 30ml/ph) nhưng không cần phải lọc máu Không ghi nhận được mối liên hệ giữa việc sử dụng sorafenib và chức năng thận Không cần thiết phải điều chỉnh liều dùng dựa trên mức độ suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng không thẩm tách [24], [55]

1.2.4 Chỉ định

Sorafenib được chỉ định cho các trường hợp sau:

- Điều trị UTTBG giai đoạn tiến triển Hiện nay, sorafenib được khuyến cáo

sử dụng như một lựa chọn đầu tay trong các hướng dẫn điều trị UTTBG giai đoạn tiến triển trên thế giới cũng như ở Việt Nam, thỏa mãn các điều kiện: khối u xâm lấn mạch máu (xâm lấn tĩnh mạch cửa) hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng không thể phẫu thuật nạo hạch được hoặc di căn xa), và chức năng gan giai đoạn Child Pugh A-B, và thang điểm tổng trạng PS 1-2 [3], [17]

- Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển [24]

- Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp [24]

1.2.5 Liều lượng & cách dùng

Liều khuyên dùng hàng ngày của sorafenib là 400 mg (2 viên x 200 mg) uống

2 lần/ngày, nuốt viên thuốc kèm theo một ít nước, có thể uống không kèm thức ăn hoặc uống cùng bữa ăn có tỷ lệ mỡ thấp hoặc vừa Bệnh nhân nên uống thuốc trước

ít nhất 1 tiếng hoặc sau ít nhất 2 tiếng so với bữa ăn giàu chất béo Điều trị liên tục cho đến khi bệnh nhân không còn nhận được lợi ích lâm sàng từ việc sử dụng thuốc (tiến triển trên hình ảnh học & tiến triển triệu chứng) hoặc xuất hiện các TDKMM không thể dung nạp được [24]

Khi nghi ngờ xảy ra phản ứng có hại của thuốc có thể cần dừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều dùng của sorafenib Trong trường hợp cần phải giảm liều, bậc thang giảm liều của sorafenib được trình bày như sau: [55]

+ Bậc 1: Liều dùng giảm xuống 400 mg/ngày (2 viên 200 mg/lần)

Nếu cần thiết phải điều chỉnh liều tiếp:

+ Bậc 2: Liều dùng là 400 mg/ngày (1 viên 200 mg/lần, 2 lần uống cách nhau

12 giờ)

Nếu cần thiết phải điều chỉnh liều tiếp:

+ Bậc 3: Liều dùng giảm xuống 200 mg/ngày (1 viên 200 mg/lần)

- Sau khi cải thiện TDKMM, liều sorafenib có thể tăng trở lại

- Riêng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da, sự thay đổi của liều khuyên dùng riêng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da được thể hiện ở bảng 1.2 sau [24], [54]

Bảng 1.2: Thay đổi liều khuyên dùng đối với hiện tượng nhiễm độc trên da Mức độ Xuất hiện Thay đổi liều dùng sorafenib

Mức độ

1

Bất cứ lúc nào Tiếp tục điều trị với sorafenib và cân nhắc các biện

pháp điều trị ngoài da để giảm nhẹ triệu chứng

Mức độ

2

Lần đầu Tiếp tục điều trị với sorafenib và cân nhắc các biện

pháp điều trị ngoài da để giảm nhẹ triệu chứng Nếu không cải thiện trong vòng 7 ngày, xử trí ở mục dưới đây

Lần 4 Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib

Lần 3 Cần quyết định ngưng điều trị sorafenib

1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, lưu ý & thận trọng khi sử dụng

Sorafenib là một thuốc điều trị ung thư nhắm đích (targeted therapy) Thuốc điều trị nhắm đích cũng giống như bất kì loại thuốc dùng để điều trị ung thư khác,

về mặt kĩ thuật có thể được coi là “hóa trị” Tuy nhiên, các thuốc điều trị nhắm đích khác với các thuốc hóa trị liệu - các thuốc gây độc và/hoặc giết chết tế bào ung thư

và cả các tế bào lành Các thuốc điều trị đích tấn công các tế bào ung thư mà ít gây

ra tổn hại cho các tế bào lành Chính vì thế, so với việc sử dụng hóa trị liệu trong điều trị UTTBG thì sử dụng sorafenib nói riêng và các chế phẩm nhắm đích nói chung có thể ít gây TDKMM cho người bệnh hơn [32], [49]

Các TDKMM thường gặp nhất (gặp ở ≥20% bệnh nhân) của sorafenib là tiêu chảy, độc tính trên da và các triệu chứng trên đường tiêu hóa Cụ thể như tiêu chảy (43%), mệt mỏi (37%), rụng tóc (27%), phản ứng da bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin Reaction: HFSR) (30%), phát ban (40%), giảm cân (30%), buồn nôn (24%), đau bụng (31%), chán ăn (29%), tăng huyết áp (9-17%), giảm tiểu cầu & giảm bạch cầu & thiếu máu (12-46%) [56] Phần lớn các TDKMM của sorafenib ở mức độ 1

và 2 theo tiêu chuẩn NCI (Common Terminology Criteria of Adverse Events v4.0) (CTCAE v4.0) [19] (tham khảo theo phụ lục 2)

Theo một nghiên cứu tiến cứu của Paola Rita Brunocilla và cộng sự được thực hiện từ giữa tháng 11/2009 đến tháng 3/2011 trên 36 bệnh nhân về đánh giá TDKMM của sorafenib trong điều trị UTTBG Một số TDKMM thường gặp nhất khi sử dụng sorafenib là: tiêu chảy (55%), phản ứng trên da ở tay chân (21%) và sẩn ngứa (19%) Nhiễm độc da (phản ứng da ở tay chân & phát ban) thường xuất hiện trong 6 tuần điều trị đầu tiên và thường ở mức 1 hoặc 2 tính theo độ nặng Thiếu máu hoặc nhồi máu cơ tim xảy ra ở 2,9% bệnh nhân dùng sorafenib so với 0,4% dùng placebo và cần ngưng thuốc tạm thời hoặc vĩnh viễn nếu xảy ra tình trạng này Mặc dù tăng huyết áp có thể xảy ra nhiều hơn trên bệnh nhân dùng sorafenib so với placebo (9,4% so với 4,3%), nhưng thường chỉ gặp tăng huyết áp mức độ nhẹ, xảy

ra sớm sau khi dùng thuốc, và được kiểm soát tốt bằng các thuốc điều trị hạ áp thông thường Cần theo dõi huyết áp trong 6 tuần điều trị đầu tiên và định kỳ trong thời gian kế tiếp [47]

Một nghiên cứu tiến cứu khác trên 37 bệnh nhân của Masako Shomura, Tatehiro Kagawa và cộng sự về TDKMM của sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG thu được kết quả về tỷ lệ xuất hiện của các TDKMM là : chán ăn (78,0%), phản ứng da bàn tay - bàn chân (Hand Foot Skin Reaction: HFSR) (73,0%), mệt mỏi (62,0%), tiêu chảy (54,0%), giảm cân (46,0%), giảm tiểu cầu (38,0%), tăng huyết áp (35,0%), rụng tóc (35,0%), thiếu máu (24,0%) [41]

Dưới đây, chúng tôi xin trình bày một số TDKMM nghiêm trọng cũng như một số chú ý, thận trọng trong quá trình sử dụng sorafenib điều trị UTTBG

Nhiễm độc trên da: phản ứng trên da tay và chân (Hand foot skin reaction:

HFSR) và phát ban là TDKMM thường gặp nhất của sorafenib Phát ban và phản ứng ở trên da bàn tay-bàn chân thường là ở mức độ 1 và 2 theo tiêu chuẩn NCI (Common Terminology Criteria of Adverse Events v4.0) (CTCAE v4.0) [19] (tham khảo theo phụ lục 2) và nhìn chung thường xuất hiện trong 6 tuần đầu điều trị sorafenib Để xử lý nhiễm độc trên da, có thể sử dụng các biện pháp tại chỗ nhằm làm giảm triệu chứng, tạm thời ngưng điều trị và/ hoặc thay đổi liều dùng sorafenib hoặc đối với những trường hợp bị mức độ nặng hoặc kéo dài dai dẳng nên ngừng sử dụng sorafenib [24], [55] Khuyến cáo thay đổi liều đối với hiện tượng nhiễm độc trên da được thể hiện ở bảng 1.2

Tiêu chảy: tiêu chảy thường xuất hiện trong khoảng 2-5 ngày đầu sau khi sử

dụng sorafenib Nó cũng có thể xuất hiện muộn hơn, thậm chí là sau 7 tháng từ khi

sử dụng sorafenib lần đầu Đây cũng là một trong những TDKMM thường hay xuất hiện của sorafenib Khi bệnh nhân xuất hiện TDKMM tiêu chảy trong quá trình sử dụng sorafenib, cân nhắc xử trí bằng loperamid 4 mg đường uống, nếu không hiệu quả, xem xét dùng codein hỗ trợ, đồng thời đảm bảo bệnh nhân không bị mất nước thông qua theo dõi lượng nước tiểu và điện giải Nếu bệnh nhân bị mất nước nặng,

cần truyền dịch cho bệnh nhân [31]

Tăng huyết áp: gia tăng tỷ lệ tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh

nhân sử dụng sorafenib Tăng huyết áp có thể ở mức độ nhẹ và vừa, xuất hiện sớm

ở giai đoạn 6 tuần đầu điều trị và dễ dàng xử lý bằng liệu pháp điều trị tăng huyết áp tiêu chuẩn Trường hợp cần thiết cần theo dõi và điều trị huyết áp thường xuyên với

chế độ sử dụng thuốc thích hợp Trong các trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc kéo dài dai dẳng nên ngừng sử dụng sorafenib [31], [55]

Mệt mỏi: TDKMM này không phải luôn do thuốc điều trị và thường được

kiểm soát bằng cách giáo dục bệnh nhân Khuyên bệnh nhân nên duy trì hoạt động khi có thể, nghỉ ngơi khi cần thiết Cần loại trừ mệt mỏi do các bệnh lý khác như thiếu máu, trầm cảm, giảm chức năng tuyến giáp [31]

Xuất huyết: tăng nguy cơ chảy máu có thể xuất hiện trong quá trình điều trị

với sorafenib nhưng chảy máu trầm trọng thường hiếm xảy ra Nên ngừng sử dụng sorafenib đối với bất kỳ trường hợp chảy máu nào phải can thiệp bằng các biện pháp y tế [55]

Giảm tiểu cầu: giảm tiểu cầu được ghi nhận ở 12% bệnh nhân dùng sorafenib,

mức độ nặng chiếm khoảng 1% Nguyên tắc kiểm soát TDKMM này là cần ngừng

sử dụng các thuốc kháng kết tập tiểu cầu Ngừng điều trị nếu bệnh nhân giảm tiểu cầu độ 3,4 tính theo mức độ nặng và dùng lại thuốc nhưng giảm liều sau khi hồi

phục triệu chứng trên lâm sàng và huyết học [31]

Warfarin: chảy máu bất thường hoặc gia tăng tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) đã

được báo cáo ở một số bệnh nhân sử dụng warfarin đồng thời với sorafenib Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để xác định sự biến đổi thời gian

prothrombin, INR và hiện tượng chảy máu lâm sàng [55]

Những biến chứng trong giai đoạn lành vết thương: chưa có nghiên cứu

chính thức được tiến hành về tác dụng của sorafenib trong thời gian lành vết thương Ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn phẫu thuật, nên tạm thời ngừng sử dụng sorafenib do thận trọng Những kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng lại liệu pháp điều trị này sau thời gian phẫu thuật còn hết sức hạn chế Do đó, khi quyết định sử dụng lại sorafenib sau khi tiến hành phẫu thuật cần dựa trên những đánh giá lâm sàng phù hợp với giai đoạn lành vết thương [55]

Kéo dài khoảng QT: sorafenib có khả năng gây kéo dài khoảng QT/QTc, dẫn

đến các nguy cơ về rối loạn nhịp tim Cần thận trọng khi sử dụng sorafenib ở những nhóm có nguy cơ cao như bệnh nhân có hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh, bệnh nhân sử dụng liều cao gây tích lũy của các thuốc nhóm anthracyclin, bệnh

nhân sử dụng thuốc chống loạn nhịp hoặc những thuốc có nguy cơ gây kéo dài khoảng QT và bệnh nhân rối loạn điện giải như hạ kali huyết, hạ calci huyết hoặc hạ magie huyết Khi sử dụng sorafenib ở những nhóm bệnh nhân kể trên, cần theo dõi định kì điện tâm đồ và điện giải (magie, kali, calci) [55]

Chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim: trong nghiên cứu

11213, tỷ lệ chứng thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim liên quan đến điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (2,9%) cao hơn so với nhóm điều trị giả dược (0,4%) Trong nghiên cứu 100554, tỷ lệ bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim liên quan đến điều trị ở nhóm điều trị với sorafenib (2,7%) cao hơn so với nhóm điều trị giả dược (1,3%) Những bệnh nhân mắc chứng động mạch vành không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim trong thời gian gần không được tham gia trong những nghiên cứu trên Nên cân nhắc ngừng sử dụng tạm thời hoặc vĩnh viễn sorafenib đối với những bệnh nhân tiếp tục mắc thiếu máu cục bộ ở tim và/hoặc nhồi máu cơ tim [55]

1.2.7 Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát triển thuốc & sử dụng thuốc trên lâm sàng

1.2.7.1 Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình nghiên cứu, phát triển thuốc

Sorafenib là một thuốc thuộc nhóm ức chế tyrosine kinase trong liệu pháp nhắm đích phân tử (molecular targeted therapy) Sorafenib được Cục quản lý dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng điều trị ung thư gan ở người vào tháng 11 năm 2007 và hiện nay đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam Sorafenib có một ưu điểm vượt trội là được dùng qua đường uống thay vì phải dùng qua đường tiêm truyền như các hoá chất chống ung thư toàn thân khác Hiệu quả điều trị của sorafenib trên lâm sàng vẫn đang là mối quan tâm hàng đầu đối với những nhà nghiên cứu về ung thư gan

Trong một thử nghiệm lâm sàng pha II của sorafenib ở 137 bệnh nhân bị UTTBG giai đoạn tiến triển đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng một phần là 2% Tuy nhiên, 33,6% bệnh nhân được điều trị có bệnh ổn định (≥16 tuần) phù hợp với trung vị thời gian đạt đến tiến triển bệnh là 5,5 tháng Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ của

nhóm nghiên cứu là 9,2 tháng Các độc tính độ 3 và 4 liên quan với việc điều trị bao gồm mệt mỏi (9,5%), tiêu chảy (8%), và phản ứng da ở bàn tay – bàn chân (5,1%) [16] Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (thử nghiệm SHARP) trên 602 bệnh nhânở Châu Âu (303 bệnh nhân dùng giả dược,

299 bệnh nhân dùng sorafenib) và 226 bệnh nhân ở Châu Á trong thử nghiệm Pacific (76 bệnh nhân dùng giả dược placebo, 150 bệnh nhân dùng sorafenib) đều lựa chọn bệnh nhân có chức năng gan giai đoạn Child Pugh A cho thấy: thời gian sống của bệnh nhân UTTBG kéo dài được 44% so với giả dược, với trung vị thời gian sống thêm toàn bộ trong thử nghiệm SHARP là 10,7 tháng ở nhóm sorafenib

Asia-và 7,9 tháng ở nhóm giả dược, trong thử nghiệm Asia-Pacific là 6,5 tháng của sorafenib và 4,2 tháng của giả dược Ở bệnh nhân có xâm lấn mạch máu, thời gian sống kéo dài gấp đôi (9,6 tháng) so với nhóm giả dược là (4,3 tháng) [20], [38]

1.2.7.2 Một số nghiên cứu nổi bật về sorafenib trong quá trình sử dụng thuốc trên lâm sàng

Một nghiên cứu pha IV khác được thực hiện trên phạm vi toàn cầu

là GIDEON, tiến hành khảo sát trên 3371 bệnh nhân UTTBG sử dụng sorafenib để điều trị tại nhiều trung tâm y khoa của 39 quốc gia thuộc 5 khu vực chủng tộc khác nhau là Châu Âu, Hoa Kỳ, Châu Mỹ la tinh, Châu Á Thái Bình Dương và Nhật Bản Theo kết quả nghiên cứu được báo cáo năm 2014, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ sau điều trị của các nhóm bệnh nhân UTTBG có giai đoạn Child-Pugh A, B,

C tương ứng là 13,6 tháng, 5,2 tháng và 2,6 tháng [34]

Trong một nghiên cứu tiến cứu của Kim Do Young, Kim Hye Jin và cộng sự được thực hiện vào năm 2016 trên đối tượng bệnh nhân sử dụng sorafenib điều trị UTTBG cho thấy có 60,8% số bệnh nhân có chỉ định sorafenib phù hợp khuyến cáo (giai đoạn C theo thang phân loại của Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona) Các mức liều ban đầu được sử dụng mà nghiên cứu khảo sát được là 200 mg, 400 mg,

600 mg, 800 mg, trong đó có 67,0% sử dụng mức liều ban đầu phù hợp khuyến cáo (800mg) Nghiên cứu cũng tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị của sorafenib dựa

trên chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors-RECIST) của Hội Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD) thì có 0,61% số bệnh nhân

có đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng một phần là 2,04%, tỷ lệ bệnh nhân

có bệnh ổn định là 26,73% và 50,41% số bệnh nhân có bệnh tiến triển Các TDKMM chiếm tỷ lệ lớn ở nghiên cứu là phản ứng da ở bàn tay – bàn chân (32,2%), tiêu chảy (22,8%) và đau bụng (20,1%) [30]

Trong một nghiên cứu tiến cứu khác của Shuichi Kaneko, Kenji Ikeda và cộng

sự cũng được thực hiện vào năm 2016 về đánh giá tính hiệu quả và an toàn của sorafenib trong điều trị UTTBG thu được kết quả: 83,4% số bệnh nhân sử dụng mức liều ban đầu phù hợp khuyến cáo (800 mg) Sau 12 tháng theo dõi, có 89,8%

số trường hợp phải ngừng điều trị, một phần là do TDKMM của sorafenib (44,5%) hoặc do bệnh tiến triển (33,8%) Các TDKMM xuất hiện chủ yếu trong quá trình sử dụng sorafenib là phản ứng da ở bàn tay – bàn chân (51,4%), suy giảm chức năng gan (26,4%), tiêu chảy (25,1%) và tăng huyết áp (21,6%), trung vị thời gian sống thêm là 348 ngày (khoảng tin cậy 95%: 299-389 ngày) [29]

Một nghiên cứu tiến cứu của Mashahito Nakito và cộng sự được thực hiện vào năm 2015 về đánh giá hiệu quả, an toàn của sorafenib trong điều trị UTTBG cho thấy: 84,9% có chỉ định sorafenib phù hợp khuyến cáo (giai đoạn C theo thang phân loại của Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona), 33,0% số bệnh nhân có liều dùng ban đầu là 800 mg, còn lại 67,0% số bệnh nhân có liều dùng ban đầu là 400 mg Nghiên cứu cũng tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên chỉ tiêu đánh giá đáp

ứng khối u rắn (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-RECIST) của Hội

Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD) sau 4 tuần kể từ khi sử dụng sorafenib và mỗi 4-6 tuần sau đó thu được kết quả trong lần đánh giá đầu tiên như sau: 6,0% số bệnh nhân có đáp ứng một phần, 41,0% số bệnh nhân có bệnh ổn định và 43,0% số bệnh nhân có bệnh tiến triển Kết quả của nghiên cứu cũng cho thấy phản ứng da ở bàn tay-bàn chân là TDKMM thường gặp nhất của sorafenib (46,0%), một số TDKMM khác cũng được nghiên cứu ghi nhận là tiêu chảy (17,0%), mệt mỏi (13,0%), tăng huyết

áp (8,0%) [43]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân có chỉ định dùng sorafenib được điều trịngoại trú tại trung tâm Y học hạt nhân & ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 01/2016 đến tháng 04/2016 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTTBG

- Bệnh nhân có sử dụng sorafenib trong thời gian nghiên cứu

- Bệnh nhân có khả năng giao tiếp và đối thoại trực tiếp

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân nhi (<16 tuổi)

- Bệnh nhâncó chẩn đoán bệnh lý tâm thần kèm theo

- Bệnh nhânkhông đồng ý trả lời câu hỏi phỏng vấn

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 36 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, được thu nhận vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu, theo dõi dọc đối với bệnh nhân chưa sử dụng sorafenib trước thời điểm nghiên cứu (tháng 01/2016)

Nghiên cứu mô tả hồi cứu phối hợp với theo dõi dọc đối với bệnh nhân đã sử dụng sorafenib trước thời điểm nghiên cứu (tháng 01/2016)

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Toàn bộ bệnh nhân sử dụng sorafenib điều trị UTTBG trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 01/2016 đến tháng 04/2016

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Các bước tiến hành nghiên cứu được trình bày cụ thể ở hình 2.1dưới đây

- Trong đó:

+ Thời điểm bắt đầu nghiên cứu là tháng 01/2016

+ T0 là thời điểm bắt đầu theo dõi bệnh nhân

+ T1, T2, T3 lần lượt là thời điểm theo dõi bệnh nhân sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng tính từ thời điểm T0 của từng bệnh nhân

- Đối với bệnh nhân đã sử dụng sorafenib trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016), chúng tôi hồi cứu thông tin đặc điểm bệnh nhân cũng như đặc điểm sử dụng thuốc tại thời điểm bắt đầu sử dụng sorafenib, kí hiệu là thời điểm

T-X, trong đó X là số tháng bệnh nhân sử dụng sorafenib trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016) với 𝑋̅ = 1,7 tháng

Hình 2.1: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu

Đánh giá TDKMM của sorafenib:

đã được bác sĩ tư vấn nếu

có.Thu thập thông tin bệnh

án: diễn tiến lâm sàng, tên

thuốc, liều dùng, cách dùng,

thông tin về hiệu quả điều

trị, các xét nghiệm,TDKMM

cách xử trí nếu có

Thu thập thông tin bệnh án:

diễn tiến lâm sàng, tên

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng sorafenib

2.3.1.1 Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị

- Tuổi

- Giới

- Các yếu tố nguy cơ

- Các biện pháp điều trị trước đó

- Tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số PS

- Đánh giá chức năng gan theo Child Pugh

- Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị: vị trí u gan, kích thước khối

u, đặc điểm của khối u trên siêu âm và CLVT, số lượng khối u

- Phân chia giai đoạn bệnh theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC)

2.3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc sorafenib

- Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng: biệt dược, hàm lượng, đường dùng, dạng bào chế, liều dùng (tại thời điểm T-X, T0, T1, T2, T3)

- Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc sorafenib về chỉ định, liều dùng

(Tiêu chí để phân tích chỉ định & liều dùng của thuốc sorafenib được trình bày ởmục 2.4 dưới đây)

- Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc sorafenib tại các thời điểm sau 1 tháng,

2 tháng và 3 tháng kể từ khi sử dụng sorafenib dựa trên các tiêu chí:

2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của sorafenib

- Tỷ lệ xuất hiện TDKMM tại các khoảng thời gian sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng

sử dụng sorafenib và tỷ lệ xuất hiện TDKMM chung cho toàn bộ thời gian nghiên cứu

- Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib và mức độ nghiêm trọng của các TDKMM chung cho toàn bộ thời gian nghiên cứu

- Thời điểm xuất hiện TDKMM của 2 loại TDKMM là phản ứng da ở bàn tay- bàn chân (HFSR) & tiêu chảy

- Các biện pháp xử trí TDKMM

(Tiêu chí để đánh giá TDKMM của thuốc sorafenib được trình bày ở mục 2.4 dưới đây)

2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của sorafenib

Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của sorafenib được trình bày cụ thể như sau:

- Tiêu chí phân tích chỉ định của sorafenib:

Theo Hướng dẫn điều trị UTTBG - Bộ y tế 2012 [3]

Theo Hướng dẫn điều trị UTTBG - Hội gan mật Hoa Kì (AASLD) 2011 [17]

Sorafenib có chỉ định phù hợp khuyến cáo khi sorafenib được chỉ định điều trị UTTBG giai đoạn tiến triển C theo hệ thống phân loại của Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona, thỏa mãn các điều kiện sau:

 Khối u xâm lấn mạch máu (xâm lấn tĩnh mạch cửa) hoặc ra ngoài gan (di căn hạch vùng không thể phẫu thuật nạo hạch được hoặc di căn xa), và

 Chức năng gan giai đoạn Child Pugh A-B, và

 Thang điểm tổng trạng PS 1-2

- Tiêu chí phân tích liều dùng của sorafenib:

Sorafenib có liều dùng phù hợp khuyến cáo khi:

 Liều dùng ban đầu của sorafenib phù hợp với khuyến cáo là 200 mg x 2 viên/lần, 2 lần/ngày

 Liều dùng trong quá trình sử dụng sorafenib phù hợp với khuyến cáo khi: + Nếu bệnh nhân không xuất hiện TDKMM trong thời gian sử dụng thuốc thì liều dùng là 200 mg x 2 viên/lần, 2 lần/ngày

+ Nếu bệnh nhân xuất hiện TDKMM nhiễm độc trên da trong thời gian dùng thuốc thì liều dùng được phân tích như trong bảng 1.2

+ Nếu bệnh nhân xuất hiện TDKMM không phải nhiễm độc trên da trong thời gian dùng thuốc thì liều dùng phù hợp có thể là: 200 mg, 400 mg, 800 mg

+ Nếu bệnh nhân xuất hiện đồng thời TDKMM nhiễm độc trên da và các TDKMM khác không phải nhiễm độc trên da trong thời gian dùng thuốc thì liều dùng được phân tích như sau: trong trường hợp bệnh nhân có mức độ nghiêm trọng của TDKMM nhiễm độc trên da nặng hơn hoặc bằng với mức độ nghiêm trọng của các TDKMM khác thì liều dùng được phân tích như trong bảng 1.2, trong trường hợp bệnh nhân có mức độ nghiêm trọng của TDKMM nhiễm độc trên da nhẹ hơn mức độ nghiêm trọng của các TDKMM khác thì liều dùng phù hợp có thể là 200

mg, 400 mg, 800 mg Ở đây, mức độ nghiêm trọng của các TDKMM được đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) (tham khảo phụ lục 2) Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM được biểu thị bằng các con số, con số lớn hơn thể hiện mức độ nghiêm trọng nặng hơn

2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của sorafenib

Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc sorafenib tại các thời điểm 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sau khi sử dụng sorafenib dựa trên các tiêu chí: đáp ứng lâm sàng, thay đổi kích thước khối u, tỷ lệ đáp ứng khối u, đáp ứng AFP huyết thanh ở các bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị Các tiêu chí được thể hiện cụ thể như sau:

- Đáp ứng lâm sàng: đáp ứng lâm sàng tại các thời điểm sau khi sử dụng sorafenib 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng do bác sĩ điều trị đánh giá và được ghi lại trong bệnh án Đánh giá chủ yếu dựa vào triệu chứng chủ quan của người bệnh và được chia thành 3 nhóm:

 Tốt: cải thiện các triệu chứng lâm sàng so với trước điều trị, cảm giác chủ quan dễ chịu hơn, ăn ngủ tốt hơn, tăng cân, giảm hoặc hết đau tức vùng gan

 Như cũ: không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng chung so với trước điều trị

 Kém đi: các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với trước điều trị

- Đánh giá đáp ứng AFP huyết thanh ở các bệnh nhân có tăng AFP trước điều trị tại các thời điểm sau khi sử dụng sorafenib 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng Bệnh nhân được coi là đáp ứng AFP nếu AFP huyết thanh giảm ít nhất 20% giá trị so với giá trị trước điều trị [33], [36], [52]

- Tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng sau khi sử dụng sorafenib: đánh giá đáp ứng khối u do bác sĩ điều trị đánh giá và được ghi trong bệnh án Đánh giá dựa trên cơ sở phân tích đặc điểm hình ảnh u gan trên phim chụp CLVT 3 thì sau 4 tuần kể từ khi sử dụng sorafenib và sau đó mỗi 4 tuần [40] Đánh giá sự thay đổi khối u theo chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (RECIST cải

tiến) (ModifiedResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors-mRECIST) của Hội

Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD) và được chia thành 4 nhóm [7], [35]

 Đáp ứng hoàn toàn (Complete Response-CR): mất hoàn toàn các dấu hiệu tăng sinh mạch của tất cả các tổn thương mục tiêu

 Đáp ứng một phần (Partical Response-PR): giảm ít nhất 30% tổng đường kính của các tổn thương mà còn tăng sinh mạch so với trước điều trị

 Bệnh tiến triển (Progressive Disease-PD): tăng ít nhất 20% tổng đường kính của các tổn thương tăng sinh mạch so với trước điều trị

 Bệnh ổn định (Stable Disease-SD): không đáp ứng các tiêu chuẩn trên (không đáp ứng cũng không tiến triển)

Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần được coi là các trường

hợp có đáp ứng u gan (tumour response)

2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM của sorafenib

Thông tin về TDKMM của bệnh nhân được nghiên cứu ghi nhận thông qua phỏng vấn bệnh nhân tại các thời điểm theo dõi T0, T1, T2, T3 và thông tin thu thập được trong bệnh án, do đó đối với những bệnh nhân đã sử dụng sorafenib trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016), có những thời điểm mà nghiên cứu không phỏng vấn được TDKMM của bệnh nhân sau mỗi tháng sử dụng sorafenib, vì thế nghiên cứu không đánh giá được các TDKMM xuất hiện trong khoảng thời gian này của bệnh nhân Để thống nhất, nghiên cứu chỉ đánh giá các TDKMM của bệnh nhân mà nghiên cứu phỏng vấn được kể từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016)

Đánh giá các TDKMM của sorafenib dựa trên các tiêu chí: tỷ lệ xuất hiện TDKMM tại các khoảng thời gian sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib

và toàn bộ thời gian nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của TDKMM tại các thời điểm sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib và toàn bộ thời gian nghiên cứu, thời điểm xuất hiện TDKMM của 2 loại TDKMM là phản ứng da ở bàn tay- bàn chân (HFSR) & tiêu chảy, các biện pháp xử trí TDKMM

Cách đánh giá của từng tiêu chí cụ thể như sau:

- Tỷ lệ xuất hiện TDKMM của sorafenib: ghi nhận tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo từng khoảng thời gian sau 1 tháng, 2 tháng và 3 tháng sử dụng sorafenib và tỷ

lệ xuất hiện TDKMM trong suốt toàn bộ thời gian nghiên cứu Chỉ tiêu tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu được chúng tôi quy ước là tại bất

cứ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân có xuất hiện TDKMM thì đều được ghi nhận là bệnh nhân đã xuất hiện TDKMM đó

- Thời điểm xuất hiện TDKMM kể từ khi dùng sorafenib Nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá thời điểm xuất hiện của 2 TDKMM là phản ứng da ở bàn tay-bàn chân (HFSR) & tiêu chảy Xác định thời điểm xuất hiện TDKMM dựa trên phân tích Kaplan – Meier

- Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM được đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng phân loại “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi

liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) 2010) [19] tại các thời điểm sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng sử dụng sorafenib và toàn bộ thời gian nghiên cứu(theo phụ lục 2) Để đánh giá mức

độ nghiêm trọng chung của TDKMM cho toàn bộ thời gian nghiên cứu, với mỗi bệnh nhân và với mỗi TDKMM, chúng tôi sẽ xét TDKMM đó ở mức độ nặng nhất

mà bệnh nhân có thể gặp phải tại các thời điểm phỏng vấn T0, T1, T2, T3 Chẳng hạn, bệnh nhân A gặp phải TDKMM tiêu chảy tại các thời điểm T0, T1, T2, T3 với mức độ nghiêm trọng lần lượt là độ 1, độ 1, độ 2, độ 3 thì khi đánh giá mức độ nghiêm trọng chung cho toàn bộ thời gian nghiên cứu, bệnh nhân A được ghi nhận

là gặp phảiTDKMM tiêu chảy độ 3

- Các biện pháp xử trí TDKMM được ghi chép trong bệnh án hoặc phỏng vấn được từ bệnh nhân Từ đó, đánh giá xem TDKMM đó đã được xử trí hay chưa

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được từ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2013 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0

để xử lý

- Các biến số phân hạng được đo bằng tần số và tỉ lệ %

- Các biến số liên tục được đo bằng trung bình và độ lệch chuẩn đối với các biến phân phổi chuẩn, trung vị và khoảng tứ phân vị đối với các biến phân phối không chuẩn

- Kiểm định T với mẫu cặp (Paired-samples T test) được sử dụng để đánh giá

sự thay đổi về giá trị trung bình của các thông số sau điều trị so với trước điều trị

- Kiểm định T với mẫu độc lập (Independent-samples T test) để so sánh các

giá trị trung bình của một thông số giữa các nhóm

- Kiểm định Chi-bình phương (X 2 test) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt

về tỷ lệ của một thông số giữa các nhóm

- Kiểm định Fisher Exact trong trường hợp mẫu nhỏ (từ 20 mẫu trở xuống) hoặc một trong các ô trong bảng chéo có tần suất kì vọng nhỏ hơn 5 để xác định mối liên quan, sự khác biệt về tỷ lệ của một thông số giữa các nhóm

- Trong tất cả các kiểm định thống kê, mức ý nghĩa được xác định là 0,05

- Phân tích Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính xác suất tích lũy bệnh nhân gặp TDKMM theo thời gian

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian nghiên cứu tính từ tháng 01/2016 đến tháng 04/2016, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 36 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ.Trong đó có 10 bệnh nhân đã sử dụng sorafenib trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016) và 26 bệnh nhân chưa sử dụng sorafenib trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu (tháng 01/2016) Thời điểm bắt đầu theo dõi T0 có 36 bệnh nhân, thời điểm theo dõi T1, T2, T3 lần lượt có 33 bệnh nhân, 25 bệnh nhân, 15 bệnh nhân Số lượng bệnh nhân bắt đầu sử dụng sorafenib tại từng thời điểm cũng như số lượng bệnh nhân đối với từng chỉ tiêu nghiên cứu được mô tả cụ thể ở hình 3.1:

Hình 3.1: Số lượng bệnh nhân đối với từng mục tiêu, chỉ tiêu nghiên cứu

Chỉ tiêu khảo sát đặc điểm

sử dụng thuốc & phân tích chỉ định, liều dùng : n=36

Mục tiêu 1: Số lượng

bệnh nhân: N=36

Các chỉ tiêu về TDKMM Sau 1 tháng: n=28

Sau 2 tháng: n=23 Sau 3 tháng: n=15

3.1 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc sorafenib trong quá trình điều trị UTTBG

3.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm đặc điểm về tuổi, giới, đặc điểm về các yếu tố nguy cơ, các phương pháp điều trị trước khi sử dụng sorafenib được trình bày ở bảng 3.1:

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị

Số bệnh nhân (N=36) Tỷ lệ (%)

Viêm gan B & nghiện rượu 3 8,3%

Gây tắc mạch bằng hóa chất &

Yếu tố nguy cơ thường gặp nhất của UTTBG ở trong nhóm bệnh nhân nghiên

cứu là viêm gan B (đơn thuần hoặc kết hợp với nghiện rượu) (69,4%)

Trong số 36 bệnh nhân, có 16 bệnh nhân (44,4%) là các trường hợp tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau can thiệp qua da, sau đốt nhiệt bằng sóng cao tần và sau gây tắc mạch bằng hóa chất Có 10 bệnh nhân (27,8%) chưa được điều trị gì trước đó

3.1.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Phân loại giai đoạn bệnh có vai trò quan trọng trong quá trình điều trị UTTBG

vì đó là căn cứ để bác sĩ đưa ra các chỉ định điều trị phù hợp cho bệnh nhân

Bảng 3.2 trình bày phân loại giai đoạn trước điều trị theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) căn cứ vào 3 tiêu chí: thang điểm tổng trạng PS, đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh, ) và đặc điểm chức năng gan theo Child Pugh:

Bảng 3.2: Một số đặc điểm liên quan đến phân loại giai đoạn bệnh

Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Thang điểm toàn

Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị theo BCLC (N=36)

Giai đoạn B: 3 (8,3%) Giai đoạn C: 31 (86,1%) Giai đoạn D: 2 (5,6%)