Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat

Do dung môi DMSO hòa tan tốt chất IIIa nên nếu tiến hành theo phương pháp kết tủa lại từ hỗn hợp phản ứng thì có thể không thu được hết sản phẩm.. Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-ha

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ HỒNG QUÂN MSV: 1101418

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ HỒNG QUÂN MSV: 1101418

LỜI CẢM ƠN

Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình của các thầy

cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu

tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat”

Với tất cả sự kính trọng, trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy

giáo ThS Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện

giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Đình Luyện -

trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS Nguyễn Văn Hải và CN Phan Tiến Thành

của Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã hướng

dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa

luận vừa qua

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp

Dược, cũng như các thầy, cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện

thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này và đã dạy bảo tôi tận tình trong

suốt năm năm học

Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình tôi, đặc biệt là bố mẹ tôi

và lời cảm ơn chân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể thiếu, luôn bên

tôi giúp đỡ tôi suốt thời gian đi học và trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt

nghiệp

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016

Sinh viên

Ngô Hồng Quân

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1 K HÁI QUÁT CHUNG VỀ MELOXICAM 2

1.1 Cấu trúc hóa học 2

1.2 Định tính 2

1.3 Định lượng 2

1.4 Đặc điểm dược lý, dược động học 3

2 P HƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MELOXICAM 5

2.1 Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (chất II) 6

2.2 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-methanoat (chất III) 6

2.3 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy -2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-methanoat (chất IV) 8

3 Đ ỊNH HƯỚNG TỔNG HỢP MELOXICAM 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ NGHIÊN CỨU 14

1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất 14

1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu 15

2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 15

3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

3.1 Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng 16

3.2 Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành 16

3.3 Phương pháp xác định cấu trúc 17

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18

1 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 18

1.1 Tổng hợp methyl cloroacetat (VI) 18

1.2 Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (II) 18

1.3 Tổng hợp natri methylat 20

1.4 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-methanoat (III) 20

1.5 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin- methanoat (IV) 22

1.6 Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (V) 22

1.7 Tổng hợp meloxicam 23

2 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM 25

2.1 Phổ khối (MS) 25

2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 25

2.3 Phổ IR của meloxicam 29

3 BÀN LUẬN 29

3.1 Bàn luận về các phản ứng hóa học 29

3.2 Bàn luận về kết quả phân tích phổ 33

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

13C-NMR Carbon-13-Nuclear magnetic resonance spectroscopy

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon)

1H-NMR Proton Nuclear magnetic resonance spectroscopy

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 14

Bảng 2.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu 15

Bảng 3 1 Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng N-alkyl hóa 19

Bảng 3 2 Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng tổng hợp chất III 21

Bảng 3 3 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp meloxicam 24

Bảng 3 4 Kết quả phân tích phổ khối (Dung môi: Methanol) 25

Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ ( 1 H-NMR) 25

Bảng 3 6 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ ( 13 C-NMR) 27

Bảng 3 7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại IR của meloxicam 29

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo meloxicam 2

Hình 1 2 Cơ chế tác dụng của meloxicam 3

Hình 1.3 Sơ đồ chung quy trình tổng hợp meloxicam 5

Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp chất IVa từ chất IIa 8

Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp thiazol từ thioure 9

Hình 1 6 Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-halo ceton 10

Hình 1 7 Sơ đồ tổng hợp meloxicam từ ethyl ester 11

Hình 2 1 Phương pháp tổng hợp meloxicam 16

Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp methyl cloroacetat 18

Hình 3 2 Phản ứng tổng hợp chất II 18

Hình 3 3 Phản ứng tổng hợp natri methylat 20

Hình 3 4 Phản ứng tổng hợp trung gian benzothiazin 20

Hình 3 5 Phản ứng tổng hợp chất IV 22

Hình 3.6 Phản ứng tổng hợp thiazol từ thioure 23

Hình 3 7 Phản ứng tổng hợp meloxicam 24

Hình 3 8 Cơ chế phản ứng alkyl hóa saccarin 30

Hình 3 9 Cơ chế phản ứng tổng hợp benzothiazin 30

Hình 3 10 Cơ chế phản ứng tổng hợp IV 31

Hình 3 11 Cơ chế phản ứng tổng hợp thiazol (chất V) 32

Hình 3 12 Cơ chế phản ứng amid hóa tạo meloxicam 32

Hình 3 13 Sản phẩm phụ sinh ra trong phản ứng amid hóa 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, các bệnh về cơ xương khớp đang là một vấn đề cần được quan tâm, đặc biệt là các bệnh viêm khớp, thoái hóa xương khớp Có hàng trăm triệu người bị viêm khớp trên toàn thế giới, và cứ 5 người trên 18 tuổi thì có 1 người bị Đây là những con số đáng báo động vì các bệnh về xương khớp một trong những nguyên nhân lớn nhất dẫn đến tật nguyền [25] Ở Việt Nam, dân số đang có dấu hiệu già hóa

và tỉ lệ người mắc các bệnh xương khớp cũng đang tăng dần

Việc điều trị cho bệnh nhân mắc các bệnh xương khớp là cần thiết và cấp bách để tránh các hậu quả trầm trọng như tàn phế, mất khả năng lao động Sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm (NSAIDs) là một chỉ định gần như bắt buộc trong phác đồ điều trị dành cho các bệnh nhân viêm cơ xương khớp Trong đó, meloxicam được biết đến như một NSAIDs có nhiều ưu điểm so với các thuốc khác trong cùng nhóm với sinh khả dụng cao và ít tác dụng phụ [7] Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, meloxicam chủ yếu được nhập khẩu từ nước ngoài và cũng chưa có nghiên cứu nào tiến hành tổng hợp meloxicam

Do vậy, để góp phần nghiên cứu quy trình tổng hợp, chúng tôi thực hiện đề

tài: “Nghiên cứu tổng hợp meloxicam từ natri saccarinat” với mục tiêu tổng hợp

được meloxicam từ nguyên liệu natri saccarinat

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1 Khái quát chung về meloxicam

1.1 Cấu trúc hóa học

 Công thức hóa học: C14H13N3O4S2

Hình 1.1 Công thức cấu tạo meloxicam

 Tên khoa học: 1,2-benzothiazine-3-carboxamide

4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1,1-dioxo- Khối lượng phân tử: 351,40 đvC

 Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch chế phẩm 0,0015% trong methanol ở dải sóng

từ 240 nm đến 450 nm cho một cực đại hấp thụ tại bước sóng 354 nm Độ hấp thụ ở bước sóng 354 nm khoảng 0,8 [1]

1.3 Định lượng

Hoà tan 0,25 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 50 mL acid acetic khan và 5 mL acid formic khan Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 M, xác định điểm tương

đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế.1mL dung dịch acid percloric 0,1 M tương đương với 35,14 mg C14H13N3O4S2 [1]

1.4 Đặc điểm dược lý, dược động học

1.4.1 Đặc điểm dược động học

Sau khi uống, meloxicam có sinh khả dụng trung bình là 89% Nồng độ trong huyết tương tỉ lệ với liều dùng: sau khi uống 7,5 mg và 15 mg, nồng độ trung bình trong huyết tương được ghi nhận tương ứng từ 0,4 đến 1 mg/L và từ 0,8 đén 2 mg/L Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương, chủ yếu là albumin (99%) [19] Thể tích phân phối thấp, trung bình là 11 L và dao động từ 30-40% giữa các bệnh nhân Thể tích phân phối tăng nếu bệnh nhân bị suy thận nặng Meloxicam bị chuyển hóa mạnh, nhất là bị oxy hóa ở gốc methyl của nhân thiazolyl Thuốc được thải trừ một nửa qua nước tiểu và một nửa qua phân Tỉ lệ sản phẩm không bị biến đổi được bài tiết chiếm 3% so với liều dùng Thời gian bán thải trung bình là 20 giờ Độ thanh thải

ở huyết tương trung bình là 8 mL/phút và giảm ở người lớn tuổi [27]

1.4.2 Đặc điểm dược lý

 Cơ chế tác dụng:

Hình 1 2 Cơ chế tác dụng của meloxicam

Meloxicam là một NSAIDs thuộc nhóm oxicam, có khả năng ức chế sinh tổng hợp prostaglandin – chất trung gian gây viêm, đặc biệt là ức chế tại vị trí viêm hơn là

ở niêm mạc và dạ dày Đặc tính này là do thuốc ức chế ưu tiên đối với COX-2 Cơ

chế được thể hiện trong Hình 1.2

Do vậy, meloxicam hạn chế được các tác động xấu lên đường tiêu hóa, tác dụng không mong muốn điển hình của NSAIDs - giúp cho thuốc có những ưu điểm vượt trội hơn so với các thuốc khác [7]

 Tác dụng giảm đau: meloxicam không có tác dụng giảm đau trung ương Tác dụng chống đau do viêm cho thấy hiệu quả lâu dài Sau khi uống liều duy nhất duy nhất, tác dụng giảm đau của meloxicam sau 18 giờ mới giảm xuống còn 50% Meloxicam có thời gian tác dụng lâu hơn piroxicam, diclofenac và indomethacin [8]

 Tác dụng chống viêm: meloxicam có hiệu lực chống viêm mạnh hơn so với các thuốc khác như piroxicam, diclofenac,… với liều dùng thấp hơn Đặc biệt ở liều thấp meloxicam không chỉ ngăn chặn phù nề mà còn ngăn chặn sự phá hủy xương

và sụn, trong khi với các NSAIDs khác phải ở liều cao hơn [8]

 Tác dụng hạ sốt: Không giống như paracetamol và các dẫn xuất phenazone, meloxicam không có ảnh hưởng đến nhiệt độ cơ thể, vì nó không ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm nhiệt [8]

 Thận trọng

Có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, đang dùng thuốc chống đông máu vì thuốc có thể gây loét dạ dày tá tràng, gây chảy máu Phải ngừng thuốc ngay nếu có biểu hiện bất thường trên da, niêm mạc hoặc có dấu hiệu loét hay chảy máu đường tiêu hoá Không dùng meloxicam khi đang tham gia các hoạt động lái tàu xe, vận hành máy; thời kỳ mang thai; thời kỳ cho con bú; bệnh thận; bệnh gan [2]

 Tác dụng phụ và độc tính

Tác dụng không mong muốn thường gặp như rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, trướng bụng, tiêu chảy; thiếu máu; ngứa, phát ban trên da; đau đầu, phù Ít gặp trường hợp tăng nhẹ transaminase, bilirubin, ợ hơi, viêm thực quản, loét dạ dày - tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá tiềm tàng; giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; viêm miệng, mày đay; tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt; tăng nồng

độ creatinin và urê máu, đau tại chỗ tiêm; chóng mặt, ù tai và buồn ngủ [2]

Biệt dược chứa meloxicam

Mobic 7,5mg, 15mg (Boehringer Ingelheim pharma GmbH & Co., KG); Analmel 7,5mg (Chethana Drugs & Chemicals., Ltd); Ametfom (Ajanta Pharma., Ltd)…

2 Phương pháp tổng hợp meloxicam

Hình 1.3 Sơ đồ chung quy trình tổng hợp meloxicam

Theo các tài liệu tham khảo được thì hiện nay chỉ có 1 con đường tổng hợp

meloxicam là qua trung gian benzothiazin (chất IV).Từ nguyên liệu ban đầu muối

saccarinat đi qua các bước alkyl hóa với methyl cloroacetat [17, 5], ethyl cloroacetat

[18, 13] hoặc methyl bromoacetat [11], chuyển vị tạo benzothiazin [9, 17,12, 5], alkyl hóa với dimethyl sulfat [17], amid hóa với 2-amino-5-methylthiazol thu được meloxicam [17, 18]

2.1 Tổng hợp methyl-1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazolin -2-acetat (chất II)

- Tác giả W A Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:

Cho 11,9 g (109,6 mmol) methyl cloroacetat vào dung dịch có 15,0 g (73,1 mmol) natri saccarinat trong 30 mL DMF Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở 100°C trong 3 giờ Sau đó làm lạnh đến nhiệt độ phòng rồi đổ vào 60 mL nước lạnh thu được

tủa trắng Lọc và rửa lại với nước, sấy qua đêm ở 70°C thu được 17,3 g chất IIa, đạt hiệu suất 93%

- Tác giả F Balssa, Y Bonnaire và cộng sự [5] tổng hợp chất IIa từ nguyên liệu

saccarin như sau:

Nhỏ giọt dung dịch gồm 10 g (54,6 mmol) saccarin trong 15 mL DMF vào hỗn hợp chứa 1,43 g (59,5 mmol) NaH và 5 mL DMF ở 0°C Khuấy trong 10 phút, sau

đó cho 4,8 mL (54,7 mmol) methyl cloroacetat vào Khuấy tiếp 1 giờ ở nhiệt độ phòng

và 2,5 giờ ở nhiệt độ 80°C Kết thúc phản ứng làm lạnh trong bồn nước đá, đổ vào

100 mL nước đá Lọc tủa, rửa lại với 50 mL nước lạnh, sấy chân không thu được 8,95

g chất IIa, đạt hiệu suất 65%

- Tác giả Matloob Ahmad [3] tiến hành phản ứng như sau:

Cho 20 g (98 mmol) natri saccarinat và 15 mL DMF khan vào trong một bình cầu, thổi khí N2, khuấy ở 120°C trong 15 phút Cho 98 mmol methyl cloroacetat nhỏ giọt vào hỗn hợp trên, khuấy 45 phút Sau đó làm lạnh ở nhiệt độ phòng rồi cho vào

nước đá Lọc, rửa tủa với nước lạnh thu được 23,2 g chất IIa, đạt hiệu suất 94%

Chúng tôi nhận thấy phương pháp tiến hành theo 2 tài liệu [17], [3] cho hiệu suất cao hơn so với trong tài liệu [5] và gần tương đương nhau Tuy nhiên quy trình của tài liệu [17] cần điều kiện đơn giản hơn (nhiệt độ thấp hơn, không cần môi trường

N2) nên dễ thao tác hơn

(chất III)

- Tác giả W A Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:

Phương pháp 1: Cho 10 g (39,0 mmol) ester IIa vào hỗn hợp gồm 4,2 g (78

mmol) natri methylat và 40 mL DMSO khan Khuấy kỹ, giữ nhiệt độ không quá 30°C bằng bồn nước đá Sau 4 phút, đổ hỗn hợp phản ứng vào 100 mL dung dịch HCl 3N, sau đó chiết 3 lần với cloroform Làm khan lớp hữu cơ bằng CaSO4, bay hơi dung

môi Kết tinh lại trong ethanol thu được 5,1 g chất IIIa, hiệu suất 52%

Phương pháp 2: Cho 5,4 g (230 mmol) Na vào 100 mL methanol Cất quay

chân không, sau đó phân tán natri methylat thu được trong 65 mL DMF Hòa tan 20

g (78,4 mmol) ester IIa trong 30 mL DMF, làm lạnh tới 0°C Sau đó cho hỗn hợp

natri methylat ở trên vào Khuấy ở 0°C trong 30 phút Thêm 430 mL HCl 1N vào hỗn hợp phản ứng Lọc và rửa tủa thu được với nước, sấy chân không ở 52°C qua đêm

thu được 12,6 g chất IIIa, hiệu suất 63%

Phương pháp 3: dung dịch natri methylat thu được tử 0,92 g (40,0 mmol) Na

và 15 mL methanol Đun hồi lưu và cho 2,6 g (10,2 mmol) chất IIa vào Sau vài phút

thì dổ hỗn hợp phản ứng vào 15 mL HCl đặc Chất rắn thu được đem lọc, rửa với

nước, kết tinh lại trong methanol thu được 1,27 g chất IIIa, hiệu suất 49%

Phương pháp 4: dung dịch natri methylat thu được từ 24,5 g (1,065 mol) Na và

40 mL methanol Làm lạnh dung dịch trong bồn nước đá, cho 38,3 g (0,15 mol) chất

IIa vào Sau 5 phút, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 1 giờ Kết thúc phản

ứng cho hỗn hợp vào 100 mL dung dịch HCl đặc đã được làm lạnh Lọc thu tủa, rửa

lại với nước, kết tinh lại với methanol thu được 23,7 g chất IIIa, hiệu suất 62%

- Tác giả F Balssa, Y Bonnaire và cộng sự [5] thực hiện như sau:

Cho 5 g (19,6 mmol) ester IIa vào hỗn hợp gồm 2,45 g (45,4 mmol) natri

methylat và 20 mL DMSO, giữ nhiệt độ khoảng 30°C Sau 4 phút đổ hỗn hợp phản ứng vào 50 mL dung dịch HCl 3N, chiết 3 lần với CH2Cl2, mỗi lần 100 mL Lớp hữu

cơ được rửa với nước đến mất màu hoàn toàn Làm khan với nước muối và Na2SO4 Cất loại dung môi đến khi chỉ còn lớp dầu màu vàng, thêm 10 mL ethanol vào lớp dầu, khuấy kỹ, sau đó thêm 100 mL nước cất đã làm lạnh Lọc và thu tủa được 3,21

g chất IIIa, hiệu suất 64,2%

Do dung môi DMSO hòa tan tốt chất IIIa nên nếu tiến hành theo phương pháp

kết tủa lại từ hỗn hợp phản ứng thì có thể không thu được hết sản phẩm Do vậy, chúng tôi tiến hành theo con đường chiết bằng dung môi hữu cơ để thu sản phẩm

2.3 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy methanoat (chất IV)

-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin Tác giả W A Siddiqui và cộng sự [17] tiến hành như sau:

Phương pháp 1: cho 5,5 g (38,5 mmol.) methyl iodid vào hỗn hợp đã được

khuấy trộn kỹ gồm 2,95 g (11,6 mmol) chất IIIa trong 40 mL ethanol, 11 mL nước

và 12 ml dung dịch NaOH 1N Sau 18 giờ ở nhiệt độ phòng, hỗn hợp đem lọc, rửa

với nước và sấy khô thu được 2,4 g chất IVa, hiệu suất 78%

Phương pháp 2: cho 3,2 g (12,5 mmol) chất IIIa vào 160 mL ethanol, làm lạnh

ở 5°C Nhỏ giọt từ từ 20 mL dung dịch NaOH 1N vào hỗn hợp, giữ nhiệt độ dưới 10°C Sau đó thêm 1,8 g (15 mmol) dimethyl sulfat, khuấy hỗn hợp phản ứng 3 giờ

ở 25°C Acid hóa với dung dịch HCl 6N thu được 2,8 g chất IV, hiệu suất 85%

Phương pháp 3 (tổng hợp chất IVa từ chất IIa):

Hình 1.4 Sơ đồ tổng hợp chất IVa từ chất IIa

Hòa tan 1,2 g (4,7 mmol) ester IIa vào 3 mL DMF trong một bình cầu 3 cổ có

thổi khí N2 Thêm 0,3 g (5,4 mmol) natri methylat, 3 mL DMF và 0,3 mL methanol, duy trì nhiệt độ trong khoảng 17-22°C, khuấy 10 phút Những hợp chất bay hơi được loại dưới áp suất chân không trong 5 phút Hạ nhiệt độ xuống 0°C, thêm 0,47 g (9,8 mmol) NaH Khuấy hỗn hợp 15 phút ở nhiệt độ phòng, sau đó nhỏ giọt từ từ 1,2 g (8,4 mmol) methyl iodid trong 15 phút Khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ phòng Sau

đó, khối phản ứng được đổ vào 20 mL nước đá, điều chỉnh pH = 3 bằng dung dịch

HCl 15% Lọc và thu lấy tủa được 0,58 g chất IVa, hiệu suất 46,8%

- S Venkataraman và cộng sự [21] tiến hành tổng hợp chất Iva cũng đi từ chất IIa

(Hình 1.4) như sau:

Cho 42,5 kg natri methylat và 350 L DMF vào thiết bị phản ứng có thổi khí N2

Làm lạnh hỗn hợp xuống 15-25°C Sau đó cho dung dịch gồm 50 kg chất IIa và 150

L DMF vào khối phản ứng trên trong 30-40 phút Thêm tiếp 74,5 kg DMS vào trong 1-1,5 giờ, duy trì nhiệt độ 15-30°C trong 30-45 phút Kết thúc phản ứng, cho 920 L nước cất vào, giữ nhiệt độ 15-25°C Điều chỉnh về pH =2-4 bằng 25 L dung dịch HCl, khuấy kỹ trong 30-45 phút Lọc hỗn hợp, rửa lại tủa thu được bằng 240 L nước, sau

đó sấy khô Cho sản phẩm đã sấy khô vào 125 L methanol, khuấy 30-45 phút ở 35°C Lọc dịch methanol thu được chất rắn, rửa lại với 100 L methanol, sấy khô 30-

25-45 phút dưới áp suất giảm thu được 35-42 kg chất IVa

Các tài liệu cho thấy sử dụng tác nhân alkyl hóa là DMS thì phản ứng cho hiệu suất cao hơn, thời gian phản ứng ngắn hơn Ngoài ra nếu tổng hợp IV đi từ chất II thì phản ứng có hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng phức tạp hơn Do vậy, chúng tôi lựa chọn con đường tổng hợp từ chất III với tác nhân DMS

2.4 Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (chất V)

- Các tác giả H Erlenmeyer, L Herzfeld và B Prijs [22] tổng hợp theo con đường sau:

Hình 1.5 Sơ đồ tổng hợp thiazol từ thioure

Cho 10 g aldehyd propionic mới được cất trộn đều với 2 đương lượng thioure trong môi trường N2, làm lạnh rồi cho thêm 1,1 đương lượng sulfuryl clorid Để qua đêm, thêm 100 mL nước cất trong vài giờ, đun đến khi thu được dịch trong Lọc, rửa

2 lần với ete để loại bỏ tạp và nguyên liệu ban đầu Kiềm hóa với NaOH rồi chiết

bằng ete Làm lạnh về 0°C thu được sản phẩm V

- Tác giả Saul B Kadin (1980) [10] cũng tổng hợp chất V từ nguyên liệu thioure

(Hình 1.5) như sau:

Cho 45,7 g (0,6 mol) thioure và 7,4 g (0,3 mol) aldehyd propionic vào 150 mL chloroform, làm lạnh trong bồn nước đá Thêm từ từ 44,5 g (0,33 mol) sulfuryl clorid vào trong 15 phút Duy trì nhiệt độ phản ứng khoảng 15-24°C Sau khoảng 1 giờ từ lúc cho hết sulfuryl clorid vào thì không thấy có khí sinh ra nữa Thêm 150 mL ethanol và đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ Kết thúc phản ứng, cất loại bớt dung môi thu được một vết dầu, phân tán được cả trong nước và ethyl acetat Kiềm hóa pha nước bằng cách thêm amoni hydroxyd vào, sản phẩm sẽ phân bố vào pha ethyl acetat Chiết, làm khan bằng Na2SO4 khan, cất loại ethyl acetat rồi kết tinh lại trong

cyclohexan thu được 8,36 g chất V

- Tác giả Tadashi Aoyama và cộng sự [4] tổng hợp từ nguyên liệu α-halo ceton, qua trung gian α-thiocyanatceton

(X= Cl, Br)

Hình 1 6 Sơ đồ phản ứng tổng hợp thiazol từ α-halo ceton

Phản ứng tổng hợp chất V theo các tài liệu [10], [22] xuất phát từ nguyên liệu

dễ kiếm, các điều kiện phản ứng cũng không phức tạp như trong tài liệu [4] nên chúng tôi lựa chọn phương pháp tổng hợp sử dụng thioure

2.5 Tổng hợp meloxicam

- Tác giả Gunter Trummlitz và cộng sự [18] tiến hành như sau:

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 26,9 g (0,1 mol) chất IVa, 12,5 g (0,11 mol) chất V

và 4 L xylen có sục khí N2 trong 24 giờ Methanol sinh ra từ phản ứng được loại ra bằng bình chiết Soxhlet gắn màng lọc kích thước 4 Å Khối phản ứng được lọc nóng, sau đó làm lạnh và để qua đêm, lọc để thu sản phẩm thô Kết tinh lại trong ethylen

clorid thu được 26,0 g meloxicam, hiệu suất 74%

- Các tác giả Liam McElroy, Lillian Cromie, Mark Garret [13] tổng hợp meloxicam

từ chất IVb như sau:

Hình 1 7 Sơ đồ tổng hợp meloxicam từ ethyl ester

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 20,4 g chất IVb, 8,8 g chất V và 300 mL o-xylen

trong 24 giờ Ethanol sinh ra từ phản ứng được loại ra bằng bình chiết Soxhlet gắn màng lọc kích thước 4Å Hỗn hợp phản ứng được làm lạnh và lọc thu được meloxicam thô

Sản phẩm thô cho vào 200 mL ethanol và 13,5 g N-methylglucamin Đun nóng

ở 60°C trong 30 phút , lọc loại bỏ chất rắn không tan Thêm 280 mL ethyl acetat vào phần dịch lọc, đun tiếp ở 60°C trong 90 phút Sau đó làm lạnh ở 5°C trong 2 giờ, lọc

thu được 34,7 g muối N-methylglucamin của meloxicam, hiệu suất 93% Sấy khô

muối trong chân không, cho vào 450 mL nước khử ion Thêm 1,7 g than hoạt, đun nóng ở 70°C trong 30 phút rồi lọc với chất trợ lọc Dịch lọc được acid hóa bằng 8,3

g acid acetic ở nhiệt độ 70°C trong 15 phút, pH dịch thu được là 4,6 Để nguội về nhiệt độ phòng, lọc và rửa bằng nước thu được 19,3 g meloxicam tinh khiết, hiệu suất 87%

- Sundaram Venkataraman và cộng sự [21] tiến hành tổng hợp meloxicam như sau:

Cho 1800 L o-xylen, 18 kg chất IVa và 8,6 kg chất V vào thiết bị phản ứng

Đun nóng tới 142-145°C có hồi lưu trong 8-9 giờ Cứ mỗi 1 giờ lại thu 50-55 L sản phẩm chưng cất Nhiệt độ giảm xuống còn 130-135°C, thêm 400 L o-xylen vào khối phản ứng rồi lại tăng nhiệt độ lên 142-145°C Làm tương tự như trên 4 lần Đến lần thứ 4 thì không bổ sung thêm o-xylen, làm lạnh khối phản ứng về 25-35°C, khuấy trong 1,5-2 giờ Lọc và rửa tủa bằng aceton, sấy 45-60 phút thu được 16,0 kg

meloxicam thô, hiệu suất 88%

- Tibor Mezei và cộng sự [15] tiến hành tổng hợp ở 2 quy mô phòng thí nghiệm và quy mô pilot:

Quy mô phòng thí nghiệm: cho 350 mL xylen vào bình cầu có lắp ống ngưng tụ

và thổi khí argon 35 g (0,13 mol) chất IVa, 15 g (0,131 mol) chất V và 6,0 g than

được cho vào bình, khuấy kỹ Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 24 giờ Giữ nhiệt

độ sao cho lượng chất chưng cất ngưng tụ được chỉ khoảng 2-3 mL/giờ Sau đó, để khối phản ứng về nhiệt độ thường, lọc thu lấy sản phẩm thô Rửa tủa với 50 mL xylen

và 80 mL ethanol, làm khô ở nhiệt độ phòng thu được sản phẩm gồm meloxicam và than

Quy mô pilot: Một nồi hấp 630-L được lót men có gắn một thiết bị cánh khuấy,

một máy đo áp suất, nhiệt kế, nồi đun dầu, một van hút khí trơ và một van xả ra Thổi

khí argon, cho 15,6 kg (136,2 mol) chất V, 6,0 kg than, 36,0 kg (133,7 mol) chất IVa,

và 450 L xylen vào nồi Đun hồi lưu (138-142°C) và khuấy trong 24 h Cùng với đó, methanol được hình thành trong phản ứng ngưng tụ được chưng cất ra với xylen; cường độ chưng cất thấp được duy trì bằng việc điều chỉnh nhiệt độ của nồi dầu Tổng lượng của hỗn hợp xylene / methanol cất ra là 125-150 L Sau thời gian phản ứng 24

h, khối phản ứng được làm lạnh tới 30-35 ° C và ly tâm, tủa được rửa với 50 L xylen Các chất thô thu được, có chứa than, được cho vào nồi hấp chứa 85 L ethanol trong

30 phút ở 30-35 ° C, sau đó đem ly tâm; tủa được rửa sạch với 30 L ethanol thu được 50-60 kg chất rắn (gồm meloxicam và than)

- Tác giả Hǎo zhìhuì và cộng sự [23] tiến hành tổng hợp meloxicam như sau:

Cho 283g chất IVa, 126g chất V và 600ml DMSO vào bình phản ứng, khuấy,

đun nóng đến 189°C Đồng thời trong quá trình phản ứng, ethanol được cất đi Sau 3h, hỗn hợp phản ứng được đem đi lọc, cho ethanol 450ml vào dịch lọc đã được làm nguội đến nhiệt độ phòng thu sản phẩm thô Đem sản phẩm thô kết tinh lại với THF thu được 323 g meloxicam

Chúng tôi nhận thấy: dung môi cho phản ứng là xylen thì độc hại, lượng dung môi sử dụng nhiều, thời gian phản ứng kéo dài Trong tài liệu [23] sử dụng DMSO làm dung môi khắc phục được các nhược điểm của xylen Ngoài ra dùng DMSO cũng cho hiệu suất phản ứng cũng cao hơn

3 Định hướng tổng hợp meloxicam

Theo các tài liệu tham khảo được, dựa vào hiệu suất và điều kiện thực tế, chúng tôi tiến hành tổng hợp meloxicam từ nguyên liệu natri saccarinat đi qua trung gian benzothiazin Các bước phản ứng được tiến hành theo các tài liệu: [17], [5], [17] (phương pháp 2), [23] Các nguyên liệu cho mỗi phản ứng được tổng hợp hoặc có sẵn

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ NGHIÊN CỨU

1.1 Nguyên liệu, dung môi và hóa chất

Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc

1.2 Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu

Bảng 2.2.Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu

STT Tên thiết bị, máy móc và dụng cụ Nguồn gốc

1 Bản mỏng Silica gel GF254 70- 230 mesh Đức

11 Máy cất quay Buchi Rotavarpor R-210 Thụy Sỹ

2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Qua việc tìm hiểu các phương pháp tổng hợp khác nhau, kết hợp với các điều kiên

cụ thể ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành phương pháp tổng hợp meloxicam từ nguyên liệu ban đầu là natri saccarinat Đi qua 4 giai đoạn bao gồm:

 Alkyl hóa natri saccarinat

 Chuyển vị tạo dẫn chất benzothiazin

 Alkyl hóa dẫn chất benzothiazin

 Amid hóa với dẫn chất thiazol tạo meloxicam

Hình 2 1 Phương pháp tổng hợp meloxicam

3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con đường tổng hợp meloxicam Các phản ứng được sử dụng đó là N- alkyl hóa, chuyển vị Gabriel- Colman, amid hóa.Phản ứng được theo dõi bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng với:

- Pha tĩnh: Silicagel GF254

- Pha động: dicloromethan:methanol = 9:1 (hệ A), dicloromethan : methanol =

30 : 1 (hệ B)

- Phát hiện bằng đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm

3.1 Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng

- Phương pháp sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi ở phần 2.3.1

- Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy trên máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt

3.2 Các phương pháp tinh chế các sản phẩm tạo thành

- Các phương pháp chiết tách: sử dụng dung môi hữu cơ hoặc dung môi thân nước

- Các phương pháp kết tinh: cất loại dung môi, thay đổi dung môi, thay đổi nhiệt độ…

- Các phương pháp lọc: lọc hút chân không, lọc dưới áp suất thường…

3.3 Phương pháp xác định cấu trúc

Các chất tổng hợp được xác định cấu trúc bằng các loại phổ sau: phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ hồng ngoại (IR)

- Phổ khối lượng (ESI-MS):

Phổ khối lượng (MS): được ghi tại Phòng Phân tích, Kiểm nghiệm và Tương đương sinh học, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia, trên máy LCMS/MS AGILENT 1290/6460 với chế độ đo ESI

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

1 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

1.1 Tổng hợp methyl cloroacetat (VI)

Phản ứng tổng hợp methyl cloroacetat được thực hiện theo tài liệu [6]

 Sơ đồ phản ứng

Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp methyl cloroacetat

 Tiến hành phản ứng

Cho acid cloroacetic (20,0 g, 0,21 mol) và methanol (16 mL, 0,63 mol) cùng

H2SO4 đặc (0,2 mL) vào bình cầu một cổ 100 mL, đun hồi lưu trong 4h Rửa hỗn hợp phản ứng bằng dung dịch natri carbonat 10% 2 lần (pha nước pH=8) Rửa lại pha dầu với nước cất cho đến pH trung tính Làm khan qua đêm bằng natri sulfat khan Lọc qua giấy lọc để loại chất làm khan

 Kết quả

- Sản phẩm là dung dịch dầu trong suốt, không màu

- Thể tích thu được: V = 9,7 mL (0,11 mol)

Hòa tan 5g (24,3 mmol) natri saccarinat (I) vào 10 mL DMF trong bình cầu 2

cổ dung tích 50 mL Thêm 3,6 mL (36,5 mmol) methyl cloroacetat, đun nóng 100°C

trong 3 giờ Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi A Đưa bình cầu về nhiệt độ phòng Đổ hỗn hợp phản ứng từ bình cầu vào cốc có mỏ dung tích

100 mL chứa 30 mL nước cất đã được làm lạnh, xuất hiện tinh thể màu trắng Lọc

lấy tủa và sấy qua đêm thu được sản phẩm II

 Kết quả

- Cảm quan sản phẩm: tinh thể màu trắng

- Khối lượng sản phẩm: 4,2g, hiệu suất 68,04%

- Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy là 117-118oC (trong tài liệu [17] là 117-118oC)

- Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi A cho 1 vết với Rf = 0,73

Để tìm được điều kiện cho phản ứng xảy ra với hiệu suất cao hơn, chúng tôi tiến hành khảo sát tỉ lệ mol giữa natri saccarinat và methyl cloroacetat.Phản ứng khảo sát

tỉ lệ mol được tiến hành trong điều kiện:

- Nhiệt độ: 100oC

- Thời gian: 3 giờ

- Thể tích DMF: 10mL

- Khối lượng natri saccarinat: 5 g (24,3 mmol)

- Tỉ lệ mol giữa natri saccarinat : methyl cloroacetat lần lượt là 1,1; 1,3; 1,5; 1,7; 2,0

Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa natri saccarinat và methyl cloroacetat được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3 1 Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng N-alkyl hóa

STT Thể tích chất VI

(mL) Tỉ lệ mol giữa chất I: VI

Khối lượng sản phẩm(g)

Hiệu suất (%)

Nhận xét: Khi tỉ lệ mol của natri saccarinat và methyl cloroacetat là 1,5 thì

hiệu suất phản ứng là lớn nhất, khi tỉ lệ này nhỏ hơn 1,5 thì hiệu suất của phản ứng giảm, có thể do phản ứng không hoàn toàn Khi tỉ lệ này lớn hơn 1,5, hiệu suất thay đổi không đáng kể nhưng nguyên liệu methyl cloroacetat lại dư nhiều, dẫn đến lãng phí nguyên liệu Do đó chúng tôi lựa chọn tỉ lệ mol giữa natri saccarinat và methyl cloroacetat là 1:1,5

Phản ứng được tổng hợp theo tài liệu [5]

 Sơ đồ phản ứng

Hình 3 4 Phản ứng tổng hợp trung gian benzothiazin

 Cách tiến hành:

Cho 4 g ester II (15,7 mmol) vào hỗn hợp đã được khuấy trộn kỹ gồm 1,7 g

natri methylat (31,4 mmol) và 15mL DMSO trong bình cầu 50 mL Màu của khối phản ứng dần chuyển thành vàng cam Hỗn hợp được khuấy nhanh, duy trì nhiệt độ khoảng 30°C bằng bồn nước đá Sau 4 phút, đổ dịch thu được vào cốc có chứa 40 mL HCl 3N đã được làm lạnh Chiết 3 lần với cloroform, mỗi lần 40mL, thu lấy lớp hữu

cơ Rửa lớp hữu cơ với nước đến mất màu hoàn toàn để loại DMSO Sau đó cất đến kiệt dung môi, thu được vết dầu màu vàng Thêm 10 mL ethanol, khuấy kỹ rồi thêm

40 mL nước cất đã được làm lạnh Lọc lấy tủa, sấy khô thu được sản phẩm III

 Kết quả:

- Cảm quan sản phẩm: tinh thể màu trắng

- Khối lượng sản phẩm là 2,56g, hiệu suất 63,8%

- Nhiệt độ nóng chảy 168-169oC (theo tài liệu [17] là 168-170°C)

- Sắc ký lớp mỏng: trong dung môi ethanol cho 1 vết với Rf = 0,75 (hệ A)

Tiến hành khảo sát tỉ lệ mol giữa ester II và natri methylat để tìm hiệu suất tối ưu

Điều kiện khảo sát như sau:

- Nhiệt độ phản ứng: 30°C

- Thời gian phản ứng: 4 phút

- Thể tích DMSO: 20 mL

- Khối lượng ester II: 4 g (19,5 mmol)

- Các bước tinh chế thu sản phẩm tiến hành giống nhau

Kết quả thu được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3 2 Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng tới phản ứng tổng hợp chất III

STT Khối lượng Natri

methylat (g)

Tỉ lệ mol giữa II và natri methylat

Khối lượng sản phẩm (g)

Hiệu suất (%)

5 2,12 1:2,5 2,55 63,6

Nhận xét: Khi tỉ lệ mol giữa ester và natri methylat là 1:2 thì thu được nhiều

sản phẩm nhất Nếu tỉ lệ này nhỏ hơn thì hiệu suất giảm có thể là do phản ứng chưa hoàn toàn, ester vẫn còn dư Nếu tỉ lệ này lớn hơn, hiệu suất thay đổi không đáng kể,

có bị giảm nhẹ Do đó, chúng tôi chọn tỉ lệ mol giữa ester và natri methylat để tiến hành phản ứng là 1:2

1.5 Tổng hợp methyl-1,1-dioxid-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin- methanoat (IV)

Chúng tôi tiến hành tổng hợp chất IV theo tài liệu [17] như sau:

 Sơ đồ phản ứng

Hình 3 5 Phản ứng tổng hợp chất IV

 Cách tiến hành:

Cho 2,0 g (7,81 mmol) ester III vào 100 mL ethanol, làm lạnh tới 5°C Nhỏ giọt

từ từ 12,5 mL dung dịch NaOH 1N vào hỗn hợp trên, giữ nhiệt độ dưới 10°C Sau đó thêm 1,1 g (0,82 mL; 9,16 mmol) dimethyl sulfat, khuấy mạnh trong vòng 3h ở nhiệt

độ 25°C Acid hóa hỗn hợp phản ứng với dung dịch HCl 6N tới pH=1 thấy xuất hiện

tủa Lọc, sấy khô thu được sản phẩm IV

 Kết quả

- Cảm quan sản phẩm: bột màu trắng

- Khối lượng thu được là 1,70g, hiệu suất 80,83%

- Nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm là 163-164oC (theo tài liệu [17] là 162-165oC)

- Sắc ký lớp mỏng trong dung môi ethanol cho 1 vết với Rf = 0,76 (hệ B)

1.6 Tổng hợp 2-amino-5-methylthiazol (V)

Chúng tôi tiến hành tổng hợp chất V theo tài liệu [10]

 Sơ đồ phản ứng

Hình 3.6 Phản ứng tổng hợp thiazol từ thioure

 Cách tiến hành:

Cho 2,6 g (34,2mmol) thioure và 1,0 g (17,2mmol) aldehyd propionic vào 10

mL cloroform, làm lạnh trong bồn nước đá Thêm từ từ 2.55 g (19,0mmol) sulfuryl clorid vào trong 15 phút Duy trì nhiệt độ phản ứng khoảng 15-24°C Sau khoảng 1 giờ từ lúc cho hết sulfuryl clorid vào thì không thấy có khí sinh ra nữa Thêm 150 mL ethanol và đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ Kết thúc phản ứng, cất loại bớt dung môi thu được một vết dầu, phân tán được cả trong nước và ethyl acetat Kiềm hóa pha nước bằng cách thêm amoni hydroxyd vào, sản phẩm sẽ phân bố vào pha ethyl acetat Chiết, làm khan bằng Na2SO4 khan, cất loại ethyl acetat rồi kết tinh lại trong

cyclohexan thu được sản phẩm V

Hình 3 7 Phản ứng tổng hợp meloxicam

 Cách tiến hành:

Cho 0,5 g (1,85 mmol) chất IV,0,31 g (2,77 mmol) chất V và 2 mL DMSO vào

bình cầu 2 cổ 50 mL Đun, khuấy hỗn hợp ở 189°C trong 3 giờ, sục khí N2 và cất loại methanol sinh ra Sau đó, hỗn hợp phản ứng được đem đi lọc, cho ethanol 450ml vào dịch lọc đã được làm nguội đến nhiệt độ phòng thu sản phẩm thô Đem sản phẩm thô kết tinh lại với THF thu được meloxicam

 Kết quả:

- Cảm quan: chất bột màu vàng

- Khối lượng sản phẩm là 0,15 g, hiệu suất 72,07%

- Nhiệt độ nóng chảy: sản phẩm bị biến đổi ở 246-247oC (Trong tài liệu [17] là

254oC)

- Sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi A cho 1 vết với Rf = 0,68

Tiến hành khảo sát các điều kiện để tăng hiệu suất phản ứng, các yếu tố sau được giữ nguyên:

- Tỉ lệ mol chất IV : chất V là 1:1,5

- Phản ứng có thổi khí N2, loại methanol trong quá trình phản ứng

Bảng 3 3 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp meloxicam

STT Dung môi Nhiệt độ (°C) Thời gian

(giờ)

Khối lượng sản phẩm (g)

Hiệu suất (%)

5 DMSO 189 24 0,45 68,98 Sau khi tiến hành khảo sát, nhận thấy nếu sử dụng dung môi là DMSO, nhiệt

độ 189°C và thời gian phản ứng là 3 giờ thì thu được lượng sản phẩm nhiều nhất nên chúng tôi đã sử dụng điều kiện phản ứng như trên

2 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM

2.1 Phổ khối (MS)

Bảng 3 4 Kết quả phân tích phổ khối

(Dung môi: methanol)

-Nhận xét: Kết quả phân tích phổ MS trong Bảng 3.4 đã cho thấy phổ khối lượng

của từng chất đều cho pic phân tử có số khối phù hợp khối lượng phân tử dự kiến của

Meloxicam

7,72-7,81 3H, m, 6, 7,

H-8

8,02 1H, d, J=7,5 Hz, H-5

(Ghi chú:s = singlet, dd = doublet of doublets, d = doublet, m = multiplet)

các công thức dự kiến [Phụ lục 2.2, 2.3, 3.3, 3.4, 4.2, 4.3, 5.2, 6.2]

Bảng 3 6 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ ( 13 C-NMR)

(Tần số 125,77 Mhz, chất II, III: dung môi DMSO-d6; chất IV: dung môi CDCl3, chất V: MeOD-d6, meloxicam: DMSO-d6)

Phụ

lục Công thức cấu tạo

Độ dịch chuyển hóa học (ppm) Vị trí carbon