Tổng hợp dẫn xuất 3,4 dihydropyrimidin 2(1h) one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi

Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm khoa hóa, các phòng ban quản lí phòng thí nghiệm của trường đại học Khoa học tự nhiên đã tạo điều kiện cho em trong việc sử dụng phò

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM

- - KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP DẪN XUẤT

3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-2(1H)-ONE DÙNG

TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI

SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ QUYÊN

TP.Hồ Chí Minh, tháng 5-2016

LỜI MỞ ĐẦU 1

Chương 1: Tổng quan 2

1.1 Phản ứng Biginelli 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần 3

1.1.1.2 Phản ứng Biginelli 3

1.1.2 Cơ chế phản ứng 3

1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM 4

1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện 5

1.4 Xúc tác phản ứng 9

1.4.1 Cơ cấu khoáng sét 9

1.4.1.1 Tấm tứ diện 9

1.4.1.2 Tấm bát diện 9

1.4.2 Phân loại 9

1.4.2.1 Lớp 1:1 9

1.4.2.2 Lớp 2:1 10

1.4.3 Montmorillonite 10

1.4.3.1 Cơ cấu 10

1.4.3.1.1 Tính chất vật lý 10

1.4.3.1.2 Tính chất hóa học 11

1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion 11

1.4.3.1.2.2 Hấp phụ 11

1.4.3.1.2.3 Tính trương nở 11

1.4.3.1.2.4 Khả năng xúc tác của MMT 11

2.1.1 Hóa chất 13

2.1.2 Thiết bị 13

2.2 Điều chế chất xúc tác 13

2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) 13

2.4 Quá trình tối ưu hóa 14

2.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM 14

2.6 Xác định sản phẩm 14

Chương 3: Kết quả và thảo luận 15

3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu 16

3.2 Quy trình tổng hợp 16

3.3 Khảo sát xúc tác sử dụng 16

3.4 Tối ưu sản phẩm 17

3.4.1 Tối ưu hóa thời gian 17

3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ 18

3.4.3 Tối ưu hóa tỉ lệ các chất 18

3.4.4 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác 19

3.4.5 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác 20

3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM 21

3.6 Định danh sản phẩm 21

3.6.1 Hợp chất 4A 21

3.6.2 Hợp chất 4B 23

3.6.3 Hợp chất 4C 25

3.6.4 Hợp chất 4D 27

3.6.5 Hợp chất 4E 29

Phụ lục 37

DANH MỤC HÌNH Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM 3

Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis 4

Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O 6

Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 7

Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid 7

Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite 8

Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 10

Hình 8: Sơ đồ tổng hợp DHPM 16

Hình 9: Phổ 1 H-NMR của chất 4A 22

Hình 10: Phổ 1 H-NMR của chất 4B 24

Hình 11: Phổ 1 H-NMR của chất 4C 26

Hình 12: Phổ 1 H-NMR của chất 4D 28

Hình 13: Phổ 1 H-NMR của chất 4E 29

DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O 6

Bảng 2: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 7

Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid 8

Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite 9

Bảng 5: Kết quả khảo sát xúc tác sử dụng 16

Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian 17

Bảng 7: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ 18

Bảng 8: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ các chất 19

Trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận, em đã nhận được sự hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và giúp đỡ từ các Thầy cô, các anh chị, bạn bè, các em và từ gia đình Em luôn ghi nhớ và với lòng biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến tất

cả mọi người đã giúp đỡ em trong thời gian qua

Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Đức Dũng, Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ em rất tận tình để em có thể hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm khoa hóa, các phòng ban quản lí phòng thí nghiệm của trường đại học Khoa học tự nhiên đã tạo điều kiện cho em trong việc sử dụng phòng thí nghiệm cũng như cơ sở vật chất và các trang thiết

bị của trường trong quá trình em thực hiện luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô đã tạo điều kiện học tập, dạy dỗ, chỉ bảo em trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học Sư phạm Tp.HCM

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến Cha Mẹ, anh chị em, bạn bè đã tạo điều kiện, luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp này

Em xin gửi lời chúc sức khỏe chân thành đến mọi người!

Ngành sản xuất hóa chất đóng vai trò rất quan trọng trong cuộc sống Việc sản

xuất các hóa chất là nguồn gốc của nhiều sản phẩm cần thiết cho cuộc sống như các

loại dược phẩm, chất dẻo, xăng và các loại nhiên liệu khác hay các hóa chất sử dụng

trong nông nghiệp như phân bón, thuốc bảo vệ thực vật Tuy nhiên một số hóa chất

hay qui trình tạo ra chúng lại gây tổn hại cho môi trường, và sức khỏe của con người

cũng như làm cạn kiệt các nguồn tài nguyên Đó chính là những thách thức mà ngành

sản xuất hóa chất công nghiệp đang gặp phải Đứng trước những thách thức này, hóa

học xanh là một hướng đổi mới quan trọng để giúp ngành công nghiệp hóa chất phát

triển theo hướng bền vững, đem lại những lợi ích tích cực cả về kinh tế, môi trường và

xã hội cho nhân loại

Công nghệ xúc tác đóng vai trò rất quan trọng trong sự phát triển của ngành công

nghiệp hóa chất Thiết kế và lựa chọn xúc tác thích hợp sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho

việc sản xuất các sản phẩm hóa chất bằng các quy trình không chất thải Một lĩnh vực

của công nghệ xúc tác phát triển nhanh chóng và càng thu hút sự quan tâm của cộng

đồng hóa học là sử dụng xúc tác trên chất mang rắn Bằng cách sử dụng chất xúc tác

rắn, quá trình tách và tinh chế sản phẩm trở nên dễ dàng hơn so với trường hợp xúc tác

đồng thể Sau khi phản ứng kết thúc, xúc tác rắn được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng

dễ dàng bằng phương pháp lọc hay ly tâm đơn giản Xúc tác sau khi tách ra có khả

năng thu hồi và tái sử dụng Montmorillonite là một trong những chất xúc tác mang

rắn hiệu quả được sử dụng trong các phản ứng hữu cơ hiện nay do có tính acid mạnh,

rẻ tiền, đem lại hiệu suất phản ứng cao, dễ sử dụng và thân thiện với môi trường Có

hai loại montmorilonite được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ là montmorilonite hoạt

hóa acid và montmorilonite trao đổi cation

Nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp chọn lọc thân thiện với môi

trường, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one

dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi”

1

Chương 1:

Tổng quan

2

1.1 Phản ứng Biginelli

1.1.1 Khái ni ệm

1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần

Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa

học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào.[1]

Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được

sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm

cuối.[1]

1.1.1.2 Phản ứng Biginelli

Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp để tổng hợp 3,4-

dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli, gồm một quá trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một β-ketoester và urea

hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde

thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1).[2]

NH EtOOC

H3C O

H2O +

H2N NH2O

OEt

OEt

O HO

N H

bệnh bằng cách trì hoãn sự tiến triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh Tuy nhiên, HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đổi nhanh chóng Điều trị HAART kéo dài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc của virus Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác

dụng lâm sàn của nó Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chống HIV mới với tính độc có thể chấp nhận được và có khả năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.[4]

Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao để phát hiện thuốc kháng virus

mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV

Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo để trình bày các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư và chất chống oxi hóa.[4]

4

Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin

B1), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).[5]

Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như :

 Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư.[5]

OH

N H

NH S

H3C O O

Monastrol

 Thuốc hạ huyết áp[5]

N H

N

H3C PrO O

O

NH2O

NO2

1.3 M ột số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện

 Sử dụng xúc tác FeCl 3. 6H 2 O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều kiện vi sóng

Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện vi sóng là cải thiện tốc độ phản ứng đáng kể và đem lại hiệu suất sản phẩm cao

Phản ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi

(Hình 3) FeCl3.6H2O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi, giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn.[6]

5

H2N NH2

X

OEt

O O +

+ R

OAc

N R

H3C EtO O

O H

H FeCl3.6H2O

Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O Hỗn hợp gồm FeCl3.6H2O (1 mmol), acyl (1 mmol), ethyl acetoacetate (1 mmol)

và urea (1,5 mmol) được trộn trong một ống nghiệm chiếu xạ vi sóng (Hình 3) Hỗn

hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W Tổng thời gian chiếu xạ vi sóng là 15 phút Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol và đổ vào trong nước lạnh Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tinh từ ethanol 70% để thu được dihydropyrimidinone tinh khiết Sử dụng điều kiện phản ứng tối ưu này và sau đó nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea.[6]

Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu

suất cao, hiệu quả năng lượng, biến đổi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền Xúc tác clayfen có thể tái sử dụng hơn 3 lần Hơn nữa, xúc tác Fe(NO3)3.9H2O vẫn giữ được

hoạt tính của nó trong methanol và acetone là môi trường phản ứng.[7]

6

+ +

Fe(NO 3 ) 3 9H2O CHO

R

CH3O

kết tinh trong ethanol Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong ethanol nóng và lọc Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và

để khô trong bình hút ẩm để tái sử dụng.[7]

N N

) trong

7

ethanol (10 ml) được đun hồi lưu 6 h (Hình 5) Sau khi hoàn thành phản ứng, dung

môi được làm bay hơi dưới áp suất thấp Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước lạnh (20 ml) để loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc Chất rắn còn lại đã được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml) Dung dịch lọc được làm bay hơi hết dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanol.[8]

Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid

của benzaldehyde đã sử dụng) được đun ở 50 °C trong 10 phút (Hình 6) Hỗn hợp

phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đổ vào nước đá vụn và khuấy trong 5-10 phút Chất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc Để tách chất xúc tác từ sản phẩm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc Phần còn lại là chất xúc

tác được sấy khô và tái sử dụng.[2]

8

Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite

Cơ cấu của MMT được minh họa như sau:

Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT

10

1.4.3.1.2 Tính chất hóa học

1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion

Sự thay thế cation ở tâm tứ diện thể hiện khả năng trao đổi cation của MMT, khả năng này thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100g và phụ thuộc vào hóa

trị, bán kính của các cation trao đổi Các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+

> M2+> M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+

và diện tích bề mặt trong Diện tích bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt.[12]

1.4.3.1.2.3 Tính trương nở

Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể

do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau.[13]

1.4.3.1.2.4 Kh ả năng xúc tác của MMT

MMT có thể làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ là do nó có tính chất cơ bản là tính acid Nó có thể được xem là các acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở tâm bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm Các ion thay thế Al3+

, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+

và ion Mg2+ Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Bronsted.[14]

11

Chương 2:

12

4-2.1.2 Thiết bị

• Cân điện tử Sartotius

• Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET

• Máy hút chân không

• Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi

2.2 Điều chế chất xúc tác

Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng

Cân 10 g montmorillonite Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4

có nồng độ 20%, 30%, 40%, 50% trong 4 h tại nhiệt độ 70 o

C Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu Büchner tới khi hết ion SO42- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ 110 oC Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh Kí hiệu chung là LD20, LD30, LD40, LD50 tương ứng với nồng độ acid

2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM)

Cho vào bình phản ứng 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid Hỗn hợp được trộn đều, khuấy từ điều nhiệt trong điều kiện không dung môi tại

110 oC trong thời gian 2 h Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hòa trong ethanol nóng, lọc để loại bỏ xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung môi dưới áp suất kém, chất rắn kết tinh lại trong ethanol tại nhiệt độ phòng thu được sản phẩm DHPM tinh khiết

13

2.4 Quá trình tối ưu hóa

Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong thời gian 2 h ở nhiệt độ 110 o

C

Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng

• Khảo sát xúc tác sử dụng

• Tối ưu hóa thời gian

• Tối ưu hóa nhiệt độ

• Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng

• Tối ưu hóa khối lượng xúc tác

Chương 3:

15

3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu

Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp

3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli với xúc tác montmorillonite hoạt

hóa acid Sau đó, tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác Cuối cùng, dựa trên những ưu điểm của xúc tác như dễ

sử dụng, giá thành rẻ, dễ thu hồi, tiếp tục nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để đem lại lợi ích kinh tế cao hơn

NH EtOOC

H3C O

H2O +

Kết quả Bảng 5 cho thấy xúc tác LD30, LD40 cho hiệu suất cao nhất Sử dụng

nồng độ acid thấp hơn 30% hay cao hơn 40% thì hiệu suất phản ứng giảm vì vậy chọn LD30 làm xúc tác để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp DHPM

16

3.4 Tối ưu sản phẩm

3.4.1 Tối ưu hóa thời gian

Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ

lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng được thay đổi Kết quả được trình bày trong B ảng 6

Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian

STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%)

Đồ thị 1: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ

Kết quả Bảng 6 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 120 phút,

thời gian thấp hơn 120 phút các chất chưa phản ứng hết, vẫn còn ở trạng thái trung gian chưa đóng vòng nên hiệu suất thấp Thời gian cao hơn 120 phút sản phẩm có thể

bị phân hủy Do đó, chọn thời gian 120 phút để khảo sát những yếu tố theo

3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ

Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và nhiệt độ phản ứng được thay đổi Kết quả được

Đồ thị 2: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ

Kết quả Bảng 7 cho thấy nhiệt độ thích hợp là 110 oC Nhiệt độ thấp hơn 110 o

C chưa đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn Nhiệt độ cao hơn 110 oC, sản phẩm có thể bị phân hủy nên hiệu suất thấp Do đó, chọn nhiệt độ 110 oC để tiếp tục khảo sát

3.4.3 Tối ưu hóa tỉ lệ các chất

Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ tối ưu là 110 oC, thời gian tối ưu là 120 phút,

khối lượng xúc tác là 0,1 g, tỉ lệ theo số mol của các chất 1:2:3 thay đổi Kết quả được trình bày trong B ảng 8