lâm sàng và điều trị các thể đái tháo đường

Các giai đoạn của quá trình tự miễn huỷ hoại tế bào beta Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của đái tháo đưòng typ 1 được chia thành các giai đoạn: Giai đoạn 1 - Bẩm chất di t

PHẨN II LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ

CÁC THỂ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

• ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 1

• ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2

• CÁC THỂ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐẶC BIỆT HIỂM GẶP

• ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ở NGƯỜI CAO TUỔl

• THAI KỲ VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

• PHẪU THUẬT ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

• ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

5 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP1

I ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ BỆNH

Đái tháo đường typ 1, trước đây thường gọi là đái tháo đưồng phụ thuộc insulin (IDDM) hoặc đái tháo đường tuổi vị thành niên, là một bệnh tự miễn Hệ thống miễn dịch của cơ thể đã sinh ra các kháng thể chống lại và phá huỷ tế bào beta của tiểu đảo tuỵ sản xuất ra insulin

Sự thiếu hụt insulin dẫn đến tăng glucose máu và thường dẫn đến những biến chứng lâu dài.

Đái tháo đường typ 1 là một trong những bệnh nguy hiểm phổ biến nhất ở lứa tuổi trẻ Tỷ lệ mói mắc đái tháo đưồng typ 1 ở lứa tuổi dưói 20 cao hơn tỷ lệ mới mắc các bệnh khác như ung thư, chứng xơ hoá túi mật,

xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp hoặc loạn dưỡng cơ.

Để tồn tại, nhưng không nhất thiết đã tránh được biến chứng, người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 buộc phải tiêm insulin hàng ngày,

có thể vài lần trong ngày Để làm hạ glucose máu, ngoài tiêm insulin còn phải điều chỉnh, phối hợp thuốc theo chế đệ ăn và mức độ hoạt động thể lực Mối nguy hiểm cận kề, đe doạ tiềm ẩn đến tính mạng người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 lại là nguy cơ hạ glucose máu Mặc dù đã được cảnh báo và ngưòi ta đã nghiên cứu tìm ra nhiều biện pháp phòng chống, bảo vệ an toàn cho người bệnh, nhưng các biến chứng xảy ra ngày càng nhiều Cũng có đủ bằng chứng tin cậy để kết luận rằng các biến chứng này tăng lên tỷ lệ với thòi gian mắc bệnh.

Tỷ lệ mới mắc bệnh đái tháo đường typ 1 hàng năm trong số ngưòi thuộc quần thể dưới 15 tuổi, thay đổi theo vùng địa lý và yếu tô" nòi giống, cao nhất khoảng 40/100.000 ngưòi ở Phần Lan đến 1 /100.000

người ở các nước như Nhật Bản và Mêhicô Những điều tra ở Australia

thấy tỷ lệ mới mắc bệnh là 14/100.000 người và có bằng chứng cho thấy

tỷ lệ mổi mắc bệnh ỏ khu vực này đang tăng lên, đến tuổi 20 có xấp xỉ 1/1.500 người và ở lứa tuổi trên 20 đã tăng lên tối 1/ 500 ngưòi.

Việt Nam chưa có số liệu chính thức điều tra quốc gia, nhưng theo thống kê từ các bệnh viện tỷ lệ người mắc đái tháo đường typ 1 vào khoảng 7,0% đến 8,0% tổng sô" người mắc bệnh đái tháo đường.

ĐÁI THÁO ĐƯỔNG TYPIA - MỘT BỆNH Tự MIEN d ịc h m ạ n t ín h

1 Khái niệm

Theo Macfarlene Burnet bệnh tự miễn được định nghĩa như “một

tình trạng tổn thương cấu trúc hoặc chức năng; bệnh gây ra bởi phản ứng của các dòng tế bào bị cấm hoặc các kháng th ể miễn dịch với các thành phần bình thường của cơ th ề ” Như vậy sự xuất hiện của các dòng

tê bào này ở điều kiện sinh lý bình thưồng, được xem là một “ hiện tượng

bất thường’ và là nguyên nhân của bệnh lý tự miễn dịch.

Ngày nay các bệnh lý do các lympho bào T và B tự phản ứng không phải là ít gặp Các quá trình tái tổ hợp di truyền giải thích cho sự đa dạng của tính phản ứng miễn dịch bởi sự mã hóa cho các thụ thể bề mặt

ở các lympho bào B và của các lympho bào T Hiện tượng tự miễn xảy ra

vì hệ thống miễn dịch trưởng thành có khả năng gây bệnh và vì sự điều hoà hoặc loại trừ của cơ thể với các tế bào T tự phản ứng bị thất bại Sự phát triển của quá trình tự miễn không phải là ngẫu nhiên, các rối loạn xảy ra thường tập trung vào một số gia đình Đặc điểm này cho phép phát hiện sớm và thậm chí dự báo sự khỏi phát của bệnh, tạo điều kiện thuận lợi cho các nỗ lực phòng bệnh Điều cần được ghi nhận là không một sự kiện di truyền đơn độc hoặc một cơ chế khởi phát riêng rẽ nào có thể giải thích tất cả các bệnh tự miễn, thậm chí chỉ ỏ phạm vi của một

mô độc lập.

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh đái tháo đưòng typ 1A là một bệnh tự miễn điển hình Đây là một bệnh mạn tính thường gặp nhất ở tuổi thiếu niên với tỷ lệ hiện mắc ỏ ngưòi da trắng vào khoảng 3/1000

Tỷ lệ mắc mới đang tăng lên ỏ một sô" nước trên thế giới.

Ngày càng có nhiều chứng cứ khoa học, thực nghiệm và lâm sàng, chứng minh đái tháo đưồng typ 1A có nguyên nhân là một rối loạn tự miễn gây ra những khiếm khuyết trong quá trình sản sinh và bài tiết insulin Các rốì loạn này là nguyên nhân phá huỷ các tế bào beta của đảo tuỵ Một đặc điểm để phân biệt và nhân biết đái-tháa-đưònp tvp 1A

1ỆL sjj-cájn ăt của các tư kháng thê kháng tiêu đảo Ngày nay, thuật ngữ

đái tháo đường typ 1A được dùng đ ể chỉ đái tháo đường qua trung gian miễn dịch, xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào, k ể những cá th ể bị đái tháo đường hiện có cần hay không cần insulin đ ể tồn tại.

Ý nghĩa của những thông tin về nguyên nhân và diễn biến tự nhiên của đái tháo đường typ 1A thu được từ những nghiên cứu tiến cứu gia đình người bệnh và sàng lọc cộng đồng là ở chỗ nó không chỉ cho phép các nhà khoa học lập kế hoạch thử nghiệm, mà còn giúp cho mục đích dự phòng bệnh.

• Là thể nặng của đái tháo đưòng, nếu không điều trị dễ xảy ra

nhiễm toan ceton.

• Tỷ lệ bệnh ở các quốc gia châu Âu, châu Mỹ chiếm khoảng 5- 10%

tổng sô" người mắc bệnh đái tháo đưòng Với đặc điểm :

- Hay gặp ở ngưồi trẻ, không béo, lượng insulin máu giảm hoặc mất hết, lượng glucagon máu tăng.

- Tổn thương giải phẫu bệnh, là sự teo nhỏ của đảo tuỵ do tế bào beta bị huỷ hoại.

• Sự vắng mặt của insulin ồ ba mô chính là: gan, cơ vân, mô mờ

không chí làm giảm hoăc mất khả năng hấp thu, chuyển hoá đước các chất dinhjiưổng-ủ_đây, mà còn tiếp tuc phóng thích các ghiCQse, các acid amin các acid béo vào máu Nhưng các chất mói đước tao ra này cũng không thể chuvển hoá hết đước vì thiếu nang lường đốt cháy có nguồn gỏc từ glucose Hậu qủa là các sản phẩm chuyển hoá dỏ dang sẽ tạo ra các thể ceton, làm tăng ceton máu và có ceton trong nước tiểu.

• Sink lý bệnh đái tháo đường typ 1A rất phức tạp, có nhiều yếu tố

tham gia, có hệ gen nhạy cảm Trong quá trình hình thành và phát triển bệnh, hàng loạt các phản ứng miễn dịch phức tạp xảy

ra Cho đến nay người ta vẫn chưa hiểu hết quá trình này Song

có điểu chắc chắn là yếu toLmoLtrUdng luôn đổng vai trò khơi động chu trình bênh căn phức tạp đó.

• Đái tháo đường typ 1A cũng thường hay kết hợp với các bệnh tự

miễn khác như viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu Biermer,

bạch biến.

• Viêm tụy bằng chứng của bệnh lý phản ứng tự miễn dịch: Khi

giải phẫu bệnh tử thi ngưòi bệnh đái tháo đưòng typ 1 trẻ tuổi, ngưồi ta đã thấy các lympho bào T thâm nhiễm vào tuỵ Bằng phương pháp đánh dấu phóng xạ ngưòi ta cũng thấy các lympho bào T có thâm nhiễm vào trong đảo tuỵ của người bệnh.

Giả thuyết cho rằng khi có các lympho bào T thâm nhiễm sẽ khỏi phát quá trình tự miễn dịch làm phá huỷ các tế bào beta Cũng có ý kiến cho rằng chính các tế bào T gây ra phản ứng viêm tại đảo tuỵ tiết ra lymphokin phá huỷ tế bào beta.

2 Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh đái tháo đường typ 1

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng đái tháo đường typ 1A ở người

và chuột thực nghiệm có nguyên nhân miễn dịch và các tế bào phản ứng chính là các lympho bào T Điểm mốc của sự khởi đầu đái tháo đường typ 1A là sự xâm nhập của các lympho bào vào các tiểu đảo - gây ra viêm tiểu đảo Foulis và Clark tìm thấy viêm tiểu đảo rõ ràng ở 78% (47/60) tụy tạng ngưòi mắc bệnh đái tháo đưòng mói khởi phát Dựa vào

kết quả này các tác giả đã có nhận xét “có khả năng viêm tiểu đảo là một

đặc điểm của tất cả các trường hợp đái tháo đường typ 1 tự miễn”.

Điều đặc biệt là chỉ các tiểu đảo chứa các tế bào có khả năng bài tiết insulin (tế bào beta) là bị thâm nhiễm; các tiểu đảo có các tế bào bài

tiết glucagon, somatostatin và polypeptid tụy được gọi là các các “tiêu

đảo giả teo” và những tiểu đảo này không bị thâm nhiễm Như thế, viêm

tiểu đảo là một quá trình tổn thương đặc hiệu rõ rệt của tế bào beta Ngoài ra ở cùng một lát cắt của tụy người ta cũng thường thấy 2 tiểu đảo, cả hai đều chứa tế bào beta, nhưng chỉ một trong sô" chúng bị thâm

nhiễm lympho bào Tổn thương kiểu “lốm đốm” này gợi lại sự tiến triển

của một bệnh tự miễn khác - bệnh bạch biến - mà ở đó các hắc sắc tố bào của các dải da bị phá huỷ dần dần theo thòi gian.

Dựa trên cơ sở những nhận xét khoa học này Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ đã có một nhận xét phân loại đái tháo đường typ 1 như sau:

“£)ái tháo đường typ 1 thường khởi phát ở lứa tuổi trẻ do tế bào beta

bị phá hủy Cho tổi nay vẫn chưa tìm được nguyên nhân chính yếu nào Ngưồi ta chỉ biết đây là một bệnh tự miễn dịch, v ề cơ chế bệnh sinh có nhiều bằng chứng cho thấy bệnh có thể có liên quan đến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tê bào Hậù quả cuổỉ cùng của quá trình này

là các tế bào beta bị phá huỷ, không còn insulin máu, lâm sàng biếu hiện là đái tháo đưòng phụ thuộc insulin”.

3 Các giai đoạn của quá trình tự miễn huỷ hoại tế bào beta

Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của đái tháo đưòng typ 1 được chia thành các giai đoạn:

Giai đoạn 1 - Bẩm chất di truyền - Nhạy cảm gen

Giai đoạn 2 - Khởi phát quá trình tự miễn

Giai đoạn 3 - Phát triển một loạt các kháng thể

Giai đoạn 4 - Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằng

test dung nạp glucose huyết bằng đưòng tĩnh mạch.

Giai đoạn 5 - Đái tháo đưòng lâm sàng.

Giai đoạn 6 — Phá huỷ hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta; biểu

hiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này thường có kèm theo các biến chứng.

Cũng có nhiều ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cả giai đoạn 6, giai đoạn đái tháo đưòng lâm sàng và các biến chứng của bệnh.

Sự phát triển của đái tháo đường typ 1 ở bất kỳ eá thể nào có thể tiến triển qua một số hay tất cả các giai đoạn kể trên Mục đích của sự phân chia diễn biến của bệnh theo giai đoạn là để nhận thấy rằng, nếu làm gián đoạn trình tự này ở bất kỳ thòi điểm nào cũng có khả năng sẽ ngăn chặn được sự phát triển của giai đoạn tiếp theo; như vậy có thể ngăn cản được quá trình phá huỷ tế bào beta dẫn đến đái tháo đưồng typ 1 trên lâm sàng Như vậy phân chia này là phù hợp cho nghiên cứu

và cho y học dự phòng Những sự kiện sinh bệnh học đổi với mỗi giai đoạn đều là mục tiêu cần được áp dụng vào chiến lược dự phòng vói mục đích ngăn chặn sự tiến triển của bệnh Ví dụ như ở giai đoạn 1, giai

đoạn cần có các yếu tố kích thích cho các “gen nhạy cảm”, nếu các yếu tố

thuận lợi (thường là các yếu tố môi trường) cho khởi phát bệnh được nhận diện và loại bỏ, thì bệnh đái tháo đường không có điều kiện để phát triển - đây cũng chính là mục đích của dự phòng cấp 1.

Sự hiểu biết diễn biến tự nhiên của đái tháo đường typ 1, đánh giá tiên lượng kết hợp với những dấu hiệu đặc hiệu của mỗi một giai đoạn

kể trên, là những đóng góp tích cực vào việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàn g

3.1 Giai đoạn 1: Giai đoạn nhạy cảm gen

Vai trò của yếu tố di truyền rất quan trọng trong sinh bệnh học của đái tháo đưòng typ 1 A, tuy trong thực tế có tới 85% người bệnh không có họ hàng gần (thế hệ kế cận) bị mắc bệnh này.

3.1.1 Yếu tố gen của đái tháo đường typ 1

Có một nghịch lý khi nghiên cứu ở những trưòng hợp sinh đôi cùng trứng cho thấy chỉ có 50% phát triển thành đái tháo đường typ 1; trong khi đó nghiên cứu ỏ những đối tượng tương tự ở người có khả năng phát triển thành đái tháo đưòng typ 2, thì đại đa so trưòng hợp sẽ phát triển thành đái tháo đưòng typ 2 Từ đó người ta có thể rút ra các nhận xét:

- Yếu tô" gen ỏ đái tháo đường typ 2 trội hơn đái tháo đưòng typ 1.

- Yếu tổ’môi trường luôn có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của đái tháo đường.

Các nghiên cứu vềgen trong các gia đình người bênh

• Các nghiên cứu về đái tháo đường typ 1A trong nhóm gia đình và anh chị em sinh đôi cùng trứng:

Nguy cơ đái tháo đưòng typ 1 ỏ họ hàng thế hệ thứ nhất của ngưồi bệnh vào khoảng 6% (15 lần cao hơn tỷ lệ hiện mắc, khoảng 0,004 ở các cộng đồng ngưồi da trắng) Ưốc lượng điểm của sự tương đồng của các cặp sinh đôi cùng trứng nằm trong khoảng 30 - 70%.

Nhiềụ nghiên cứu ước tính nguy cơ mắc bệnh trong suốt cuộc đòi của các cặp sinh đôi cùng trứng là trên 70%, còn đối với các cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là dưổi 10%.

Ngưòi sinh đôi khác trứng có nguy cơ tiến triển đến đái tháo đường thấp (0/20, p=0,002, vói thòi gian theo dõi trung bình là 5,9 năm) và tỷ

lệ hiện có của biểu lộ các tự kháng thể thấp (3/20 cổ trên 1 tự kháng thể,

P = 0 ,Ỏ 4 ).

Những kết quả nghiên cứu hiện tại đểu đi đến kết luận tính tự miễn với tế bào tiểu đảo được quyết định chủ yếu do yếu tô' di truyền (bảng 5.1).

Bảng 5.1 Bằng chứng về gen các yếu tố nguy cd của IDDM.

Đối vói tất cả các trường hợp trên, ngoại trừ hội chứng PAS-1, các gen trong phạm vi phức hợp hoà hợp mô chủ yếu (MHC) được xem là điều kiện cần thiết để phát triển căn bệnh này.

Các thực nghiệm trên dòng chuột đái tháo đường không béo do Makino và cộng sự thuần dưõng đã cho phép phân tích kỹ nhiều sự kiện miễn dịch liên quan tới sinh bệnh học các bệnh tự miễn Có tới trên 10 locus di truyền khác nhau đóng góp vào sự nhạy cảm gen với bệnh Các gen của lớp I và lớp II của MHC và sự đa hình thái tác động lên quá trình glycosyl hóa của interleukin-2 (IL-2) là những gen nhạy cảm duy nhất được nhận diện ở các mô hình động vật thực nghiệm.

Cách thức mà các phân tử lớp II của MHC đóng góp làm khởi động tính nhạy cảm vối bệnh hiện nay chưa rõ Có giả thiết là chúng tác động vào quá trình gây bệnh bằng cách thay đổi tế bào T hoặc các peptid của tiểu đảo được trình diện cho các thụ thể của tế bào T Dễ dàng hình dung rằng khả năng tự miễn kháng tiểu đảo (căn cứ vào sự điều hoà miễn dịch bị rối loạn) có thể phụ thuộc vào hiệu qủa trình diện peptid đặc hiệu của tiểu đảo (ví dụ như một peptid của insulin) Ngoài ra, nếu

sự phát triển của đái tháo đường typ 1 phụ thuộc vào khả năng sử dụng vốn thụ thể của tế bào T bị giới hạn, thì chính các phân tử lớp II có thể thay đổi nguồn vốn này.

Nghiên cứu về HLA

HLA (Human Leukocyte Antigen - kháng nguyên bạch cầu ngưồi), là một kháng nguyên của bạch cầu ở người có bản chất là một glycoprotein, được tìm thấy trên bề mặt các tế bào bạch cầu Kháng nguyên HLA được xác định ở vùng hoà hợp tổ chức trên nhiễm sắc thể số 6 Đây là một trong những gen nhạy cảm với IDDM Bôn vùng chính của HLA được kí hiệu là A, B, c, D ; trong đó các allel chính liên quan đến đái tháo đường typ 1 là HLA - DR 3; HLA - DR4; HLA- Dw3, HLA- Dw4; HLA- B8; HLA- DR3, DR4; HLA - Dw3; HLA- Dw4; HLA - B8 và HLA- B 15.

• Các HLA được chia ra 2 lớp:

- HLA lóp I: Gồm các vùng A, B, c , lớp này thường tồn tại ỏ nhân

tế bào, có chức năng bảo vệ cơ thể chống lại sự nhiễm trùng - đặc biệt là nhiễm virus.

— HLA lớp II: Chỉ gồm vùng D được chia nhỏ thành các miền DP,

DQ, DR; chức năng vùng này là điều hoà hệ thông tế bào lympho

T (helper/suppressor) Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy trên chuỗi

DQ của người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 ỏ vị trí 57 thưòng không có acid aspartic.

Khi so sánh các alen với nhau ngưòi ta cũng thấy nhóm HLA - DR3, - DR4 có tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đưòng cao hơn các nhóm khác từ

4 - 10 lần Nhưng cũng nghiên cứu ghi nhận nhiều người mang các allel

có yếu tô' nguy cơ cao nhưng không bao giồ phát triển thành đái tháo đưòng nếu không có các yếu tố thuận lợi khác cùng phối hợp.

Các kháng nguyên B7 và DR2 (Dw2) được xem như các "yếu tố bảo

vệ" bởi vì ngưòi ta thấy nó ít gặp ở ngưòi bệnh đái tháo đường.

• HLA với tính gia đình.

Vị trí kháng nguyên bạch cầu người, là một cụm trên 150 gen chứa khoảng 3,5 triệu bazơ của ADN ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 6 (6p21.3) Các allel có nguy cơ cao nhất, DR3 hoặc DR4 có mặt ở khoảng 95% ngưòi bệnh đái tháo đưòng typ 1 A da trắng so với 50% của nhóm chứng bình thường Trên 1/3 số người bệnh là dị hợp tử DR3/DR4 so với 3% ở nhóm chứng Ước tính sự đa hình thái các gen lớp II có ỏ 20- 50% gia đình của ngưồi mắc bệnh đái tháo đưòng typ 1 Ngưòi ta cũng đã chứng minh được rằng cả hai DQ và DR đều ảnh hưởng đến tính nhạy cảm vói đái tháo đường typ 1 A.

Halotyp DQAl*0102-DQBl*0602 di truyền tính trội, có vai trò bảo

vệ cơ thể chống lại bệnh đái tháo đường Trên thực nghiệm ngưòi có kháng thể kháng tế bào đảo tuỵ (ICA) dương tính, nếu có haplotyp này bảo vệ không thấy phát triển tới đái tháo đường Tuy nhiên ngưòi ta cũng thấy có khoảng 3% người bệnh đái tháo đường typ 1 khởi phát ở tuổi trưởng thành, nhứng lại có DQB1*0602 dương tính Do vậy ngưòi ta khuyên khi chẩn đoán đái tháo đưòng typ 1 ỏ một cá thể có DQB1*0602, một câu hỏi luôn nện được đặt ra và cần được làm sáng tỏ là liệu có kèm theo các hội chứng khác trong chẩn đoán phân biệt đái tháo đưòng (ví

dụ hội chứng Wolfram, APS-1, MODY) hay không?.

Nghiên cứu tính tự miễn đái tháo đưòng ở ngưòi trẻ tuổi (DAISY), một nghiên cứu thuần tập lổn về nhạy cảm với đái tháo đưòng, đã sử dụng phương pháp sàng lọc nhanh các allel HLA từ mẫu máu lấy từ cuống rốn, cho thấy các genotyp có nguy cơ cao như (DRB1* 03/DQBl*04, DQB1*0302) có mặt ở 2,4% trong sô" 16.000 trẻ em sơ sinh;

có tới 40% họ hàng của ngưòi bệnh đái tháo đường typ 1 có DR3/4 (DQB1*0302) phát triển các tự kháng thể kháng tiểu đảo đến tuổi thứ 3,

so với dưới 5% ở các cá thể có DR3/4 (DQB1*0302) trong quần thể nghiên cứu.

• Tìm kiếm trong bộ gen lớn các vị trí liên quan đến bệnh đái tháo đường ngoài MHC.

Một sô" nghiên cứu khẳng định sự kết hợp giữa bệnh đái tháo đường với các thay đổi rõ rệt đối với vùng gen insulin ở llp l5 5 Các vị trí đa nhạy cảm kết hợp tiềm tàng với nguy cơ đái tháo đường đã được phát hiện nhò phân tích, các nhóm lớn các cặp anh chị em ruột có biến dạng các allele trong các vùng có liên quan trên cả bộ gen

Tuy các địa điểm ngoài MHC được mô tả cho đến hiện nay có ảnh hưởng yếu đối vổi nguy cơ đái tháo đưòng trong các gia đình Nhưng ngưòi ta vẫn cho rằng có thể có các vùng tối quan trọng có hiệu lực ở mức

độ khác nhau gây nguy cơ đái tháo đường ở những gia đình riêng biệt Mức độ ảnh hưởng của các yếu tô" này sẽ khác nhau, tuỳ theo đặc điểm di truyền của mỗi gia đình, mỗi dòng họ Nghiên cứu về một dòng

họ lớn Bedouin Á Rập phát hiện rằng nguy cơ đái tháo đưòng kết hợp với haplotyp của nhiễm sắc thể so 10 (IDDM17) với DR3 hoặc DR4 trong

tổ hợp với các haplotyp kết hợp với đái tháo đưòng điển hình Các thành

viên có haplotyp của nhiễm sắc thể số 10 này với DR3 hoặc DR4 có nguy

cơ đái tháo đường 30%, so với dưới 2% ở những ngưòi còn lại trong gia đình Như thế, các nghiên cứu của tập hợp nhiều gia đình có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân tích kỹ lưỡng tính di truyền của bệnh đái tháo đường typ 1 A.

• Các rối loạn tự miễn kết hợp và các hội chứng tổn thương đa tuyến nội tiết tự miễn (APS).

Đái tháo đưồng typ 1 có thể kết hợp với các bệnh tự miễn khác như bệnh tuyến giáp tự miễn, bệnh Addison Bệnh Addison có kết hợp với cùng hai haplotyp HLA nguy cơ cao DR3 (DQAl*0501-DQBl*0201) và DR4 (DQA1*0301-DQB1*0302) như đối với đái tháo đưòng typ 1A.

Một test sàng lọc tự kháng thể đơn giản cho thấy 1,6% các cá thể mắc bệnh đái tháo đưồng typlA có các tự kháng thể kháng 21- hydroxylase Khoảng 1/3 các cá thể có các tự kháng thể kháng 21- hydroxylase được phát hiện có bệnh Addison điển hình Những kết quả này có ý nghĩa gợi ý rằng sinh bệnh học của bệnh đái tháo đường typ 1 A

và bệnh Addison có thể có liên quan với nhau khá chặt chẽ.

Một biến dị lặn trên nhiễm sắc thể thường ỏ phần xa cánh tay dài của nhiễm sắc thể 21, xác định tính nhạy cảm di truyền đối vói APS-I Khoảng 15% cá thể với hội chứng này (có đặc trưng là nhiễm nấm Candida niêm mạc, suy cận giáp trạng và bệnh Addison) có phát triển đái tháo đường typ 1A Hình như với APS-I các allel HLA biến dị không ảnh hưởng đến nguy cơ đái tháo đường và một trong sô" ít người bệnh đái

3.1.2 Các nghiên cứu thực nghiệm

Hầu hết các nghiên cứu về sinh bệnh học mỉễn dịch là trên chuột thực nghiệm Bệnh đái tháo đưòng tự miễn được gây ra tương đối dễ dàng bằng cách tác động vào các yếu tô" làm phá vỡ hệ thống điều hoà miễn dịch.

Có thể gây ra đái tháo đường thực nghiệm bằng cách:

- Chiếu xạ trên chuột sơ sinh, gây tác động lên gen giảm lympho

bào ở mô hình chuột BB hoặc

- Tiêm cyclophosphamid cho chuột đực đái tháo đường không béo hoặc chuột BB trẻ hoặc

- Gây nhiễm virus Kilham ở chuột BB không giảm lympho bào và gây đột biến gen lặn của nhiễm sắc thể thưồng 21, gây hội chứng

đa tuyến nội tiết tự miễn typ 1 (APS-I, với nhiễm Candida niêm mạc, thiểu năng tuyến giáp tự miễn dịch và bệnh Addison).

3.1.3 Các tín hiệu di truyền được xem như tín hiệu dự báo sự phát triển của bệnh.

Một khó khăn lốn là mặc dù đái tháo đường typ 1A có tính gia đình, nhưng không có kiểu di truyền biểu hiện để có thể được nhận diện Phần lón các trường hợp xảy ra lại không có bất kỳ tín hiệu khả nghi nào trong tiền sử gia đình.

Các genotyp dị hợp tử DR3-DQ2/DR4-QD8 có nguy cơ cao đặc biệt trong thực nghiệm và cũng thường được tìm thấy ở những ngưòi mắc bệnh đái tháo đưòng typ 1A Nhưng nếu tiến hành theo dõi ở những người có mang dị hợp tử DR3-DQ2/DR4-QD8 thì chỉ có một tỷ lệ thấp (khoảng 1/16) trong số họ tiến triển tới bệnh đái tháo đường typ 1A trên lâm sàng.

Gần đây có một nghiên cứu cho thấy ở những ngưồi bệnh đái tháo

đường typ 1 vối genotyp DR3/4, một vùng quan trọng thứ hai có nguy cơ gây bệnh nhưng lại là một vùng cách xa vối HLA Mối liên quan giữa chúng như thế nào còn đang là điều bí ẩn, hình như có một ảnh hưỏng quan trọng của vùng D6s2223 đối với nguy cơ đái tháo đưồng của các dị hợp tử DR3/4 Tuy nhiên, nếu có mặt của các gen bảo vệ (có tính trội thậm chí trong sự có mặt của các gen nhạy cảm) hoặc sự vắng mặt của các yếu tố có nguy cơ di truyền, đều là những yếu tố báo hiệu một tiên lượng tốt lành hơn.

3.2 Giai đoạn 2 : Khởi phát quá trình tự miễn dịch

Giai đoạn này các yếu tố môi trưồng phát huy vai trò khởi phát bệnh Đây là giai đoạn được quan tâm vì có thể can thiệp để phá võ chu trình bệnh căn, bệnh sinh của bệnh Những người có gen nhạy cảm nhưng nếu không có các yếu tô" môi trưòng cần thiết để kích thích khởi phát các phản ứng tự miễn thì bệnh đái tháo đường typ 1 cũng không xảy ra.

Các yếu tô' môi trường có ảnh hưởng như những yểu tố khởi

p h á t bệnh đái tháo đường typ 1 được thừa nhận hiện nay.

• Virus là yếu tố được xem là hay gặp nhất, điển hình là các virus

sởi, viêm gan, Rubella, Coxsackie v.v.

Đái tháo đưồng typ 1A cũng như viêm tuyến giáp có kết hợp rõ ràng với bệnh rubeon bẩm sinh Nhiễm rubeon bẩm sinh có thể thay đổi

sự phát triển của tế bào T, tạo ra mẫn cảm vói một loạt các rối loạn

Một sô" nghiên cứu quan sát thấy tỷ lệ hiện mắc bệnh đái tháo đưồng typ 1 cao hơn ở những ngưòi nhiễm enterovirus Các enterovirus được phát hiện bởi phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc các kháng thể kháng enterovirus lúc khởi phát bệnh đái tháo đưòng typ 1A Nhưng cũng có những ý kiến phản đối vì những nghiên cứu khác không tìm thấy sự kết hợp như thế hoặc quan sát thấy nó chỉ có trong một sô" nhóm tuổi hoặc ở những typ HLA nhất định Nhưng gần đây, một retrovirus nội sinh khác cũng đã được nhận diện, người ta thấy 100% cá thể mang virus này có kết hợp với đái tháo đường typ 1A.

• Thức ăn: Lý thuyết về tỷ lệ mắc mới đái tháo đưòng bị ảnh hưởng

bởi chế độ ăn của trẻ thòi kỳ nhũ nhi đã được chứng minh bởi các nghiên cứu Scandinave Nghiên cứu này chỉ ra mối tương quan giữa hiện tượng tăng tỷ lệ mắc mối đái tháo đường typ 1 ở những trẻ vì những lý do khác nhau không được nuôi bằng sữa mẹ, Người ta đã tìm thấy trong sữa bò

có chứa một loại albumin có khả năng gầy phản ứng chéo với các protein

đảo tuỵ Nhiều nghiín cứu bệnh - chứng tiếp theo cho những kết quả trâi ngược nhau về kết hợp năy, nhưng một phđn tích tổng hợp những nghiín cứu năy chỉ ra một tâc động có ý nghĩa khiím tôn của phơi nhiễm với câc chế phẩm thay thế sữa mẹ (tỷ suất chính OR = 1,4) hoặc câc chế phẩm từ sữa bò (OR =1,6).

• Caffein

• Độc chất: aloxen, streptozotocin, pentamidin, câc độc chất năy

tấn công trực tiếp văo tế băo beta.

• Câc stress: lă yếu tô" khởi phât bệnh đâi thâo đường.

• Yếu tố địa lý hình như cũng có vai trò trong sinh lý bệnh đâi thâo

đưòng Người ta thấy tỷ lệ đâi thâo đưòng typ 1 đặc biệt cao ở Phần Lan vă ở đảo Sardinia thuộc Italia.

ở giai đoạn năy, dưới tâc động khởi phât quâ trình tự miễn của yếu tô" môi trường Hăng loạt câc phản ứng miễn dịch đê xảy ra Hậu quả của những đâp ứng miễn dịch chống tế bẳ beta dẫn đến câc thđm nhiễm tiểu đảo (xin xem phần viím tiểu đảo) gđy tổn thương, rồi huỷ hoại tế băo beta Tuỳ theo mức độ tổn thương của tế băo mă có những ảnh hưởng tương ứng đến chức năng băi tiết insulin của tế băo Như vậy, một đâp ứng miễn dịch thể dịch được coi lă thứ phât xảy ra, với sự xuất hiện câc tự khâng thể lă biểu thị đặc điểm của giai đoạn năy.

3.3 Giai đoạn 3: Giai đoạn hoạt động miễn dịch (còn gọi lă giai đoạn biểu lộ câc tự khâng thể)

3.3.1 Câc tự khâng nguyín

Trong những năm chín mươi của thế kỷ trước, câc nhă nghiín cứu

đê xâc định một họ lớn câc tự khâng thể khâng tế băo tiểu đảo Cho đến nay một sô" câc tự khâng thể chủ yếu của tế băo beta, được xem lă có liín quan đến quâ trình hình thănh vă phât triển của bệnh đâi thâo đưòng typ 1A đê được ghi nhận Hiện nay để phât hiện những khâng thể năy, vẫn chỉ nhò văo câc xĩt nghiệm sinh hoâ (bảng 5.2).

Bảng 5.2 Những kháng nguyên tự miễn dịchliên quan trong bệnh đái tháo đường typ 1AKháng nguyên Độ nhạy (đặc hiệu) Chú thích

Insulin 40 -95% (99%) Tỷ lệ nghịch với tuổi bệnh

ICA512/IA-2 60% (99%) Protein tiểu đảo tyrosin

phosphatase

Phogrin/IA-2Ị3 55% (99%) Các tự kháng thể chủ yếu của

dưới nhóm của ICA512/IA-2Carboxypeptidase H 10% (99%) Độ nhạy thấp

Một loạt các protein tiểu đảo được nhận diện là mục tiêu của hệ miễn dịch, bao gồm insulin, enzym thần kinh nội tiết - glutamic acid decarboxylase (GAD), các protein của các hạt màng với đồng đẳng của các tyrosin phosphatase [gọi là kháng thể kháng tế bào tiêu đảo (ICA)512/IA-2] và một phân tử liên quan gọi là phogrin (ICA512p/IA- 2Ị3) Ngoài ra, các gangliosid thần kinh nội tiết cũng là mục tiêu nghiên cứu của các tự kháng thể.

3 3.2 Đái tháo đường typ 1A thường kết hợp giữa sự phá hủy mạn tính có tính chất tịnh tiến các tế bào beta của tiểu đảo với pha tiền triệu kéo dài.

Xét nghiệm đầu tiên tìm ra các tự kháng thể kháng tiểu đảo được tìm thấy trên các lát cắt tụy đông lạnh của người là eác ICA bào tương (kháng thể kháng bào tương tiểu đảo) Xét nghiệm này cũng phát hiện một dưới nhóm của GAD, IGA512/IA-2, gangliosid và không có khả năng phát hiện tự kháng thể kháng insulin.

Những nghiên cứu phân tích gần đây cho thấy vai trò của nhiều tự kháng thể đặc biệt quan trọng trong việc chứng minh đái tháo đường typ 1A Điều này được đặc trưng điển hình bởi sự biểu lộ của các kháng thể kháng không chỉ một mà là một số protein của tế bào Người ta cũng thấy mối liên quan chặt chẽ về nguy cơ đái tháo đưòng typ 1 ởnhững người ruột thịt (thế hệ cận kề) của ngưòi đái tháo đường với các tự kháng thể kháng insulin, GAD65 và ICA512/IA-2.

Chẩn đoán đái tháo đưòng typ 1A còn dựa trên cơ sở phát hiện kháng thể kháng các kháng nguyên của tế bào beta, hiện nay người ta cho rằng tự miễn dịch tế bào beta chủ yếu là một quá trình qua trung

gian tế bào T Kết luận này dựa trên hai bằng chứng, thứ nhất có thâm

nhiễm tế bào T gây viêm tiểu đảo Người ta thấy các lympho bào T có mặt ở các tiểu đảo của chuột đái tháo đưồng không béo, từ rất lâu trước

khi phát triển đái tháo đưồng rõ rệt; thứ hai các kết quả thực nghiệm cũng đã chứng minh có “sự ưu tiên tiếp nhận” tế bào T và nhất là người

ta cũng đã “cô lập” được các dòng tế bào T đặc hiệu với tỉểu đảo.

Cho tối nay người ta chưa biết kháng nguyên nào có vai trò chủ yếu gây bệnh, tuy có nhiều giả thiết rằng đó có thể là insulin Các giả thuyết này đều dựa trên kết quả thực nghiệm là phần lổn các dòng tế bào T- CD4+ được phân lập từ tiểu đảo chuột đái tháo đường không béo được hoạt hóa bởi insulin và một vùng đặc hiệu của chuỗi B của insulin Một con chuột có chuyển gen đái tháo đưồng không béo proinsulin được bảo vệ khỏi bị đái tháo đường và viêm tiểu đảo Cuối cùng, cần lưu ý là

sự tổn thương đa hình thái của gen insulin luôn kết hợp với nguy cơ đái tháo đường.

Các dòng tế bào T phân lập được từ chuột đái tháo đưòng không béo có khả năng truyền bệnh Chúng bao gồm các dòng phản ứng với các kháng nguyên chưa biết của tiểu đảo, GAD và insulin Trong sô" các dòng phản ứng với insulin, trên 95% nhận biết được một peptid đơn của insulin được gọi là B2 (acid amin thứ 9 đến 23 của chuỗi B của insulin) Cho đến nay, chỉ có các dòng CD4 dương tính được lấy từ các tiểu đảo không chuyển gen và tất cả chúng đều đòi hỏi sự trình diện của peptid bởi phân tử lớp II của chuột đái tháo đường không béo I-Ag7 Những dòng tế bào này không chỉ gây đái tháo đưòng nhanh chóng ở chuột trẻ

mà cũng có thể phá hủy các tiểu đảo của tuỵ ngưòi khi được ghép vào chuột đái tháo đưòng không béo suy giảm miễn dịch Khả năng của các dòng tế bào T của chuột đái tháo đưòng không béo phá hủy các tiểu đảo của người mà không thể biểu lộ các phân tử lớp II của chuột chỉ ra rằng

sự biểu lộ các phân tử lóp I và II của tiểu đảo không cần thiết cho việc giết tế bào qua trung gian tế bào T Từ kết quả nghiên cứu này, gợi ý các

cơ chế có khả năng phá hủy gián tiếp tế bào beta bao gồm các lymphokin và các gốc tự do (sản xuất bởi các tế bào như đại thực bào) dưới ảnh hưởng của các lympho bào T đã được hoạt hóa và sự có mặt của một sô" yếu tố có vai trò chưa rõ rệt khác đốĩ với lympho bào T.

Các phân tử như thế này sau đó có thể là các tác nhân phản ứng cuối cùng của quá trình độc tế bào beta Tuy -các dòng lympho T- CD4+

đủ để phá hủy tiểu đảo, nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế phản ứng bổ sung như các lympho bào độc tế bào CD8 cũng có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đưòng typ 1.

Cho tới nay có 5 tự kháng nguyên được ứng dụng vào thăm dỏ, chẩn đoán lâm sàng:

• GAD65, là một enzym bào tương có ở tất cả các tế bào tiểu đảo của

ngưòi và một loạt các tế bào của các mô thần kinh, nội tiết Các tự kháng thể kháng GAD65 dẫn đến việc nhận diện GAD65 như tự kháng nguyên tiểu đảo 64-kd, vốn khó nắm bắt.

• Tự kháng nguyên ICA512, lần đầu tiên được khám phá bởi Rabin

và cộng sự sau khi sàng lọc một “thư viện tiểu đảo” bằng các huyết

thanh của ngưòi bệnh đái tháo đường typ 1A Một phân tử như thế được

gọi là IA-2 Trước khi có miêu tả các đặc tính của ICA512/IA-2, Christie

đã nhận diện các tự kháng thể phản ứng với một đoạn tryptic 40 và 37

kd của các tiểu đảo được đánh dấu.

Hiện nay ngưòi ta biết rằng protein 40 kd là ICA512/IA-2 và phân tử 37 kd là một mảnh tryptic của một phân tử gọi là phogrin, đã được tìm thấy bởi nhóm của Hutton; IA-2Ị3 bởi Notkins, còn IAR bỏi các nhà nghiên cứu khác Các nhà nghiên cứu đã chia sẻ các dòng cho các tự kháng nguyên trên và như thế GAD65 và ICA512/IA-2 được chấp nhận thông qua trong phòng xét nghiệm trên thế giới.

• Tuy insulin là tự kháng nguyên đầu tiên được mô tả đặc tính về

hóa sinh, nhưng xét nghiệm các tự kháng thể kháng insulin (IAA) đã bất tiện hơn rất nhiều so với các xét nghiệm GAD65 và ICA512.

Xét nghiệm chuẩn tự kháng thể kháng insulin độ nhạy cao, cần sử dụng 600 p.1 huyết thanh cho một định lượng Naserke và cộng sự đã đề nghị một vi xét nghiệm cho các tự kháng thể kháng insulin dựa trên kết tủa polyethylenglycol thay thê protein A, chỉ cần đên 20 fil huyết thanh

Yu và cộng sự đã phát triển một xét nghiệm protein A/G thuận tiện và nhạy ở dạng 96 giếng (insulin người gắn125I).

Các xét nghiệm có sẵn hiện thời cho các tự kháng thể kháng cả GAD65 và ICA512/IA-2 sử dụng đánh dấu phóng xạ kép những phân tử này (3H-leucine ego GAD65 và 35s methionin cho ICA512/IA-2), được kết hợp với xét nghiệm IAA mổi, sẽ tạo thuận lợi cho sàng lọc rộng rãi quần thể có nguy cơ.

• Các kháng thể kháng carboxypeptidase H quá ít gặp để có thể

đưa vào danh sách chuẩn các tự kháng thể Việc cải tiến phương pháp

• Yếu tố dự báo tốt nhất của đái tháo đường typ 1A tương lai là

sự biểu lộ của đa tự kháng thể được xác định bằng kỹ thuật hóa sinh.

Trong số’ 50 người thuộc họ hàng thế hệ thứ nhất của những người bệnh đái tháo đưòng typ 1A được theo dõi cho đến lúc khởi phát đái tháo đương rõ rệt Kết quả nghiên cứu cho thấy: có 13/50 ngưòi có ICA bào tương âm tính; 49/50 người có biểu lộ ít nhất là một tự kháng thể (GAD65, insulin và/hoặc ICA512/IA-2), vượt quá phân vị thứ 99 của nhóm chứng bình thường Bằng phân tích dạng tồn tại giá trị dự báo dương tính sau 5 năm theo dõi cho thấy trên 90% đối với những ngưòi họ hàng có 3 tự kháng thể, 44% cho những người có 2 tự kháng thể, 15% cho những người có 1 tự kháng thể và dưới 0,5% cho những người không

có tự kháng thể nào.

Khoảng 90% trẻ em phát triển đái tháo đưòng typ 1 không có họ hàng thế hệ thân cận nhất bị mắc bệnh này Nhò sự tiến bộ của các kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh, các tự kháng nguyên đã được xác định có thể làm tăng độ tin cậy của dự báo đái tháo đường ỏ quần thể Sự biểu lộ của đa tự kháng thể sẽ có giá trị chẩn đoán dương tính cao Bằng cách đặt điểm cắt (ngưỡng bình thường) của xét nghiệm cao hơn phân vị thứ

99 của nhóm chứng bình thưòng, khoảng 3% cá thể trong quần thể chung biểu lộ một tự kháng thể (GAD65, insulin hoặc ICA512/IA-2)

Ngược lại, trong số 300 cá thể không bị đái tháo đưòng và không có tiền

sử gia đình đái tháo đưòng, không ai biểu lộ > 2 tự kháng thể Có thể là khoảng 1/300 cá thể trong quần thể chung có > 2 tự kháng thể Trong sô" những ngưồi bệnh mới bị đái tháo đưòng typ 1, 80% biểu lộ > 2 tự kháng thể trên Như thế, sàng lọc quần thể chung có > 2 tự kháng thể (GAD65, insulin hoặc ICA512/IA-2) sẽ đảm bảo độ đặc hiệu của bệnh cao vối độ nhạy khoảng 80%.

Có một kết hợp duy nhất giữa nồng độ tự kháng th ể kháng insulin

với tuổi ph át triển đái tháo đường typ 1A và tỷ lệ tiến triển đến đái tháo

đường, nhưng không thấy với các tự kháng thể GAD65 và ICA512/Ia-2

Đặc biệt, nồng đệ cao nhất các tự kháng thể kháng insulin được tìm thấy ở những trẻ em phát triển đái tháo đường trước 5 tuổi Sự kết hợp này giữa tự kháng thể kháng insulin vối tuổi khởi phát trẻ liên quan đến sự tiến triển nhanh hơn đến đái tháo đường tương quan với nồng độ cao các tự kháng thể kháng insulin.

xét nghiệm sẽ cung cấp thêm những tự kháng nguyên có giá trị trong chẩn đoán và dự báo đái tháo đường typ 1A.

Có thể tóm tắt cho đến nay các tự kháng thể đã tìm thấy ở người bệnh đái tháo đưồng typ 1, theo thồi gian như sau:

- Những năm 1970

+ Các tự kháng thể thuộc bào tương của tế bào đảo

+ Các tự kháng thể trên bề mặt tế bào đảo

+ Các tự kháng thể với (tế bào) u insulin chuột 52 kD

+ Các tự kháng thể hương liệu L-aminoacid- decarboxylase 51kD

+ Các tự kháng thể chymotrypsinogen liên quan vói tuỵ 38kD + Các tự kháng thể ADN topoisomerase II

+ Các tự kháng thể với chất vận chuyển glucose 2.

+ Các tự kháng thể glutamic acid decarboxylase 65

+ Các tự kháng thể glutamic acid decarboxylase 67

+ Các tự kháng thể phogrin (kháng các hạt tiết insulin )

Trong đó 4 loại tự kháng thể nhạy cảm đặc hiệu nhất là tự kháng thể kháng bào tương tế bào đảo (ICA), tự kháng thể kháng insulin (Insulin Autoantibodies- IAA), Anti-GAD và IA-2 (các tự kháng thể kháng tryrosin phosphatase tế bào đảo)

3.4 Giai đoạn 4 : Giai đoạn mất khả năng bài tiết insulin

Khả năng bài tiết insulin bị mất một cách từ từ khi có kích thích của glucose, giai đoạn này còn được gọi là giai đoạn biểu lộ các khiếm khuyết chuyển hóa.

Đến giai đoạn này do tổn thương chức năng của tế bào beta còn lại

và/hoặc mất về số lượng tế bào beta, đã đủ mức dẫn đến mất khả năng

đáp ứng insulin pha đầu (FPIR) nếu tiến hành test dung nạp glucose đường tĩnh mạch (IVGTT) Biểu hiện của khiếm khuyết chuyển hóa (tổn thương chức năng tế bào beta) là một yếu tố quan trọng để dự báo bệnh, bài tiết insulin bị tổn thương đốỉ với IVGTT là dấu hiệu khả năng cá thể

đã ở cuối giai đoạn 3 và quá trình bệnh lý đang tiến triển nhanh chóng sang giai đoạn 4 Khi FPIR xuống thấp dưới 10 phân vị đốì với tuổi, khả năng tiến triển đến đái tháo đưòng lâm sàng tăng lên rõ rệt Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là trên 50% những cá thể này sẽ tiến triển đến đái tháo đưòng typ 1 trong vòng 5 năm và trên 90% trong vòng

10 năm.

Trong nghiệm pháp tăng glucose huyết bằng đường tĩnh mạch (IVGTT), FPIR thường được tính như tổng của nồng độ insulin huyết tương của các mẫu lấy vào phút thứ 1 và thứ 3 sau truyền tĩnh mạch glucose chuẩn Giả thuyết rằng đái tháo đường typ 1A là một bệnh tự

miễn mạn tính được dựa chủ yếu trên quan sát quá trình mất tiến triển FPIR trước khi có bệnh đái tháo đường rõ rệt Quan sát quá trình mất tiến triển FPIR đã dẫn đến giả thuyết rằng, với sự có mặt của các tự kháng thể kháng tiểu đảo, số lượng các tế bào beta bị mất dần có thể xảy

ra cho đến khi có đủ sô" lượng tế bào beta bị phá huỷ để gây ra tăng đường huyết lâm sàng.

Mặc dù giả thuyết này được nhiều ý kiến đồng tình, nhưng có ít bằng chứng trực tiếp ở người cho thấy sự mất dần sô" lượng các tế bào beta xảy ra trong thòi kỳ tiềm ẩn, trong khi các tự kháng thể đã tăng rõ ràng trong máu Tuy vậy nghiên cứu đã cung cấp một sô" thông tin trực tiếp liên quan đến sô" lượng tế bào beta ỏ các đối tượng đái tháo đưòng và tiền đái tháo đường Các cặp sinh đôi cùng trứng không bị đái tháo đường, có tự kháng thể ICA âm tính, đã được các nghiên cứu chứng minh là có các tiểu đảo bình thường Người ta đã thấy ở hai người cao tuổi với các ICA giới hạn (chỉ phản ứng với GAD) đã chết mà không bị đái tháo đường; có các tiểu đảo bình thường, không có viêm tiểu đảo khi giải phẫu bệnh tử thi Họ là những ngưòi họ hàng thế hệ thứ nhất của những ngưòi bệnh đái tháo đưồng typ 1A có biểu lộ ICA, nhưng duy trì

FPIR bình thưòng; khác với những người mất tiến triển FPIR khác là có

giảm rõ rệt số lượng tế bào beta, còn các tê bào không phải tê bào beta

thì vẫn nguyên vẹn Người ta đã sinh thiết tuỵ của người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường typ 1 mới khởi phát, khoảng một nửa trong sô' họ không có viêm tiểu đảo, nhưng các tế bào beta lại bị phá hủy gần hết Các nghiên cứu đều thấy các tế bào tiểu đảo từ những ngưòi bệnh mới khởi phát bệnh có biểu lộ tăng các phân tử lớp I và tế bào thâm nhiễm thường gặp nhất là tế bào T- CD8+ Các tế bào T- CD8+ phản ứng với các phân tử lớp I, ngược với các tế bào T-CD4+ nhận diện kháng nguyên được trình diện ở các phân tử HLA lớp II.

Như vậy, căn cứ vào sự có mặt của các tự kháng th ể kháng tiểu đảo, FPIR xuất hiện trong IVGTT là một yếu tố dự báo tốt nhất của cả nguy cơ bệnh đái tháo đường và thời gian đến lúc khởi ph át bệnh đái tháo đường lâm sàng.

Để đạt được độ nhạy cao với IVGTT, nghiệm pháp này cần phải lặp

lại mỗi năm một lần Khoảng 80% số người họ hàng thân thiết vối ngưồi

đái tháo đường typ 1 trong vòng 1 năm sau sẽ có FPIR thấp hơn phân vị thứ 1 của nhóm chứng bình thường (48 jiU/ml) Không chỉ những bất thường nặng có giá trị chẩn đoán dương tính cao mà FPIR bình thưòng cũng có giá trị chẩn đpán âm tính cao Người ta đã theo dõi trong 03 năm liên tục thấy những cá thể có FPIR > 1 0 phân vị và nồng độ kháng thể kháng insulin thấp thì ít có khả năng tiến triển đến đái tháo đưòng lâm sàng.

Tuy nhiên cũng eó sự mâu thuẫn liên quan đến diễn biến theo thời gian, đó là hiện tượng giảm FPIR trong thời gian những năm trước khi chẩn đoán bệnh đái tháo đường lâm sàng Điều này có- thể phản ánh tính biến thiên của bản thân test, với hệ sô" biến thiên khoảng 30% và tỷ

lệ khác biệt rõ rệt về tiến triển ỏ những cá thể khác nhau Một sô" họ hàng sẽ ở dưới phân vị thứ 1 trong thòi gian đến 5 năm trước khi tăng đường huyết khỏi phát, trong khi đó những người khác (thưòng với nồng

độ IAA cao) có thể giảm nhanh FPIR dưới phân vị thứ 1 và phát triển đái tháo đưồng trong vòng 1 năm.

Để dự báo thòi gian xuất hiện bệnh người ta tính theo công thức:

T = - 0,12 + 1,35*loge (FPIR)(mU/ml) - 0,59 loge (IAA) (nU/mL).(T là thời gian dự báo xuất hiện đái tháo đường lâm sàng).

Các rối loạn chuyển hoá glucose: Giai đoạn này thường có biểu

hiện là rốĩ loạn dung nạp glucose (IGT) và/hoặc suy giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG), nhưng chưa có các triệu chứng hoặc dấu hiệu của đái tháo đường lâm sàng Giai đoạn này được nhận diện bơi nồng độ glucose huyết lức đói hoặc glucose huyết tương 2 giờ sau uống glucose có giá trị vượt quá giới hạn bình thường trên, nhưng chưa đạt được ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường Phần lớn những cá thể này sẽ tiến triển đến đái tháo đường lâm sàng sau một thòi gian tương đốĩ ngắn, tuy một sô" nhỏ có thể ở trong trạng thái không bền vững này trong một giai đoạn dài.

Đây là giai đoạn hiện nay ngưồi ta đang tập trung các nghiên cứu can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc mới bệnh đái tháo đường lâm sàng - dự phòng cấp 1 Tuy nhiên cũng có nhiều khó khăn vì đối với thể loại bệnh

tự miễn dịch hiểu biết của chúng ta cho đến nay còn rất khiêm tôn.

3.5 Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng, xuất hiện các biến chúng

Giai đoạn thứ 5 được đánh dấu bởi sự khởi phát lâm sàng của đái tháo đường typ 1 Tức là có các biểu hiện ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều và gầy sút.

ở thời kỳ đầu của giai đoạn này người ta ước tính trên 80% chức năng và/hoặc lượng tế bào beta bị mất Nhưng phần còn lại của tế bào beta vẫn đảm bảo chức năng bài tiết (bằng chứng là sản xuất C-peptid) còn tiếp tục có vai trò đóng góp quan trọng trong cân bằng nội môi chuyển hóa glucid Những cá thể này được nhận điện bởi tăng đưòng huyết vượt quá ngưỡng chẩn đoán đái tháo đưòng theo các tiểu chuẩn của WHO - đã được trình bày ở phần trên Tại thời điểm đái tháo đường được chẩn đoán, FPIR thường bị mất, nhưng các đáp ứng với các chất kích thích bài tiết khác như arginin và glucagon vẫn còn FPIR cũng không được khôi phục, thậm chí cả trong thời gian thoái lui chuyển hóa của những ngưòi bệnh được điều trị bằng cyclosporin Qua trình phá huỷ tế bào beta vẫn tiếp diễn, ngay sau khi đã có chẩn đoán đái tháo đường typ 1A, thậm chí sự thoái lui về chuyển hóa còn xảy ra ngay cả

trong “thời kỳ trăng m ật”, thòi kỳ này thường xảy ra sau khi bắt đầu

liệu pháp insulin.

Khi chức năng tế bào beta bị mất hoàn toàn và tăng glucuse máu chiếm ưu thế, các kháng thể có xu hướng giảm về tỷ giá và/hoặc biến mất, tuy phần lớn các người bệnh vẫn có các tự kháng thể kháng GAD65 hoặc ICA512/IA-2 kéo dài trong hơn ehụe năm Trong các pha sớm, những liều insulin rất thấp có thể đủ để duy trì lượng glucose máu trong

giới hạn bình thường và khoảng 27% ngưòi bệnh trở thành không phụ thuộc insulin tạm thời, thòi điểm người ta chỉ cần dùng các thuốc đường uống để hạ glucose máu Nhưng chỉ sau một thời gian, lượng tế bào beta

bị phá huỷ đến mức không còn khả năng duy trì chuyển hoá bình thường (được khẳng định bằng không có đáp ứng C-peptid nào đốĩ với các kích thích) và đái tháo đường trở nên khó kiểm soát hơn ( lúc này trên lâm sàng bước sang giai đoạn 6).

Pha trăng mật thường kết thúc trong vòng 1 năm, nhưng nếu duy trì bằng liệu pháp insulin tích cực (so sánh với điều trị quy ưóc) thì thời gian hoạt động chức năng của các tế bào beta còn lại sẽ được kéo dài Trong một thử nghiệm, người ta dùng cyclosporin A để ức chế miễn dịch ở những ngưòi bệnh mới được chẩn đoán đái tháo đưòng typ 1, nhưng vẫn không duy trì được sự tồn tại của các tế bào beta, cũng như không duy trì được khả năng tự bài tiết insulin lâu dài Tuy nhiên, cyclosporin đã bảo tồn bài tiết các C-peptid kéo dài chừng nào nó còn được sử dụng, cùng với sự tăng kháng insulin rõ rệt làm mất pha thoái lui.

Một số nghiên cứu sử dụng các tác nhân ít độc hơn cyclosporin A

đang được tiếp tục ở những người bệnh mói khởi phát Sự duy trì lượng

tế bào beta (được theo dõi bằng bài tiết C-peptid) là một mục tiêu đáng giá nếu đạt được vối các tác nhân không độc Nicotinamid, chất hoạt động như một chất thu dọn các gốc tự do và có thể bảo vệ tế bào beta khỏi tác động của tấn công tự miễn, đã bảo tồn chức năng tế bào beta trong một thử nghiệm, nhưng lại thất bại trong nhiều nghiên cứu khác, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Tại thòi điểm khởi phát lâm sàng của đái tháo đường typ 1A, không phải tất cả các tế bào beta đã bị phá hủy Chức năng còn tiếp tục eủa tế bào beta tạo điều kiện thuận lợi cho duy trì kiểm soát chuyển hóa

và có thể làm giảm nguy cơ biến chứng.

Đây là một giai đoạn quan trọng trong tiến triển của đái tháo đưòng typ 1A vá là mục tiêu của can thiệp miễn dịch để phòng chống bệnh đái tháo đường.

Cũng có nhiều ý kiến cho rằng giai đoạn này nên tách ra làm 2 giai đoạn giai đoạn 5 là giai đoạn bắt đầu có biểu hiện lâm sàng; giai đoạn 6 là đái tháo đường mất bù hay đái tháo đường có biến chứng.

Có thể biểu diễn các giai đoạn của đái tháo đưòng typ 1 dưới dạng minh họa như sau :

• Giả thuyết về sự giống nhau của các phân tử protein của tể bào beta

tuyến tuỵ và của virus (hình 5.1).

Khi virus xâm nhập vào cơ thể, một sô" các tế bào sẽ bị nhiễm vius các protein của vius sẽ được trình bày trên lớp I của phân tử HLA Tế bào bị nhiễm virus sẽ làm thay đổi phân tử HLA nhóm I, để trở thành kháng nguyên Lúc này có 2 loại phản ứng xảy ra.

a Miễn dịch tế bào: Các tê bào T nhận dạng kháng nguyên sẽ kích

hoạt tế bào T-CD8 T-CDg là tế bào diệt sẽ cùng lúc diệt cả tế bào bị nhiễm virus và cả tế bào beta tuyến tuỵ Vì kháng nguyên của tế bào beta giống như kháng nguyên của virus xâm nhập vào Kết quả là tế bào beta sẽ bị huỷ hoại.

b Miễn dịch thể dịch: Đồng thòi khi virus vào cơ thể sẽ bị các đại

thực bào "ăn" Sau khi đã "bị ăn" các protein của virus lại sẽ được trình

bày cùng trên phân tử HLA của đại thực bào nhưng là ở trên lớp II Các

cytokin của đại thực bào sau khi ăn virus sẽ hoạt hoá T-CD4 Các T-CD4 lại kích thích các lympho bào B tiết ra các tự kháng thể có tác dụng phá huỷ kháng nguyên Trong số các kháng nguyên có cả tế bào beta (vì tế bào beta có protein giống như protein của virus).

• Giả thiết thứ hai: Tế bào beta lẫn tế bào đại thực bào bị nhiễm

virus trực tiếp, lúc này trên phân tử HLA của lớp I của tế bào beta và trên phân tử HLA lớp II của các cũng trình bày các protein của virus (hình 5.2).

Như vậy hai nhóm phản ứng sẽ xảy ra:

a Qua vai trò của miễn dịch tế bào: Các tế bào beta mà protein

của virus bộc lộ trên các phân tử HLA lóp I sẽ kích thích T-CD8 và T- CDg sẽ trở lại tiêu diệt các tế bào beta đã bị nhiễm virus.

b Con đường miễn dịch thể dịch: Qua vai trò của các đại thực bào

bị nhiễm virus Các đại thực bào trực tiếp tiêu diệt các tế bào beta bị nhiễm virus Một sô" khác hoạt hoá các T-CD4, các T-CD4 lại kích thích các lympho bào beta tiết ra các tự kháng thể tiêu diệt các tế bào beta đã

bị nhiễm virus và có thể diệt luôn các tế bào beta lành.

Kháng nguyên thụ thể

tế bào T

Phân tử HLA

TcD8 huỷ hoại

Hình 5.1 Giả thuyết về sự giống nhau của các phân tử protein

của tế bào beta tuyến tuỵ và của virusTheo Atkinson và Mac Larén

Theo Atkinson và Mac Laren.

4 Ý nghĩa của việc phát hiện ra quá trình tự miễn của bệnh lý đái tháo đường typ 1

Từ quan niệm đái tháo đưồng typ 1 là một bệnh tự miễn dịch mạn tính, với những tự kháng thể như ICAS, ngưòi ta đã nghĩ đến việc tìm ra các biện pháp hữu hiệu để phòng chống bệnh này Người ta đã tập trung vào 4 chỉ sô" dùng để thăm dò miễn dịch hay gặp với tần sô" và tính đặc hiệu cao đó là ICA, IAA, GAD và IA - 2; ( IA - 2 = Insulin Antibody-2 autoantibodies).

Một số biện pháp phòng chông đái tháo đường typ 1 đang được nghiên cứu là:

- Liệu pháp insulin: Có thể dùng insulin liều thấp tiêm dưới da hàng ngày hoặc insulin truyền tĩnh mạch 4 ngày, liên tục trong 9 tháng với liều 0,25 u/kg/ngày hoặc dùng procin insulin uống.

- Thuốc giảm miễn dịch khác.

Cho tới nay để phòng chống bệnh lý tự miễn dịch gây ra đái tháo đường typ 1 người ta đã sử dụng một số liệu pháp (bảng 5.3).

Bảng 5.3 Các tác nhân và liệu pháp điều trị đái tháo đường typ 1

Người bệnh mới được chẩn

đoán đái tháo đường typ 1

CyclosporinAzathioprinKháng thể kháng CD5 (CD5 plus)Liệu pháp điều trị tăng cường insulinLiệu pháp insulin liều cao

Kháng thể kháng Interleukin receptor nicotinamidGlobulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch

Lọc huyết tươngGlobulin kháng lympho bàoPrednisolon

Bacillus Calmette - Guerine (BCG)Người có yếu tố nguy cơ cao

với đái tháo đường typ 1

- Liệu pháp điều trị tăng cường insulin tĩnh mạch

- Nicotinamid

- Insulin uống

- Tránh dùng sữa bò ở tuổi sơ sinh

Căn cứ vào kết quả của những nghiên cứu về sinh bệnh học đái tháo đưòng typ 1A, nhiều can thiệp có tính dự phòng để ngăn chặn các rối loạn này đã được tiến hành trên động vật thực nghiệm (bảng 5.4) Một trong những phương thức dự phòng đặc hiệu nhất sử dụng các peptid của insulin Tiêm một liều duy nhất hoặc có thể được dùng qua đường mũi của peptid B: từ peptid 9 đến 23 được xem là có tác dụng phòng bệnh.

Bảng 5.4 Những ví dụ về các can thiệp dự phòng đái tháo đường

ở các mô hình trên động vật thực nghiệm

ức chế không đặc hiệu, miễn dịch qua trung gian tế bào(với cyclosporin hoặc rapamycin) ngăn chặn đái tháo đường typ 1

ở những động vật này, nhưng mức độ ức chế miễn dịch sẽ không thể chấp nhận cho điều trị dài hạn ở người

Kháng CD4

đơn dòng

Tế bào T CD4

Chuột đái tháo đường không béo

Sự suy kiệt CD4 ngăn chặn đái tháo đường typ 1 ít nhất là thoáng qua;

Kháng thể không gây suy kiệt CD4 có thể có tác động dài hơn như được tìm thấy trong ghépKháng CD3 Tế bào T Chuột đái tháo

đường không béo

Điều trị lúc khởi phát đái tháo đường, giảm bệnh kéo dài

IL-2 toxin Tế bào T đã

Ngăn chặn đái tháo đường bằng chẹn các phân tử phụ

Ghép không rõ Chuột đái tháo

đường không béo, chuột BB

Chuột nhận mảnh ghép tuỷ xương, tế bào hình sao, gan bào thai và tuyến ức được bảo vệKích thích

miễn dịch

Không rõ Chuột đái tháo

đường không béo

Các can thiệp từ tiêm các kháng thể đơn dòng, tá dược Freund, vaccin BCG, thậm chí trực khuẩn lao suy yếu có thể có hiệu quả này

Chuột uống insulin hoặc dùng insulin qua đường mũi hoặc GAD làm chậm hoặc giảm khởi phát của đái tháo đường, không

có hiệu quả đối với chuột BB

Những chế độ ăn có thể chia ra loại với cơ chế giả thiết như thu dọn gốc tự do và loại dinh dưỡng đặc biệt (vd: loại trừ các protein)Các

cytokin/nico-tinamid

Các con đường phản ứng

Chuột đái tháo đường không béo

Các tác nhân này làm thay đổi nồng độ hoặc hoạt tính của của các interleukin; dữ liệu mâu thuẫn, phụ thuộc vào thời gian, biểu lộ của tiểu đảo chuyển gen hoặc đưa vào đường ngoại viThay đổi

miễn dịch

Insulin/GAD Chuột đái tháo

đường không béo

Tiêm chủng peptid của insulin ngăn chặn đái tháo đường; Tiêm GAD vào tuyến ức kết hợp với giảm đáp ứng của tế bào T với GAD; vaccin tế bào T, protein csôc nhiệt tim 65-kd; Lympho Th1 so với Th2

Ngăn chặn đái tháo đường, có thể bởi cả " sự nghỉ ngơi của tê' bào B” và thay đổi miễn dịch

5 Quan niệm mói về sự phát triển nhanh của đái tháo đường typ 1 Qua nghiên cứu thực nghiệm trên chuột, gần đây nổi lên một quan niệm mới cho rằng quá trình phá huỷ tế bào Beta chỉ xảy ra trong một giai đoạn ngắn trưóc khi có triệu chứng lâm sàng Nghiên cứu tổn thương giải phẫu bệnh học cho thấy trên cùng một phiến đồ có cả các hình thái viêm hoặc tế bào bị phá huỷ, hoặc cả hai, thậm chí còn cả những tế bào nguyên vẹn lẫn những tế bào đang bị phá huỷ dở dang, v ề mặt chức năng những tế bào nguyên vẹn sẽ tăng hoạt động để bù cho những tế bào đang bị viêm nhiễm.

II PHÂN LOẠI

Có nhiều cách phân loại cho các dưối nhóm của bệnh đái tháo đưòng typ 1.

1 Phân loại theo hình thái miễn dịch

Typ la : Chiếm 80%, thể này có các loại tự kháng thể kháng tế bào

đảo thoáng qua ngay từ lúc khởi đầu của bệnh Loại này ít khi kết hợp với 1 bệnh tự miễn dịch nào khác, thường có các typ HLA - B15, HLA - DR4 Thường xảy ra sau khi bị nhiễm virus gây phá huỷ tế bào beta.

Typ lb : Các kháng thể kháng tế bào đảo dai dẳng với hàm lượng

cao Thường kết hợp với các rối loạn miễn dịch khác như bệnh lý tuyến giáp; bệnh tuyến vỏ thượng thận; giảm năng tuyến sinh dục, thiếu máu

ác tính Đa sô" người bệnh là nữ giới có typ HLA - B8 và HLA - DR3.

2 Phân loại theo diễn biến lâm sàng.

2.1 Đái tháo đường typ 1 (tựmiễn dịch), gồm hai dưới nhóm:

- Đái tháo đường typ 1 thể không phụ thuộc insulin - giai đoạn này chỉ thoáng qua.

- Đái tháo đường phụ thuộc insulin.

2.2 Đái tháo đường không do nguyên nhân tự miễn (typ 2), lại gồm ba

dưới nhóm:

- Đái tháo đưòng typ 2 phụ thuộc insulin - giai đoạn này cũng chỉ thoáng qua.

- Đái tháo đưòng typ 2, không phụ thuộc insulin.

- Đái tháo đường thể MODY

3 Thể đặc biệt: Đái tháo đường typ 1 không qua trung gian miễn dịch

Đây là những trưồng hợp đái tháo đường thiếu insulin nhưng không có bằng chứng tự miễn Thể bệnh này có yếu tố di truyền rất rõ Đặc điểm lâm sàng là có những đợt thiếu insulin xen những giai đoạn bình thường Vì vậy người bệnh có những đợt cần insulin, xen lẫn những đợt không cần insulin để điều chỉnh lượng glucose trong máu

III TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

1 Triệu chứng lâm sàng

- Đái nhiều

- Uống nhiều

- Gầy nhiều

- Dị cảm: Phản ánh tình trạng chức năng của thần kinh cảm giác ngoại vi.

- Khi thiếu insulin nặng dẫn đến các triệu chứng nhiễm toan ceton nặng như : Mất nước, chán ăn, buồn nôn và nôn.

- Khi áp lực thẩm thấu > 330 mOsm/1 (bình thường áp lực thẩm thấu máu 285 - 295 mOsm/1), sẽ gây mất ý thức; nếu pH < 7,1 sẽ

có các triệu chứng về rối loạn hô hấp như thở nhanh, thở sâu (kiểu Kussmaul) lúc này suy tuần hoàn có thể xảy ra.

2 Dâu hiệu lâm sàng

- Tuỳ theo mức độ nhiễm toan ceton mà có tình trạng mất ý thức tương ứng.

- Nôn: Thực ra nôn là dấu hiệu phản ứng lại tình trạng nhiễm toan ceton.

- Trạng thái lơ mơ, ngủ gà, sững sò, thậm chí hôn mê sẽ xảy ra Các dấu hiệu mất nước ở người bệnh ngủ gà, nhịp thở nhanh sâu, hơi thở có mùi ceton, là những triệu chứng nhiễm toan ceton của người bệnh đái tháo đường.

- Hạ huyết áp tư thế chứng tỏ sự suy giảm thể tích huyết tương, còn hạ huyết áp tư thế nằm là dấu hiệu nguy hiểm đến tính mạng người bệnh.

- Mất mỡ dưới da, teo nhẽo cơ là tình trạng thiếu insulin tịnh tiến lâu ngày.

- Nếu khám có gan to, có các mảng u vàng ở bề mặt cơ gấp của chi,

ở trên mông và tăng lipid huyết biểu hiện ở võng mạe, chứng tỏ thiếu insulin mạn tính đã gây hậu quả tới chylomicron máu, làm tăng triglycerid trong tuần hoàn (>2000mg/đl).

3 Dấu hiệu cận lâm sàng

3.1 Xét nghiệm máu

- Glucose máu tăng cao, thường trên 13,9mmol/l

- pH máu động mạch <7,2

- Bicacbonat (huyết tương)<15mg/l

- Ceton máu tăng.

Tuỳ theo mức độ, nếu cơ thể bị nhiễm toan ceton có thể có cả ceton máu tăng cao, ceton niệu dương tính.

3.2 Xét nghiệm nước tiểu

- Ceton niệu dương tính

- Tế bào niệu, nếu cần thiết phải cấy vi khuẩn niệu.

IV Dự BÁO VÀ Dự PHÒNG BỆNH

1 Dự báo bệnh

Dự phòng thành công tuỳ thuộc vào khả năng dự báo chính xác thời điếm phát sinh và phát triển của bệnh Điều này có nghĩa là phụ thuộc vào việc phát hiện sớm các dấu hiệu chỉ điểm mà theo đó có thể nhận biết được mỗi giai đoạn của quá trình phát triển đái tháo đường typ 1A.

Dự báo nguy cơ phát triển của bệnh đái tháo đường typ 1A có thể được xem xét trước hoặc sau khi có khởi phát của quá trình tự miễn với

tê bào beta Trước khi các tự kháng thể phát triển, các yếu tô" di truyền

là phương tiện duy nhất hiện nay để đánh giá nguy cơ tiềm tàng.

Hiểu biết về tiền sử gia đình là có ích, nhưng chỉ một tỷ lệ nhỏ các trường hợp xảy ra trong gia đình có họ hàng thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai bị đái tháo đường Các hiểu biết ngày càng sâu về hệ thống HLA và khả năng định typ chính xác dựa vào PCR, cho phép ngưòi ta ngày nay

đã có thể dự báo trên thực nghiệm chính xác hơn về nguy cơ xuất hiện bệnh.

Người ta cũng dựa trên những hiểu biết về một sô" haplotyp nhất định có tác dụng bảo vệ như (DQB1*0602), để phát triển những hướng phòng bệnh mới như tìm cách phát triển vaccin phòng bệnh đái tháo đương typ 1.

Cũng dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm, người ta còn tiến

hành nghiệm pháp gây sốc, tạo ra những phản ứng kiểu như “sốc phản

vệ” để phục hồi lại chức năng của tế bào beta trong điều trị bệnh đái

tháo đường typ 1A.

1 1 Sàng lọc di truyền trước khi các tự kháng thể phát triển

Trong sô" một số các vị trí di truyền có ảnh hưởng gây nguy cơ đái tháo đường typ 1A, chỉ có các vị trí trên HLA là được mô tả đầy đủ đặc tính, để người ta có thể sử dụng cho các mục đích dự báo.

• Deschamps và cộng sự, xem xét giá trị dự báo của định typ HLA trong một nghiên cứu gồm 536 anh chị em ruột của những người

bị đái tháo đường ở Pháp Nguy cơ đái tháo đưòng typ 1A sau 8 năm, ước tính bằng phân tích dạng tồn tại cho thấy:

- 10% đối với anh chị em ruột có HLA giống hệt vói người bệnh đái tháo đưồng.

- Từ 3% đến 4% đối với anh chị em ruột có DR3 hoặc DR4;

- 16% đốì với những người có DR3/DR4 dương tính.

Kết quả này so sánh với 56% những người có ICA trên 4 đơn vị và 70% đối với những người có tổ hợp ICA và typ HLA nguy cơ cao nhất-

• Nghiên cứu DAISY theo dõi 2 thuần tập trẻ em có họ hàng thế hệ thứ nhất bị đái tháo đường typ 1A và trẻ em mới sinh có họ hàng tương tự nhưng với các typ HLA nguy cơ cao hoặc trung bình.

• Nghiên cứu BABY-DIAB theo dõi con cái của những người bệnh

bị đái tháo đường typ 1A và

• Nghiên cứu Phần Lan theo dõi trẻ em có nguy cơ cao do typ HLA Tất cả các nghiên cứu đánh giá sự phát triển của các tự kháng thể tại các lần khám định kỳ, cũng như các phơi nhiễm môi trưòng (dinh dưõng và nhiễm trùng).

Các dữ liệu sơ bộ từ DAISY và BABY-DIAB chỉ ra rằng trẻ em có typ HLA nguy cơ cao Ĩ)R3/4(DQB1*0302) và những họ hàng thế hệ thứ nhất bị đái tháo đường typ 1A có nguy cơ 20 - 40% phát triển tự kháng thể đến tuổi thứ 4.

Tỷ lệ những trẻ em có tự kháng thể dương tính sẽ phát triển đái tháo đường lâm sàng còn chưa được biết, nhưng phân tích dạng tồn tại ban đầu từ nghiên cứu DAISY cho thấy nó có thể cao đến 70% trong vòng 3 năm sau xuất hiện kháng thể đối vói những họ hàng có DR3/4 (DQB1*0302).

1.2 Sàng lọc miễn dịch học

Sàng lọc miễn dịch có thể bao gồm các test cho cả miễn dịch qua trung gian tế bào (tế bào T) và miễn dịch qua trung gian kháng thể (tế bào B).

Người ta đều nhận thấy rằng, nếu tìm cách nào đó để tìm thấy sự

có mặt của các dòng tế bào T đặc hiệu với tiểu đảo, thì có thể nhận diện được quá trình tự miễn ở giai đoạn sớm hơn xét nghiệm kháng thể Tuy nhiên, cho đến nay kỹ thuật này chưa đủ hoàn thiện để trở thành một phương pháp dự báo tin cậy áp dụng vào lâm sàng Mặt khác các test kháng thể hiện nay được mô tả đặc tính và chuẩn hóa tương đối tốt Định lý Bayes phát biểu rằng một test sàng lọc sẽ có giá trị chuẩn đoán dương tính thấp hơn trong quần thể chung so với một nhóm được chọn lọc với tỷ lệ hiện mắc bệnh cao hơn, như họ hàng thế hệ thứ nhất, khi cho rằng độ đặc hiệu của test là như nhau ở hai quần thể.

Cho đến rất gần đây, nhiều phòng xét nghiệm đặt chỉ tiêu đánh giá nguy cơ đái tháo đưòng dựa trên test ICA bào tương, một xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang sử dụng các lát cắt tụy đông lạnh Đã có nhiều hội thảo quốc tế nhằm xây dựng test chuẩn hóa này, test cũng đã được chuẩn hoá theo một đơn vị đo lường chung (JDF) để tiện so sánh giữa các phòng xét nghiệm Test đã được sử dụng để xác định khả năng được chọn trong tất cả các thử nghiệm can thiệp ngẫu nhiên lớn về đái tháo đường typ 1 được bắt đầu vài năm trước và hiện đang được sử dụng trên toàn thế giới Sau đó ngưòi ta cũng đã phát hiện một sô" kháng nguyên tế bào tiểu đảo chính yếu bao gồm insulin, GAD và ICA512/IA-2, các xét nghiệm phóng xạ miễn dịch hiện nay nhạy hơn, đặc hiệu hơn test ICA (bảng 5.4).

'<0 c

o

00 Al

LO

♦Ỗ

QA

<o

SP 5

I

3o-u <

-C

O) D) D) £

o „

c «J5' “3

«D-ũ5o

Is-+h”

iS ­

CSI

AI

C\J AI

+

CNI

à)ì>

■ằ-5 5 .™ _ 00

ơ)ũũ

ầ ề i Ề‘•= '=

ũũ o o

Bảng 5.4 tóm tắt giá trị chẩn đoán của sàng lọc miễn dịch học ở các

nhóm họ hàng khác nhau hoặc thành viên của quần thể chung Có hai cách tiếp cận chung đối với những nghiên cứu như thế:

- Phương pháp thứ nhất sử dụng các nghiên cứu “bệnh - chứng”, trong đó những ngưòi mới được chẩn đoán đái tháo đưồng (nhóm bệnh) được xét nghiệm để xác định xem có bao nhiêu tự kháng thể có mặt trong huyết thanh của họ so với nhóm chứng không bị đái tháo đường

Vì tỷ lệ mắc mới đái tháo đường typ 1 thấp trong quần thể chung, nghiên cứu bệnh chứng có thể là cách duy nhất khả thi để có được ưốc tính nguy cơ gián tiếp kết hợp với các tự kháng thể Người ta theo dõi tỷ

lệ tự kháng thể ở thòi điểm sàng lọc và sau những thời gian nhất định, nhất là khi đái tháo đưòng được phát hiện trên lâm sàng Các nghiên cứu bệnh chứng cũng có ích để làm sáng tỏ việc sử dụng những test như thế trong chẩn đoán lâm sàng đái tháo đưồng typ 1A.

- Phương pháp thứ hai sử dụng các nghiên cứu dọc - tiến cứu trong

đó các đối tượng được sàng lọc về các tự kháng thể lâu trước khi họ phát triển đái tháo đưòng và sau đó được nghiên cứu xem bao nhiêu người và khi nào sẽ phát triển thành đái tháo đưòng lâm sàng Phương pháp này thích hợp cho các quần thể có nguy cơ cao hơn, ví dụ như ỏ họ hàng thế

hệ cận kê' của ngưòi mắc bệnh đái tháo đường

Từ một số nghiên cứu có thể rút ra kết luận chắc chắn là nếu các test đa kháng thể được thực hiện, giá trị chẩn đoán của tổ hợp các test lớn hơn so với các test đơn độc Các tổ hợp của các test đa kháng thể có sẵn hiện nay có giá trị dự báo cao sự phát triển đái tháo đường typ 1A,

đặc biệt ở lớp họ hàng thế hệ thứ nhất, trong đó có thể thu được giá trị

chẩn đoán trên 90% trong 5 năm theo dõi nghiên cứu Nhưng cho đến nay không có một trình tự chuẩn nào để đánh giá sự phát triển của các

tự kháng thể trong quá trình tự miễn của tế bào beta, xảy ra trước khi đái tháo đường typ 1 xuất hiện trên lâm sàng Ngưồi ta chú ý nhiều đến các kháng thể khỏi đầu, trong đó GAD và IAA được xem là tiêu biểu trong đáp ứng kháng thể có thể phát hiện được

Thêm vào quá trình sàng lọc miễn dịch học, một số nhà nghiên cứu

đưa ra khái niệm dự báo chuyển hóa để ước tính thời gian phát triển đái tháo đưồng Một mô hình đã được áp dụng để phân tích hai bộ dữ liệu độc lập từ những ngưòi bệnh ở Joslin và Melburn, nhưng những kết quả thu được chưa đồng nhất.

Cho đến nay, ưu điểm duy nhất của sự hiểu biết về tăng nguy cơ bệnh là ngăn chặn tỷ lệ đau ốm và tử vong lúc khởi phát bệnh nhờ

những dự báo trước Trong tương lai, khi những biện pháp can thiệp có hiệu quả đã sẵn sàng, thì việc tìm ra các biện pháp sàng lọc nhạy và đặc hiệu sẽ là khâu hết sức quan trọng trong việc thiết kế các chương trình phòng chông bệnh đái tháo đường, hạn chế tỷ lệ mắc mới.

Dự phòng

Tiến bộ trong nhận diện những người có nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường typ 1A đã làm cho việc thiết kế các thử nghiệm dự phòng trở thành hiện thực Hiện tại, những thử nghiệm dự phòng ỏ người chủ yếu dựa trên các quan sát thực nghiệm Một thử nghiệm dự phòng thiết kế tốt có thể sử dụng kết quả cuối cùng là chẩn đoán bệnh đái tháo đường hoặc có thể đánh giá các kết quả khác, như sự phát triển của các tự kháng thể chẳng hạn Khi thiết kế một chiến lược can thiệp đặc biệt, những điểm quan trọng là phải xem xét thời gian phòng bệnh, hiệu quả của liệu pháp, độc tính tiềm tàng hoặc tác dụng phụ, sự phức tạp của chế độ dự phòng và chi phí.

Theo quan điểm hiện nay các thử nghiệm dự phòng cho người đái tháo đường typ 1 cp thể chia ra 3 cấp:

- Cấp một (tiền tự miễn);

- Cấp hai (sau tự miễn, tiền đái tháo đường);

- Cấp ba (khi đái tháo đường lâm sàng đã xuất hiện).

Ví dụ, vì có giả thuyết cho rằng các protein có trong sữa bò như albumin huyết thanh bò (BSA) có thể làm khởi phát quá trình tự miễn với tế bào beta ở thòi kỳ nhũ nhi, một thử nghiệm tránh dùng sữa bò đang được tiến hành ở Phần Lan cho những người con của những ngưòi bệnh được chọn ngẫu nhiên Những trẻ này nhận một chế độ ăn không

có sữa bò sau khi dừng sữa mẹ.

Những thử nghiệm vaccin miễn dịch để dự phòng tự miễn kháng tiểu đảo cũng đang được thiết kế Những nghiên cứu về insulin và các peptid của insulin, tương tự như những nghiên cứu trên các mô hình động vật cũng là những tiêu điểm đang được quan tâm.

2.2 Các thử nghiệm dựphỏng cấp 2

Bảng liệt kê các thử nghiệm thăm dò được tiến hành ở người, bao gồm 3 loại tác nhân: cyclosporin, insulin và nicotinamid.

• Người ta dùng phương pháp kết hợp insulin tĩnh mạch và dưối da

để phòng ngừa bệnh đái tháo đường, trong 3 nghiên cứu thăm dò nhỏ Các kết quả đã gợi ý có một tác động hạn chế phát triển bệnh đái tháo đường ở mức vừa phải, nhưng tác dụng của nó kéo dài đến tận năm theo dõi thứ năm Ví dụ, sau 3 năm, hiệu quả ở thử nghiệm Boston vẫn còn là 80% và ở thử nghiệm Munich là 50% Thử nghiệm ngẫu nhiên với cõ mẫu lớn về dự phòng đái tháo đường bao gồm cả đường tĩnh mạch, đường uống cũng như một thử nghiệm qua đưồng mũi ở Phần Lan.

• Những lý thuyết về tác động có thể có của nicotinamid, một dẫn suất của acid nicotin vitamin B3 quay lại vai trò của nó như một chất ức chế tổng hợp poly-adenosin diphosphat (ADP)-ribose và tác động của nó như một chất thu nạp các gốc tự do Nó có thể kìm hãm sự huỷ hoại tế bào beta bởi đại thực bào đã được hoạt hoá và kìm hãm sự cảm ứng cytokin của các các kháng nguyên lớp II trên tế bào beta Sử dụng nicotinamid được thử nghiệm trong một thử nghiệm không đối chứng ở 3

cá thể mà tấ t cả họ sau này đều phát triển đến đái tháo đường Một thử

nghiệm nhỏ về nicotinamid đã chứng minh nó có khả năng bảo vệ các tế bào beta, khi sử dụng các nhóm nghiên cứu từ các châu lục khác nhau Hai thử nghiệm ngẫu nhiên về nicotinamid ở những họ hàng thế hệ thứ nhất [Nghiên cứu can thiệp bằng nicotinamid ở Đức (DENIS) và thử nghiệm nicotinamid của châu Âu] đã được tiến hành, nhưng kết quả còn gây nhiều tranh cãi.

Như vậy các nghiên cửu đang tiến hành về các yếu tố di truyền và diễn biến tự nhiên của đái tháo đưòng typ 1A đã bắt đầu cung cấp những thông tin cần thiết cho phép thiết kế những thử nghiệm ngăn chặn sự xuất hiện của quá trình tự miễn, nhằm ngăn chặn đái tháo đường typ 1A phát triển.

jzT c

o •—

CD-O) d 'CD CO

c=

<02

'sz cz

Z3

«03D>

c O) c

<o _c=

E

>cuo

DO

Q_

CQ CD

00 Ai

0)

Q

00

r= -S — :£= Q o

- I £ 'CÕ O ) c

o c

i f J*:

0

0 -0

c b

c : )CDE

"Sf £ZLO

'<0

Z3 CZ

d 'O

c:

<0

_cz 'CD > Co

£

'O JC

z :

Ơ ) d

0

_ d Jit:

-\g >

- C

0 5

c 'CU

c 3

«D