Đánh giá hiệu quả của ph ơng pháp điều trị tích cực trong kiểm soát glucose huyết và phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đái tháo đ ờng týp 2 mới phát hiện

Bệnh viện Nội tiết – bệnh viện bạch mai Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nước Mã số: KC.10.15.04 đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị tích cực trong kiểm soát glucose huyết

đánh giá hiệu quả của phương pháp

điều trị tích cực trong kiểm soát

glucose huyết và phòng ngừa biến chứng

Bệnh viện Nội tiết – bệnh viện bạch mai

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nước

Mã số: KC.10.15.04

đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị

tích cực trong kiểm soát glucose huyết

và phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nước KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đường ở Việt Nam các phương pháp điều trị và biện pháp dự phòng

nhà xuất bản y học

Hà nội – 2004

Chñ biªn:

PGS TS T¹ V¨n B×nh

Th− ký:

GS TS TrÇn §øc Thä BSCK II.ThS NguyÔn Khoa DiÖu V©n

3 Hoµng Kim ¦íc Th¹c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

4 NguyÔn ThÞ Hå Lan B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

5 NguyÔn ThÞ B¾c B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

6 TrÇn ThÞ §oµn B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

7 Lª ThÞ ViÖt Hµ B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

8 NguyÔn Thu HiÒn B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

9 NguyÔn T Ngäc HuyÒn B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

10 Do·n ThÞ Kh¸nh B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

11 NguyÔn TrÇn Kiªn B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

12 TrÇn Kim Oanh B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

13 Ph¹m ThÞ Thuý B¸c sü BÖnh viÖn Néi tiÕt TW

Đặt vấn đề

Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Tỷ lệ bệnh ngày càng có xu hướng gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển như khu vực Châu á - Thái Bình Dương, trong đó có Việt Nam ĐTĐ typ 2 chiếm tới 90% các bệnh nhân ĐTĐ Hàng năm việc chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ tiêu tốn một lượng ngân sách rất lớn tại nhiều quốc gia Vì vậy bệnh ĐTĐ hiện đang là mối quan tâm của y học

ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính nguy hiểm với di chứng rất nặng nề, nhất là ở ĐTĐ typ 2 do bệnh thường phát hiện muộn Tỷ lệ các biến chứng mãn tính về mạch máu, mắt, thận, thần kinh ngày càng gia tăng

ở Mỹ, ĐTĐ là nguyên nhân chính gây mất thị lực mới bị ở người từ 20

- 70 tuổi; ĐTĐ cũng là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu và ghép thận, 60% người ĐTĐ có biểu hiện bệnh lý thần kinh như viêm đa dây thần kinh ngoại vi và thần kinh tự động Khoảng 60% các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bị tăng huyết áp Bệnh động mạch chi dưới tiến triển gia tăng kết hợp với bệnh lý thần kinh khiến 50% bệnh nhân ĐTĐ phải cắt cụt chi không do chấn thương Tỷ lệ tử vong do bệnh động mạch vành của bệnh nhân

ĐTĐ cao gấp 2 - 4 lần so với các bệnh nhân không bị ĐTĐ Bệnh tim cũng xuất hiện sớm hơn và dễ gây tử vong hơn Tuổi thọ trung bình ở bệnh nhân

ĐTĐ ngắn hơn khoảng 7 - 10 năm so với người không bị bệnh [63]

Một vấn đề cấp thiết được đặt ra là làm thế nào để có thể ngăn chặn tiến triển của các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ ?

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy có mối tương quan chặt chẽ giữa ĐH

và các biến chứng ĐTĐ, cũng như có một mối tương quan liên tục giữa ĐH và nguy cơ tiến triển các biến chứng

Cho đến nay trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về các biện pháp phòng cũng như ngăn ngừa sự tiến triển của các biến chứng mãn tính Có thể kể các nghiên cứu lớn về kiểm soát biến chứng ĐTĐ tại Mỹ, nghiên cứu tiền cứu ở Anh, (UKPDS: UK Prospective Diabetes study), nghiên cứu DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) và nghiên cứu Kumamoto tại Nhật [69, 74] Trong các nghiên cứu này, các tác giả đã nhấn mạnh vai trò kiểm soát chặt chẽ ĐH và các yếu tố liên quan như THA, rối loạn mỡ máu sẽ giúp phòng ngừa và giảm tỷ lệ các biến chứng vi mạch (bệnh

lý võng mạc, bệnh lý thần kinh, bệnh lý cầu thận) cũng như bệnh lý mạch máu lớn, tỷ lệ đột quị và bệnh tim ở bệnh nhân ĐTĐ

ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về dịch tễ học và các biến chứng mãn tính của ĐTĐ nhưng chưa có một công trình nghiên cứu cụ thể nào đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị tích cực và phương pháp điều trị tích cực có giá trị như thế nào trong phòng ngừa các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm :

1 Đánh giá hiệu quả điều trị tích cực để kiểm soát chặt ĐH và các yếu tố nguy cơ, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh

2 So sánh kết quả của việc kiểm soát chặt ĐH và các yếu tố nguy cơ (tăng

HA, rối loạn mỡ máu) giữa nhóm bệnh nhân tuân thủ và không tuân thủ điều trị trong ngăn ngừa tiến triển của biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh

3 Xây dựng mục tiêu điều trị tích cực giúp hạn chế biến chứng mạch máu

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh

Số lượng bệnh nhân ĐTĐ đang gia tăng mạnh, đặc biệt là ĐTĐ typ 2 Năm 1995 trên toàn thế giới có 118,4 triệu người ĐTĐ, trong đó ĐTĐ typ 2 là 213,3 triệu người chiếm 97,6% Khu vực có tỷ lệ tăng mạnh nhất là Châu á và Châu Phi ở Châu á năm 1995 có 62,8 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ typ 2 là 61,8 triệu người, dự báo đến 2010 sẽ có 132,3 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ typ 2 là 130,1 triệu người [10, 18, 58]

Tại Việt Nam tỉ lệ ĐTĐ theo điều tra tại Hà Nội (1989 - 1991) là 1,01% dân số trong đó bệnh nhân < 30 tuổi là 6,19% ; bệnh nhân trên 40 tuổi là 2,04% [60] Tại Huế (1993 - 1994) tỷ lệ ĐTĐ là 0,98% dân số , tại thành phố HCM (1992 - 1993) tỷ lệ này là 2,68%

Theo thống kê của tác giả Tạ Văn Bình, trong số ĐTĐ tại Việt Nam thì 91,8% là ĐTĐ typ 2 chỉ có 7,3% là ĐTĐ typ 1 [3]

Với số lượng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ngày càng nhiều như vậy việc đưa

ra các phương pháp điều trị nhằm kiểm soát tốt ĐH, làm giảm tỷ lệ biến chứng

là điều cần quan tâm

II Chuyển hoá Glucose bình thường và tác động của tăng Glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ

1 Chuyển hoá Glucose [70]

Glucose được lấy từ dòng máu vào các tế bào của cơ thể, ở đây nó được chuyển thành một chất trung gian là glucose 6-phosphat, và được sử dụng theo

1 trong nhiều con đường, chủ yếu là:

- Để tạo năng lượng qua một quá trình đốt cháy được kiểm soát

- Để dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen

- Để dự trữ năng lượng dưới dạng mỡ

1.1.Đốt cháy để tạo năng lượng

Giai đoạn đầu tiên của quá trình tế bào theo đó glucose 6-phosphat

được đốt cháy để cung cấp năng lượng được gọi là quá trình phân huỷ glucose (glycolysis) Theo quá trình này, glucose 6-phosphat được chuyển thành

pyruvat và một lượng nhỏ năng lượng được phóng thích Điều xảy ra tiếp

theo phụ thuộc vào có hay không có mặt O2

- Trong điều kiện ái khí, pyruvat đi vào một loạt các phản ứng được

biết dưới tên gọi là chu trình tricarbocylic acid (TCA), chu trình acid citric hay chu trình Krebs Đốt cháy qua chu trình TCA cung cấp một lượng lớn năng lượng và tạo nên các sản phẩm thải cuối cùng là CO2 và H2O

- Trong điều kiện yếm khí, chu trình TCA không thể vận hành và

pyruvat phải được đốt cháy qua một con đường khác cung cấp ít năng lượng hơn Sản phẩm cặn được tạo ra là lactat, song chất này có thể được chuyển ngược lại thành pyruvat và được chuyển hoá trong chu trình TCA, một khi cơ thể có nhiều O2 hơn để sử dụng

1.2 Dự trữ dưới dạng glycogen (tân tạo glycogen)

Glucose 6-phosphat cũng có thể được chuyển đổi thành carbohydrat dự trữ (glycogen) Quá trình này có liên quan với sự nối kết nhau của nhiều phân

tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) được gọi là tân tạo glycogen

Glycogen là một kho dự trữ năng lượng bị hạn chế một cách tương đối (300-400 g trong toàn bộ cơ thể), kho này được khu trú chủ yếu trong gan và cơ Kho dự trữ này có thể được đưa vào sử dụng ở các thời điểm thiếu glucose

1.3 Dự trữ dưới dạng mỡ

Vào khoảng 1/3 lượng glucose được đưa vào cơ thể trong thức ăn được kết hợp chặt chẽ vào các mỡ dự trữ

2 Tác động của tăng glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ

ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính cũng như cấp tính Gần đây đã rất nhiều nghiên cứu về tác hại của glucose lên các tế bào gây các biến chứng

ĐTĐ Các tác giả đã đưa ra 3 giả thuyết chính [27, 63, 72]

• Chuyển hoá đường theo con đường polyol

• Đường hóa protein không cần enzym

• Vai trò của stress oxy hoá

2.1.Chuyển hoá đường theo con đường polyol

Chuyển hoá theo con đường polyol tạo ra fructose và sorbitol trong tổ chức được Hers mô tả vào năm 1956 [72, 83] Mặc dù con đường chuyển hoá này xẩy ra bình thường trong nhiều tổ chức, vào năm 1966 Gabbay đã chứng minh vai trò của con đường chuyển hoá sorbitol trong bệnh lý thần kinh do

ĐTĐ Tác giả đã chứng minh rằng tăng ĐH kéo dài gây tình trạng ngộ độc tế bào do đường được chuyển hoá theo con đường polyol tạo sorbitol

Bình thường dưới tác động của enzym hexokinase, ĐH được chuyển thành glucose 6 phosphat sau đó thành fructose 6-phosphat ở người bình thường chuyển hoá theo con đường polyol chỉ đóng vai trò thứ yếu, ngược lại

ở những người ĐTĐ (do tăng ĐH liên tục) chuyển hoá theo con đường này tăng rõ rệt Dưới tác dụng aldoceto – reductase, nhất là aldoreductase khử glucose thành sorbitol và chuyển thành fructose dưới tác dụng của enzym sorbitol deshydrogengenase

Glucose Sorbitol Frutose NADPH NADP + NAD + NADH

Aldocetoreductase có mặt trong rất nhiều mô trong cơ thể: trong các tế bào nội mô mạch máu, tế bào Schwan trong sợi thần kinh, thuỷ tinh thể của mắt, các tế bào nội mô ở tổ chức võng mạc mắt và cầu thận

Trong điều kiện sinh lý, dưới tác dụng của enzym aldoceto - reductase, chuyển hoá theo con đường polyol giúp điều hoà tính thẩm thấu của các tế bào tại nhiều tổ chức khác nhau Nhờ vậy, tế bào có sự ổn định về nồng độ Na+, K+

cũng như thể tích giúp cho các tế bào hoạt động tốt

ở người ĐTĐ, do tăng qúa trình chuyển hoá theo con đường polyol gây tích tụ một lượng lớn sorbitol Do sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào, vì vậy gây hậu quả không tốt tới các tế bào như (40):

- Tăng áp lực thẩm thấu trong các tế bào

- Biến đổi hệ thống coenzym oxy hoá khử về tỉ lệ NAD/NADH và NADPH/NADP làm giảm nồng độ glutathion Ascorbic, vitamin E là những chất chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào

- Tăng quá trình chuyển hoá myo-inositol dẫn đến giảm myo-inositol

Aldoceto reductase Sorbitol deshydrogenase

Myo-inositol có trong lớp phospholipid tại màng tế bào giúp điều hoà hoạt động của Na+, K+ ATPase thông qua vai trò của protenkinase C Giảm myo-inositol sẽ gây rối loạn tính thấm của màng tế bào

Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng sự thiếu hụt myoinositol tổ chức có thể gây rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên, myoinositol là một tiền chất của phosphatidylinositol, chất này giúp hoạt hoá Na+-K+- ATPase qua đó sản xuất diacylglycerol và vì vậy sẽ hoạt hóa protein kinase C Giảm hoạt tính Na+-K+-ATPase có lẽ gây tăng nồng độ Na+ trong tế bào và làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh

Như vậy tăng chuyển hoá theo con đường polyol do tăng ĐH gây một loạt các hậu quả không tốt tới các tế bào của nhiều tổ chức khác nhau và là

điều kiện gây hình thành và tiến triển các biến chứng của ĐTĐ mà đặc biệt là các biến chứng mạch máu

2.2.Đường hoá protein

Đường hoá protein không cần enzym (glycation) là phản ứng tích phân xảy ra tức thì trong đời sống của protein Bình thường phản ứng này rất yếu Khi có tăng ĐH mãn tính phản ứng này trở nên mạnh Lúc đầu phản ứng giữa

đường và các amin tạo một liên kết không bền vững, sau đó có sự tái sắp xếp qua phản ứng Amadori thành mối liên kết vững bền Có rất nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên kết này tạo nên các sản phẩm tận bậc cao của quá trình

đường hoá (AGE: Advanced Glycosylation End products) Các sản phẩm tận bậc cao của quá trình đường hoá có thể tác động tới chức năng của nhiều loại protein và gây tác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây nên các biến chứng ở bệnh ĐTĐ [72, 87]

AGE gắn đồng hoá trị với các protein (như lipoprotein trọng lượng thấp albumin và IgG) Đối với thành mạch chúng gắn với các chất có trong thành mạch gây rối loạn cấu trúc 3D của protein và làm biến đổi lớp anion

proteoglycan gây ảnh hưởng tới điện tích trên thành mạch và tương tác với các protein vận chuyển của mạch máu Ngoài ra AGE còn gắn với các protein tổ chức mà nhất là collagene Có 3 typ collagen I, II, III thường gặp ở các tổ chức liên kết (sụn, xương thành động mạch) và collagen typ IV ở các màng cơ bản đặc biệt ở các màng đáy cầu thận [65, 66]

Theo Wernierre và cs [18, 45, 81] sau khi gắn vào collagen typ IV của màng đáy cầu thận, ACE làm dày màng đáy cầu thận và phá huỷ lớp hepafan sulfat làm màng đáy cầu thận bị tổn thương khiến các lỗ lọc rộng làm xuất hiện albumin trong nước tiểu Như vậy, chính sự gắn đường không cần enzym xúc tác làm biến đổi màng đáy cầu thận do ĐTĐ và là cơ sở sinh bệnh học của bệnh lý cầu thận do ĐTĐ Bệnh cầu thận do ĐTĐ tiến triển nhanh hơn và nặng hơn ở những bệnh nhân không được kiểm soát chặt tình trạng tăng ĐH

2.3.Vai trò của stress oxyhoá

Trong điều kiện bình thường, các dẫn xuất của oxy có hoạt tính chỉ

được tạo ra với một lượng nhỏ nên dù chúng có đặc tính của gốc tự do nhưng không gây tác dụng phá huỷ trong tế bào vì chúng bị bất hoạt bởi các chất chống oxy hoá Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính gây giảm hoạt tính chống oxy hoá Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính còn làm rối loạn cân bằng oxy hoá khử và dẫn đến rối loạn nặng chức năng tế bào Chính tình trạng tổn thương tế bào này gọi là hiện tượng stress oxy hoá [27, 30, 40]

Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng stress oxy hoá đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng mạch máu do ĐTĐ

Khi có tăng ĐH, quá trình glycosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm theo sự tự oxy hoá glucose Trong phản ứng này có sự xúc tác của ion Fe2+,

Cu2+ tạo ra các gốc tự do Chúng làm tăng sự tạo thành các sản phẩm tận bậc cao của quá trình đường hoá và cung cấp các dẫn chất oxy hoá có hoạt tính [27]

Tăng ĐH không chỉ gây gia tăng sản xuất gốc tự do mà có thể gây biến

đổi hệ thống chống oxy hoá như glutathione, superoxide dismutase hay glutathion (Cu/Zn SoD) peroxidase Giảm hoạt tính của Cu/Zn SoD, giảm glutathion chứng tỏ có sự hiện diện của stress oxy hoá kéo dài

Stress oxy hoá làm biến đổi cấu trúc của nhiều phức chất như acid nhân, lipid và protein Các dẫn chất này có thể làm biến đổi cấu trúc DNA và gây hậu quả độc đối với tế bào dẫn đến rối loạn tăng sinh và tái tạo của tế bào nội mô Oxy hoá các lipid màng tế bào làm thay đổi đặc tính chức năng và tính kháng nguyên và thay đổi sự biểu lộ của các thụ thể Stress oxy hoá gây phá huỷ ty thể và làm tổn thương những kho dự trữ calci trong tế bào Tăng peroxid (O2 -) không những làm bất hoạt NO mà còn có tác dụng co mạch, tác dụng co mạch này là hình thành H2O2 (Hydrogen peroxide) và OH- (Hydroxyl radical) làm kích thích sản xuất các prostanoid của nội mạch Tăng trương lực mạch máu làm tăng tính thấm của lớp nội mạc hiện tượng này là do tác dụng của TNF - α được phóng thích từ các tế bào nội mô bị hoạt hoá [30] Các gốc

tự do gây rối loạn sự cân bằng giữa qúa trình đông máu và sự phân huỷ fibrin của lớp nội mạc và làm tăng sự tạo ra các yếu tố tăng trưởng TGF β [9]

Cùng với stress oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô liên quan với tăng

ĐH gây biến đổi thành mạch Những biến đổi này do bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân và sự hoạt hoá tiểu cầu gây nên Peroxid hoá lipid gia tăng với

sự tham gia của gốc tự do là yếu tố bổ xung làm tổn thương khoang dưới lớp nội mạc, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Tăng tính thấm lớp nội mô làm các lipid bị peroxid thoát ra ngoài mạch máu Do tính chất hoá hướng động nên các LDL bị biến đổi làm đại thực bào di chuyển và tích tụ trong thành mạch Các đại thực bào bắt giữ các phân tử LDL sau đó bị các gốc tự do và/ hoặc glycosyl hoá không cần men làm biến đổi tạo thành tế bào bọt khởi đầu việc hình thàng mảng xơ vữa [68]

Tóm lại: Toàn bộ các biến chứng mãn tính của bệnh nhân ĐTĐ dù bằng con đường bệnh lý nào cũng do tăng đường huyết mãn tính dẫn đến Chính vì vậy, việc kiểm soát tốt ĐH sớm ngay sau khi được chẩn đoán ĐTĐ là cách tốt nhất để ngăn ngừa các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ

III các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đtđ typ 2

Như chúng ta đã biết trong khi các tổn thương vi mạch là những biến chứng hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 thì các biến chứng tổn thương các mạch lớn do xơ vữa động mạch gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 2

Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới tỷ lệ xơ vữa động mạch (XVĐM)

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là 19,4% - 36,7% (nam) và 26,3 - 49,8% (nữ) không những thế, các tổn thương xơ vữa ở người ĐTĐ còn lan rộng hơn nhất là trường hợp có THA kèm theo [9, 10, 14, 88]

1 Cơ chế xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Có rất nhiều cơ chế tham gia gây nên bệnh động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ

2 trong đó bao gồm môt loạt các yếu tố nguy cơ tác động tới động mạch khởi

động tình trạng xơ vữa động mạch [59]

- Tình trạng kháng insulin ở cơ vân làm giảm sử dụng glucose và các acid béo

tự do gây tăng đường huyết và acid béo tự do lưu hành Cùng với tình trạng kháng insulin tụy lúc đầu cố gắng bù trừ bằng cách tăng sản xuất insulin gây tăng insulin trong máu, bản thân tình trạng này cũng là một yếu tố nguy cơ gây bệnh động mạch

- Tăng dự trữ mỡ ở vùng bụng sẽ tăng lượng acid béo tự do mà gan phải chuyển hoá qua tuần hoàn cửa Tình trạng tăng acid béo tự do sẽ gây tăng sản xuất các hạt lipoprotein giàu triglicerid, bao gồm cả VLDL, giảm HDL đi kèm với tăng triglicerid (TG) là biểu hiện đặc trưng của rối loạn mỡ máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Ngoài tình trạng tăng TG máu lúc đói, bệnh nhân ĐTĐ có thể có tăng đáp ứng với mỡ trong chế độ ăn làm nặng thêm tình trạng rối loạn lipid máu sau ăn Tình trạng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nặng thêm tình trạng xơ vữa động mạch

- Các tế bào mỡ cùng tham gia vào qúa trình gây xơ vữa động mạch do tăng giải phóng các cytokin tiền viêm như các yếu tố hoại tử u (TNF α), chất này không chỉ có tác dụng trực tiếp lên thành mạch khởi phát quá trình gây xơ vữa động mạch mà còn tác động tới gan tăng sản xuất các protein C phản ứng (CRP) là một chất chỉ dẫn độc lập cho nguy cơ tim mạch xảy ra ở bệnh nhân

ĐTĐ typ 2 Ngoài ra, TNF α còn tăng sản xuất fibrinogen ( một cơ chất gây tăng đông máu) và tăng chất ức chế tiêu fibrin (PAI 1)

- Tăng huyết áp là một yếu tố trong hội chứng chuyển hoá khởi phát quá trình xơ vữa động mạch được biết rõ Các yếu tố di truyền có thể làm tăng mẫn cảm đối với ĐTĐ typ 2 và vữa xơ mạch

- Cuối cùng là tình trạng tăng đường huyết dẫn tới rối loạn chuyển hoá glucose bằng nhiều con đường khác nhau (như đã trình bày) là một yếu tố vô cùng quan trọng trong xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Các sản phẩm tận của quá trình đường hoá AGEs gây biến đổi các chuỗi polypeptide hình thành các kích thích viêm xảy ra ở thành động mạch của bệnh nhân ĐTĐ typ2

2 Cấu trúc động mạch bình thường và biến đổi của lớp nội mạc và nội trung mạc ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [14]

- Lớp dưới nội mô được cấu tạo bởi các mô liên kết thưa; lớp này còn có

ít sợi cơ trơn và đại thực bào

- Màng ngăn chun trong: là một màng chun ngăn cách nội mạc và trung mạc Màng ngăn chun trong cũng có những “cửa sổ” tạo điều kiện cho các chất có thể đi qua được

2.1.2 Trung mạc

Là lớp dày nhất của thành động mạch, được cấu tạo bởi những sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng, xen kẽ những sợi chun, và những sợi tạo keo Số lượng hai thành phần cơ và chun cũng thay đổi tuỳ theo loại động mạch Trung mạc

được nuôi dưỡng, qua sự thẩm thấu của các chất từ lòng động mạch qua các mạch của mạch chia nhánh vào tận trung mạc ở các động mạch lớn thường thấy một màng ngăn chun mỏng, ngăn cách trung mạc và ngoại mạc

Líp néi m¹c cã vai trß b¶o vÖ thµnh m¹ch chèng l¹i sù ph¸t triÓn cña XV§M do chóng cã kh¶ n¨ng s¶n xuÊt ra mét sè yÕu tè ®iÒu hoµ tr−¬ng lùc m¹ch m¸u, øc chÕ tËp kÕt vµ b¸m dÝnh tiÓu cÇu, b¹ch cÇu, øc chÕ sù ph¸t triÓn cña tÕ bµo c¬ tr¬n [24, 44]

2.2.1 Chøc n¨ng ®iÒu hoµ tr−¬ng lùc m¹ch m¸u

Néi m¹c tiÕt c¸c yÕu tè gi·n m¹ch bao gåm nitric oxid (NO), prostacycline (PGI2), yÕu tè t¨ng khö cùc xuÊt ph¸t tõ néi m¹c (EDHF - Endothelium derived hyperpolarizing factor) vµ c¸c yÕu tè co m¹ch gåm cã endothelin-1 (ET-1), angiotensin II (AT II), thromboxane A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2)

2.2.2 C¸c chøc n¨ng kh¸c cña néi m¹c

Trong tr¹ng th¸i sinh lý, néi m¹c s¶n xuÊt ra c¸c ph©n tö b¸m dÝnh gióp cho tÕ bµo thùc hiÖn ®−îc c¸c chøc n¨ng kh¸c nhau nh−: chøc n¨ng ph¸t triÓn,

chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trường bên ngoài Nội mạc còn sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối

2.3 ĐTĐ và rối loạn chức năng tế bào nội mạc

Nhiều nghiên cứu cho thấy, có sự rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh nhân ĐTĐ Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu biết đầy đủ Người ta cho rằng sự suy giảm tác dụng của NO nội mạc gây ra bởi giảm tổng hợp và tăng giáng hoá với các giả thuyết như sau: [24]

- Quá trình giáng hoá của glucose theo con đường polyol sẽ làm suy giảm tỷ lệ NADPH/NADP + và tăng tỷ lệ NADH/NAD+ trong bào tương Sự bất thường về các tỷ lệ này làm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống oxy hoá và tăng sản xuất các các anion superoxide (02-) Ngoài ra, NADPH còn là một yếu tố phụ tham gia vào quá trình tổng hợp NO ở tế bào nội mạc

- Tăng nồng độ glucose trong máu sẽ tăng phân giải thành

diacylglycerol (DAG) và tăng hoạt hoá protein kinase C Các chất này sẽ ức chế NOS nội mạc và tăng sản xuất các chất prostaglandin Bên cạnh đó,

protein kinase C hoạt hoá cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có

nguồn gốc nội mạc như VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF (epidermal growth factor), TGF β (transforming growth factor) làm thúc đẩy hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu Hoạt hoá protein kinase C cũng làm tăng nồng độ ET-1 Ngoài ra, người ta cũng ghi nhận sự tăng nồng độ của PAI-1, yếu tố Von Willebrand, tăng yếu tố X (yếu tố chưa

được biết đến), fibrinogen hoạt hoá đồng thời có sự suy giảm của prostacyclin

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

- Tăng ĐH sẽ tạo ra nhiều sản phẩm tận của quá trình đường hoá (AGE

- advanced glycation end products) thông qua con đường hoạt hoá protein không cần enzym AGE gây bất hoạt NO và tăng tính nhạy cảm của LDL với

sự oxy hoá Tương tác giữa AGE và receptor đặc hiệu của chúng (RAGE) trên

tế bào nội mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hoá các receptor của các

cytokin như interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF α) và các yếu tố tăng

trưởng dẫn đến hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu

- Trong tình trạng ĐH tăng cao, cũng thường thấy có tăng nồng độ

VCAM-1 trong huyết tương cũng như các phân tử bám dính khác (như E-Selectin) nhưng cơ chế chưa được biết rõ Sự thay đổi tính thấm của

mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và như vậy các

monocyte sẽ biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt

- Sự tự gluco - oxy hoá, sự đường hoá protein không cần enzym và

giảm các chất chống oxy hoá trong môi trường ĐH cao dẫn đến tạo ra các gốc

tự do (bao gồm superoxide anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxide) Các

gốc tự do được tạo thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO do chúng làm

giảm tổng hợp NO tại tế bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dưới nội mạc

Hậu quả là ngăn chặn khả năng giãn mạch của các tế bào cơ trơn Các mẩu

oxy phản ứng cũng thúc đẩy sự hình thành các AGE từ lipid và protein NO

nhanh chóng phản ứng với 02 để tạo thành peroxynitri (ONOO -) sản phẩm

này thúc đẩy sự oxy hoá LDL

Hình 1: Tương tác giữa NO và superoxide anion, gốc hydroxyl trong đáp ứng

co và giãn mạch của nội mạc

(Houston MC Vascular Biology in Clinical Practice 2002)

- Sự suy giảm các tác nhân chống oxy hoá: ở bệnh nhân ĐTĐ người ta thấy có sự suy giảm các enzym gây tiêu huỷ các gốc tự do tự nhiên của cơ thể như: SOD (superoxide dismutase), CAT (catalase) và GTP (glutathione peroxidase) Ngoài ra, một số chất chống oxy hoá khác cũng bị suy giảm như ascorbate, tochopherol Nguyên nhân của sự suy giảm này do sự giảm sút NADPH bởi con đường polyol hoặc do sự đường hoá cũng như sự bất hoạt của các protein chống oxy hoá

- Tình trạng kháng insulin thường thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được chứng minh là gây tình trạng RLCNNM Insulin tác động vào chức năng tế bào nội mạc bằng cả 2 cách: trực tiếp hoặc gián tiếp Trực tiếp: insulin là chất truyền tin thứ 2 trong quá trình tổng hợp NO cơ sở Gián tiếp: Insulin hoạt hoá

sản phẩm NO giảm xuống Mặt khác, khi có tình trạng kháng insulin sẽ tăng sản xuất các acid béo tự do do đó càng làm suy giảm

Tóm lại, khi ĐH tăng cao kéo theo một loạt các biến đổi trong vi môi trường của hệ mạch máu Hậu quả là bất hoạt các chức năng của hệ thống nội mạc, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của tổn thương xơ vữa mạch máu.Độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng phương pháp gây xung huyết (FMD) giúp có thể đánh giá gián tiếp chức năng nội mạc mạch máu

Đã có nhiều nghiên cứu về FMD ở bệnh nhân ĐTĐ và nhận thấy có sự thay đổi về FMD Clarkson, Celermajer và cs 1996 khi nghiên các bệnh nhân

ĐTĐ typ 1 và nhóm chứng không có ĐTĐ đã nhận thấy chỉ số FMD giảm có

ý nghĩa ở nhóm ĐTĐ so với nhóm chứng 5,0 ± 3,7% và 9,3 ± 3,8% với p<0,001 [31]

Lining và cs 2001 khi đánh giá tác động qua lại của THA và ĐTĐ typ2 trong sự suy giảm chức năng nội mạc nhận thấy chỉ số FMD giảm có ý nghĩa

ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và nhóm THA và nhóm ĐTĐ typ2 có THA kèm theo so với nhóm chứng [52]

2.4 Bề dày nội trung mạc ở bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ

- Như chúng ta đã biết ĐTĐ typ2 là một trong những yếu tố nguy cơ

của bệnh mạch máu Nhiều nghiên cứu cho thấy xơ vữa động mạch thường xảy ra rất sớm ở bệnh nhân ĐTĐ và thường phối hợp với các yếu tố nguy cơ khác như tuổi, rối loạn mỡ máu, hút thuốc, THA Các nghiên cứu cũng nhận thấy XVĐM có mối liên quan chặt chẽ với độ dày nội trung mạc động mạch cảnh (ĐDNTM) [34, 37]

Độ dày nội trung mạc mạch cảnh tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

và liên quan trực tiếp với nồng độ cholesterol, TG huyết thanh và liên quan tỷ

lệ nghịch với HDL- C huyết thanh

- Niskaniet và cs 1996 đã đo độ dày lớp NTM mạch cảnh gốc và máng cảnh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Kết quả cho thấy bề dầy lớp NTM ở nhóm

ĐTĐ cao hơn hẳn so với nhóm chứng Tác giả cũng nhận thấy có mối tương quan giữa bề dày lớp NTM với nồng độ insulin máu (r = 0,305, P <0,01 )

- XVĐM thường xuất hiện sớm ở các bệnh nhân ĐTĐ nhất là khi có kèm các yếu tố nguy cơ khác Kanter và cs (1997) khi nghiên cứu bề dày lớp NTM động mạch cảnh ở các bệnh nhân ĐTĐ typ1 và typ 2 có tăng lipid máu

đã nhận thấy bề dày lớp NTM ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân ĐTĐ typ 1 [48]

- Tăng huyết áp là một yếu tố kinh điển gây XVĐM Mặc dù cơ chế bệnh sinh còn nhiều điểm chưa rõ, tuy nhiên tình trạng tăng áp lực trong lòng

động mạch tạo nên các dòng xoáy và gây căng giãn thành mạch và tổn thương lớp nội mạc, thay đổi tính thấm nội mạc tạo điều kiện lắng đọng LDL cholesterol dưới lớp nội mạc, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu khởi đầu quá trình xơ vữa động mạch Gaiepy và cs [1993] khi đo độ dày lớp NTM ở mạch cảnh ở những bệnh nhân THA thấy bề dày lớp NTM ở nhóm này cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng [34]

- Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây XVĐM Tăng cholsterol nhất là LDL-C, với kích thước nhỏ dễ chui vào lớp dưới nội mạc bị tổn thương, ở đó chúng bị oxy hoá sau đó được các monocyt và đại thực bào tiếp nhận và trở thành tế bào bọt khởi đầu hình thành quá trình XVĐM

LDL-C còn ức chế nội mạc tổng hợp các chất giãn mạch, làm giảm chức năng của nội mạc trong điều hoà trương lực mạch máu, ức chế quá trình

đông máu Lavrencie và cs [1996] khi nghiên cứu trên 28 bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính chất gia đình tuổi từ 11 - 27 nhận thấy bề dày lớp NTM mạch cảnh ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng cùng lứa tuổi một cách có

ý nghĩa Bề dày lớp NTM mạch cảnh cũng có liên quan một cách có ý nghĩa với cholesterol toàn phần và triglycerid [51]

3 Các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

3.2 TBMN ở bệnh nhân ĐTĐ

Bệnh mạch máu não ở người ĐTĐ gặp nhiều hơn 2 - 3 lần so với người không bị ĐTĐ [58] Tỷ lệ nhồi máu não gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở người ĐTĐ có cùng độ tuổi [84]

3.3 Viêm tắc động mạch chi dưới ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

Người ta nhận thấy trên 50% các trường hợp viêm tắc động mạch chi dưới ở người lớn là do các bệnh nhân ĐTĐ [14, 17] Nguy cơ cắt cụt chi dưới

ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn 15 - 46 lần so với người không bị ĐTĐ trong đó nguyên nhân chủ yếu là viêm tắc động mạch ngoại vi [47, 58, 85]

4 Các yếu tố nguy cơ phối hợp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

THA làm tăng thêm nguy cơ vốn đã rất cao của bệnh lý tim mạch phối hợp với

ĐTĐ typ 2; THA cũng còn là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của microalbumin niệu và bệnh lý võng mạc [42, 77]

4.2 Rối loạn chuyển hoá lipid

Qua nhiều nghiên cứu thấy rằng có tới 54 - 77% số bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nồng độ cholesterol toàn phần trong máu cao hoặc ở giới hạn cao Khoảng 20% số bệnh nhân có tăng TG hoặc giảm HDL - C [50]

Giảm HDL - C là 1 yếu tố nguy cơ BMV ở bệnh nhân ĐTĐ theo một số nghiên cứu khi HDL < 0,9m mol/l thì nguy cơ BMV tăng cao

Tăng LDL - C cũng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và có liên quan với tình trạng kháng isulin

4.3 Béo phì

80% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có béo phì trong đó béo phì dạng nam là một yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch (XVĐM) ở bệnh nhân ĐTĐ ở người Châu

á nói chung và ở bệnh nhân nói riêng tỷ lệ béo phì và mức độ béo phì không bằng

ở Châu Âu nhưng gần đây do lối sống ít hoạt động và đời sống ngày càng phát triển, tỷ lệ béo phì cũng tăng lên Đây cũng là một trong những nguyên nhân quan trọng làm cho tỷ lệ ĐTĐ đặc biệt ĐTĐ typ 2 tăng lên nhanh chóng [80]

4.6 Rối loạn yếu tố đông máu

Bệnh nhân ĐTĐ có tăng filrinogen, tăng lắng đọng fibrin tại vị trí tổn thương nội mạc và một số rối loạn động máu khác do đó dễ dẫn đến bệnh lý mạch máu

4.7 Microalbumin niệu(MAU)

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chấp nhận rằng MAU

là yếu tố nguy cơ quan trọng gây tử vong sớm ở bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là

ĐTĐ type 2 [61]

MAU có thể là hậu quả của việc kiểm soát chuyển hoá kém lâu ngày và tăng huyết áp Người ta nhận thấy có mối liên quan giữa MAU và tổn thương mạch máu quan trọng như dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh, phì đại thất trái, bệnh lý thận và mắt do ĐTĐ [4, 8, 12, 13]

V Hiệu quả của việc kiểm soát chặt ĐH và yếu tố nguy cơ trên những bệnh chứng của ĐTĐ

Tăng ĐH là một "thủ phạm" chính dẫn đến các biến chứng mãn tính của ĐTĐ đặc biệt là các biến chứng mạch máu Chính vì vậy trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về vai trò của việc kiểm soát ĐH đối với các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ

Năm 1993 nghiên cứu DCCT (Diabetes Control and Complication Trial)

được công bố lần đầu đã cho thấy kết quả rất thuyết phục về lợi ích của vấn đề kiểm soát đường huyết chặt chẽ bằng insulin trên 1441 bệnh nhân ĐTĐ Mặc

dù tỷ lệ hạ ĐH tăng gấp 3 lần sau thời gian theo dõi trung bình khoảng 6,5 năm nhưng chính việc kiểm soát chặt ĐH ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 làm giảm

27 - 76% tiến triển đến biến chứng võng mạc; biến chứng thận giảm 34 - 57%; biến chứng thần kinh giảm 60% [69]

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 do bản chất của bệnh rất phức tạp đi kèm với tình trạng kháng insulin và suy tế bào bêta kết hợp ở nhiều mức độ khác nhau trên từng bệnh nhân Biểu hiện của bệnh cũng rất đa dạng, trong đa số trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng gì, một số bệnh nhân có biến chứng mạch máu nhỏ khi bệnh mới được phát hiện, ĐTĐ typ 2 cũng hay kết hợp với các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch như béo bụng, rối loạn chuyển hoá lipid và tăng HA Ngoài ra khoảng 8 -10% bệnh nhân được phát hiện sau tuổi

60 và đáng ngại nhất là từ 50 - 70% bệnh nhân không được chẩn đoán nhưng trong lúc đó các biến chứng vẫn âm ỉ tiến triển nhất là các biến chứng mạch máu lớn đây là biến chứng chính của ĐTĐ type 2

Năm 1995 nhóm tác giả Nhật Ohbuko Y, Kishikawa H, Akari E và cộng sự theo dõi bệnh nhân ĐTĐ 2 điều trị bằng insulin trong 6 năm cho thấy

điều trị tích cực bằng insulin làm giảm được các biến chứng trên mạch máu nhỏ nhưng kết quả chưa có ý nghĩa do số lượng bệnh nhân quá nhỏ [57]

Vì đa số bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 đều không có triệu chứng lâm sàng nên dễ đưa đến hiểu lầm là ĐTĐ type 2 là một bệnh nhẹ, không cần điều trị tích cực và nhiều bệnh nhân chết trước khi các biến chứng xuất hiện Ngoài ra vì thiếu các bằng chứng có tính thuyết phục nên các bác sĩ điều trị các thể thông thường của của ĐTĐ type 2 không biết phải chọn mục tiêu điều trị đến mức độ nào là tốt nhất cho bệnh nhân, liệu đưa hẳn đường huyết về mức bình thường có ngăn ngừa được biến chứng cho bệnh nhân ĐTĐ hay không?

Nghiên cứu UKPDS (UK Prospective diabetes study) trong nhiều năm

và ở nhiều trung tâm khác nhau tại Anh, Scotland và Ireland đã trả lời câu hỏi

đó Trong 5102 bệnh nhân được lựa chọn để đưa vào nghiên cứu tuổi trung bình là 53 (từ 25 đến 65 tuổi) 59% nam, 41% nữ BMI trung bình là 28, đường huyết lúc đói TB là 11,5m mol/ l HbA1C TB là 9,1% và có 39% tổng số bệnh nhân cao huyết áp Thời gian theo dõi TB là 10 năm

ở nhóm được điều trị tích cực bằng sulfonylurea hoặc insulin hoặc phối hợp với metformin ở những bệnh nhân béo phì nhằm khống chế tốt ĐH Kết quả cho thấy ở nhóm này nhờ ĐH lúc đói giảm đi 1,8 mmol/l và HbA1C giảm 6,9% nên đã giảm được tất cả các biến chứng liên quan đến ĐTĐ type 2 được 12%, giảm nhồi máu cơ tim 16%, giảm các biến chứng mạch máu nhỏ 25%; giảm các trường hợp đục nhân mắt 24% Diễn biến đến bệnh lý võng mạc giảm 21%, vi đạm niệu giảm được 33% [74]

Nhóm bệnh nhân ĐTĐ có tăng HA gồm 1148 người ở số bệnh nhân

được điều trị HA tích cực bằng captopril và atenolol các biến chứng liên quan

đến ĐTĐ giảm 25%; tỷ lệ tử vong liên quan đến ĐTĐ giảm 32%, tai biến mạch máu não giảm 44%, các biến chứng mạch máu nhỏ giảm 34%, thị lực xấu dần giảm 47% Ngoài ra các tác giả cũng nhận thấy đồng thời vừa giảm

ĐH và huyết áp sẽ làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng [74, 77, 46]

Mặc dù về phương diện kinh tế, điều trị tích cực ĐH và giảm huyết áp

sẽ tốn kém hơn nhưng bù lại bệnh nhân ít có biến chứng hơn nên lại đỡ tốn kém để điều trị các biến chứng Đứng trên phương diện phòng ngừa, điều trị tích cực và kiểm soát chặt được coi là có hiệu quả kinh tế

VI Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2

Có 3 loại thuốc uống điều trị ĐTĐ với cơ chế tác dụng khác nhau

- Các sulfamid hạ đường huyết (sulfonylurea) và các chế phẩm tiết insulin khác

- Các biguanide (metformine)

- Các ức chế anpha- glucosidase ở ruột

1 Các sulfamid hạ đường huyết và các chế phẩm tiết insulin khác

Công thức hoá học của Sulfonylurea

1.1 Cơ chế tác dụng và dược động học

a Cơ chế tác dụng

- Các sulfamid hạ đường huyết kích thích tụy tiết insulin nhưng không

ảnh hưởng tới tổng hợp insulin Những tác dụng ngoài tụy của sulfonylurea hiện nay vẫn chưa rõ ràng

- Các sulfamid hạ đường huyết (SH) tác dụng lên receptor bề mặt K+ - ATP ase của tế bào β ở đảo Langerhan sau đó SH gắn vào thu thể bề mặt của màng tế bào ở tụy và ức chế kênh K+ nhạy cảm với ATP ngăn không cho K+thoát ra làm màng tế bào bị khử cực, sự khử cực màng tế bào lại gây mở kênh calci phụ thuộc điện thế cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào, lượng calci tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin

Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, (SH) còn làm tế bào β đảo tụy nhạy cảm với các chất kích thích tiết insulin khác và đặc biệt là làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với tình trạng tăng ĐH

b Dược động học

Thuốc được hấp thụ nhanh qua đường tiêu hoá nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khoảng 2 - 4h, thuốc gắn rất mạnh vào protein huyết tương

92 - 99% chủ yếu là albumin

- Thuốc được chuyển hoá ở gan

- Thận là đường thải trừ chủ yếu của các SH

R1 SO2 - NH - CO - NH - R2

Tolbutamid Dolipol (500mg) 500 - 200mg 4 - 6 6 - 12 Carbutamide Glucidoral (500mg) 500 - 1000mg 45 50 - 70

Thế hệ 2

Glibenclamid

Daonil 5mg Glybenhexal 3,5mg

1,25 - 15mg 3,5 – 14mg

5 - 10 16 - 24

Gliclazid

Diamcron 80mg DiamicronMR 30mg

1 - 6mg

5 - 8

Glipizide

Minidiab Glibenese 5mg

2,5 - 15 mg 2,5 - 4 12 - 24

1.2 Hiệu qủa điều trị

- Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng SH (cả thế hệ 1 và thế hệ 2) có khả năng cải thiện ĐH ở những bệnh nhân ĐTĐ typ2 khi không điều chỉnh đ−ợc ĐH bằng chế độ ăn đơn độc

- Sử dụng SH kéo dài (3 tháng đến 6 năm) sẽ giảm ĐH lúc đói và ĐH sau ăn từ 0,5g/ l đến 0,9g/l (3 - 5 mmol/l) và giảm HbA1c từ 6 - 20% so với giá trị ban đầu của nó [46]

- Rất nhiều nghiên cứu đã so sánh mức độ tác dụng của các SH và đã

đưa ra kết luận rằng hiệu quả hạ ĐH của các thuốc là tương tự như nhau [66]

- Trong nghiên cứu UKPDS sử dụng SH điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ typ2 thấy giảm đáng kể tỷ lệ các biến chứng mãn tính

- Khi sử dụng SH đến liều tối đa để điều trị ĐTĐ typ 2 mà vẫn không kiểm soát được ĐH người ta gọi là sự thất bại của thuốc Người ta chia sự thất bại của thuốc làm 2 loại: thất bại tiên phát và thất bại thứ phát [18, 86]

* Thất bại tiên phát: khi SH không kiểm soát được ĐH ngay từ khi bệnh mới được phát hiện và điều trị ĐH đói > 8mmol/l HbA1c >8%, có khoảng 25 - 30% ĐTĐ typ 2 mới phát hiện rơi vào loại này

* Thất bại thứ phát: Khi SH sau một thời gian điều trị dài hay ngắn

có tác dụng tốt nay trở nên không còn tác dụng nữa, ĐH lại tiếp tục tăng lên Theo nhận xét của nghiên cứu UKPDS gọi là thất bại thứ phát khi ĐH lúc đói > 15mmol/l hoặc xuất hiện triệu chứng tăng ĐH Có thể coi như vậy là SH mất khả năng kích thích, đúng hơn là chức năng của tế bào bêta dần dần bị hủy hoại, cũng có thể do có sự tăng đề kháng với insulin hoặc do tăng cân nặng

Khi bị thất bại thứ phát thì việc sử dụng phối hợp với metformin hoặc

ức chế anpha glucosidase hoặc insulin thường được đặt ra

1.3 Tác dụng không mong muốn

- Giảm ĐH là tác dụng phụ nặng hay gặp nhất

- Dị ứng ngoài da 0,1%

- Rối loạn tiêu hoá 1 - 3%

- Biến chứng hiếm gặp hơn: Thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt 0,1%

1.4 Các chế phẩm tiết insulin khác

Repaglinide (Novonorm) là phân tử giống với SH Thời gian bán huỷ ngắn 1h Một số nghiên cứu cho rằng Repaglinide có thể sử dụng được ở bệnh nhân lớn tuổi và suy thận Các nghiên cứu tiền cứu khác cũng chứng minh vai trò của repaglinide trong cân bằng ĐH và phòng các biến chứng vi mạch cũng giống như SH khác

- Metformin ức chế sản xuất glucose từ từ glycogen ở gan

- Metformin tăng quá trình sử dụng glucose ở ngoại vi dưới tác dụng của insulin

- Ngoài ra metformin còn cải thiện chuyển hoá lipid và giảm tổng hợp chất ức chế tạo fibrinogen

2.2 Dược động học

- Hấp thụ qua đường ruột 70 - 80%

- Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương

- Thuốc thải chủ yếu qua đường thận

N - CNH - NH - CNH - NH3

H3C

H3C

2.3 Hiệu quả điều trị

ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2, metformin được sử dụng đơn độc khi chế

độ ăn (CĐA) đơn thuần không kiểm soát được ĐH Trong một số nghiên cứu theo dõi 6-8 tháng khi sử dụng metformin đơn độc với liều 0,5 - 6g/ng giảm 20%

ĐH lúc đói và ĐH sau ăn HbA1C giảm 15% so với lúc ban đầu Hiệu quả kiểm soát ĐH trên cả bệnh nhân cân nặng bình thường và bệnh nhân béo [38, 73]

- Nghiên cứu UKDPS với 1704 bệnh nhân ĐTĐ béo phì điều trị bằng metformin đơn độc giảm tỷ lệ biến chứng vi mạch 47%, nhồi máu cơ tim (NMCT) 39% và các biến chứng mạch máu lớn 30% so với điều trị CĐA đơn thuần

Cũng trong nghiên cứu này các tác giả nhận thấy ở nhóm ĐTĐ typ 2

điều trị bằng CĐA và sulfamid hạ đường huyết không kiểm soát được ĐH khi phối hợp với metformin đã cải thiện ĐH một cách rõ rệt

2.4 Tác dụng không muốn

- Rối loạn tiêu hoá (chán ăn, nôn, đi ngoài)

- Hôn mê nhiễm toan lactic là tác dụng phụ nặng nhất với tỷ lệ tử vong

3.2 Hiệu quả điều trị

Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị bằng CĐA đơn độc không có hiệu quả thì việc phối hợp với ức chế alpha gluccosidase sẽ giảm ĐH sau ăn 0,54g/ l (3m mol) giảm HbA1c từ 2 - 29% so với mức ban đầu và giảm ĐH lúc đói khoảng 0,18 g/l (1m mol) [71]

ở những bệnh nhân ĐTĐ khi điều trị bằng SH hoặc metformin không hiệu quả thì việc phối hợp với α gluccosidase cũng giúp giảm ĐH sau ăn và HbA1c

- Thuốc không được dùng ở phụ nữ có thai

3.3 Tác dụng không mong muốn

- Rối loạn tiêu hoá, đầy bụng, đi ngoài

4 Nhóm không phải là sulfonylure

Meglitinid (Repaglinid, Novo- Norm) tác dụng tương tự như sulfonylure tuy

có khác biệt về sự gắn kết với thụ thể SUR Repaglinid được hấp thu nhanh chóng và có tác dụng kích thích tiết insulin nhanh, nó cũng được thải trừ nhanh làm tiết insulin giảm đi và giảm nguy cơ hạ ĐH

Nateglinid là thuốc kích thích tiết insulin thuộc nhóm D - phenylalanin đang

còn trong giai đoạn thử nghiệm Nateglinid làm tăng tối đa insulin huyết tương sau bữa ăn nhanh hơn và trở về bình thường nhanh hơn

5 Nhóm thiazolidinedion

Nhóm thuốc này làm các mô ngoại biên nhạy cảm với insulin hơn Thuốc gắn vào thụ thể nhân tế bào gọi là PPAR- gamma (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) Cơ chế chưa rõ Các hiệu quả đã nhận xét được là: tăng vận chuyển glucose của GLUT1, GLUT4, giảm nồng độ acid béo tự do, giảm sản xuất glucose tại gan, tăng biệt hoá preadipocyt thành adipocyt Thuốc không gây tai biến hạ ĐH Chống chỉ định khi có suy gan nặng

4.1 Cơ chế tác dụng

Tất cả các tế bào người đều có các receptor đặc hiệu cho insulin Thông qua receptor này, insulin hoạt hoá hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào làm glucose đi vào trong các tế bào đặc biệt là tế bào cơ, gan và mô dễ dàng Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase và tăng tổng hợp glycogen ở gan Insulin làm giảm sự thuỷ phân lipid và protid từ gulucid Kết quả là làm hạ ĐH

4.2 C¸c lo¹i insulin

C¸c lo¹i insulin B¾t ®Çu t¸c dông

(h)

§Ønh t¸c dông (h)

T¸c dông kÐo dµi

0,5- 1,5 2- 3

3- 4 3- 6

Dual

10 - 16

10 - 16

b Chỉ định tạm thời

- Nhiễm trùng nặng

- Biến chứng phức tạp của bệnh lý thần kinh, bệnh lý mạch máu với sự mất cân bằng ĐH

- Can thiệp ngoại khoa

- Điều trị corticoid kéo dài

- Biến chứng mạch máu nhưng không điều trị được bằng các thuốc viên giảm ĐH (như NMCT, TBMN) hoặc không dung nạp thuốc uống giảm

ĐH

- ĐH còn cao mặc dù dùng các thuốc uống giảm ĐH tới liều tối đa

4.4 Cách dùng insulin ở ĐTĐ typ 2

* Bổ sung insulin nền

- Thuốc giảm ĐH uống vẫn cho tiếp tục không cần giảm liều

- Tiêm thêm một mũi insulin bán chậm (sáng hoặc tối trước khi đi ngủ)

để bổ xung lượng insulin nền, liều khởi đầu 0,1đv/kg (không quá 8 đơn vị)

Nếu ĐH sáng sớm cao thì tiêm insulin vào buổi tối trước khi đi ngủ Nếu ĐH tăng nhiều vào buổi chiều thì tiêm thêm 1 mũi insulin bán chậm vào buổi sáng

Tăng 2 - 4 đơn vị insulin sau 3 - 4 ngày nếu ĐH không giảm

* Liệu pháp insulin thường quy: sử dụng insulin bán chậm hoặc insulin Mixtard 2 mũi trong ngày (2/3 sáng; 1/3 chiều) liều khởi đầu 0,5 - 0,7 đv/ng nếu phác đồ bổ xung insulin nền thất bại

VII Mục tiêu điều trị

Kiểm soát ĐH chặt chẽ làm giảm ĐH lúc đói, giảm tỷ lệ HbA1C và do

đó giảm các biến chứng liên quan đến ĐTĐ, giảm tử vong do nguyên nhân

ĐTĐ (kết luận của Trung tâm UKPDS tháng 9/1998)

mục tiêu kiểm soát

≤ 7,0

≤ 10,0

>7,0

>10,0 HbA1 c < 6,5 6,5 – 7,5 > 7,5

(mmol/l )

>1,1 1,1 – 0,9 < 0,9

Triglycerid (mmol/l ) <1,5 <2,2 ≥ 2,2 LDL Cholesterol

(mmol/l )

< 3,0 2.5 – 4,0 >4,0

Trong các yếu tố theo dõi và kiểm soát ĐH thì HBA1 C là yếu tố có ưu thế hơn Huyết sắc tố kết hợp với glucose (glycohemoglobin hoặc huyết sắc tố glycosylat) do phản ứng ketoamin giữa glucose và nhóm amin của 2 chuỗi β của phân tử huyết sắc tố tạo ra sản phẩm trung gian là aldimin sản phẩm này

sẽ được chuyền thành ketoamin theo sự di chuyển Amardori không đảo ngược

Glucose Aldimin Ketoamin

Loại huyết sắc tố( HST) glycosylat A1C, thường chiếm 4 - 6% tổng số HST loại HTS glycosylat còn lại chiếm 2 - 4% tổng số huyết sắc tố có chứa glucose hoặc fructose được phosphoryl hoá gọi là HbA1a và HbA1b Cả 3 loại huyết sắc tố A1a ; A1b ; A1c gộp chung lại thành Hb A1 HST A1C tăng trong trường hợp tăng đường huyết mãn tính và có vẻ liên hệ đến tình trạng chuyển hoá Huyết sắc tố glycosylat tuỳ thuộc mức ĐH Phản ứng glycosylat không đảo ngược nên HST glycosylat sẽ tồn tại trong suốt đời sống của hồng cầu (khoảng

120 ngày) Như vậy HST glycosylat phản ánh mức ĐH trong vòng trên dưới 8 tuần trước khi đo và sẽ giúp kiểm soát ĐH trong thời gian dài Nồng độ HBA1C khoảng 5 - 7% trên bệnh nhân ĐTĐ cho biết bệnh nhân đã được ổn

định ĐH tốt trong 2 - 3 tháng trước Nếu HBA1C > 10% có nghĩa là ĐH cao

Điều trị tích cực giảm ĐH thì huyết sắc tố kết hợp với glucos sẽ chỉ thay đổi sớm nhất sau 4 tuần

Như vậy HBA1C là một thông số tốt để giúp kiểm soát ĐH nhưng không thể dùng để chẩn đoán bệnh Ngày nay HBA1C được coi như 1 tiêu chí

để đánh giá kết quả của sự ổn định về chuyển hoá trên bệnh nhân ĐTĐ Bệnh nhân ĐTĐ nên được do HBA1C mỗi 3 - 6 tháng 1 lần

sự chuyển Amadori

Năm 2001 chương trình quốc gia giáo dục về lipid máu (National Cholesterol education program) viết tắt là NCEP đã đưa ra mức rối loạn Lipoprotein ở người lớn như sau [55]

130 –

159

3,4 – 4,1

200 –

400

2,3 – 4,5

Cao ≥240 ≥ 6,2 ≥160 ≥ 4,1 400 -

1000

4,5 – 11,3

≥ 60 ≥ 1,6

Rất cao ≥240 ≥6,2 ≥160 ≥ 4,1 >1000 >11,3 ≥ 60 ≥ 1,6