Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân bệnh đái tháo đ ờng týp 2

Nghiên cứu của Carr E 2001 cho thấy thay đổi đặc trưng của các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường là tăng nồng độ và hoạt tính của các yếu tố đông máu, giảm nồng độ và hoạt tính c

nghiên cứu rối loạn đông

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nước

Mã số : KC.10.15.04.01

nghiên cứu rối loạn đông cầm máu

ở bệnh nhân bệnh

đái tháo đường týp 2

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nước KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đường ở Việt Nam các phương pháp điều trị và biện pháp dự phòng

Nhà xuất bản y học

Hà nội – 2004

Chñ biªn:

PGS TS T¹ V¨n B×nh

Th− ký:

ThS TrÞnh Thanh Hïng

Danh sách cán bộ tham gia đề tài

1 PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà Bệnh viện TWQĐ 108

2 TS Đỗ Thị Minh Thìn Học viện Quân Y

3 TS Nguyễn Hoàng Thanh Học viện Quân Y

4 BS CK I Đỗ Phương Hường Học viện Quân Y

5 ThS Đào Hồng Nga Bệnh viện TWQĐ 108

6 BS CK I Vương Thị Trường Bệnh viện TWQĐ 108

AT-III: Antithrombin III

BCT: Biến chứng thận

B/M: Tỷ số vòng bụng/vòng mông

BMI: Chỉ số khối của cơ thể

BNĐTĐ: Bệnh nhân đái tháo đường

BT: Bình thường

ĐTĐ: Đái tháo đường

FDP: Sản phẩm thoái giáng của fibrin/fibrinogen

HbA1C: Huyết sắc tố A1C

IR: Chỉ số kháng insulin

PAI-1: Chất ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1

PT: Thời gian prothrombin

TGPHB: Thời gian phát hiện bệnh

TT: Thời gian thrombin

Danh mục chữ viết tắt

Mục lục

Danh mục các bảng

Trang

1.1.2.Giai đoạn đông máu huyết tương 5 1.1.3.Giai đoạn tiêu fibrin 11 1.2-Thay đổi cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường 12

1.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu 12 1.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tương 19 1.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin 23 1.3-Kháng insulin và mối liên quan của nó với thay đổi 25

cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường

1.4-Biến chứng mạch máu do đái tháo đường 29

1.4.1.Biến chứng mạch máu lớn do đái tháo đường 29 1.4.2.Biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường 32 1.5-Nghiên cứu thay đổi cầm máu trên bệnh nhân đái tháo 36

đường ở Việt nam

3.1-Đặc điểm của các nhóm đối tượng nghiên cứu 49

3.2-Kết quả nghiên cứu các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo 51

đường týp 2

3.3-Kết quả nghiên cứu các chỉ số tế bào máu ngoại vi ở bệnh 55

3.4-Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với một số yếu tố khác 56

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

4.2.1.Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu 92

4.2.2.Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tương 95 4.2.3.Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin 109

4.2.4.Tần xuất các chỉ số cầm máu bệnh lý ở bệnh nhân 112 đái tháo đường týp 2

4.3-Thay đổi các chỉ số của tế bào máu ngoại vi ở bệnh nhân 113

đái tháo đường týp 2

4.4-Liên quan giữa thay đổi cầm máu với một số yếu tố khác ở 115

bệnh nhân đái tháo đường týp 2

4.4.1.Liên quan với tình trạng tăng insulin 115 4.4.2.Liên quan với rối loạn lipid 118 4.4.3.Liên quan với tình trạng tăng huyết áp 120 4.4.4.Liên quan với tình trạng tăng cân 121 4.4.5.Liên quan với kiểm soát glucose máu 122 4.4.6.Liên quan với thời gian phát hiện bệnh 123 4.4.7.Liên quan với biến chứng mạch máu 124

Bảng Tên bảng Trang

3.1 Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số nhân trắc ở BNĐTĐ týp 2 49

3.2 Thời gian phát hiện bệnh và kiểm soát glucose máu ở 49

BNĐTĐ týp 2

3.3 Một số chỉ tiêu đặc trưng của hội chứng kháng insulin 50

3.4 Tỷ lệ thay đổi các chỉ tiêu insulin, chỉ số kháng insulin, 50

huyết áp, BMI và các chỉ số lipid ở BNĐTĐ týp 2

3.5 Các biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ týp 2 51

3.6 Một số chỉ số sinh hoá ở BNĐTĐ týp 2 51

3.7 Kết quả nghiệm pháp dây thắt, co cục máu ở BNĐTĐ týp 2 51

3.8 Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2 52

3.9a Tần xuất các chỉ số cầm máu bệnh lý ở BNĐTĐ týp 2 54

3.9b Tỷ lệ thay đổi phối hợp các chỉ số cầm máu ở bệnh 54

nhân đái tháo đường týp 2

3.10 Các chỉ số của tế bào máu ngoại vi ở BNĐTĐ týp 2 55

3.11a Tương quan giữa các chỉ số cầm máuvới một số chỉ tiêu 56 3.11b Tương quan giữa các chỉ số cầm máuvới một số chỉ tiêu 56

3.12 Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng 57

tăng insulin máu ở BNĐTĐ týp 2 3.13 Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2 62

có tăng cholesterol máu

3.14 Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2 64 có tăng triglycerid máu

3.15 Kết quả các chỉ số cầm máu ở BNĐTĐ týp 2 66

tăng phối hợp cholesterol và triglycerid máu

3.16 Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng tăng 71 huyết áp ở BNĐTĐ týp 2

3.17 Liên quan giữa các chỉ số cầm máu với tình trạng 74

tăng cân ở BNĐTĐ týp 2

3.18 Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với kiểm soát 77

3.19b Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với 80 thời gian phát hiện bệnh ở BNĐTĐ týp 2

3.21 Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với biến chứng thận 85

và bệnh võng mạc mắt ở BNĐTĐ týp 2 3.22 Liên quan giữa một số chỉ số cầm máu với biến chứng tim 87

và biến chứng mạch máu não ở BNĐTĐ týp 2 3.23 Sự thay đổi một số chỉ số cầm máu là yếu tố nguy cơ 89

đối với biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ týp 2

Đặt vấn đề

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hoá, có đặc điểm là tăng glucose máu do thiếu hụt về tiết insulin, về nhận cảm với insulin hoặc cả hai, chiếm khoảng 60-70% trong số các bệnh nội tiết [28], [37], [73], [75]

Cùng với sự phát triển của nền kinh tế xã hội, mức sống của người dân ngày một nâng cao thì tỷ lệ bệnh đái tháo đường, nhất là đái tháo đường týp 2

đang tăng lên rất nhanh Đây là một trong ba bệnh (ung thư, tim mạch và đái tháo đường) có tốc độ phát triển nhanh nhất, thường gây tàn phế và tử vong nhiều nhất hiện nay [18], [79]

Theo tài liệu của Viện nghiên cứu đái tháo đường quốc tế thì năm 1994

số bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường trên toàn thế giới vào khoảng 98,9 triệu người, dự báo con số này sẽ tăng lên tới 215,6 triệu vào năm 2010 [28]

Cho đến nay mặc dù có rất nhiều thành tựu trong việc chẩn đoán, điều trị,

dự phòng cũng như nghiên cứu về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của bệnh

đái tháo đường, song các biến chứng mạn tính của bệnh nhất là biến chứng mạch máu vẫn là mối quan tâm hàng đầu của thầy thuốc Theo Thái Hồng Quang (1999), thì bệnh mạch máu do đái tháo đường là nguyên nhân tử vong của 77,9% trờng hợp [29] Makolin Natrass (1998) nhận thấy bệnh mạch máu

là nguyên nhân chủ yếu gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường

Tỷ lệ tử vong do bệnh mạch máu ở người bị đái tháo đường gấp 4-5 lần người không bị đái tháo đường [20] Nhiều giả thiết đã đợc đa ra để giải thích về cơ chế bệnh sinh của các tổn thơng này nh do tình trạng tăng glucose máu, do rối loạn chuyển hoá lipid hoặc do di truyền, miễn dịch nhưng chưa có cơ chế nào hoàn toàn thoả đáng Vì vậy việc dự phòng và điều trị các biến chứng mạch máu của bệnh đái tháo đường còn gặp nhiều khó khăn [28]

Thay đổi các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường theo khuynh hớng tăng đông đã đợc nhiều tác giả đề cập đến Nó vừa là hậu quả của bệnh

đái tháo đường, đồng thời cũng là yếu tố nguy cơ của các biến chứng mạch máu [56], [128], [133], [137], [142] Nghiên cứu của Carr E (2001) cho thấy thay đổi đặc trưng của các chỉ số cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường là tăng nồng độ và hoạt tính của các yếu tố đông máu, giảm nồng độ và hoạt tính của các chất ức chế đông máu sinh lý, giảm quá trình tiêu fibrin, tăng hoạt tính chức năng tiểu cầu, rối loạn chức năng nội mạc mạch máu [65] Những rối loạn trên làm cho bệnh nhân đái tháo đường luôn luôn có nguy cơ bị huyết khối, tắc mạch hoặc ít nhất cũng làm giảm sự lưu thông của máu trong hệ thống tuần hoàn đặc biệt là vi tuần hoàn Điều đó ảnh hưởng không tốt tới tình trạng dinh dưỡng, chuyển hoá của các cơ quan tổ chức và là điều kiện thuận lợi cho sự phát triển các biến chứng mạch máu của bệnh Theo Piemontino-U

và cs (1994) thì hơn 80% bệnh nhân đái tháo đường tử vong do các biến chứng

có liên quan tới tình trạng huyết khối và tắc mạch, 75% trong số đó là do biến chứng tim mạch, còn lại là bệnh mạch máu não và mạch máu ngoại vi [158]

ở nớc ta trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh đái tháo đường, nhất là đái tháo đường týp 2 Trong đó những nghiên cứu về thay

đổi của quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường cũng như mối liên quan của nó với các biến chứng mạch máu của bệnh đã có một số tác giả đề cập đến Tuy nhiên các công trình trên còn lẻ tẻ, chưa đánh giá đợc một cách toàn diện những thay đổi của quá trình cầm máu và mối liên quan của những thay đổi đó với tình trạng kháng insulin [5], [23] Để góp phần bổ xung và hoàn thiện cho các nghiên cứu trên chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục tiêu:

1- Tìm hiểu sự thay đổi một số chỉ số cầm máu và tế bào máu ngoại vi

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

2- Đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số cầm máu với một số yếu tố khác (tình trạng tăng insulin, tăng huyết áp, rối loạn lipid, tăng cân, kiểm soát glucose máu, thời gian phát hiện bệnh và biến chứng mạch máu)

Chương 1 Tổng quan tài liệu

Cầm máu (Haemostasis) là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ những phản ứng xảy ra sau tổn thương mạch máu Những phản ứng này xảy ra một cách nhanh chóng để tạo nên một nút cầm máu nơi mạch máu bị tổn thương, bảo vệ ngăn ngừa sự mất máu, hàn gắn vết thương, trả lại lưu thông cho mạch máu Quá trình trên là sự tương tác rất tinh tế và phức tạp giữa các yếu tố thành mạch, tiểu cầu(TC) và các yếu tố huyết tương và diễn ra qua 3 giai đoạn chính [10], [14], [21], [116]

+ Giai đoạn cầm máu ban đầu (Primary Haemostasis) là giai đoạn hình thành nút cầm máu ban đầu - nút TC

+ Giai đoạn cầm máu thứ phát hay đông máu (Secondary Haemostasis)

là giai đoạn tạo thành cục fibrin

+ Giai đoạn tiêu fibrin(Fibrinolysis): là giai đoạn tan sợi huyết, phục hồi sự lưu thông của mạch máu

1.1.1-Giai đoạn cầm máu ban đầu

Giai đoạn này bao gồm sự hình thành nhanh nút TC nơi thành mạch bị tổn thương Quá trình này xảy ra nhanh chóng trong vài phút sau khi tổn thương Trong giai đoạn này TC giữ vai trò trung tâm, ngoài ra còn có sự tham gia của thành mạch và một số yếu tố huyết tương (các protein kết dính như fibrinogen, fibronectin, vWF v.v)

Để tạo thành nút cầm máu cơ học nơi mạch máu bị tổn thương, TC lần lượt trải qua những phản ứng bao gồm kết dính TC (platelet adhesion), phản

ứng giải phóng (realese reaction), ngưng tập TC (platelet aggreation), cung cấp các thành phần có hoạt tính đông máu (phospholipid màng TC)

1.1.1.1-Kết dính tiểu cầu: Khi mạch máu bị tổn thương sẽ xảy ra hiện

tượng co mạch cục bộ ngay tại chỗ, nhờ phản xạ thần kinh và tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II Setoronin, thromboxanA2 (TXA2) và các fibrinopeptid được tạo thành trong quá trình hình thành fibrin cũng có tác dụng gây co mạch Hiện tượng co mạch có tác dụng làm giảm tốc độ dòng máu ở khu vực tổn thương, ngăn ngừa sự mất máu ra ngoài thành mạch Tốc

độ dòng máu chảy qua chậm lại tạo điều kiện cho TC kết dính vào collagen của tổ chức liên kết dưới nội mạc, tạo điều kiện hoạt hoá TC và các yếu tố

đông máu bằng cơ chế tiếp xúc Nhờ sự có mặt của các protein kết dính như yếu tố von-Willebrand(vWF), fibronectin, thrombospondin v.v và những glycoprotein(GP) trên bề mặt màng TC làm cho quá trình kết dính TC xảy ra thuận lợi vWF là một protein kết dính quan trọng, làm cho TC kết dính lên thành mạch máu và kết dính lên những TC khác (ngưng tập TC) vWF được tổng hợp ở tế bào nội mạc và mẫu TC được dự trữ ở những tế bào đó Dưới tác dụng của một số hocmon, vWF được giải phóng ra khỏi tế bào và tuần hoàn trong máu dưới dạng phức hợp với yếu tố VIII Trong phức hợp này vWF đóng vai trò của chất tải và bảo vệ yếu tố VIII Sau khi mạch máu bị tổn thương, TC dính lên tổ chức liên kết dưới nội mạc Trong quá trình này, những sợi dưới nội mạc gắn với vWF và GPIb, phức hợp GPIIb/IIIa của màng TC là vị trí tương tác gắn lên vWF Như vậy vWF là cầu nối để TC kết dính với thành mạch Nhờ phức hợp GPIa/IIa và GPIb/IX của màng TC mà TC kết dính lên sợi collagen dưới nội mạc và nhờ phức hợp GPIIb/IIIa các TC kết dính với nhau qua trung gian fibrinogen [10], [38] Cuối cùng TC được hoạt hoá và gây nên một loạt các phản ứng chuyển hoá trong TC và khởi đầu cho phản ứng giải phóngTC

1.1.1.2-Phản ứng giải phóng của TC: dưới tác động của collagen hoặc

thrombin phản ứng giải phóng của TC được bắt đầu Nó phóng thích ra ngoài

những chất chứa trong các hạt của TC như ADP, setoronin, fibrinogen, những men lysosom, β-thromboglobulin, yếu tố TC 4 Collagen và thrombin cũng hoạt hoá tổng hợp prostaglandin trong TC, giải phóng diacylglycerol và inositol triphosphate, giải phóng arachidonate khỏi màng TC dẫn tới sự hình thành TXA2 là chất có hoạt tính co mạch và gây ngưng tập TC Sự hình thành TXA2 được điều hoà bởi enzym cyclooxygenase, men này bị ức chế bởi aspirin và những thuốc chống viêm loại không steroid Sự ức chế tổng hợp TXA2 là nguyên nhân phổ biến gây chảy máu và cũng là cơ sở để điều trị huyết khối

1.1.1.3-Ngưng tập tiểu cầu: hoạt động ngưng tập xảy ra tiếp theo phản

ứng giải phóng Dưới tác động của ADP và TXA2 làm cho TC ngưng tập tiếp thêm vào vị trí thành mạch tổn thương ADP làm cho TC tròn phồng ra và đưa

ra những giả túc dài của màng, thúc đẩy tương tác kết dính với những TC kế cận và lại tiếp tục xảy ra phản ứng giải phóng ADP, TXA2 được giải phóng thêm nhiều hơn gây nên ngưng tập TC thứ phát Dưới tác động của đậm độ cao ADP, thrombin, những men được giải phóng trong phản ứng giải phóng và những protein co rút, màng TC bị biến đổi tạo nên sự hoà màng không hồi phục của TC trong nút TC, làm cho nút TC thêm bền chắc hơn Do cơ chế feedbach dương tính này sẽ hình thành một khối TC đủ lớn để nút kín vết thương mạch máu Nút TC được hình thành có thể đủ lớn và vững chắc để cầm máu một cách có hiệu quả và nhanh chóng tại những vị trí tổn thương mạch máu nhỏ [10], [15]

1.1.2-Giai đoạn đông máu huyết tương

1.1.2.1- Các yếu tố đông máu: Tham gia vào giai đoạn đông máu chủ

yếu là các yếu tố của huyết tương Năm 1954, theo đề nghị của Koller, một tiểu ban danh pháp quốc tế đã ký hiệu 13 yếu tố đông máu bằng các chữ số La mã Cho đến nay, ký hiệu bằng chữ số La mã của các yếu tố III, IV, VI cũ không được sử dụng nữa và phát hiện thêm một số yếu tố tham gia vào quá trình đông máu như prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao Các yếu

tố được hoạt hoá trong quá trình đông máu, đa số dạng hoạt động của chúng là

men serine protease và được ký hiệu bằng chữ số La mã thêm tiếp vị ngữ a (Ví

dụ Xa) [10], [21]

Ngoài các yếu tố huyết tương nêu trên, tham gia vào quá trình đông

máu còn có 9 yếu tố TC, được ký hiệu bằng các số ả rập Tương tự như ở

huyết tương, Kuznik và Koblov thấy trên một số tế bào máu như hồng cầu, TC

cũng có một số yếu tố đông máu

Bảng 1.1: Những yếu tố đông máu

Nửa đời sống trong huyết tương

Dạng hoạt động

XIII Fibrin

stabilizing factor

Một số yếu tố có đặc điểm tương tự, dựa vào đó có thể chia chúng thành

3 nhóm:

+ Nhóm 1: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII có những đặc điểm chung là: chịu tác động của thrombin, mất hoạt tính trong quá trình đông máu cho nên không có mặt trong huyết thanh (trừ yếu tố XIII) Tăng trong viêm, phụ nữ có thai, uống thuốc tránh thai, yếu tố V, VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ

+ Nhóm 2: gọi là nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, X có

đặc điểm chung là cần vitamin K để tổng hợp, đòi hỏi Ca++ trong hoạt hoá, không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu vì vậy có trong huyết thanh (trừ yếu tố II), bền vững, tồn tại trong huyết tương lưu trữ

+ Nhóm 3: còn gọi là nhóm tiếp xúc gồm yếu tố XI, XII, prekalikrein, chúng có đặc điểm chung là không đòi hỏi vitamin K để tổng hợp, không đòi hỏi Ca++ trong quá trình hoạt hoá, bền vững và tồn tại trong huyết tương lưu trữ

Quá trình hoạt hoá các yếu tố đông máu xảy ra liên tiếp nhau như một dòng thác của một hệ thống khuếch đại sinh học, trong đó từ một lượng rất nhỏ chất khởi đầu, hoạt hoá, khuếch đại những yếu tố tiếp theo Khi đã được hoạt hoá yếu tố sau lại hoạt hoá tiếp để cuối cùng tạo nên một mạng lưới fibrin lớn, bền chắc, củng cố cho nút cầm máu ban đầu – nút TC không bền vững Các yếu tố đông máu được hoạt hoá bằng phản ứng thuỷ phân protein,

đa số dạng hoạt động khi đã được hoạt hoá của các yếu tố đông máu là men serine protease [10], [116]

1.1.2.2- Cơ chế đông máu: Quá trình đông máu có thể xảy ra theo 2

con đường nội sinh và ngoại sinh Hai con đường này chỉ khác nhau ở giai

đoạn hình thành yếu tố X hoạt hoá

* Sự hình thành yếu tố X hoạt hoá (Xa)

Con đường nội sinh (intrinsic pathway): quá trình đông máu được khởi

động bằng hoạt hoá tiếp xúc Trong quá trình này, ba thành phần protein huyết tương: yếu tố XII, kininogen trọng lượng phân tử cao (HMWK) và prekallikrein (PK) tạo ra một phức hợp trên sợi collagen của lớp dưới nội mạc Sau khi gắn với HMWK, yếu tố XII được hoạt hoá trở thành XIIa-một serine protease hoạt động, làm PK chuyển thành kallikrein và yếu tố XI chuyển thành dạng hoạt động XIa Kallikrein được hình thành làm tăng tốc độ chuyển XII thành XIIa, còn yếu tố XIa hoạt hoá yếu tố IX thành IXa Yếu tố IXa trong phức hợp liên kết với đồng yếu tố VIIIa, Ca++ và phospholipid sẽ hoạt hoá yếu tố X thành Xa Yếu tố VIII được hoạt hoá thành VIIIa chủ yếu do tác

động của thrombin (IIa) [10], [116]

Con đường ngoại sinh (extrinsic pathway): còn gọi là con đường phụ thuộc yếu tố tổ chức (tissue factor dependent pathway) Yếu tố tổ chức (TF),

là một lipoprotein màng tế bào được bộc lộ sau khi tế bào bị tổn thương tạo thành một phức hợp với yếu tố VII và Ca++ Trong phức hợp đó yếu tố VII

được chuyển thành dạng hoạt động VIIa-một serine protease có tác dụng chuyển yếu tố X thành Xa và còn có tác dụng hoạt hoá trực tiếp yếu tố IX thành IXa, tạo nên một cầu nối quan trọng giữa con đường đông máu nội sinh

và ngoại sinh [10], [116]

* Hình thành thrombin: Là quá trình chuyển prothrombin (yếu tố II)

thành thrombin (IIa) nhờ tác dụng của yếu tố Xa-một men serine protease thủy phân prothrombin với sự có mặt của các đồng yếu tố V, Ca++, và phospholipid Mặc dầu sự hoạt hoá prothrombin có thể diễn ra trên nhiều loại các bề mặt giàu phospholipid tự nhiên và nhân tạo, song nó tăng nhanh hàng ngàn lần trên bề mặt phospholipid của màng TC đã được hoạt hoá Dưới tác dụng của Xa, prothrombin bị thuỷ phân ở cầu nối peptid tạo ra thrombin và

peptid (F1+2) F(1+2) có đời sống trong tuần hoàn vài phút và là một marker nhậy cảm chỉ thị cho sự hoạt hoá đông máu [10], [21]

* Hình thành fibrin: Thrombin tác động thuỷ phân fibrinogen tách

fibrinopeptid A và fibrinopeptid B ra khỏi chuỗi Aα và Bβ của fibrinogen Phần phân tử fibrinogen còn lại bao gồm một phần của chuỗi Aα, một phần của chuỗi Bβ và chuỗi γ tạo thành fibrinmonomer Các fibrinmonomer được trùng hợp tạo thành 1 gel không hoà tan đó là fibrinpolymer Dưới tác động của yếu tố XIIIa (có hoạt tính men transglutaminase) fibrinpolymer trở nên bền vững và ổn định [10], [21]

* Điều hoà đông máu: Quá trình đông máu được điều hoà một cách hết

sức nghiêm ngặt và chính xác, sao cho chỉ có một lượng rất nhỏ những zymogen-tiền đông máu chưa hoạt động được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu không thể hình thành ở bên ngoài nơi tổn thương Tính chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy(bản thân luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào quá trình đông máu), bởi sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và bởi sự có mặt của hàng loạt các chất ức chế đông máu có trong huyết tương Antithrombin, protein S, protein C và chất ức chế con đường tổ chức TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) là những chất ức chế quan trọng nhất Mỗi chất ức chế này đều có cách hoạt

động riêng Antithrombin tạo thành phức hợp với tất cả các yếu tố đông máu

có hoạt tính serine protease trừ yếu tố VII Mức độ tạo phức hợp được tăng cường bởi Heparin và những phân tử giống heparin trên bề mặt của những tế bào nội mạc Dưới tác dụng của thrombin khi thrombin đã gắn lên thrombomodulin-một protein của tế bào nội mạc, protein C được hoạt hoá trở thành dạng hoạt động Protein C được hoạt hoá sẽ làm bất hoạt hai đồng yếu

tố V và VIII trong huyết tương, làm chậm hai phản ứng đông máu tương ứng Protein C cũng có tác dụng kích thích tế bào nội mạc giải phóng ra chất hoạt

hoá plasminogen tổ chức tPA Tác dụng ức chế, bất hoạt đồng yếu tố của protein C được tăng cường khi có mặt của protein S, một đồng yếu tố của nó Nếu antithrombin hay protein S, protein C giảm hay khi chúng ở dạng không hoạt động, thì sẽ gây tình trạng tăng đông hay tiền huyết khối [10], [27], [39]

1.1.3- Giai đoạn tiêu fibrin

Để trả lại sự lưu thông của mạch máu sau một đáp ứng cầm máu nơi mạch máu bị tổn thương, quá trình tiêu sợi huyết bắt đầu xảy ra ngay khi hình thành nút cầm máu ở giai đoạn này, plasminogen có trong huyết tương được hoạt hoá trở thành dạng hoạt động - một chất có hoạt tính serine protease Có

3 chất hoạt hoá plasminogen chính của hệ thống tiêu sợi huyết đó là chất hoạt hoá plasminogen tổ chức tPA, urokinase và yếu tố XIIa Ngoài ra streptokinase là một peptid của liên cầu khuẩn tan huyết cũng có tác dụng hoạt hoá plasminogen Bản chất của những chất hoạt hoá này cũng là những men serine protease Plasmin được hình thành có khả năng phân huỷ fibrinogen, fibrin và một số yếu tố đông máu như V, VII [10], [116]

Plasmin phân huỷ dần phân tử fibrinogen, fibrin qua một loạt các phản ứng phân huỷ protein để lần lượt tạo nên những sản phẩm thoái giáng của chúng là những mảnh X, Y, D, E và D-Dimer

Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý được khu trú tại nơi có nút cầm máu, mặc dù plasmin có thể phân huỷ cả fibrinogen và fibrin là do:

+ tPA hoạt hoá plasminogen có hiệu lực cao khi plasminogen đã được hấp thụ lên cục đông - lưới fibrin

+ Plasmin khi đi vào tuần hoàn nhanh chóng được gắn và bất hoạt nhanh chóng bởi chất ức chế antiplasmin

+ Chất ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1(PAI-1) do tế bào nội mạc sản xuất và giải phóng làm mất tác dụng của tPA

Quá trình tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi những chất có tính chất ức chế các chất hoạt hoá plasmin như PAI-1 và bởi những chất làm bất hoạt plasmin tuần hoàn như α2 antiplasmin và α2 macroglobulin Nhờ tác dụng ức chế của những chất này ngăn ngừa sự mất fibrinogen và những yếu tố đông máu khác [10], [14]

1.2- Thay đổi quá trình cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường 1.2.1-Thay đổi giai đoạn cầm máu ban đầu

1.2.1.1- Thay đổi chức năng nội mô: Nội mô có vai trò rất quan trọng

trong cơ chế cầm máu Nó được cấu tạo bởi các tế bào tạo nên lớp trong cùng của mạch máu Nó không những có vai trò đệm lót, ngăn cách giữa máu và tổ chức mà còn có vai trò điều hoà dòng máu chảy bằng cách kiểm soát hệ thống

đông máu, kiểm soát sự tương tác giữa tế bào và tế bào cũng như kiểm soát trương lực mạch máu [21], [57], [147] ở BNĐTĐ, các chức năng này của nội mô đều bị rối loạn, đó là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của biến chứng mạch máu [82], [106], [145], [151], [168]

Glucose nồng độ cao được coi là có liên quan với rối loạn chức năng nội mạc cả invitro và invivo Cơ chế của hiện tượng này gồm nhiều yếu tố, trong đó có giảm hoạt động và giảm mức biểu lộ của gen sản xuất NO là NOSIII (nitric oxide synthase) hoặc tăng thoái giáng của NO thứ phát sau tăng superoxide ở mô hình gây ĐTĐ trên chuột bằng Streptozotoxin người ta nhận thấy có rối loạn chức năng nội mạc, giảm tác dụng sinh học của NO, tăng nồng độ superoxide, mặc dù mức bộc lộ của gen sản xuất NO là NOSIII vẫn bình thường ủ tế bào nội mô mạch máu với glucose nồng độ cao sẽ làm tăng hàm lượng DAG (Diacyl-Glycerol) nội bào và cuối cùng dẫn đến hoạt hoá Proteinkinase C(PKC) Khi PKC được hoạt hoá dẫn đến tăng sản xuất superoxide, là chất bất hoạt NO và hậu quả là giảm giãn mạch phụ thuộc nội

mô Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ superoxide ở BNĐTĐ tăng gấp 2-3 lần người bình thường, NO giảm đáng kể ở thành mạch của BNĐTĐ Một số tác giả nghiên cứu sử dụng chất ức chế PKC như Cholerythrine sẽ làm tăng

đáng kể lượng NO cũng như tác dụng sinh học của nó và giảm đáng kể lượng superoxide thành mạch [106]

Nghiên cứu trên BNĐTĐ nhiều tác giả nhận thấy, nồng độ Endothelin-1 tăng cao, đây là một chất được tổng hợp bởi tế bào nội mạc, có tác dụng co mạch rất mạnh và kéo dài, bên cạnh đó nó còn làm tăng sinh các tế bào cơ trơn thành mạch Tăng Endothelin-1 trong máu người bị ĐTĐ có liên quan với mức độ tăng glucose máu Cơ chế của hiện tượng này chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng người ta nhận thấy nếu kiểm soát tốt glucose máu thì lượng Endothelin-

1 sẽ giảm đi và có thể trở về mức bình thường, phục hồi khả năng giãn mạch phụ thuộc nội mô Tăng Endothelin-1 là một trong các yếu tố gây tăng huyết

áp ở BNĐTĐ mà hậu quả cuối cùng là các biến chứng mạch máu như đột quỵ, nhồi máu cơ tim Sự giải phóng cũng như chức năng của NO ở BNĐTĐ đều bị rối loạn Vấn đề này phụ thuộc vào tình trạng tăng glucose máu và yếu tố di truyền NO được gọi là yếu tố giãn mạch phụ thuộc nội mô, làm tăng AMP vòng nội bào đồng thời có tác dụng kép giãn mạch và chống ngưng tập TC Giảm nồng độ cũng như rối loạn chức năng của NO cũng dẫn đến tình trạng giảm tính giãn mạch phụ thuộc nội mô và tăng ngưng tập TC Như vậy, ở BNĐTĐ vừa có tăng nồng độ chất gây co mạch (Endothelin-1), giảm nồng độ chất gây giãn mạch(NO) Sự rối loạn phối hợp này là yếu tố quan trọng gây nên các biến chứng ở BNĐTĐ Hơn nữa tính thấm thành mạch ở BNĐTĐ tăng lên một cách đáng kể, sự thay đổi này có liên quan với sự rối loạn tính co rút của tế bào nội mô và phản ứng oxi hoá cũng như sản phẩm cuối cùng của sự

đường hoá bậc cao (AGEs) [168], [195]

* Chuyển hoá Prostaglandin ở nội mô: chuyển hoá của acid

arachidonic ở TC dẫn đến việc tạo ra TXA2-một tác nhân gây co mạch và

ngưng tập TC Nhưng ở tế bào nội mạc, chuyển hoá của acid arachidonic qua vòng cyclooxygenase dẫn đến việc tạo ra prostacycline(PGI2)-một tác nhân gây giãn mạch và chống ngưng tập TC Bình thường luôn luôn tồn tại trạng thái cân bằng giữa 2 prostaglandin có tác dụng đối lập nhau ở BNĐTĐ người

ta thấy có giảm tổng hợp PGI2 mà cơ chế của nó chưa được biết một cách đầy

đủ Giảm PGI2 dẫn đến co mạch, tăng ngưng tập TC là điều kiện thuận lợi cho

sự phát triển của huyết khối, từ đó dẫn đến các biến chứng của bệnh ĐTĐ [195]

* Yếu tố von-Willerbrand(vWF): Nhiều nghiên cứu cho thấy, ở

BNĐTĐ nồng độ vWF tăng rất cao, là yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch máu Tình trạng tăng vWF dẫn đến rối loạn quá trình tương tác TC-thành mạch và luôn luôn liên quan với biến chứng mạch máu Tăng vWF là một yếu

tố dự báo tổn thương thận và thần kinh do ĐTĐ, nhưng không phải là yếu tố

dự báo với bệnh mạch máu lớn khi ĐTĐ liên quan với các yếu tố nguy cơ của vữa xơ động mạch Một số nghiên cứu cho thấy, tăng vWF chủ yếu thấy ở BNĐTĐ có biến chứng mạch máu còn ở những bệnh nhân chưa có biến chứng thì vWF tăng không đáng kể Người ta cũng thấy rằng, tăng vWF dường như xuất hiện rất sớm, có thể ngay từ những ngày đầu bị bệnh võng mạc và luôn luôn có liên quan chặt chẽ với sự xuất hiện microalbumin niệu Cho đến nay, người ta chưa biết tình trạng tăng vWF là vốn có trong cơ chế bệnh sinh của

ĐTĐ hay ĐTĐ gây tổn thương nội mô qua cơ chế khác Việc kiểm soát glucose máu dường như không đủ để làm cho vWF trở về bình thường, trong khi đó giảm vWF có thể thực hiện bằng chế độ ăn giàu acid oleic hoặc điều trị bằng thuốc hạ lipid máu nhóm statin ức chế sự gắn của vWF lên receptor GPIb/IIa bằng peptid tổng hợp, acid aurin tricarboxylic hoặc kháng thể đơn clon đã được gợi ý để dự phòng huyết khối do nồng độ cao vWF gây ra Giảm vWF là mục tiêu để ức chế sự hình thành huyết khối ở BNĐTĐ [122]

Một số tác giả khác nghiên cứu cấu trúc của nội mô ở BNĐTĐ đã nhận thấy có tình trạng tăng sản tế bào nội mô, tế bào nội mô tách ra khỏi nội mô thành mạch, lắng đọng lipid ở tế bào nội mô thành mạch Điều đó tạo điều kiện thuận lợi cho vữa xơ động mạch phát triển [28]

1.2.1.2- Thay đổi về tiểu cầu ở bệnh nhân đái tháo đường: TC có vai

trò trung tâm trong giai đoạn cầm máu ban đầu Những thay đổi về TC ở BNĐTĐ đã được nhiều tác giả đề cập đến, bao gồm những thay đổi cả về số lượng cũng như chức năng của nó [61], [130], [166]

* Thay đổi về số lượng tiểu cầu: hầu hết các tác giả đều thông báo số

lượng TC ở BNĐTĐ không có biến đổi nhiều so với bình thường Tuy vậy, một số tác giả nhận thấy có tăng số lượng TC tuần hoàn trong máu của BNĐTĐ và có vai trò trong sự phát triển các biến chứng của bệnh Theo Brown-AS (1997) thì số lượng TC tăng ở cả BNĐTĐ có biến chứng và không

có biến chứng, nhưng chỉ có ý nghĩa ở bệnh nhân có biến chứng mạch máu [61]

* Thay đổi về đời sống TC: Bình thường đời sống TC khoảng 7-10 ngày

[10], [21] Với kỹ thuật đánh dấu TC bằng Cr 51, người ta nhận thấy nửa đời sống TC ở BNĐTĐ giảm rõ rệt Tindall và cs (1981) nhận thấy đời sống của

TC ở BNĐTĐ giảm và không phụ thuộc vào có hay không có bệnh lý võng mạc mắt [176] Gongora và cs (1984) cho biết có 50% số BNĐTĐ giảm đời sống TC và trở về bình thường sau khi điều trị bằng aspirin Cơ chế nào dẫn

đến giảm đời sống TC ở BNĐTĐ chưa có tác giả nào đề cập đến [98]

* Thay đổi về thể tích tiểu cầu: Tiểu cầu non thường có kích thước lớn

hơn tiểu cầu già [150] Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy, ở máu ngoại vi BNĐTĐ tăng tỷ lệ TC có kích thước lớn [31], [62], [150] Brown-AS và cs (1997) cho biết thể tích tiểu cầu tăng chủ yếu ở BNĐTĐ có vữa xơ động mạch [61]

* Thay đổi về chức năng tiểu cầu: chức năng TC là vấn đề được quan

tâm nhiều nhất ở BNĐTĐ Hầu hết các nghiên cứu đều cho biết tăng hoạt tính

TC là rối loạn đặc trưng ở BNĐTĐ và có vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển các biến chứng mạch máu [72], [94], [119], [167]

- Thay đổi kết dính TC: kết dính là biểu hiện đầu tiên trong hoạt động của TC Tham gia vào phản ứng kết dính có vai trò rất quan trọng của vWF Bằng kỹ thuật đo độ kết dính TC với bi thuỷ tinh, Fuller và cs (1979) cho biết tăng độ kết dính TC gặp ở tất cả BNĐTĐ [88] Porani và cs (1979) nhận thấy

có tăng độ kết dính TC và độ kết dính TC giảm sau điều trị bằng thuốc hạ glucose máu Tăng kết dính TC ở BNĐTĐ có liên quan với mức tăng nồng độ yếu tố vWF, và là một trong các yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch máu [159]

- Thay đổi ngưng tập TC: Tăng ngưng tập TC thường xuyên được mô tả

ở BNĐTĐ, với tăng tính nhạy cảm của TC với các tác nhân gây ngưng tập như ADP, thrombin, collagen, acid arachidonic [180], [195] Tình trạng tăng ngưng tập TC là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong quá trình phát triển các biến chứng của bệnh ĐTĐ Nhiều tác giả đã sử dụng chất ức chế ngưng tập như aspirin, dipyridamol.v.v có tác dụng dự phòng và điều trị biến chứng mạch máu do ĐTĐ [72], [195] Nhiều giả thiết đã được đưa ra để giải thích cơ chế của tăng ngưng tập TC ở BNĐTĐ Tình trạng tăng glucose máu mạn tính cùng với những tổn thương ở tế bào nội mạc đã góp phần làm tăng hoạt tính

TC Người ta thấy rằng việc điều chỉnh glucose máu ở BNĐTĐ bằng tuỵ nhân tạo có tác dụng cải thiện những bất thường trong hoạt động của TC [180], [195] Tăng liên kết của fibrinogen bình thường với phức hợp GPIIb/IIIa trên màng TC đã được thấy ở BNĐTĐ, các TC này có tăng số lượng các thụ thể GPIb và phức hợp GPIIb/IIIa [195] Đồng thời, sự mất cân bằng của PGI2 và TXA2 nghiêng về phía TXA2 ở BNĐTĐ cũng được thừa nhận là một yếu tố làm tăng hoạt tính TC [180] Các stress oxy hoá cũng góp phần vào cơ chế

tăng hoạt tính của TC Người ta nhận thấy có mối tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ thromboxanB2 trong huyết tương với tỷ lệ lipid oxy hoá Sản phẩm của sự oxy hoá lipid là 8-epi-PGF2α được Gopaul và cs thông báo là tăng gấp 3 lần ở huyết tương BNĐTĐ so với người bình thường Theo tác giả này, chính 8-epi-PGF2α đã khuếch đại đáp ứng của TC với các tác nhân gây ngưng tập. Vai trò của suy giảm chất chống oxy hoá cũng được gợi ý bởi vì người ta tìm thấy mối tương quan nghịch giữa các chất chế tiết của TC và nồng độ glutathion khử [115], [144] Một giả thiết cũng được đưa ra để giải thích cơ chế tăng ngưng tập TC ở BNĐTĐ là do nồng độ glucose máu cao kéo dài dẫn

đến phản ứng đường hoá các protein của màng TC, qua đó làm giảm “độ lỏng” màng TC “Độ lỏng” của màng TC điều hoà chức năng TC thông qua sự thay đổi số lượng thụ thể trên màng Sự giảm “độ lỏng” màng TC có thể góp phần vào việc tăng chức năng của nó ở BNĐTĐ [180] Gần đây người ta quan tâm nhiều đến vai trò của kháng insulin ở BNĐTĐ týp 2 trong cơ chế tăng ngưng tập TC Trên màng TC có các receptor tiếp nhận insulin, có khả năng gắn với insulin và tự phosphoryl hoá Trong điều kiện sinh lý, insulin làm giảm đáp ứng của TC với các chất gây ngưng tập như ADP, collagen, thrombin, acid arachidonic Insulin còn làm giảm số lượng thụ thể α2adrenergic trên bề mặt TC, do đó làm biến đổi hoạt động của epinephrin dẫn tới giảm bớt đáp ứng của TC với các chất gây ngưng tập Udvardy và cs (1994) thông báo có giảm số lượng thụ thể insulin trên màng TC ở BNĐTĐ týp 2, dẫn

đến giảm tính nhạy cảm của TC đối với insulin và gây ra tình trạng tăng phản ứng của TC ở những bệnh nhân này Thêm vào đó, insulin còn có tác dụng làm tăng số lượng các thụ thể đối với PGI2 trên màng TC, nhờ vậy mà khả năng ức chế ngưng tập TC của PGI2 tăng lên ở BNĐTĐ týp 2 hoạt động chức năng của insulin bị rối loạn dẫn đến giảm tương tác giữa TC và PGI2, hậu quả

là tăng ngưng tập TC [180], [187]

- Thay đổi phản ứng giải phóng của TC: protein ở hạt anpha của TC

được giải phóng khi nó được kích thích hoạt hoá Có 2 protein đặc biệt dễ dàng xác định được là β thromboglobulin và yếu tố TC 4 Nồng độ của các chất này trong huyết tương phản ánh trung thành hoạt động của TC invivo Smolenskij và cs (1979) nhận thấy β thomboglobulin và yếu tố TC 4 tăng ở BNĐTĐ týp 1 và 2, có liên quan mật thiết với việc kiểm soát glucose máu [199] Rak và cs (1983) thấy β thromboglobulin tăng ở tất cả BNĐTĐ týp 1 và tăng cao nhất ở nhóm có biến chứng [160] Kubisz và cs (1984) cho biết β thromboglobulin và yếu tố TC 4 tăng ở BNĐTĐ týp 1 và có liên quan với sự xuất hiện các biến chứng mạch máu [127] Rao và cs (1984) nghiên cứu trên invitro đã thông báo không có sự khác biệt về tiết setoronin ở TC của BNĐTĐ

có hoặc không có bệnh võng mạc mắt [161]

- Thay đổi chuyển hoá prostaglandin ở tiểu cầu: TXA2 là sản phẩm sinh

lý chính của con đường prostaglandin TC, nó là một chất dễ huỷ và nhanh chóng chuyển hoá thành thromboxanB2 - một chất ổn định, bền vững Nồng độ thronboxanB2 trong huyết tương cũng phản ánh hoạt tính chức năng của TC Các nghiên cứu gần đây đều cho thấy có tăng thromboxanB2 ở huyết tương BNĐTĐ, nhất là ở những bệnh nhân có biến chứng mạch máu và kiểm soát glucose máu không tốt [167], [195]

- Thay đổi tương tác TC và prostacyclin (PGI2): PGI2 là chất chuyển hoá chính của con đường prostaglandin ở tế bào nội mô, có tác dụng chống ngưng tập TC và dự phòng kết tập TC ở thành mạch Giảm tổng hợp PGI2 ở tế bào nội mạc của BNĐTĐ có thể dẫn đến kích thích ngưng tập TC và huyết khối Mặt khác, giảm tính nhạy cảm của TC với GPI2 cũng được nhiều tác giả nhắc đến

và cũng dẫn đến hậu quả tương tự Cơ chế của hiện tượng này có lẽ do sự suy giảm chức năng của receptor PGI2 trên bề mặt TC ở BNĐTĐ, mặc dù số lượng thụ thể này trong phạm vi bình thường [180], [195]

* Thay đổi cấu trúc tiểu cầu:

- Thay đổi các glycoprotein: Các glycoprotein(GP) có liên quan đến chức năng TC qua các receptor của các tác nhân Tăng glucose máu mạn tính dẫn đến tình trạng đường hoá các receptor và làm thay đổi chức năng của nó, hiện tượng này rất thường gặp ở BNĐTĐ Một số nghiên cứu cho thấy có thay

đổi hình thái, chức năng các GP của TC ở BNĐTĐ Mc Gregor và cs (1983) nhận thấy có tăng trọng lượng phân tử của GP Ib ở 11 trong số 19 BNĐTĐ týp

1 và giảm acid sialic ở 6 bệnh nhân [138] Pickering và cs (1983) cho thấy GPI của TC thì bình thường còn GPIV và GPIII của TC tăng cao ở bệnh nhân kiểm soát glucose máu không tốt [157] Virnik và cs (2001) nhận thấy có tăng

số lượng thụ thể GPIb và phức hợp GPIIb/IIIa ở cả ĐTĐ týp 1 và týp 2, qua đó làm tăng quá trình tương tác giữa TC và yếu tố von-Willebrand [180]

- Thay đổi hoạt tính enzym của TC: Bước đầu tiên trong tổng hợp prostaglandin TC là giải phóng acid arachidonic từ màng TC nhờ men phospholipaseA2 Tăng hoạt tính của enzym này ở BNĐTĐ được mô tả bởi nghiên cứu của Takeda và cs (1981) Chức năng TC bình thường có liên quan với mức AMP vòng của TC, AMP vòng hình thành nhờ enzym adenylcyclase, hoạt tính của enzym này tăng cao ở BNĐTĐ [174]

1.2.2- Thay đổi giai đoạn đông máu huyết tương

1.2.2.1- Các markers đánh giá sự hoạt hoá hệ thống đông máu

* Fragment 1+2 được giải phóng trong quá trình chuyển prothrombin

thành thrombin, sự xuất hiện của nó trong máu chứng tỏ có sự hoạt hoá hệ thống đông máu [10] Reverter và cs (1997) thông báo Fragment 1+2 tăng cao

ở BNĐTĐ, phù hợp với nhận xét của Tschoepe-D (1993) ở BNĐTĐ có tăng hình thành thrombin trong lòng mạch [164], [177]

* TAT(Thrombin-antithrombin complex): một khi bị hoạt hoá thrombin

nhanh chóng kết hợp với antithrombin hình thành phức hợp TAT lưu hành liên tục trong máu và đào thải bởi gan Nghiên cứu của Lopez và cs (1999) cho thấy nồng độ TAT tăng cao ở BNĐTĐ cả týp 1 và týp 2 [131]

XI được chuyển thành dạng hoạt động là XIa XIa tự do hình thành phức hợp với α1 antitrypsin (A1AT) và được đào thải khỏi tuần hoàn Cũng như TAT, phức hợp này được lưu hành cho đến khi được gan đào thải Nagai (1994) nhận thấy phức hợp XIa-A1AT tăng cao ở BNĐTĐ và có liên quan chặt chẽ với mức lipoprotein (a) [143] Yagame và cs (1990) cũng tìm thấy có tăng nồng độ phức hợp này ở BNĐTĐ có tổn thương thận [185]

* FPA(fibrinopeptid A): được giải phóng khi fibrinogen chuyển thành

fibrin dưới tác động của thrombin Như vậy, FPA tăng khi tăng quá trình hình thành thrombin Tăng nồng độ FPA biểu hiện sự hoạt hoá hệ thống đông máu

ở BNĐTĐ đã được nhiều tác giả thừa nhận [60], [113], [167], [169]

* TF(tissue factor): yếu tố tổ chức được giải phóng khi có tổn thương

mô, cơ quan tổ chức, nó là yếu tố khởi phát con đường đông máu ngoại sinh Theo Galajda-P và cs (1996) nồng độ TF trong huyết tương của BNĐTĐ tăng

rõ rệt và có liên quan với cholesterol, thrombomodulin, không có liên quan với tuổi, C-peptid và BMI [89], [90] Zumbach-M (1997) nghiên cứu trên 72 BNĐTĐ gồm 36 týp 1 và 36 týp 2 đã cho thấy TF tăng không liên quan với tuổi nhưng liên quan với sự xuất hiện bệnh vi mạch [184] Khechai và cs (1997) còn cho thấy, TF do tế bào monocyte sản xuất cũng tăng ở BNĐTĐ

Ông cho rằng chính các albumin bị đường hoá làm cho monocytes trong máu tăng sản xuất TF, các stress oxy hoá cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình này [123]

1.2.2.2- Thay đổi các xét nghiệm tổng quát(screening tests): 3 xét

nghiệm thường được sử dụng đánh giá chức năng chức năng đông máu là PT, APTT, TT Các chỉ số này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố và sự thay đổi tinh tế của nó nhiều khi rất khó phát hiện Vì vậy, sự thay đổi các chỉ số này ở BNĐTĐ qua kết quả nghiên cứu của các tác giả khác nhau còn nhiều điểm chưa thực sự thống nhất Nhiều tác giả thấy ở BNĐTĐ các chỉ số này không thay đổi so với người bình thường [23], [77], [127], [171], [191] Trong khi

đó, ngay từ thập kỷ 80 đã có một số công trình đề cập tới tình trạng các chỉ số này giảm đi(thời gian đông ngắn lại) thể hiện tình trạng tăng đông và là yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch máu ở BNĐTĐ [43], [70], [111]

1.2.2.3- Thay đổi các yếu tố đông máu: các yếu tố đông máu cũng

được nhiều tác giả nghiên cứu ở BNĐTĐ Osteman (1986) và Car.E (2001) đã tổng kết các công trình nghiên cứu về thay đổi cầm máu ở BNĐTĐ trong những thập kỷ gần đây cho thấy, nét đặc trưng của các yếu tố đông máu ở BNĐTĐ là tình trạng tăng hoạt tính của tất cả các yếu tố đông máu Những yếu tố đông máu được nghiên cứu nhiều là fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố VIII, kallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao [65], [150]

1.2.2.4- Thay đổi các chất ức chế đông máu

* Protein C là một protein phụ thuộc vitamin K do gan sản xuất, nó lưu

hành dưới dạng không hoạt động trong máu Khi đã được hoạt hoá, protein C làm bất hoạt yếu tố Va và VIIIa Vukovich (1986) thông báo protein C giảm ở BNĐTĐ và liên quan nghịch với mức tăng glucose máu, không liên quan với HbA1C [182] Vigano và cs (1984) nghiên cứu 42 BNĐTĐ týp 1 và 53 bệnh nhân týp 2 thấy nồng độ protein C tăng ở cả hai nhóm khi so sánh với 60 người khoẻ mạnh [179]

* TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) là chất ức chế đông máu con

đường yếu tố tổ chức, là yếu tố kiểm soát đầu tiên với con đường này TFPI ức

chế hoàn toàn yếu tố VIIa và Xa bằng cách tạo phức hợp TF, VIIa, Xa và TFPI Nghiên cứu của Yokoyama và cs (1996) thấy phức hợp này tăng trong máu ở BNĐTĐ [188] Theo Matsuda-T (1996) thì tăng TFPI ở BNĐTĐ có liên quan với nồng độ cholesterol [137] Vambergue (2001) thấy TFPI tăng cao ở

16 BNĐTĐ týp 1 và 18 BNĐTĐ týp 2, có liên quan với tuổi và BMI [178]

* α2 Macroglobulin: α2 Macroglobulin là chất ức chế protein C đã hoạt hoá Nghiên cứu của Elder và cs (1980) thông báo nồng độ α2 Macroglobulin tăng ở BNĐTĐ [81] Gray và cs (1982) nghiên cứu ở 110 BNĐTĐ không có bệnh võng mạc và 52 bệnh nhân có bệnh võng mạc thấy α2 Macroglobulin tăng ở BNĐTĐ và có liên quan với tuổi, thời gian mắc bệnh và HbA1C [102]

* Thrombomodulin: là chất do tế bào nội mạc tiết ra, là một marker

biểu hiện tổn thương nội mạc mạch máu, có vai trò quan trọng trong hoạt hoá protein C Reverter và cs (1997) nghiên cứu BNĐTĐ có biến chứng mạch máu nhỏ thấy tăng nồng độ thrombomodulin [164]

* AT-III (antithrombin III) là một serin protease ức chế sự hoạt hoá của

nhiều yếu tố đông máu được nghiên cứu khá nhiều ở BNĐTĐ, kết quả còn nhiều điểm chưa thống nhất Một số tác giả thấy nồng độ AT-III tăng, trong khi đó có tác giả thông báo nồng độ AT-III bình thường, nhưng hoạt tính của

nó giảm ở BNĐTĐ [126], [154] Nghiên cứu của Hugher và cs (1983) cho thấy hoạt tính AT-III giảm và trở về bình thường khi kiểm soát tốt glucose máu [110] Những nghiên cứu gần đây của P.J Grant (1997) cho biết hoạt tính AT-III giảm là một rối loạn đặc trưng ở BNĐTĐ [101] Hu-J và cs (1998) thấy hoạt tính AT-III ở BNĐTĐ giảm, và có tương quan nghịch với nồng độ glucose máu lúc đói [111]

1.2.3-Thay đổi giai đoạn tiêu fibrin

Giai đoạn tiêu fibrin đặc biệt được quan tâm trong các nghiên cứu về quá trình cầm máu ở BNĐTĐ Tất cả các công trình nghiên cứu đều khẳng

định rối loạn đặc trưng ở giai đoạn này là giảm quá trình tiêu fibrin, là yếu tố nguy cơ của biến chứng mạch máu do ĐTĐ [63], [64], [66], [91], [114], [148], [183]

PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor 1) là chất được nghiên cứu khá nhiều ở BNĐTĐ Hầu hết các nghiên cứu đều cho biết tình trạng tăng PAI-1 ở BNĐTĐ là nguyên nhân chủ yếu của sự giảm hoạt động quá trình tiêu fibrin Ngay từ năm 1975, một nghiên cứu ở Thuỵ điển đã chỉ ra sự suy giảm qúa trình tiêu fibrin ở BNĐTĐ týp 2, nhất là bệnh nhân béo phì có biến chứng mạch máu lớn và không có bất thường giai đoạn tiêu fibrin ở BNĐTĐ týp 1 [101] Người ta thấy có mối tương quan đặc biệt giữa tình trạng tăng PAI-1 và các biểu hiện của kháng insulin như triglycerid, insulin nhưng không liên quan với mức tăng glucose máu Tăng phối hợp insulin, glucose, triglycerid dường như làm giảm tiêu fibrin do tăng PAI-1 rõ rệt hơn [63] Cơ chế của những bất thường này còn chưa rõ Trên người, sử dụng insulin ngoại sinh để cân bằng glucose máu có tác dụng làm giảm nồng độ PAI-1 song song với cải thiện tình trạng kháng insulin Trái lại, trên thực nghiệm quá trình tổng hợp và bài tiết PAI-1 của tế bào gan và tế bào nội mô lại được kích thích bởi insulin Lipoprotein có trọng lượng phân tử thấp (LDL) và VLDL bị oxy hoá cùng với lipoprotein (a) làm tăng tổng hợp PAI-1 Triglycerid cũng làm tăng tổng hợp PAI-1 ở tế bào gan và tăng lên với sự có mặt của insulin Điều hoà tổng hợp PAI-1 bởi insulin và LDL phụ thuộc một phần vào tính đa hình thái của gen tổng hợp PAI-1 Gần đây người ta chú ý đến vai trò của tế bào mỡ đối với tăng PAI-1 ở những BNĐTĐ có kháng insulin Theo P.J Grant (1997), insulin có thể làm tăng tổng hợp và bài biết PAI-1 từ tế bào mỡ, là nguồn gốc tiềm tàng của sự tăng PAI-1 ở bệnh nhân có kháng insulin [101]

Giảm tiêu fibrin ở BNĐTĐ còn có thể do tình trạng tăng glucose máu dẫn đến đường hoá fibrinogen và plasminogen Trên thực nghiệm, tác dụng phân huỷ fibrinogen bị đường hoá bởi plasmin kém hơn so với fibrinogen bình thường, nồng độ fibrinogen bị đường hoá càng cao thì thời gian tiêu cục euglobulin càng kéo dài Sự nhạy cảm của plasminogen bị đường hoá với tPA (Tisue Plasminogen Activator) kém hơn so với plasminogen bình thường [65]

Một số yếu tố khác của quá trình tiêu fibrin cũng được đề cập đến, nhưng kết quả còn chưa thống nhất Camasie (1992) thấy nồng độ tPA bình thường nhưng nồng độ tPA hoạt hoá giảm trong khi đó Collier và cs (1992) thấy tăng tPA ở BNĐTĐ [64], [71]

Cederhom-Williams (1981) không thấy thay đổi nồng độ plasminogen

ở huyết tương BNĐTĐ, trong khi đó Geiger và Binder (1984) thấy có rối loạn hoạt động của plasminogen ở BNĐTĐ kiểm soát glucose máu kém và trở về bình thường khi kiểm soát tốt glucose máu [66], [93]

Dornan (1983) cho biết nồng độ α2 antiplasmin trong phạm vi bình thường ở huyết tương BNĐTĐ, trái lại Ambrus (1979) và Donders (1993) thấy nồng độ α2 antiplasmin không những tăng ở BNĐTĐ mà còn tăng ở cả những người thân của họ α2 macroglobulin cũng được thông báo là tăng cao ở BNĐTĐ, còn α1antitrypsin giảm ở phụ nữ mắc bệnh ĐTĐ [46], [76], [77]

D-Dimer và FDP là sản phẩm thoái giáng của fibin và fibrinogen dưới tác động của plasmin Nagai (1994) nhận xét nồng độ của các chất này tăng cao ở BNĐTĐ [143] Hu-J và cs (1998) cho biết nồng độ D-Dimer và FDP ở BNĐTĐ tăng cao hơn nhóm chứng và bệnh nhân có biến chứng mạch máu thì D-Dimer và FDP tăng cao hơn nhóm không có biến chứng [111]

1.3- kHáNG INSULIN Và MốI LIÊN QUAN CủA Nó VớI những thay đổi cầm máu ở bệnh nhân đái tháo đường

Kháng insulin và cường insulin là hai hiện tượng ngày càng được giới y học quan tâm Ngay từ những năm 50 J.Vague lần đầu tiên đã thông báo có mối liên quan giữa béo bụng và kháng insulin

Theo Freychet kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinh học của insulin biểu hiện trên lâm sàng là tăng insulin máu Theo một định nghĩa gần đây nhất thì kháng insulin là sự tăng nồng độ insulin máu trong khi glucose máu bình thường hoặc tăng [19]

Những đặc điểm nổi bật của hội chứng kháng insulin gồm [80], [100], [196] : -Tăng insulin máu

- Rối loạn dung nạp glucose, đái tháo đường týp 2

Kháng insulin hiện diện ở phần lớn các bệnh nhân bị ĐTĐ týp 2 Dường như nó là yếu tố đi trước rất phổ biến của cả ĐTĐ và bệnh mạch máu lớn Kháng insulin là một rối loạn đa hệ thống liên quan tới thay đổi của nhiều quá trình chuyển hoá và tế bào Có nhiều yếu tố góp phần vào hội chứng kháng insulin gồm: di truyền, béo phì, giảm hoạt động thể lực, tuổi cao Các rối loạn chuyển hoá thường gặp ở bệnh nhân có kháng insulin gồm vữa xơ động mạch

do tăng lipid máu, tăng huyết áp, rối loạn dung nạp glucose và trạng thái tiền huyết khối [180]

Theo Voiculescu-A (1997) thì ĐTĐ týp 2 và bệnh béo luôn gắn liền với tình trạng kháng insulin Hiện nay tăng huyết áp tiên phát cũng được coi là có tình trạng kháng insulin, thậm chí ngay cả khi không có béo và ĐTĐ [181]

Như vậy kháng insulin và cường insulin là hai hiện tượng thường đi liền với nhau Hiện tượng kháng insulin hay giảm tính mẫn cảm của tổ chức đối với insulin là nguyên nhân gây bệnh ở hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [28]

Tăng huyết áp là một phức hợp của hội chứng chuyển hoá, nó xuất hiện nhiều ở bệnh nhân rối loạn lipid máu Dường như kháng insulin là nền tảng của hội chứng rối loạn chuyển hoá, bao gồm sự cùng tồn tại của rối loạn lipid, tăng huyết áp, kháng insulin và trạng thái tiền huyết khối trên cùng một cá thể [180]

* Vai trò của insulin đối với quá trình cầm máu: Bên cạnh tác dụng đối

với chuyển hoá, insulin còn có vai trò quan trọng trong hoạt động cầm máu

+ Hồng cầu: Insulin làm tăng biến dạng màng hồng cầu làm cho chúng

dễ dàng xuyên qua các khe mao mạch

+ Tế bào nội mạc: Insulin tác động lên nội mạc làm tăng sản xuất NO

và prostacyclin (PGI2), những chất này gây giãn mạch và ức chế ngưng tập

TC Insulin còn kích thích tế bào nội mạc sản xuất PAI-1, dẫn đến giảm tiêu fibrin

+ Tế bào mô nô: Trên màng bạch cầu mô nô có các thụ thể của insulin Insulin tăng cường đáp ứng miễn dịch của cơ thể thông qua bạch cầu mô nô,

đồng thời insulin làm tăng quá trình gắn tế bào mô nô với PGE2

+ Tiểu cầu: ảnh hưởng của insulin lên hoạt động của TC là làm tăng nhạy cảm của TC với các hoạt động ức chế của PGI2 và NO lên kết dính và ngưng tập TC, đồng thời giảm đặc tính tiền kết tập của một số chất gây ngưng tập như PGE1, PGE2(prostaglandin) Như vậy, insulin gây ức chế kết dính và ngưng tập TC

Insulin làm TC tăng nhạy cảm với PGI2 và làm tế bào nội mạc tăng sản xuất NO, PGI2-những chất giãn mạch và ức chế hoạt hoá TC Insulin làm giảm

đáp ứng của TC với các chất đồng vận như ADP, collagen, thronbin, acid arachidonic Insulin ức chế thụ thể α2-adrenergic trên bề mặt TC Như vậy, insulin trong điều kiện sinh lý bình thường là một chất ức chế hoạt hoá TC Theo Virnik và cs (2001), BNĐTĐ týp 2 và những người có tình trạng kháng insulin thì hoạt tính chống ngưng tập TC của insulin giảm, dẫn đến tăng ngưng tập TC-một yếu tố nguy cơ của bệnh mạch máu lớn và nhỏ [180]

Chức năng của TC bị thay đổi được coi là một phần của hội chứng chuyển hoá Thay đổi chức năng TC và rối loạn thần kinh mạch máu là một phần của hội chứng chuyển hoá và cùng tồn tại với các yếu tố khác của hội chứng bao gồm cả kháng insulin, rối loạn lipid máu, béo phì, tăng huyết áp

Kháng insulin tác động lên quá trình cầm máu bao gồm: tăng khả năng ngưng tập và kết dính TC, tăng nồng độ một số thành phần như thromboxan, yếu tố vWF, yếu tố VIII, tPA, fibrinogen.v.v Ngược lại, làm giảm hoạt động tiêu fibrin do làm tăng PAI-1 Nồng độ insulin, proinsulin, cytokine, glucose

và lipoprotein đều ảnh hưởng tới sự giải phóng của PAI-1 Nghiên cứu hợp tác của châu âu chống huyết khối (ECATS) đã điều tra sinh bệnh học và vai trò

của hệ thống đông máu trong bệnh mạch vành Nghiên cứu này khẳng định mối liên quan giữa tăng insulin máu và các yếu tố khác của hội chứng kháng insulin Trên 1500 người bị cơn đau thắt ngực, tăng fibrinogen, PAI-1, vWF, tPA và kéo dài thời gian tiêu cục máu đông có liên quan với mức tăng insulin máu Liên quan chặt chẽ nhất giữa insulin với các yếu tố đông máu được thấy

ở các yếu tố tiêu fibrin đặc biệt là PAI-1 Mối liên quan này giảm bớt khi điều chỉnh được một số yếu tố của hội chứng kháng insulin như BMI, triglycerid [180]

Nghiên cứu của James B Meigs và cs (2000) cho thấy có mối tương quan thuận chặt chẽ giữa nồng độ insulin lúc đói với một số yếu tố của quá trình đông máu như PAI-1, tPA, yếu tố VII, von-Willebrand và fibrinogen ở cả người bình thường cũng như người rối loạn dụng nạp glucose và ĐTĐ [139]

Anfossi-G (1998) ủ huyết tương giàu TC của BNĐTĐ týp 2 gày với insulin ở nồng độ 1920 pmol/l trong 3 phút, sau đó đo độ ngưng tập TC với ADP đã nhận thấy rằng insulin có tác dụng ức chế ngưng tập TC ở BNĐTĐ týp 2 gày, tương tự như ở người khoẻ mạnh và làm tăng nồng độ GMP vòng của TC ở những bệnh nhân này [48]

Theo Galajda (1999) thì kháng insulin có liên quan chặt chẽ với sự tăng PAI-1, nồng độ triglycerid và insulin máu Mối liên quan này rất chặt chẽ ở những người có tình trạng kháng insulin nhưng không bị ĐTĐ, còn ở những người bị ĐTĐ thì mối liên quan này giảm rõ rệt vì có nhiều yếu tố làm tăng PAI-1 ở BNĐTĐ như proinsulin, các stress oxy hoá, các cytokin [91]

Fendri-S (1998) nghiên cứu ở 70 người béo phì và 6 người khoẻ mạnh

đã cho thấy nồng độ insulin ở người béo phì tăng cao hơn so với nhóm chứng

và có liên quan chặt chẽ với mức tăng t-PA, PAI-1 và thời gian tiêu cục euglobulin [83]

1.4- Biến chứng mạch máu do đái tháo đường

Đái tháo đường là bệnh gây nhiều biến chứng cấp tính cũng như mạn tính Trước đây hôn mê do ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong chủ yếu, đến nay

tỷ lệ này chỉ còn khoảng 0,8-1% Trong khi đó các biến chứng mạn tính của bệnh, nhất là biến chứng mạch máu ngày càng gặp nhiều và rất đa dạng, là nguyên nhân gây tàn phế và tử vong hoặc mù loà Có thể chia biến chứng mạch máu thành 2 nhóm chính như sau [28], [37]

1.4.1- Bệnh mạch máu lớn do đái tháo đường

Bệnh mạch máu lớn do ĐTĐ là những biến đổi do vữa xơ không đặc hiệu ở các mạch máu lớn, trung bình và nhỏ Vữa xơ động mạch hay gây tổn thương ở động mạch vành, động mạch não và động mạch chi dưới Hậu quả của bệnh mạch máu lớn là rất nặng nề có thể gây tử vong hoặc tàn phế Có nhiều yếu tố nguy cơ đối với bệnh mạch máu lớn như những bất thường về thành mạch, tăng ngưng tập và kết dính tiểu cầu, hồng cầu, tăng lipid máu, hút thuốc lá, tăng huyết áp, béo phì, ít hoạt động thể lực, chế độ ăn kiêng không

đúng, tăng insulin máu và tình trạng kháng insulin [28], [108], [124], [193], [196], [197]

Đái tháo đường

Tăng huyết áp Tăng lipid máu Tăng insulin máu

Vữa xơ động mạch

Bệnh mạch Bệnh mạch Bệnh mạch máu

vành tim máu não ngoại biên

Sơ đồ 1.3- Cơ chế bệnh sinh của bệnh mạch máu lớn do ĐTĐ

* Nguồn: Trích theo Nguyễn Kim Lương (2001) [19]

Bệnh mạch máu lớn do ĐTĐ bao gồm: Biến chứng tim, đột quỵ não, bệnh mạch máu ngoại biên

1.4.1.1- Biến chứng tim: ở bệnh nhân ĐTĐ, tim bị tác động do nhiều

nguyên nhân, từ rối loạn chuyển hoá cơ tim, bệnh thần kinh tự động đến thiểu năng động mạch vành Thiểu năng động mạch vành do quá trình tắc hẹp đã góp phần đáng kể gây nên tử vong và tàn phế ở bệnh nhân ĐTĐ Trong khi tử vong do suy thận ở bệnh nhân ĐTĐ có xu hướng giảm thì tử vong do bệnh mạch vành lại tăng lên Biểu hiện lâm sàng hết sức phong phú: cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim cấp và suy tim, tất cả các biểu hiện này đang tăng lên trong ĐTĐ và thường xuất hiện ngay ở giai đoạn sớm với mức độ nặng Thường những biểu hiện của bệnh mạch vành trong ĐTĐ xuất hiện từ 40 tuổi, nhưng cũng có khi xuất hiện sớm hơn, có thể ở cả phụ nữ trước mãn kinh [30], [75], [79]

* Đau thắt ngực: Đau thắt ngực ở BNĐTĐ không phải lúc nào cũng

điển hình Triệu chứng có thể nhẹ và không điển hình bao gồm cả sự mệt mỏi thông thường do vậy có thể che lấp chẩn đoán, đặc biệt ở phụ nữ và người trẻ tuổi Khi nghi ngờ đau thắt ngực do thiểu năng động mạch vành thì cần phải làm điện tim đồ, nghiệm pháp gắng sức hoặc tốt nhất là chụp động mạch vành

để xác định chẩn đoán [124]

* Nhồi máu cơ tim: Cũng như cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim có

thể không điển hình, đôi khi chỉ đau ngực nhẹ hoặc không đau dẫn đến chẩn

đoán sai và điều trị không thích đáng hoặc chậm trễ Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện triệu chứng đau thắt ngực mơ hồ bao gồm cả cảm giác mệt mỏi hoặc khó thở Nguy cơ nhồi máu cơ tim ở ĐTĐ tăng phản ánh sự tăng quá trình vữa xơ dẫn đến xuất hiện cục tắc Nhồi máu ổ lớn, đặc biệt là nhồi máu xuyên thành và các biến chứng như loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền, suy tim thường xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân ĐTĐ vì thế tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở người bị ĐTĐ cao hơn một cách đáng kể: gấp đôi ở nam giới và gấp 3 lần ở phụ nữ

Tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở người bị ĐTĐ là 34% còn ở người không bị ĐTĐ chỉ là 18% Tăng glucose máu quá 11 mmol/l thường thấy khi

bị nhồi máu cơ tim cấp tính Tăng glucose máu sẽ gây hậu quả xấu bao gồm các rối loạn chuyển hoá như tăng giải phóng axít béo tự do, ức chế tiết insulin, tăng các hocmon dị hoá và chính các rối loạn này lại tăng nguy cơ bị loạn nhịp, giảm sức co bóp cơ tim và dẫn đến suy tim [124]

* Suy tim: suy tim trong ĐTĐ là một yếu tố quyết định tỷ lệ tàn phế và

tử vong Nguy cơ suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ tăng gấp 2 lần đối với nam giới và gấp 5 lần đối với nữ giới Bệnh mạch vành đóng góp quan trọng vào sự phát triển của suy tim, có thể là suy tim cấp trong trường hợp nhồi máu cơ tim cấp hoặc suy tim mạn tính Trong nhiều trường hợp, thiếu máu cơ tim thầm lặng cho tới khi xuất hiện suy tim Cơ tim sẽ có những biến đổi xơ hoá lan toả do hậu quả của thiếu máu và có thể có những ổ vi nhồi máu Nguyên nhân suy tim trong ĐTĐ rất phức tạp Ngoài tác động của bệnh mạch vành, chức năng cơ tim cũng bị suy giảm do rối loạn chuyển hoá như tích trữ Glycoprotein hoặc do phát triển bệnh mạch máu nhỏ Sự xuất hiện của béo phì, tăng huyết

áp, suy thận sẽ góp phần làm cho bệnh nặng thêm và tiếp tục suy giảm chức năng cơ tim Sự phát triển của suy tim cũng có thể từ từ, không có tiền sử đau thắt ngực hoặc nhồi máu [28], [124]

1.4.1.2- Đột quỵ n∙o: đột quỵ não do ĐTĐ có xu hướng ngày càng tăng

tăng Động mạch cảnh có nhiều biến đổi, có nhiều tổn thương hẹp, xơ vữa lan toả mạch máu sẽ tạo ra những chỗ hẹp nghiêm trọng hoặc tắc, dẫn đến giảm lưu lượng máu lên não Vữa xơ động mạch não tiến triển song song với bệnh mạch vành và bệnh mạch máu ngoại vi Hậu quả về mặt lâm sàng của thiếu máu hệ động mạch đốt sống thân nền là mất phối hợp chi, choáng váng khi quay đầu cổ Biểu hiện sớm và phổ biến nhất của bệnh động mạch cảnh là cơn thiếu máu não thoảng qua (TIA-Transient Ischaemic Attack) với biểu hiện yếu

đột ngột chi thể, thay đổi cảm giác hoặc thay đổi thị lực tạm thời Khi so sánh với người không bị ĐTĐ thì đột quỵ não ở người bị ĐTĐ để lại di chứng thần kinh nặng hơn, có tỷ lệ tử vong cao hơn và có nguy cơ tái phát cao hơn Một trong những biểu hiện thầm lặng của bệnh mạch máu não là sự sa sút trí tuệ