Khả năng tương tác giữa bài thuốc pt5 và meloxicam trên thực nghiệm

Tương tác thuốc luôn là vấn đề nhận được sự quan tâm của các chuyên gia y tế trong thực hành lâm sàng và là nguyên nhân hàng đầu gây ra biến cố bất lợi của thuốc 9, góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong và gánh nặng tài chính đáng kể trên bệnh nhân nội trú 43. Theo một khảo sát trên các đơn thuốc ngoại trú tại bệnh viện Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh, trung bình một lần kê đơn phối hợp 6,29 ± 2,06 thuốc 20 điều này làm tăng nguy cơ tương tác thuốc, tần suất xuất hiện tương tác thuốc tỉ lệ thuận với số lượng thuốc người bệnh sử dụng đồng thời, từ 3 – 5% ở người bệnh dùng vài thuốc đến 20% người bệnh đang dùng 10 – 20 thuốc 9.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-KHẢ NĂNG TƯƠNG TÁC GIỮA BÀI THUỐC PT5

VÀ MELOXICAM TRÊN

THỰC NGHIỆM

Luận văn Thạc sĩ:

Y học cổ truyền

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT

ADR: Phản ứng có hại của thuốc

AUC: Diện tích dưới đường cong

Dmax : Liều tối đa thuốc có thể đi qua đầu kim mà

không có súc vật thử nghiệm nào chết (Dose maximum)

IMAO : Inhibitor Monoamine Oxidase

INR : International Normalized Radio

LD50 : Liều tối thiểu làm chết ½ số súc vật thí nghiệm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ -1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU -4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN -5

1.1. Tương tác thuốc -5

1.1.1. Tương tác thuốc theo YHHĐ -5

1.1.2. Tương tác thuốc theo YHCT -14

1.1.3. Tương tác thuốc giữa YHHĐ - YHCT -15

1.2. Meloxicam -18

1.2.1. Tình hình sử dụng -18

1.2.2. Dược lí và cơ chế tác dụng -18

1.2.3. Dược lực học -19

1.2.4. Chỉ định -19

1.2.5. Chống chỉ định -19

1.2.6. Thận trọng -20

1.2.7. Thời kì mang thai -21

1.2.8. Thời kì cho con bú -21

1.2.9. Tác dụng không mong muốn -21

1.2.10. Cách dùng -22

1.2.11. Tương tác thuốc -23

1.2.12. Tương kị -24

1.2.13. Quá liều và cách xử trí -24

1.3. Bài thuốc PT5 -24

1.3.1. Xuất xứ -24

1.3.2. Thành phần -24

1.3.3. Các công trình nghiên cứu -24

1.3.4. Phân tích thành phần bài thuốc -26

1.3.5. Tác dụng dược lí YHHĐ và YHCT của bài thuốc -39

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG TIỆN – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU -41

2.1. Phương tiện nghiên cứu -41

2.1.1. Dược liệu của bài thuốc PT5 -41

2.1.2. Hóa chất nghiên cứu -42

2.1.3. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu -42

2.1.4. Động vật nghiên cứu -42

2.2. Phương pháp nghiên cứu -43

2.2.1. Phương pháp kiểm tra chất lượng dược liệu -43

2.2.2. Phương pháp bào chế và kiểm tra chất lượng cao 47 2.2.3. Phương pháp thử độc tính cấp -50

2.2.4. Phương pháp đánh giá tác dụng kháng viêm khi phối hợp PT5 và Meloxicam -52

2.2.5. Phương pháp đánh giá tác dụng giảm đau khi phối hợp PT5 và Meloxicam -55

2.2.6. Phương pháp đánh giá tác động của thuốc lên niêm mạc dạ dày -56

2.2.7. Phương pháp xử lí thống kê kết quả nghiên cứu- -56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU -58

3.1. Tiêu chuẩn thuốc nghiên cứu -58

3.1.1. Kết quả định lượng cao PT5 -58

3.1.2. Kết quả định tính cao PT5 bằng SKLM -59

3.2. Độc tính cấp -60

3.3. Tác dụng kháng viêm - giảm đau của cao PT5 -61

3.3.1. Tác dụng kháng viêm cấp -61

3.3.2. Tác dụng kháng viêm mạn -63

3.3.3. Tác dụng giảm đau -65

3.4. Hiệu quả kháng viêm giảm đau khi phối hợp PT5 và Meloxicam -67

3.4.1. Hiệu quả kháng viêm cấp khi phối hợp PT5 và Meloxicam -67

3.4.2. Hiệu quả kháng viêm mạn khi khối hợp PT5 và Meloxicam -73

3.4.3. Tác dụng giảm đau phối hợp -76

3.5. Sự thay đổi niêm mạc dạ dày sau 7 ngày dùng thuốc -82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN -83

4.1. Độc tính và khả năng dung nạp của cao PT5 -83

4.2. Tác dụng kháng viêm - giảm đau của bài thuốc PT5 -84

4.2.1. Tác dụng kháng viêm -84

4.2.2. Tác dụng giảm đau -90

4.3. Hiệu quả kháng viêm giảm đau khi phối hợp PT5 và

4.3.1. Tác dụng kháng viêm khi phối hợp PT5 và Meloxicam

-93

4.3.2. Tác dụng giảm đau khi điều trị phối hợp PT5 và Meloxicam -93

4.4. Tác động của thuốc lên niêm mạc dạ dày -94

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ -96

5.1 Kết luận -96

5.2 Kiến nghị -98 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tương tác thuốc luôn là vấn đề nhận được sự quan tâm củacác chuyên gia y tế trong thực hành lâm sàng và là nguyên nhânhàng đầu gây ra biến cố bất lợi của thuốc [9], góp phần làm tăng

tỷ lệ tử vong và gánh nặng tài chính đáng kể trên bệnh nhân nộitrú [43] Theo một khảo sát trên các đơn thuốc ngoại trú tại bệnhviện Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh, trung bình một lần kê đơn phốihợp 6,29 ± 2,06 thuốc [20] điều này làm tăng nguy cơ tương tácthuốc, tần suất xuất hiện tương tác thuốc tỉ lệ thuận với số lượngthuốc người bệnh sử dụng đồng thời, từ 3 – 5% ở người bệnh dùngvài thuốc đến 20% người bệnh đang dùng 10 – 20 thuốc [9]

Hiện nay, việc sử dụng thuốc có nguồn gốc từ dược liệu đểđiều trị bệnh ngày càng được phổ biến, dược liệu được sử dụngdưới nhiều hình thức khác nhau, như dạng thuốc thang, chè thuốc,cao thuốc ….và nhiều dạng chế biến hiện đại khác Điều đó làmcho khả năng thuốc có nguồn gốc từ dược liệu được sử dụng đồngthời với một thuốc YHHĐ tăng cao Một khảo sát tại Mỹ năm 1997cho thấy có đến 15 triệu người trưởng thành sử dụng dược liệuđồng thời với thuốc kê đơn [46] Tình trạng này tiềm tàng nguy cơxảy ra tương tác thuốc – thảo dược vốn còn nhiều vấn đề chưa rõràng Với tình hình phát triển YHCT của nước ta hiện tại; hầu hếtcác tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương đều có bệnh viện YHCT;trên 90% các bệnh viện YHHĐ có khoa YHCT [30], và lượt khámchữa bệnh bằng YHCT ở TTYT trên tổng số lượt đến khám tại HàTĩnh 16,6%, Thừa Thiên Huế 22,2% và Bình Định 16,1% [34]

Tuổi thọ trung bình của con người được nâng cao đi kèm theo

đó là tăng tỉ lệ các bệnh mạn tính, trong đó bệnh lí cơ xương khớpchiếm tỉ lệ khá cao, gây nhiều đau đớn cho và tàn phế cho nhiều

người Ở nước ta do điều kiện khí hậu nóng ẩm, điều kiện kinh tế

xã hội nên tần suất mắc bệnh xương khớp lên đến 47,6% số ngườitrên 60 tuổi; tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991 – 2000 số bệnhnhân mắc bệnh CXK đến khám chiếm 4,5% để lại di chứng nặng

nề, giảm khả năng sinh hoạt, lao động, ảnh hưởng đến chất lượngcuộc sống của bệnh nhân [1][31] Trong điều trị bệnh lí cơ xươngkhớp theo YHHĐ, nhóm thuốc chống viêm không steroid được xếpvào thuốc điều trị triệu chứng [31]; thuốc có hiệu quả tốt trongviệc kháng viêm, giảm đau cho bệnh nhân nhưng mặt khác nócũng gây ra nhiều tác dụng phụ [8] và chiếm tỉ lệ không nhỏ trongcác báo cáo về tương tác thuốc theo như một nghiên cứu tại bệnhviện Thanh Nhàn [16]; ngoài ra NSAID cũng được ghi nhận nhiềutương tác thuốc với các loại thảo dược [49] Trong các loại NSAIDhiện nay, Meloxicam được sử dụng rộng rãi, chiếm 43% trên tổng

số bệnh nhân được điều trị bằng NSAID tại bệnh viện YHCT ĐồngNai năm 2013 [38] và 51% trên tổng số bệnh nhân điều trị bệnh cơxương khớp tại bệnh viện điều dưỡng và phục hồi chức năng TháiNguyên [32]

YHCT với các phương pháp như uống thuốc, châm cứu, xoabóp, bấm huyệt cũng có nhiều thành công trong điều trị và hỗtrợ bệnh nhân cơ xương khớp [4]; vì vậy, bệnh lí CXK là nhóm bệnhđang sử dụng các phương pháp điều trị bằng YHCT có tỉ lệ cao,chiếm 28,4% số bệnh nhân đến khám và điều trị ở các tỉnh phíaBắc [30] Riêng tại bệnh viện YHCT Đồng Nai, tỉ lệ bệnh nhân đangđược điều trị phối hợp giữa YHHĐ và YHCT chiếm 61% trong năm

2013 [38] Thuốc YHCT với nhiều dược liệu đã và đang được sửdụng trong nhóm bệnh lí cơ xương khớp nhưng chủ yếu được nhậpkhẩu từ Trung Quốc; theo một thống kê từ Cục quản lí dược ViệtNam mỗi năm nước ta tiêu thụ khoảng 75.000 tấn dược liệu, trong

đó dược liệu nhập từ Trung Quốc lên đến 85% Do đó nhu cầunghiên cứu tạo bằng chứng khoa học trong sử dụng và phát triểnnguồn dược liệu trong nước trở nên thiết yếu [6] Bài thuốc PT5gồm các vị thuốc nam phổ biến, dễ tìm và theo lí luận dược líYHHĐ và YHCT bài thuốc phù hợp sử dụng cho bệnh cơ xương khớp[10][33], có nhiều nghiên cứu khoa học chứng minh bài thuốc này

có tác dụng kháng viêm giảm đau trên thực nghiệm [13] và hiệuquả đối với bệnh nhân thoái hóa khớp gối, viêm khớp dạng thấp,các bệnh viêm do thấp khác, [2],[3] ; đã được khuyến cáo sử dụngđiều trị cho các bệnh như thoái hóa khớp [1],[11] Ngoài ra, trongthực tế lâm sàng bài thuốc được sử dụng kết hợp với Meloxicamnhưng chưa có nghiên cứu ghi nhận hiệu quả của việc phối hợpnày

Nhằm mục đích củng cố bằng chứng khoa học cho bài thuốcPT5 để tăng cường sử dụng bài thuốc PT5 nói riêng và nguồn thuốcnam nói chung trong điều trị bệnh lí cơ xương khớp bằng YHCT.Đồng thời bắt kịp xu hướng kết hợp YHCT – YHHĐ trong điều trị vànhu cầu sử dụng YHCT của bệnh nhân, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu “Khả năng tương tác giữa Meloxicam và bài thuốc PT5 trên

thực nghiệm” để trả lời cho câu hỏi “ Việc kết hợp hai loại

thuốc trên mang lại hiệu quả kháng viêm giảm đau và tác dụng phụ trên dạ dày như thế nào trên thực nghiệm ?”

thuốc – thuốc, tương tác thuốc – thức ăn, thuốc – đồ uống, thuốc –thảo dược …[9][26].

Kết quả của tương tác thuốc là làm thay đổi tác dụng củathuốc ở mức độ khác nhau, có thể tăng hoặc giảm tác dụng củathuốc, thậm chí gây độc hoặc mất hiệu lực điều trị [9],[26]

1.1.1.2. Dịch tễ

Trên thực tế lâm sàng hiện nay, tình trạng bệnh nhân đabệnh lí, đa triệu chứng ngày càng nhiều nên người thầy thuốc phảiphối hợp điều trị nhiều loại thuốc, với mong muốn tăng tác dụngđiều trị, giảm nhanh các triệu chứng cũng như giảm tác dụng phụcủa thuốc nhưng điều này cũng mang đến một thách thức lớn làlàm tăng nguy cơ gây phản ứng có hại do tương tác thuốc

Theo một khảo sát trên các đơn thuốc ngoại trú tại bệnh việnThống Nhất TP.Hồ Chí Minh, trung bình một lần kê đơn phối hợp6,29 ± 2,06 thuốc, ít nhất là 2 thuốc nhiều nhất là 15 thuốc [20][39] Và việc sử dụng phối hợp nhiều loại thuốc làm cho tỷ lệ phảnứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc tăng theo cấp sốnhân Ước tính tần suất tương tác thuốc trong lâm sàng khoảng 3 –5% ở số người bệnh dùng vài loại thuốc và tới 20% ở người bệnhđang dùng 10 – 20 loại thuốc [26]

Theo một nghiên cứu tại Việt Nam tỉ lệ tương tác thuốc xuấthiện trong báo cáo ADR tự nguyện được gởi về Cục quản lí dược từnăm 2008 – 2009 và Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc vàTheo dõi phản ứng có hại của thuốc năm 2010 là 37,1% Báo cáo

có tương tác chiếm tỷ lệ tăng dần từ báo cáo có 2 thuốc lên báocáo có 6 thuốc, tỷ lệ phần trăm báo cáo xuất hiện tương tác trongbáo cáo có 5 thuốc là cao nhất 56,99%, báo cáo có 6 thuốc là49,77% [25]

1.1.1.3. Phân loại

Hiện nay có hai cách phân loại tương tác thuốc, phân loại theokết quả và phân loại theo cơ chế tác động [9][18]

 Theo kết quả tương tác

Tương tác có lợi, tương tác có hại và tương tác vừa lợi vừa hại

 Theo cơ chế tác động của thuốc

Tương tác dược động học và dược lực học

1.1.1.4. Cơ chế tương tác thuốc

Là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trìnhhấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mangtính đặc hiệu

Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường Sau khi đượchấp thu để phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơthể sẽ tìm mọi cách để thải trừ

Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đàothải, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới

Có ba giai đoạn chính:

• Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm

bắp, đặt trực tràng ….) được chuyển vào đại tuần hoàn

• Phân bố: Trong máu thuốc được kết hợp với protein - huyết

tương, phần không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn vớithụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích và phát huy hoạt tính

• Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất

chuyển hóa sẽ được đào thải qua thận, qua mật hoặc các cơquan khác

Trong mỗi giai đoạn trên trong cơ thể con người, các thuốc sẽgặp nhau và tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng có lợihoặc có hại

- Thay đổi sự hấp thu của thuốc

Sự tương tác thuốc có thể làm thay đổi tốc độ hấp thu haythay đổi số lượng thuốc được hấp thu.

Do thay đổi độ pH của dạ dày và ruột: Sự hấp thu qua màng

ruột chủ yếu theo cách khuếch tán thụ động nên đòi hỏi thuốcphải tan trong lipid và không ion hóavì vậy sự hấp thu của thuốcphụ thuộc vào hằng số pKa của thuốc và pH của dạ dày – ruột Sựthay đổi pH của dạ dày – ruột do các thuốc dùng kèm hay do thức

ăn hoặc nước uống dùng để uống thuốc có thể ảnh hưởng đến hấpthu của thuốc

Tương tác do tạo phức giữa các thuốc phối hợp: Than hoạt có

tính hấp phụ nên được dùng để giải độc các chất độc ở ruột Vì thếthan hoạt hấp phụ những thuốc dùng đồng thời làm giảm sinh khảdụng của những thuốc này

Tetracyclin tạo phức rất khó hấp thu với các ion kim loại hóa trị 2

và 3 (Ca2+, Al3+, Fe2+ và Fe3+), làm giảm tác dụng kháng khuẩn củatetracyclin Các ion này có trong sản phẩm từ sữa nên tránh dùngchung tetracyclin với các sản phẩm từ sữa

Tương tác do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Hầu hết các

thuốc được hấp thu chủ yếu ở phần trên ruột non, do đó thuốc nàolàm thay độ tốc độ làm rỗng đạ dày đều ảnh hưởng đến sự hấp thuthuốc Ví dụ, propanthelin gây chậm sự làm rỗng dạ dày nên làmgiảm hấp thu paracetamol, còn metoclopramid thì có tác dụngngược lại

Sự giảm hấp thu do thuốc: Neomycin gây hội chứng giảm hấp

thu tương tự như bệnh Sprue không nhiệt đới, nên làm rối loạn hấpthu của thuốc khác

- Thay đổi quá trình phân phối

Do gắn vào protein huyết tương: Protein huyết tương được

xem như kho dự trữ thuốc vì bổ sung dạng thuốc tự do có hoạt tính

trong tuần hoàn Sự gắn giữa thuốc – protein có tính thuận nghịch,các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương sẽ đẩy thuốc có ailực thấp ra khỏi protein huyết tương Sự tương tác này chỉ có ýnghĩa khi thuốc bị đẩy có Vd thấp.

Các dạng thay đổi phân phối khác: Quinidin làm tăng nồng độ

digoxin huyết do đẩy digoxin ra khỏi mô

Thuốc lợi tiểu làm giảm thể tích dịch cơ thể nên tăng nồng độaminoglycosid huyết gây độc tai

- Thay đổi quá trình chuyển hóa

Cảm ứng và ức chế enzym: Các chất gây cảm ứng hoặc ức chế

enzym gan sẽ làm thay đổi sinh khả dụng của các thuốc dùngchung nên ảnh hưởng đến tác dụng của các thuốc này, đặc biệt làthuốc có hệ số ly trích ở gan nhỏ (E < 0,3) rất nhạy cảm với cảmứng hoặc ức chế enzym gan

Hệ Cyt P450 là một gia đình gồm nhiều isoenzym, trong đóđồng dạng CYP P2D6 và CYP P3A4 chuyển hóa hầu hết các thuốc(90%) CYP P2D6 có tính đa hình di truyền, trong đó dân số đượcchia thành hai nhóm, nhóm đa số đều chuyển hóa nhanh, nhómcòn lại bị chuyển hóa chậm, chính nhóm chuyển hóa chậm mớicần giảm liều hơn nhóm chuyển hóa nhanh bởi vì nó mất hoạt tínhchậm hơn Điều đó cho thấy sự thay đổi về đáp ứng với thuốc dokhác biệt về chuyển hóa, cơ người biểu hiện độc tính có người thìkhông dù dùng cùng liều

Thay đổi lưu lượng máu qua gan: Đối với các thuốc có tỷ lệ ly

trích cao, tức là thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao thì tốc

độ loại trừ các thuốc này không dựa vào các tiến trình trong gan

mà phụ thuộc vào tốc độ vận chuyển từ máu tới gan Ví dụ,cimetidin làm giảm lưu lượng máu qua gan nên làm tăng sinh khảdụng của propranolol

Thay đổi quá trình đào thải: Ngoại trừ thuốc mê đường hô hấp,

đa số thuốc được đào thải qua mật hoặc qua nước tiểu Các thuốc

có phân tử nhỏ được lọc qua cầu thận (nước, muối và một sốthuốc), các thuốc có phân tử lớn được vận chuyển hoạt động quaống thận Ngoài ra ở ống thận còn có quá trình tái hấp thu thụđộng thuốc Vậy các thuốc làm thay đổi sự đào thải các thuốc ởthận thông qua thay đổi pH, hệ thống vận chuyển hoạt động ở ốngthận và lưu lượng máu đến thận

Tương tác thông qua sự thay đổi pH nước tiểu: Màng tế bào

chỉ cho thuốc dạng không ion hóa đi qua bằng cách khuếch tánqua lớp lipid Vì vậy, sự thay đổi pH nước tiểu sẽ làm tăng tỉ lệthuốc ion hóa sẽ làm tăng đào thải thuốc qua thận Ý nghĩa lâmsàng của sự tương tác này không lớn mặc dù có một số lượng lớnthuốc là acid yếu hoặc base yếu nhưng hầu hết các thuốc này bịchuyển hóa ở gan thành các hợp chất mất hoạt tính và chỉ có một

ít thuốc đào thải nguyên vẹn Trong trường hợp quá liều cũng ápdụng cách thay đổi pH nước tiểu để giải độc một số thuốc

Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận: Lưu lượng thận

được kiểm soát một phần do sản xuất prostaglandin Vì vậy cácthuốc ức chế sản xuất prostaglandin sẽ làm giảm đào thải thuốcdùng kèm

Tương tác do thay đổi bài tiết chủ động qua ống thận: Các

thuốc sử dụng cùng hệ thống vận chuyển hoạt động ở ống thận cóthể cạnh tranh lần nhau để đào thải

Tương tác do thay đổi bài tiết mật và chu kỳ gan ruột: Một số

thuốc dạng liên hợp tan trong nước bài tiết qua mật thường có chu

kỳ gan ruột nên tác dụng kéo dài Nếu sử dụng kháng sinh dẫn đếntiêu diệt hệ vi khuẩn ruột nên các thuốc có chu kỳ gan ruột khôngđược tái hấp thu rồi đào thải qua phân

 Tương tác dược lực học

Loại tương tác này thường gặp trong sử dụng thuốc, có liên quanđến sự gắn thuốc vào receptor Nếu đối nghịch tại receptor tươngtác đó là đối kháng, nếu cùng là chất chủ vận tại receptor thìtương tác đó là hiệp lực

Là sự hiệp lực khi hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm bằngtổng hoạt tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ Sự hiệp lựcnày xảy ra khi các thuốc tác động trên cùng receptor

Sự hiệp lực bội tăng: Khi hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm

lớn hơn tổng số hoạt tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng lẻ Sựhiệp lực này thường do thuốc tác động trên các receptor khácnhau

Sự tăng tiềm lực: Một thuốc tự bản thân ít hoặc hoạt tính kém

nhưng nếu dùng chung với thuốc khác, nó làm tăng hoạt tính củathuốc dùng chung

Tương tác do đối kháng

Tương tác đó có thể làm giảm hiệu lực của thuốc chịu tácdụng tương tác

Tương tác do thay đổi cơ chế vận chuyển thuốc

Có một số thuốc sinh tác động tại receptor adrenergic, khidùng chung thuốc khác thì chúng không đến được các receptornày Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng ngăn cản sự thu hồi

noradrenalin, ức chế bắt giữ clonidin trong thần kinh trung ươngnên ngăn chặn tác dụngtrị tăng huyết áp của clonidin.

Tương tác do rối loạn cân bằng dịch và chất điện giải

Cơ tim tăng nhạy cảm với digitalis do giảm nồng độ K+ máukhi sử dụng chung với thuốc lợi tiểu mất K+ như furosemid

1.1.1.5. Hậu quả

Tương tác thuốc bất lợi gây thiệt hại nhiều mặt Xét về hậuquả trong điều trị, tương tác thuốc có thể làm giảm hiệu quả điềutrị, không cải thiện triệu chứng lâm sàng hay gây ra những phảnứng có hại, độc tính trên bệnh nhân Nghiêm trọng hơn, tương tácthuốc có thể gây ra các tai biến nguy hiểm thậm chí có thể gây tửvong cho bệnh nhân Ước tính có khoảng 2,8% biến cố có hại ởbệnh nhân nằm viện gây ra bởi tương tác thuốc Ngoài ra Bác sỹ,các cơ sở y tế cũng phải đối diện với trách nhiệm y khoa nếu hiệuquả điều trị thấp hoặc một tương tác thuốc bất lợi cho bệnh nhânđược chứng minh trên toa thuốc Xét về hậu quả kinh tế, một bệnhnhân bị tương tác thuốc phải nằm viện dài ngày hơn và tốn nhiềuchi phí điều trị hơn Nghành công nghiệp dược phẩm cũng chịunhiều thiệt hại nếu một thuốc được chứng minh gây ra nhữngtương tác bất lợi

1.1.1.6. Yếu tố nguy cơ

Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng: Số lượng thuốc bệnh nhân

sử dụng càng nhiều thì tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc bất lợi càngtăng

Số bác sỹ kê toa: Nếu bệnh nhân được điều trị bởi nhiều bác

sỹ cùng lúc, mỗi bác sỹ có thể không nắm đầy đủ thông tin vềnhững thuốc bệnh nhân đang sử dụng Điều này có thể dẫn đếnnhững tương tác thuốc nghiêm trọng không thể kiểm soát được

Yếu tố di truyền: Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển

hóa của enzym Các bệnh nhân có cơ địa chuyển hóa chậm cónguy cơ cao bị tương tác thuốc do lượng thuốc bị tích lại trong cóthể hơn các bệnh nhân có tốc độ chuyển hóa nhanh

Tình trạng bệnh lí: Một số tình trạng bệnh lí của bệnh nhân

làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc: bệnh tim mạch (loạnnhịp, suy tim sung huyết), đái tháo đường, động kinh, bệnh líđường tiêu hóa (loét đường tiêu hóa, chúng khó tiêu), bệnh về gan,tăng lipid máu, suy chức năng tuyến giáp, bệnh HIV, nhiễm nấm,bệnh tâm thần, suy giảm chức năng thận, bệnh hô hấp (hen, bệnhphổi tắc nghẽn mạn tính) Nhiều bệnh đòi hỏi bệnh nhân phải sửdụng nhiều thuốc để đạt được hiệu quả điều trị Một số bệnh lýkhác bắt buộc phải điều trị bằng những thuốc có khoảng điều trịhẹp

Đối tượng bệnh nhân đặc biệt: Người lớn tuổi có nguy cơ tương

tác thuốc cao hơn, do bệnh nhân cao tuổi thường mắc bệnh mạntính hoặc mắc kèm nhiều bệnh, làm cho phải sử dụng nhiều thuốccùng lúc ngoài ra ở nhóm đối tượng này có nhiều thay đổi chứcnăng sinh lý do quá trình lão hóa

Phụ nữ có nguy cơ bị tương tác thuốc cao hơn nam giới

Bệnh nhân béo phì hay suy dinh dưỡng thường có thay đổimức chuyển hóa của các enzym nên đối tượng này nhạy cảm hơn

và dễ bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc hơn

Những đối tượng có nguy cơ cao nhất là nhóm bệnh nhânbệnh nặng, bệnh nhân mắc bệnh tự miễn, hay bệnh nhân ghép cơquan

Thuốc có khoảng điều trị hẹp:

Các thuốc thường gặp là: Kháng sinh aminoglycosid,cyslosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông,thuốc điều trị loạn nhịp, thuốc điều trị động kinh và thuốc điều trịđái tháo đường.

Liều dùng và tính chất dược động học của thuốc : Nhiều tương

tác thuốc xảy ra phụ thộc vào nồng độ của thuốc trong máu, do

đó, liều dùng và tính chất dược động lực học của thuốc quyết địnhxảy ra tương tác và hậu quả của tương tác đó

1.1.1.7. Ý nghĩa lâm sàng

Nhờ có sự tương tác thuốc nên trên lâm sàng thầy thuốc phốihợp thuốc với mục đích:

• Làm tăng tác dụng của thuốc chính

• Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị

• Giải độc

• Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc

Tuy nhiên tương tác thuốc cũng có thể gây nên hậu quả trênbệnh nhân ở nhiều mức độ khác nhau, từ mức nhẹ không cần canthiệp đến mức nặng như bệnh mắc kèm hay tử vong Tương tácthuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác làm thay đổi tác dụng điềutrị hay độc tính của thuốc, cần phải có những can thiệp y khoa

hoặc chỉnh liều Do đó, theo kết quả nghiên cứu in vitro hoặc in vivo một tương tác có thể xảy ra nhưng chưa chắc tương tác đó có

ý nghĩa trên lâm sàng Các yếu tố quan trọng để đánh giá ý nghĩalâm sàng của một tương tác là : Mức độ nghiêm trọng của tươngtác, phạm vi điều trị của thuốc và khả năng kết hợp hai thuốc trênlâm sàng

Đối với những thuốc có khoảng điều trị hẹp, một thay đổi nhỏ

về nồng độ cũng có thể gây ra một tác động lớn trên lâm sàng.Ngược lại, một thuốc có khoảng điều trị rộng, việc nồng độ tăng

lên gấp đôi hoặc gấp ba cũng không để lại hậu quả trên lâm sàng.

Vì vậy, hậu quả tương tác và hiệu quả điều trị quyết định ý nghĩalâm sàng của một tương tác thuốc

1.1.1.8. Kiểm soát

Tương tác thuốc ảnh hưởng đến việc đáp ứng điều trị của bệnhnhân Nhiệm vụ của người bác sỹ là phải biết được trong đơn thuốccủa người bệnh nhân liệu có xảy ra tương tác, tương tác đó cónghiêm trọng không và cách kiểm soát các tương tác

Phát hiện tương tác: Với số lượng thuốc ngày càng nhiều,thông tin thuốc được cập nhật liên tục, vì vậy để kiểm soát hết cáctương tác là điều khó khăn nên bác sỹ cần đến những cơ sở dữ liệu(CSDL) để tra cứu Trên nhu cầu đó nhiều CSDL chuyên về tra cứutương tác thuốc được ra đời

1.1.1.9. Khuyến cáo

Cho dù tất cả các hạn chế của những tài liệu tra cứu tương tácthuốc được giải quyết thì quan trọng nhất, trong việc kiểm soáttương tác thuốc, vẫn là quyết định của bác sỹ Kiến thức chuyênmôn và kinh nghiệm trên lâm sàng sẽ giúp bác sỹ đưa ra nhữngbiện pháp can thiệp hợp lý cho bệnh nhân, dựa trên những cảnhbáo được đưa ra bởi các CSDL, phần mềm hỗ trợ kê đơn hay bảngcảnh báo tương tác thuốc Dưới đây là một số khuyến cáo chung

để kiểm soát tương tác thuốc một cách hiệu quả trên bệnh nhân: Ghi nhớ kiến thức cơ bản về tương tác thuốc

Đánh giá nguy cơ (tuổi, thay đổi sinh lý, tình trạng bệnh lý,uống rượu, hút thuốc, chế độ ăn, yếu tố thuộc về môi trường) trêntừng đối tượng bệnh nhân cụ thể

Sử dụng CSDL tra cứu tương tác thuốc như một công cụ tracứu, tham khảo nên tìm kiếm thông tin từ nhiều nguồn khác nhau

Ghi nhớ và thường xuyên cập nhật danh sách những thuốc dễ

có khả năng gây tương tác như những chất cảm ứng hay ức chếenzym, cũng như những thuốc có khoảng điều trị hẹp

Hỏi bệnh nhân về tất cả những thuốc bệnh nhân đang sử dụngbao gồm cả thuốc có nguồn gốc dược liệu – dược cổ truyển, thựcphẩm chức năng trước khi kê đơn.Điều đây là vô cùng quan trọng

vì nhiều bệnh nhân nghĩ rằng thực phẩm chức năng có tác dụng

“nhẹ”, không tương tác với những thuốc thông thường hay thựcphẩm chức năng không gây ra những phản ứng có hại vì chúng cónguồn gốc tự nhiên hay đơn giản họ nghĩ rằng thực phẩm chứcnăng không phải là thuốc

Sử dụng một thuốc thay thế không gây tương tác

Nếu thuốc thay thế không sẵn có, nên uống thuốc khác có khảnăng gây tương tác thấp hơn hoặc được chuyển hóa theo một conđường khác

Nếu hai thuốc tương tác buộc phải sử dụng đồng thời, sử dụngnhững phương pháp để giảm thiểu tương tác như thay đổi dạngbào chế, thời gian uống thuốc hợp lý, hiệu chỉnh liều

Theo dõi bệnh nhân nếu tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng

có nguy cơ xảy ra trên bệnh nhân

Theo dõi biến đổi bất thường trên bệnh nhân và tìm hiểunguyên nhân xem có phải bắt nguồn từ tương tác thuốc haykhông Chú ý, việc bắt đầu hoặc ngừng sử dụng một thuốc có thểlàm xuất hiện những thay đổi này

Hướng dẫn cho bác sỹ và bệnh nhân về nguy cơ xảy ra tươngtác và các biểu hiện, triệu chứng có thể xuất hiện nếu tương tácxảy ra

1.1.2. Tương tác thuốc theo YHCT [28]

Trong sử dụng thuốc YHCT, do diễn biến bệnh tật thường phứctạp và thay đổi với biểu hiện hội chứng hư hay thực là đồng thời,hàn nhiệt xen kẽ nên khi điều trị những triệu chứng khác nhau vớichỉ một loại thuốc trở nên khó khăn Vì vậy, cần phải có sự phốihợp hai vị thuốc trở lên theo yêu cầu điều trị, nó là cơ sở cho việctạo thành các bài thuốc trên lâm sàng Phối ngũ một mặt là đểphát huy hiệu lực chữa bệnh, hạn chế tác dụng xấu của các vịthuốc, mặt khác để thích ứng với những chứng hậu bao gồm nhiềutriệu chứng phức tạp trong quá trình bệnh tật.

Thường có các loại hình phối ngũ sau đây

Tương tu: Hai loại thuốc có tác dụng tương tự nhau khi phối

ngũ sẽ làm tăng tác dụng chữa bệnh (tác dụng hiệp đồng)

Tương sử: Khi một vị thuốc có tác dụng chính phối ngũ với

một vị thuốc có tác dụng bổ trợ thì vị thuốc phối hợp làm nâng caohiệu quả chữa bệnh của vị thuốc chính

Hai phép tương tu và tương sử là hai cách phối ngũ thông dụngnhất trong điều trị nhằm tăng hiệu quả điều trị của thuốc

Tương úy: Khi hai vị thuốc phối hợp với nhau, vị này có tác

dụng chế ngự tính xấu của vị kia

Tương sát: Vị thuốc có độc dùng chung với vị thuốc khác để

tiêu trừ độc tính và làm cho vị thuốc trở nên không độc

Tương úy và tương sát là hai loại phối ngũ đối với thuốc có độctính

Tương ố: Hai vị thuốc có tính vị khác nhau khi dùng phối hợp

sẽ làm giảm hoặc làm mất hiệu lực của nhau

Tương phản: Một số ít thuốc khi phối ngũ sẽ gây tác dụng

độc thêm

Tương ố và tương phản nói lên sự cấm kỵ trong khi uống thuốc

Dùng đơn độc một vị thuốc mà có tác dụng như Độc sâm

1.1.3. Tương tác giữa thuốc YHHĐ và thuốc YHCT

Trong những năm gần đây việc sử dụng phối hợp thuốc YHCTvới các thuốc YHHĐ với mong muốn tăng hiệu quả điều trị ngàycàng phổ biến Nhưng việc phối hợp thuốc YHCT và YHHĐ vẫn cònnhiều hạn chế trong nhận thức của cả bác sĩ lẫn bệnh nhân, việcchủ quan trong quan điểm uống thuốc YHCT dẫn đến bệnh nhân tự

ý sử dụng đi kèm nó với một thuốc có kê toa mà không có sựhướng dẫn của bác sĩ điều trị Điều này làm tăng tần suất tươngtác giữa các thuốc YHHĐ và YHCT

Bài thuốc YHCT là hỗn hợp nhiều thành phần dược liệu, mỗidược liệu lại có nhiều thành phần hoạt chất khác nhau Các hoạtchất này có hoạt tính rõ ràng và có rất nhiều khả năng tương tácvới nhau Đồng thời khi sử dụng chung nó với một loại thuốc YHHĐvới hoạt chất được tổng hợp và hoạt tính mạnh thì tiềm tàng nguy

cơ cao tương tác thuốc giữa chúng [46] Cho tới nay, các nhànghiên cứu chủ yếu đề cập tới vai trò của hệ thống enzym CYP 450

và protein vận chuyển thuốc trong tương tác thuốc – dược liệutheo cơ chế dược động học Đối với cơ chế tương tác dược lực học,tương tác thuốc – dược liệu khó phân loại chặt chẽ [46],[47].Tương tác này có thể có lợi như làm tăng tác dụng điều trị, giảmtác phụ nhưng nó cũng có thể gây ra nhiều tác dụng có hại chobệnh nhân Có rất nhiều thuốc YHCT khi dùng chung với các thuốcYHHĐ làm tăng hoặc giảm tác dụng của nhau, hay có thể sinh rađộc tố gây nhiều tác dụng phụ nguy hiểm.

Một số tương tác giữa thuốc YHHĐ và thuốc YHCT đã đượcnghiên cứu, theo thống kê của Dược sĩ Hoàng Nguyễn Kim Thoanăm 2013 [37]:

Bảng 1.1 Một số tương tác giữa thuốc YHHĐ và YHCT ST

- Ý kiến trái chiều trên ảnh hưởng tới chức năngtiểu cầu và đông máu:

+ Thay đổi INR ở bệnh nhân đang điều trị ổn địnhbằng warfarin, tăng tác dụng warfarin, aspirin + Không thay đổi dược động và dược lực củawarfarin, không dẫn tới nguy cơ chảy máu nghiêmtrọng

- Hạ đường huyết khi dùng đồng thời clopropamid(báo cáo ca) nhưng chưa đủ thông tin đánh giámối liên hệ nhân quả

- Ức chế tác dụng của thuốc tránh thai

L (Cau) Dùng đồng thời với fluphenazin gây ra cứng cơ,chậm vận động, run hàm

Dùng đồng thời với flupenthixol gây chứng nằmngồi không yên, run, cứng cơ

L (Bạch quả) Ý kiến trái chiều trên dược động học: + Liều khuyến cáo tới 240mg/ngày không tác

dụng đáng kể trên hoạt động của các enzymCYP1A2, 2C9, 2D6, 2B6, 2E1, 3A4 + Cảm ứngCYP 3A4 bởi liều cao G biloba

- Ý kiến trái chiều trên chức năng tiểu cầu và đôngmáu:

+ Tăng cường tác dụng của thuốc chống đông nhưwarfarin, thuốc chống kết tập tiểu cầu như aspirin,ticlopidin, ibuprofen

+ Các thử nghiệm không xác nhận tác dụng này:

• Tăng tác dụng trên thời gian chảy máu củacilostazol nhưng không có mối tương quanđáng kể giữa kéo dài thời gian chảy máu và

ức chế kết tập tiểu

• Không ảnh hưởng trên thời gian chảy máu,các thông số đông máu hay sự kết tập tiểucầu khi dùng đồng thời aspirin trong 7 ngàyhay 4 tuần, khi dùng đồng thời warfarintrong 14 ngày

• Liều 120mg và 240mg/ngày không tăng tácdụng ức chế tiểu cầu hay thời gian hìnhthành cục máu đông của cilostazol vàclopidogrel

- Tăng tác dụng của thuốc chống trầm cảmphenelzin, trazadon, gây hôn mê ở một bệnh nhânAlzheimer dùng liều thấp trazadon đồng thời với

G.biloba, tăng tác dụng của các dẫn chấtbenzodiazepin (alprazolam, diazepam), các thuốcchống nấm (econazol, ketoconazol), theophylin,ciclospori.

- Ức chế tác dụng của lợi tiểu thiazid nhưng khôngquan sát thấy trên lâm sàng, làm tăng huyết áp ởmột phụ nữ lớn tuổi tăng huyết áp sử dụng lợi tiểuthiazid nhưng không đánh giá được mối quan hệnhân quả

- G.biloba thể hiện ảnh hưởng khác nhau trên cơchất của P-gp: + Tăng AUC của talinolol

+ Không thay đổi dược động học của digoxin + Không ảnh hưởng đến dược động học củafexofenadin

7 Panax

ginseng

C.A.Mey

(Nhân sâm)

- Tăng Cp của nifedipin

- Tăng tác dụng của phenelzin Báo cáo ca về tìnhtrạng mất ngủ, đau đầu, run, hưng cảm khi sửdụng đồng thời nhân sâm và phenelzin (IMAO)

- Giảm INR ở bệnh nhân đang điều trị ổn định bằngwarfarin

- Không ảnh hưởng CYP 3A4, 2E1, 1A2 Ức chế CYP2D6, mức độ nhẹ ở người lớn tuổi hoặc không có ýnghĩa lâm sàng

Trong nhóm thuốc NSAID, Meloxicam có tần suất sử dụng cao,

tần suất này là 51% tại bệnh viện Bạch Mai năm 2000 [23], bệnh

viện YHCT Đồng Nai năm 2013 là 43% [32]

1.2.2. Dược lí và cơ chế tác dụng

Meloxicam là dẫn xuất của oxicam có tác dụng chống viêm,giảm đau, hạ sốt Cũng giống như một số thuốc chống viêm khôngsteroid khác, Meloxicam ức chế cyclooxygenas (COX) làm giảmtổng hợp prostaglandin, chất trung gian có vai trò quan trọng trong

cơ chế bệnh sinh của viêm, sốt và đau

Do Meloxicam ức chế COX-2 chỉ gấp 10 lần COX-1 nên đượcxếp vào loại ưu tiên ức chế trên COX-2, không xếp vào loại ức chếchọn lọc COX-2 Mức độ ức chế COX-1 của Meloxicam phụ thuộcvào liều dùng và sự khác nhau của các cá thể người bệnh Mặc dù

có tác dụng ức chế COX-1 nhưng Meloxicam có ít tác dụng phụtrên tiêu hóa hơn so với các thuốc ức chế không chọn lọc COX-1.1.2.3. Dược lực học

Meloxicam hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụngđường uống đạt 89% so với tiêm tĩnh mạch, thức ăn rất ít ảnhhưởng đến sự hấp thu Sự hấp thu đối với dạng viên nén, viên nang

và đạn đặt trực tràng là tương đương nhau và đạt được nồng độ tối

đa trong máu sau 6 giờ Trong máu, Meloxicam chủ yếu gắn vàoalbumin với tỉ lệ trên 99% Thuốc khuếch tán tốt vào dịc khớp,nồng độ trong dịch khớp đạt tương đương 50% nồng độ trong

huyết tương, nhưng dạng thuốc tự do của khớp cao gấp 2,5 lần

trong huyết tương vì trong khớp có ít protein hơn Một lượng nhỏthuốc chưa chuyển hóa đào thải qua nước tiểu (0,2%) và phân(1,6%)

Nửa đời thải trừ của thuốc trung bình 20 giờ Ở người giảmnhẹ hoặc vừa chức năng gan, hoặc thận (Clcr > 20 mL/phút) khôngcần điều chỉnh liều Meloxicam Meloxicam có thể tích phân bốkhoảng 10 lít và không thẩm tách được

1.2.4. Chỉ định

Dạng uống và đặt trực tràng được chỉ định dài ngày trong bệnh thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, các bệnh khớp mạntính khác và viêm khớp ở tuổi thanh niên.

Dạng tiêm được chỉ định ngắn ngày trong những đợt đau cấp

Loét dạ dày tá tràng tiến triển

Chảy máu dạ dày, chảy máu não

Điều trị đau sau phẫu thuật bấc cầu nối động mạch vành

Không uống thuốc đặt trực tràng cho những người có tiền sử viêm trực tràng hoặc chảy máu trực tràng

Suy gan nặng hoạc suy thận nặng không lọc máu

Phụ nữ có thai và cho con bú

1.2.6. Thận trọng

Mặc dù thuốc ức chế ưu tiên COX-2 nhưng cũng có thể gặpmột số tác dụng không mong muốn như các thuốc chống viêmkhông steroid khác nên khi dùng Meloxicam phải hết sức thậntrọng ở những người có tiền sử loét dạ dày – tá tràng, người bệnhđang uống thuốc chống đông máu vì thuốc có thể gây loét dạ dày

tá tràng, gây chảy máu Để giảm thiểu tác dụng không mong

muốn của Meloxicam nên dùng liều thấp nhất có tác dụng trongthời gian ngắn nhất có thể.

Trong quá trình uống thuốc có biểu hiện bất thường trên da,niêm mạc hoặc có dấu hiệu loét hay chảy máu đường tiêu hóaphải ngưng ngay

Meloxicam ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận dẫn đếngiảm tưới máu thận Những người bệnh có giảm dòng máu tới thậnhoặc giảm thể tích máu như suy tim, hội chứng thận hư, xơ gan,bệnh thận nặng, đang dùng thuốc lợi niệu hoặc đang tiến hành cácphẫu thuật lớn cần phải kiểm tra thể tích nước tiểu và chức năngthận khi dùng Meloxicam

Meloxicam có thể gây tăng huyết áp hoặc làm nặng hơn bệnhtăng huyết áp, do đó khi uống thuốc cần phải thường xuyên theodõi huyết áp Meloxiacm có thể gây tăng nhẹ hoặc thoáng quatransamin hoặc các thông số đánh giá chức năng gan khác nhau.Khi các thông số này tăng cao vượt quá giới hạn bình thường ởmức có ý nghĩa là tăng kéo dài thì phải ngừng dùng Meloxicam

Ở những người bệnh bị xơ gan giai đoạn ổn định khi uốngthuốc không cần phải giảm liều

Thuốc không ảnh hưởng đến lái tàu xe, vận hành máy nhưng

có thể gây ra tác dụng không mong muốn như chóng mặt, buồnngủ nên tốt nhất không dùng Meloxicam khi đang tham gia cáchoạt động này

Người cao tuổi có chức năng tim, gan, thận kém không nêndùng Meloxicam

1.2.7. Thời kì mang thai

Nghiên cứu thực nghiệm không có bằng chứng gây quái thaicủa Meloxicam Tuy nhiên, Meloxicam được khuyến cáo không

dùng cho phụ nữ có thai, nhất là trong 3 tháng cuối chu kì vì longại ống động mạch đóng sớm hoặc các tai biến khác cho thai nhi.1.2.8. Thời kì cho con bú

Không nên dùng Meloxicam trong thời kì cho con bú

Nếu cần uống thuốc cho mẹ thì không nên cho con bú

1.2.9. Tác dụng không mong muốn

Cũng giống như các thuốc chống viêm không steroid khácMeloxicam thường gây ra tác dụng không mong muốn ở nhiều cơquan đặc biệt trên đường tiêu hóa, máu thận và ngoài da

Thường gặp, ADR > 1/100

Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, nôn, táo bón, đau bụng, chướngbụng, tiêu chảy, thiếu máu, ngứa, phát ban trên da, nhiễm khuẩnđường hô hấp trên, hội chứng giống cúm, ho, viêm hầu họng, đau

cơ, đau lưng, đau đầu, phù, thiếu máu khi dùng kéo dài

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

• Tăng nhẹ transaminase, bilirubin, ợ hơi, viêm thực quản, loét

dạ dày – tá tràng, chảy máu đường tiêu hóa tiềm tàng

• Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

• Viêm miệng, mày đay

• Tăng huyết áp, đánh trống ngực, đỏ bừng mặt

• Tăng nồng độ creatinin và ure máu, đau tại chỗ tiêm

• Chóng mặt ù tai buồn ngủ

Thuốc có thể uống, tiêm bắp, đạt trục tràng ngày 1 lần

Uống vào lúc no hoặc bất kì lúc nào, có dùng thuốc kháng acidhay không

Tiêm bắp sâu, vào phần tư trên của mông, trước khi bơmthuốc, phải hút cemcos máu hay không (tránh tiêm vào mạchmáu) Nếu lúc tiêm người bệnh đau nhiều phải ngừng ngay

• Đợt cấp của thoái hóa khớp: 7,5 mg/lần/ngày Khi cần có thể tăng tới 15mg/lần/ngày Nếu dùng tiêm bắp không vượt quá liều 15 mg/ngày Đối vớingười có nguy cơ tai biến cao, liều khởi đầu là 7,5 mg/ngày Thời gian điềutrị 2 – 3 ngày (thời gian này cho phép, nếu cần, chuyển sang đường uốnghoặc trực tràng).

Người cao tuổi: Liều dùng khuyến cáo 7,5 mg/1 lần/ngày

Suy gan, thận: Nhẹ và vừa, không cần thiết điều chỉnh liều; nếu suy nặng không

dùng

Suy thận nặng chạy thận nhân tạo: Liều không vượt quá 7,5mg/ngày

Trẻ em dưới 2 tuổi: Độ an toàn và hiệu quả chưa được xác định.

Trẻ em trên 2 tuổi: Liều dùng 0,125 mg/kg/ngày, tối đa không vượt quá 15 mg/ngày

1.2.11. Tương tác thuốc

Thuốc có tác dụng hiệp đồng tăng trên mức ức chế

cyclooxygenas với các thuốc chống viêm không steroid khác ở liều cao làm tăng nguy cơ loét dạ dày – tá tràng và chảy máu, cho nên không dùng Meloxicam cùng với các thuốc chống viêm không steroid khác

Thuốc chống đông máu dạng uống, ticlopidin, heparin, thuốc làm tan huyết khối: Meloxicam làm tăng nguy cơ chảy máu, do vậytránh phối hợp Trong quá trình điều trị cần theo dõi chặt chẽ tác dụng chống đông máu

Lithi: Meloxicam làm tăng nồng độ lithi trong máu, do vậy cần phải theo dõi nồng độ lithi trong máu trong quá trình kết hợp hai thuốc này với nhau

Methotrexat: Meloxicam làm tăng độc tính của methotrexat trên hệ thống huyết học do đó phải đếm tế bào máu định kì

Vòng tránh thai: Thuốc làm giảm hiệu quả tránh thai của vòng tránh thai trong tử cung.

Thuốc lợi niệu: Meloxicam có thể làm tăng nguy cơ suy thận cấp ở những người bị bệnh mất nước Trong trường hợp phải dùng phối hợp thì phải bù hồi nước cho người bệnh và theo dõi chức năng thận cẩn thận

Thuốc chống tăng huyết áp như: Thuốc ức chế

alpha-adrenergic, thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, các thuốc giãn mạch: Do Meloxicam ức chế tổng hợp prostaglandin nên làm giảm tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp của các thuốc phốihợp

Cholestyramin: Cholestyramin gắn với Meloxicam ở đường tiêuhóa làm giảm hấp thu, tăng thải trừ Meloxicam

Cyclosporin: Meloxicam làm tăng độc tính trên thận do vậy khiphối hợp cần theo dõi chức năng thận

Warfarin: Meloxicam có thể làm tăng quá trình chảy máu, do vậy cần theo dõithời gian chảy máu khi dùng kèm

Furosemid và thiazid: Thuốc làm giảm tác dụng lợi niệu của furosemid, nhómthiazid

1.2.12. Tương kị: Không trộn Meloxicam với các thuốc khác trong

một bơm tiêm

1.2.13. Quá liều và cách xử trí

Hiện nay chưa có thuốc đối kháng đặc hiệu Meloxicam nên trong trường hợp quá liều, ngoài biện pháp điều trị triệu chứng, hồisức cần phải dùng biện pháp tăng thải trừ và giảm hấp thu thuốc như rửa dạ dày, uống cholestyramin

1.3.1. Xuất xứ: Từ “Dược lí trị liệu thuốc nam” của GS Bùi Chí HIều

Bảng 1.3 Các công trình nghiên cứu về bài thuốc PT5

1996 Nguyễn

Thị Bay [2] Chuột nhắttrắng

Độc tính cấp

Cao lỏng0,5mL/con/

ngày

Dmax = 300gDL/kg Thuốc an toàn, không biểu hiện độc tính cấp.Độc tính bán

trường diễn 4 gDL/kg thểtrọng người Thuốc không ảnh hưởng lên trọng lượng, Hồngcầu, Bạch cầu, Tim cô lập, Huyết áp và hô hấp

khớp dạngthấp

Can thiệp Cao lỏng 60 g/người

/ngày Hiệu quả giảm viêm và chốn viêm trên bệnhnhân đạt 79%

2005 Nguyễn

Thị Minh

Tâm [3]

BN thoáikhớp gối Can thiệp Cao lỏng 110g/người

Độc tính cấp

Viên nang

10,53g bộtthuốc/kg

Thuốc an toàn, không biểu hiện độc tính cấp

Độc tính bántrường diễn 0,78g bộtthuốc/kg Thuốc không ảnh hưởng lên trọng lượng, Hồngcầu, Bạch cầu, Tim cô lập, Huyết áp và hô hấp

của súc vật

Viêmcấp/carrageenan

0,78g bộtthuốc/kg Ức chế phản ứng phù lên đến 66,8% so với lôbệnh lí

Nhúng đuôichuột/nướcnóng

0,78 g bộtthuốc/kg Thay đổi tiềm thời chuột giật mạnh đuôi sau 90phút lớn hơn và khác biệt có ý nghĩa thống kê só

với lô bệnh lí

1.3.4. Phân tích thành phần bài thuốc

1.3.4.1. Cỏ xước [10.1],[33.1]

Còn có tên là nam ngưu tất

Tên khoa học Achyranthes aspera Blume

Thuộc họ Giền Amaranthaceae.

Ta dùng rễ phơi hay sấy khô – Radix Achyranthes aspera – của cây

Cỏ xước

• Mô tả cây:

Cỏ có thân mảnh, hơi vuông, thường chỉ cao 1m, có khi caođến 2m Lá mọc đối, có cuống, dài 5-12cm, rộng 2-4cm, phiến lấhình trứng, đầu nhọn, mép nguyên Cụm hoa mọc thành bông ởđầu cành hoặc kẽ lá

Hình 1.1 Cỏ xước

• Phân bố, thu hái và chế biến:

Rễ đào về, giũ sạch đất cát, phơi hay sấy khô

• Thành phần hóa học

Trong rễ Cỏ xước người ta chiết xuất ra một chất saponin, khithủy phân sẽ cho axit olenanic C30H48O3 và galactoza, rhamnoza,glucoza Ngoài ra còn có ecdysteron, inokosteron và muối kali

• Tác dụng dược lí

Đối với động vật đã gây mê, Cỏ xước có tác dụng giảm huyết

áp tạm thời, sau vài phút trở lại bình thường nhưng sau đó lại hơităng

Cỏ xước có tác dụng là yếu sức co bóp của cơ tim ếch

Cỏ xước có tác dụng lợi tiểu

Liều cao, Cỏ xước có tác dụng kích thích sự vận động của tửcung

Chất saponin trong Cỏ xước có tác dụng phá huyết, làm vónalbumin

Công dụng và liều dùng: Rễ cây được dùng trị cảm mạo, phát

sốt, sốt rét, thấp khớp tạng khớp, viêm thận phù thũng, tiểu tiệnkhông lợi, đau bụng kinh, kinh nguyệt không đều

Tính vị theo đông y: Vị chua, đắng, bình, không độc, vào hai

kinh Can và Thận Có tác dụng phá huyết, hành ứ, bổ can thận,mạnh gân cốt

Trong nhân gian Cỏ xước được dùng trong bệnh lí viêm khớp,đau bụng, kinh nguyệt khó khăn

Ngày dùng 3 -9g dưới dạng thuốc sắc

Không sử dụng cho phụ nữ có thai

1.3.4.2. Hà thủ ô [10.2],[33.2]

Còn gọi là thủ ô, giao đằng, dạ hợp, địa tinh

Tên khoa học Polygonum multiflorum Thumb Fallopia multiflora.

Thuộc họ Rau răm Polygonaceae

Hà thủ ô đỏ là rễ củ phơi khô của cây hà thủ ô

• Mô tả cây

Dây leo, sống nhiều năm, thân xoắn vào nhau Mặt ngoài thân

có màu xanh tía, không lông Lá mọc so le, cuống dài, phiến láhình tim hẹp Hoa mọc thành chum nhiều nhánh, cánh hoa màutrắng

Hình 1.2 Hà thủ ô

• Phân bố, thu hái và chế biến:

Mọc hoang ở các vung núi phía bắc

Thu hoạch vào mùa xuân hay mùa thu Đào về rửa sạch đất,

bổ hai hay tư, đồ rồi phơi hay sấy khô

• Thành phần hóa học

Các chất antraglucozit với tỷ lệ 1,7% trong đó chủ yếu làchrysophanola, emodin và rhein

Ngoài ra còn có chất đạm 1,1%; tinh bột 45,2%; chất béo3,1%; chất vô cơ 4,5%, các chất tan trong nước 26,4%; lexitin.

• Tác dụng dược lý

Lexitin là thành phần chủ yếu của hệ thần kinh nên hà thủ ô có thểdùng trong các bệnh suy nhược thần kinh và bệnh về thần kinh.Lexitin còn có tác dụng sinh ra huyết dịch và bổ tim

Thành phần anthraglucozit có tác dụng xúc tiến sự co bóp củaruột, xúc tiến sự tiêu hóa và cải thiện dinh dưỡng

Hà thủ ô có tác dụng hạ cholesterol huyết thanh

• Công dụng và liều dùng

Bổ máu, chống viêm Chữa thận suy, yếu gan; thần kinh suynhược, ăn ngủ kém; sốt rét mạn tính, thiếu máu, ít sữa; các bệnhcủa phụ nữ sau khi đẻ, xích bạch đới; đau lưng, thấp khớp, di tinh,khí hư, đại tiện ra máu; đái buốt, đái dắt, đái ra máu (lao lâm);mẩn ngứa, bệnh ngoài da

Uống lâu ngày chữa người già xơ cứng mạch máu não, huyết

áp cao hoặc nam giới tinh yếu khó có con; chữa huyết hư máunóng, tóc khô hay rụng, sớm bạc, hồi hộp chóng mặt, ù tai hoamắt, lưng gối rũ mỏi, khô khát táo bón; điều kinh bổ huyết