Các hoá chất chống nhiễm khuẩn và kháng sinh (chẩn đoán và điều trị y học hiện đại)

Ví dụ như phế cầu có thể kháng nhiều thứ thuốc kể cả penicillin, như các cầu khuẩn ruột có thể kháng penicillin, các aminoglycosid, và vancomycin.Các thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng s

Các hoá chất chống nhiễm khuẩn 20

và kháng sinh

TS BS Richard A Jacobs, DS B Joseph Guglielmo

BS Trần Thị Phương Thuý

Một sô" nguyên tắc điều trị kháng sinh

Sử dụng đúng kháng sinh sẽ đạt được kết quả điều trị tôt Tuy nhiên, sử dụng kháng sinh bừa bãi lại làm phát sinh nhiều vi khuẩn kháng thuôc Hơn nữa, các kháng sinh cũng có những tác dụng phụ nặng nề Do vậy, chỉ nên dùng kháng sinh nếu chắc chắn có nhiễm khuẩn có thể điều trị

Các thuôc được lựa chọn đầu tiên và các thuôc thay th ế được trình bầy trong bảng 20- 1

Với mỗi bệnh nhân cần điều trị kháng sinh phải tuân theo các bước sau :

à Chẩn đoán căn nguyên

Dựa trên hệ cơ quan bị tổn thương, thường có thể dự đoán vi khuẩn gây bệnh Xem bảng 20 - 2 và 20 - 3

B Dự đoán tốt nhất

Mỗi người chọn một kháng sinh đặc hiệu dựa trên kinh nghiệm điều trị Người thầy thuôc chọn một thuốc hoặc kết hợp thuốc có thể hiệu quả với tác nhân gây bệnh nghi ngờ

c Kiểm soát cận lâm sàng

Các bệnh phẩm để xét nghiệm thường được lấy trước khi tiến hành điều trị để xác định tính nhạy cảm

D„ Đáp ứng lâm sàng

Dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân để đánh giá kết quả xét nghiệm

và cân nhắc khả năng thay đổi kháng sinh Nếu bệnh phẩm lấy từ những nơi bình thường vô khuẩn (Ví dụ: máu, dịch não tuỷ, dịch màng phổi, dịch khớp), thì việc phát hiện một vi khuẩn là một khám phá đáng kể cho dủ vi khuẩn này có thể khác với loại nghi ngờ trên lâm sàng, và có thể đòi hỏi thay đổi điều trị Trái lại, việc phân lập một vi khuẩn không ngờ tới từ

đường hổ hấp, đường tiêu hoá hoặc bề m ặt da (là những nơi đã có vi khuẩn chí phức hợp) có thể do sự xâm nhập hoặc nhiễm bẩn, và các m ẩu nuôi cấy cần được đánh giá nghiêm khắc trước khi rú t bỏ các thuốc đã được lựa chọn một cách trân trọng theo kinh nghiệm.

E Các thử nghiệm tính nhậy cảm vói thuốc

Một sô" vi khuẩn luôn luôn nhậy cảm đôi với một scí thuốc; nếu phân lập được các vi khuẩn thì không cần thử tính nhạy cảm với thuốc Ví dụ: phần lớn các liên cầu tan huyết nhóm A và các clostridium đáp ứng tốt với penicil­lin Trái lại, một sô' vi khuẩn (Ví dụ: các trực khuẩn ruột gram âm) có tính nhạy cảm rấ t thay đổi và cần thử nghiệm tính nhậy cảm với thuôc mỗi khi phân lập được Các vi khuẩn đã từng có tính nhạy cảm kháng sinh nay cũng bắt đầu trở nên kháng thuốc và cần được thử nghiệm tính nhạy cảm với thuốc Ví dụ như phế cầu có thể kháng nhiều thứ thuốc kể cả penicillin, như các cầu khuẩn ruột có thể kháng penicillin, các aminoglycosid, và vancomycin.Các thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh có thể thực hiện trên các môi trường rắn như “các đĩa th ử ”, trong ông nước thịt, hoặc trong các giếng của phiến pha loãng Kết quả của 2 phương pháp sau biểu hiện là nồng độ

ức chế tối th iể u ' (minimal inhibitory concentration - MIC), và các kỹ th u ậ t này có th ể biến đổi để th u được nồng độ diệt khuẩn tôi th iểu (minimal

bactericidal concentration - MBC) Trong một số nhiễm khuẩn, MIC hoặc MBC cho phép ước lượng tốt hơn sô" lượng thuốc cần dủng để điều trị hiệu

quả in vivo Khi có sự khác biệt giữa các thử nghiệm tính nhạy cảm và đáp ứng lâm sàng, cần xem xét các khả năng sau :

1 Chọn thuốc hoặc liều dủng hoặc đường dùng không thích hợp

2 Không dẩn lưu mú hoặc lây bỏ dị vật

3 That bại do khuyếch tán thuốc kém tới ổ nhiễm trùng (Ví dụ hệ th ần kinh trung ương) hay tới các vi khuẩn đã bị thực bào nằm trong tế bào

4 Bội nhiễm trong điều trị kéo dài Sau khi ngăn chặn được nhiễm khuẩn ban đầu hoặc vi khuẩn chí bình thường, có thể bị bội nhiễm vi khuẩn khác

mà thuốc đã chọn không có hiệu quả với nó

5 Xuất hiện các vi khuẩn kháng thuốc hoặc dung nạp thuốc

6 Có hai hay nhiều vi khuẩn tham gia vào quá trình nhiễm khuẩn, mà mới chỉ phát hiện một loại để chỉ định thuốc

7 Suy giảm hàng rào bảo vệ vật chủ, như suy giảm miễn dịch và tiểu đường

8 Các nguyên nhân không nhiễm khuẩn, như sốt do thuốc, bệnh ác tính, và bệnh tự miễn

!Ẽ i - :> ẽ

CỌ

>cc-£ o

- CD -C=

5 -c '^3 c

o _o

10 -?= c o r<cc '053 >

5 M ,<l ?

Ẹ 'O <a>Ẹ

>

F Tính đáp ứng nhanh

Đáp ứng phụ thuộc nhiều yếu tô", gồm vật chú (những bệnh nhân bị tổn thương miễn dịch đáp ứng chậm hơn những bệnh nhân có miễn dịch toàn vẹn, vị trí nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn ở sâu như viêm xương tuỷ, viêm nội tâm mạc, đáp ứng chậm hơn các nhiễm khuẩn nông như viêm bàng quang hay viêm mô tế bào), tác nhân gây bệnh (những vi khuẩn có độc tính mạnh

như Staphylococcus aureus đáp ứng chậm hơn các liên cầu viridans; nhiễm

mycobacterium và nấm đáp ứng chậm hơn nhiễm khuẩn), và thời gian bị bệnh (nói chung, bệnh càng kéo dài thì đáp ứng càng chậm) Do vậy, tuỳ theo tình trạng lâm sàng, sô't dai dẳng và tăng bạch cầu nhiều ngày sau khi bắt đầu điều trị cũng không hẳn do lựa chọn kháng sinh không phù hợp, mà

có thể do diễn biến tự nhiên của bệnh đang được điều trị Trong phần lớn các nhiễm khuẩn, có thể dùng một chất kìm khuẩn hoặc một chất diệt khuẩn Trong một sô" nhiễm khuẩn (Ví dụ, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn và viêm màng não), phải tiêu diệt vi khuẩn mới chữa khỏi được Khi dùng các thuốc

có khả năng gây độc (Ví dụ, các aminoglycosid, flucytosin), nên đo nồng độ thuổc trong huyết thanh để trán h tình trạng ngộ độc thuốc và bảo đảm liều lượng thích hợp Ớ những bệnh nhân mà độ thanh th ải thuốc bị biến đổi, cần điều chỉnh liều lượng thuốc và khoảng cách dùng thuốc Đặc biệt ở những người bệnh nhiều tuổi, bệnh béo phì hoặc có biến đổi chức năng thận,

tốt n h ất là đo nồng độ trực tiếp và điều chỉnh điều trị theo đó.

Trong các trường hợp suy gan hoặc suy thận, cần chỉnh liều như trong bảng 20-4

G Thài gian điểu trị kháng sinh

Nói chung, điều trị kháng sinh hiệu quả làm đảo ngược các thông số lâm

sàng và xét nghiệm của nhiễm khuẩn hoạt động, cải thiện rõ rệ t về lâm

sàng Tuy nhiên, thời gian để chữa khỏi có thể rấ t khác nhau Các yếu tố

chính là (1) loại vi khuẩn gây bệnh (nhiễm vi khuẩn có th ể được chữa khỏi nhanh hơn so với nhiễm nấm hay nhiễm các mycobacterium), (2) vị trí bị bệnh (ví dụ, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn và viêm xương tuỷ cần điều trị

lâu), và (3) khả năng miễn dịch của bệnh nhân, c ầ n nhớ rằng có rất ít

nghiên cứu về thời gian điều trị thích hợp để chữa khỏi nhiễm khuẩn và thời gian này thường là tuỳ ý

o

-£ -<£0 CNI ÕL V(U 13 :<<D c

>% 'rócnơ)

o~

<

S' S-

E Ẹ

8 I

'T- o

«<o E

05 V

E is 'O ^

o •—

'<D <5 E

E -5,

o

400mg SMZ; viên kép: 160mg TMP và 800mg SMZ.

2 Augmentin là kết hợp của amoxicillin, 250mg, 500mg, hoặc 875mg với 125mg acid clavulanic.

3 Cần nuôi cấy trước điều trị để xác nhận chẩn đoán Viêm dạ dày ruột do salmonella không cần điểu trị Với các shigella nhạy cảm, cho TMP-SMZ viên liều kép 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày; hoặc ampicillin 0,5g uống 4 lần mỗi ngày trong 5 ngày; hoặc ciprofloxacin 0,5g uống 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày Với campylobacter, cho erythromy­ cin 0,5g uống 4 lần mỗi ngày trong 5 ngày, hoặc ciprofloxacin 0,5g uống 4 lần mỗi ngày trong 5 ngày Với

E histolytica, chó metronidazo! 750mg uống 3 lần mỗi ngày trong 5-10 ngày, sau đó dùng diiodohydroxyquin

600mg ba lần mỗi ngày trong 3 tuần.

4 Các fluoroquinolon với liều dùng là: ciprofloxacin, 500mg uống 2 lần mỗi ngày; ofloxacin, 400mg uống 2 lần mỗi ngày; levofloxacin, 500mg mỗi ngày; và sparfloxacin, 500mg liều tấn công, sau đó 200mg một lần mỗi ngày Với các loại khác xem trong bài.

5 Các fluoroquinolon có hoạt tính chống s pneumoniae, kể cả các chủnq kháng penicillin, gồm levofloxacin (500mg

một lần mỗi ngày), grepafloxacin (600mg một lần mỗi ngày), sparfloxacin (400mg vào ngày đầu, sau đó 200mg một lần mỗi ngày), và trovafloxacin (200mg một lần mỗi ngày).

To Oì e

<o

To 05

c

<o sz

To 05

~Ơ5 o ơ> 20

2 ở đây coi như độ thanh thải creatinin là 10mi/phút hoặc ít hơn.

3 Cho bệnh nhân 70kg bị nhiễm khuẩn toàn thân nặng.

4 Điều chỉnh liều trong suy gan chưa được nghiên cứu, nhưng nếu thuốc thải trừ chủ yếu qua gan thì có thể cần giảm liều.

5 Dược động học và liều dùng liên quan đến hoạt chất penciclovir.

6 Nếu độ thanh thải creatinín là 30ml/phút íhì liều 60mg/kg mệt lần mỗi ngày Nếu độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút, không dùng thuốc.

7 Ganciclovir uống cũng giống như ganciclovir tiêm tĩnh mạch, chỉ khác ở liều khởi đầu là 1000mg, liều duy trì lả 500mg mỗi ngày, và liều sau lọc máu là 500g.

8 Khi nồng độ huyết thanh đạt 5-1 Oị-ig/ml, nên cho liều tiếp.

Nếu nhiễm khuẩn nguy hiểm đến tính mạng và không th ể dừng đỉều trị,

có thể điều trị triệu chứng với các phản ứng (nhất là nếu nhẹ) hoặc chọn một thuôc khác không có phản ứng chéo với thuốc trên (bảng 20-1) Nếu nhiễm khuẩn nhẹ hơn, có thể ngừng điều trị kháng sinh và theo dõi người bệnh cẩn thận

I Đường dùng thuôc

Điều trị đường tiêm được ưa dùng cho những bệnh cấp tính có nhiễm khuẩn nặng (ví dụ, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi nặng) vì cần nồng độ kháng sinh caọ

M ột sô' th u ô c (ví dụ, fluconazol, rifam p in , m e tro n id a z o l, và các fluoroquinolon ) được hấp thu rấ t tót nên có thể dủng đường uống ngay cả ở những bệnh nhân nặng

Thức ăn không có ảnh hưởng đáng kể đến sỉnh khả dụng của phẩn lớn các kháng sinh uống Ngoại trừ tetracyclin và các quinolon bị chelat bởi các kim loại nặng Viên nang azithromiein bị giảm sinh khả dụng nếu dùng với thức ăn, do vậy nên uống trước khi ăn một giờ hặc sau khi ăn hai giờ.Biến chứng chính của điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch là nhiễm khuẩn catheter Để hạn chế nhiễm khuẩn, cần thay catheter ngoại biên Teflon thường qui mỗi 48 - 72 giờ để phòng viêm tắc tĩnh mạch Phần lớn nhiễm khuẩn liên quan với catheter có dấu hiệu nhiễm khuẩn tại chỗ (đỏ,

ấn đau) ở chỗ đặt catheter; đôi khi ở chỗ đặt catheter có vẻ bình thường Khi xem xét một bệnh sô't đang dùng thuốc đường tĩnh mạch, phải luôn xem cathẹter như một nguồn bệnh tiềm tàng Một sô" loại catheter ngoại biên có ông thông nhỏ (20 - 23F) bằng silicon hoặc p o lyurethan (Per Q C ath,

A - Cath, Ven - A - Cath, và vài loại khác) có tỷ lệ nhiễm khuẩn rấ t thấp và

có thể giữ được 3 - 6 tháng không cần thay Những loại catheter này rấ t lý tưởng cho những bệnh nhân ngoại trú điều trị kháng sinh kéo dài

J Giá ỉhành của kháng sinh

Do việc sử dụng kháng sinh phổ biến nên giá cả của các thuốc này có thể

rất quan trọng đối với bệnh viện lẩn cá nhân người bệnh Ngoài chi phí mua

thuôc trực tiếp, còn phải tính đến chi phí để theo dõi độc tính (nồng độ thuôc, kiểm tra chức năng gan, điện giải, vv ), chi phí để điều trị các phản ứng có hại, chi phí cho điều trị th ấ t bại, và những chi phí do đòi hỏi khoảng cách đều giữa các lần dùng thuốc Mặc dù giá thuốc không phải là tiêu phí duy n h ất cho việc lựa chọn kháng sinh, nhưng nếu có nhiều thứ thuốc có hiệu quả và độc tính như nhau, nên chọn loại rẻ nhất Bảng 20-5 đưa ra giá

th àn h của các kháng sinh thường dùng

CÁC PENICILLIN

Các penicillin là một nhóm chât kháng sinh lớn, tấ t cả đều có một nhân hoá học chung (6-amino penicillanic acid) chứa một vòng p-lactam th iết yếu với hoạt tính sinh học của chúng Tất cả các kháng sinh p - lactam đều ức chế sự tạo nên th àn h tế bào của các vi khuẩn

Các penicillin được chia làm 4 loại chính và được bàn luận dưới đây

Hoạt tính kháng khuẩn và sự đề kháng

Bước đầu tiên trong hoạt động của các penicillin là gắn-thuốc vào các thụ

th ể - các protein gắn penicillin - trong sô này có những enzym vận chuyển peptid Các protein gắn penicillin của các vỉ khuẩn khác nhau thì khác nhau

về số lượng và ái tính với thuốc được cho Sau khi các penicillin gắn vào các

thụ thể, sự tổng hợp các peptidoglycan bị ức chế do hoạt động cúa các enzym vận chuyển peptid bị nghẽn Tác động diệt khuẩn cuối củng là thủ tiêu (dỡ bỏ) một chất ức chế các enzym tự ly giải ở th àn h tế bào, làm hoạt hoá các enzym này và gây ra ly giải tế bào Những vi khuẩn bị khiếm khuyết chức năng tự ly giải thì bị ức chế nhưng không bị các kháng sinh p-lactam tiêu diệt (“dung nạp”) Những vi khuẩn sản xuất ra các (3-lactamase (penicillinase) thì

đề kháng với một sô' penicillin do vòng P-lactam bị phá vỡ và thuốc bị bất

hoạt Chỉ có vi khuẩn đang tích cực tổng hợp peptidoglycan (đang trong quá trình nhân lên) mới nhạy cảm với các kháng sinh Ị3~lactam Những vi khuẩn không nhân lên hoặc những vi khuẩn thiếu màng tế bào (dạng L) thì không nhảy cảm mà có th ể hoạt động dai dẳng Có 4 yếu tôT làm cho vi khuẩn đề kháng với penicillin:

(1) Sản x u ấ t các p»lactam ase? ví dụ như tụ cẩu, lậ u cầu, các loài haemophilus, và các khuẩn dạng coli.

(2) Thiếu các protein gắn penicillin hoặc giảm ái tính của các protein gắn penicillin với các thụ thể của kháng sinh (3-lactam (ví dụ như phế cầu kháng thuốc, tụ cầu kháng methicilin, cầu khuẩn ruột) hoặc vỏ tế bào không thâm làm cho các penicillin khổng thể tới được các thụ thể (ví dụ, các vi khuẩn bất hoạt chuyển ho á)

(3) Không hoạt hoá được các enzym tự ly giải ở thành tế bào; “dung nạp”,

ví dụ như ở các tụ cầu, liên cầu nhóm B.

(4) Có dạng tế bào không có th àn h (dạng L) hoặc các mycoplasma, là những vi khuẩn không tổng hợp peptidoglycan

1 CÁC PENICILLIN T ự NHIÊN

Các penicillin tự nhiên gồm các dạng penicillin G để tiêm (kết tinh dạng nước như procain, và benzathin penicillin G) hoặc để ưôĩig (penicillin G và

phenoxymethyl penicillin [penicillin V]) Chúng tác dụng tốt với các vi khuẩn

gram dương, kém tác dụng với các vi khuẩn gram âm, và dễ bị thuỷ phân bởi các p-lactamase Chúng được dùng cho các nhiễm khuẩn do phế cầu nhạy cảm (tuy nhiên,'nay có tới 25% các chủng kháng cao hoặc trung bình với penicillin), các liên cầu (gồm cả các liên cầu kỵ khí), não mô cầu, các tụ cầu

không sản xuất penicillinase và lậu cầu, Treponema pallidum và các xoắn

k h u ẩ n khác, Bacillus anthracis vả các trự c k h u ẩ n gram dương khác,

clostridia, actinomyces, và phần lớn các vi khuẩn kỵ khí trừ những chủng

tiết (3-lactamase như Bacteroides ửagilis (Bảng 20-1).

Dược độc học và đường dùng

Mặc dù penicillin G dạng tinh thể nước có thể dùng tiêm bắp, nhưng tiêm tĩnh mạch được ưa dùng hơn để trán h đau tại chỗ Sau khi tiêm, thuốc được phân phôi rộng rãi vào các mô Một triệu đơn vị penicillin G cho nồng độ

đỉnh trong huyết thanh là 10 ịig/mỉ Ở nhiều mô cũng đạt được nồng độ trên,

nhưng ở m ắt, tiền liệt tuyến và hệ th ần kinh trung ương thì nồng độ thấp hơn Tuy vậy, khi màng não bị viêm nhiễm cấp tính (ví dụ, trong viêm màng náo mủ) thì nồng độ penicillin G trong dịch não tuỷ cũng trên 2 Ịug/ml với liều tiêm hàng ngày 20 triệu đơn vị Nồng độ này thừa đủ để diệt các phế cầu nhạy cảm và các não mô cầu có MIC < 0,1 ỊẤg/ml, do vậy dùng penicillin G đường toàn th ân là thích hợp để điều trị viêm màng não do các vi khuẩn nhạy cảm

Các dạng đặc biệt của penicillin cho phép làm chậm sự hấp thụ để có nồng độ thuôc trong m áu và ở mô thấp trong thời gian dài, ví dụ như, benzathin penicillin G Sau mũi tiêm bắp duy n hất 1,2 triệu đơn vị, nồng độ

huyết thanh trên 0,02 |Lig/ml được duy trì trong 10 ngày và nồng độ trên 0,004

nhiễm khuẩn do liên cầu tan huyết B; còn nồng độ 0,02 Ịig/ml để điều trị nhiễm khuẩn chắc chắn do những vi khuẩn này Procain penicillin cũng được hấp thụ chậm Sau khi tiêm bắp 1-2 triệu đơn vị, nồng độ huyết thanh 0,1 |ug/ml sẽ kéo dài trong 18-24 giờ

Phenoxymethyl penicillin (penicillin V) được chọn làm loại penicillin uống

Nó bền với acid hơn so với penicillin G loại uôrLg, được hấp thụ tốt hơn, và

cho nồng độ trong huyết thanh cao hơn Một liều 250 mg cho nồng độ huyết

thanh 2-3 ịig/ml.

Phần lớn penicillin được hấp thụ bị th ận bài tiết nhanh chóng vào nước tiểu; một lượng nhỏ bị bài tiết bằng các đường khác Khoảng 10% sự bài tiết của th ận là do lọc ở cầu th ận và 90% do sự bài xuất ở ông thận Sự bài xuất

ở ống thận có th ể bị ngăn chặn một phần bằng probenecid, 0,5g (10 mg/kg) uống mỗi 6 giờ, nên đạt tới nồng độ toàn thân cao hơn Cũng như vậy, những người suy th ận có xu hướng giữ nồng độ penicillin trong máu cao hơn kéo dài, nên cần giảm liều dùng trong suy thận vừa đến nặng Dưới đây là một

công thức thường dủng để tính liều penicillin tôì đa bằng triệu đơn vị ở

những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 40 ml/phút (xem thêm bảng 20-4)

Độ th an h th ải cre a tin in

Penicillin V được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nhẹ như nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm họng và nhiễm khuẩn da và mô mềm Liều dùng là1-2 g/ngày chia đều 4 lần

Tiêm bắp mỗi lần 1,2 triệu đơn vị benzathin penicillin là đủ để điều trị viêm họng do liên cầu tan huyết p Tiêm một mũi 1,2-2,4 triệu đơn vị mỗi 3-4 tuần là đủ để điều trị dự phòng bệnh thấp chông tái nhiễm các liên cầu nhóm A Có thể điều trị giang mai bằng benzathin penicillin, tiêm bắp 2,4 triệu đơn vị hàng tuần trong 1-3 tuần, tuỳ theo giai đoạn bệnh (xem bảng 20-3).

Procain penicillin it được dủng song vẫn được khuyến nghị là thuốc thay

th ế để điều trị giang mai th ần kinh (bảng 20-3)

2 CÁC PENICILLIN PHổ RỘNG

Nhóm các penicillin phể rộng gổm có các aminopenicillin, ampicillin và

am oxicillin; các carboxypenicillin: ticarcillin; và các ureidopenicillin:

p iperacillin và mezlocillin Các thucTc này đều dễ bị phá huỷ bởi các p-lactamase của tụ cầu (và các vi khuẩn khác) Chúng có tác dụng chông lại nhiều trực khuẩn gram âm và cũng có tác dụng chông các vi khuẩn gram dương như các penicillin tự nhiên

Hoạt tính kháng khuẩn

Ampicillin và amoxicillin có tác dụng với phần lớn các chủng Proteus

m ira bilis, lis te ria và các ch ủ ng H a em o philus in flu e n z a e không t iế t

P-lactamase, nhưng không có tác dụng với phần lớn các chủng klebsiella, pseudomonas, serratia, enterobacter, và proteus indol dương tính Tác dụng với các loài salmonella và shigella rấ t thay đổi Trong khi amoxicillin có tác dụng với pneumococcus tương đương penicillin thì ampicillin tác dụng kém

hơn 1-2 lần; cả hai thuốc này đều tác dụng với enterococus tốt hơn penicillin.

Ticarcillin mở rộng tác dụng của ampicillin với nhiều chủng pseudomo­nas, serratia và proteus indol dương tính, nhưng vẫn kém tác dụng với phần lớn các chủng klebsiella và enterococci

Các ureidopenicillin tương tự như ticarcillin nhưng có chút khác biệt trong tác dụng với vi khuẩn gram âm Piperacillin tác dụng m ạnh hơn ticarcillin

với Pseudomonas aeruginosa và klebsiella, nhưng phổ tác dụng với gram âm

tương tự như ticarcillin Mezlocillin tác dụng tương tự như piperacillin nhưng

tác dụng với p.aeruginosa kém hơn một chút Cả mezlocillin và piperacillin

đều có tác dụng với enterococci Các penicillin phổ rộng có tác dụng với phần lớn các chủng kỵ khí Ampicillin và amoxicillin không có tác dụng với

các chủng B.ũagilis sinh p-lactamase - trá i ngược với các thuốc khác trong

lớp này có tác động ở nồng độ cao

Dược động học và đường dùng

Ampicillin có thể dùng đường uống hoặc tiêm Liều uống thông thường là 1-2 g/ngày (15-50 mg/kg/ngày), cho nồng độ huyết thanh 4-6 jug/ml Liều tiêm tĩnh mạch từ 20-200 mg/kg/ngày (viêm màng não cần liều cao hơn), cho nồng

độ huyết th an h tới 40 Ịig/ml Amoxicillin chỉ dùng đường uông với liều 25-100 mg/kg/ngày, thường dùng viên 250 mg hoặc 500 mg ba lần mỗi ngày,

và được hấp thu tốt hơn ampicillin, cho nồng độ huyết thanh gấp đôi so với

củng liều dùng ampicillin

Các carboxy và ureidopenicillin được dũng tiêm tĩnh mạch (200-300 mg/kg/

ngày) với liều 3-4 g mỗi 4-6 giờ, khi điều trị nhiễm khuẩn do p aeruginosa,

cho nồ n g độ h u y ế t tương 250-300 ỊLig/ml.

Cần điều chỉnh liều dùng các penicillin phổ rộng trong suy th ận (xem bảng 20-4)

ứng dụng lâm sàng

Ampicillin và amoxicillin được dùng đường uống với các nhiễm khuẩn nhẹ như đợt cấp của viêm phế quản mạn tính, viêm xoang, hoặc viêm tai Ampicillin được dùng đường tiêm tĩnh mạch trong viêm phổi, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết, hoặc viêm nội tâm mạc Trong viêm màng não ở trẻ sơ sinh hoặc người già, cho ampicillin để trị listeria

Amoxicillin cũng được dùng như một kháng sinh dự phòng để phòng ngừa viêm nội tâm mạc Do có nồng độ cao trong huyết tran h và dịch tiết đường

hô hấp, thuôc này rấ t giá trị trong điều trị pneumococcus nhạy cảm penicil­lin trung bình Nó cũng được dủng kết hợp với metronidazol và bismuth

subsalicylat để điều trị loét dạ dày và hành tá tràn g tái phát do Helicobacter

pylori Mặc dủ ticarcillin, mezlocillin và piperacillin có thể dùng đơn độc,

chứng vẫn thường được dùng k ết hợp với một aminoglycosid hoặc một quinolon để điều trị nhiễm pseudomonas nặng và để điều trị theo kinh nghiệm với nhứng bệnh nhân sô't giảm bạch cầu

Thêm các chất ức chế P-lactamase (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam)

có th ể ngăn cản các P-lactamase của vi khuẩn làm b ất hoạt penicillin

A ugm entin (amoxicillin 250 mg, 500 mg hoặc 875 mg với 125 mg acid

cỉavulanic), Timentin (ticarcillin 3g với 100 mg acid clavưlanic), Unasyn (ampicillin 1 g với sulbactam 0,5g, và ampicillin 3g với sulbactam l,5g) và Zosyn (piperacillin 3g với tazobactam 0,375g và tazobactam 0,5g) đã có sẵn Augmentin dùng đường uống, các thuốc còn lại tiêm tĩnh mạch Nói chung, các chất ức chế Ị3-lactamase bất hoạt hiệu quả những p-lactamase do các vi

khuẩn kỵ khí, s.aureus, H influenzae, Moraxella catarrhalis, và Bactoroides

fragilis sinh ra, nên Augmentin, Timentin, Unasyn và Zosyn là những thuôc

hiệu quả với các nhiễm khuẩn do những vi khuẩn này Ngược lại, các chất

ức chế (3-lactamase có hiệu quả không ển định và khó lường trước đối với một sô' P-lactamase do một sô" trực khuẩn gram âm ái khí, như các enterobacter sản xuất ra, do vậy không đủ tin cậy để điều trị các vi khuẩn này trừ khi có kết quả thử tính nhạy cảm đặc hiệu Trong sô' các thuốc tiêm kể trên, Zosyn

có pho tác dụng rộng nhất Giông như Unasyn (chứ không giông Timentin),

nó có tác dụng với các enterococcus nhạy cảm ampicillin Nó có tác dụng với

P aeruginosa mạnh hơn đôi với các loài serratia và klebsiella.

Augmentin, do giá th àn h cao và không dung nạp ở dạ dày - ruột, nên chỉ dùng điều trị các trường hợp viêm xoang và viêm tai khó chữa, không đáp ứng với các thuốc rẻ tiền hơn, dùng cho điều trị và dự phòng các nhiễm khuẩn do người hoặc động vật cắn Timentin, Unasyn và Zosyn rấ t cần th iết trong điều trị các nhiễm trùng đa vi khuẩn như viêm phúc mạc do thủng tạng, viêm xương tuỷ ở bệnh nhân đái đường, hoặc viêm xương tuỷ do chấn thương

Liều dùng các thuôc này giông như liều các thuốc tiền thân của chúng Timentin hoặc Zosyn được dủng điều trị nhiễm khuẩn do pseudomonas với liều 200-300 mg/kg/ngày ĐỐI với các nhiễm khuẩn không phải do pseudomo­nas, có thể dũng liều thấp hơn (100-200 mg/kg/ngày)

4 CÁC PENICILLIN KHẤNG PENICILLINASE

Methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, nafcillin, và vài loại khác tương đôì đề kháng với sự huỷ hoại của các (3-lactamase do tụ cầu sinh ra, nên được dành cho điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn này Chúng tác dụng với các vi khuẩn gram dương kém hơn các penicillin tự nhiên; tuy vậy, vẫn đủ để điều trị các nhiễm khuẩn do liên cầu

Oxacillin, cloxacillin và dicloxacillin được dũng đường uo'ng với liều 0,25-0,5g mỗi 6 giờ với những nhiễm khuẩn do tụ cầu nhẹ hoặc khu trú (50-100 mg/kg/ngày đối với trẻ em)

Với các nhiễm khuẩn toàn thân nặng đo tụ cầu, dùng nafcillin, 6-12g/ngày, chia ra tiêm tĩnh mạch 4-6 lần (50-100 mg/kg/ngày đổi với trẻ em) Có tới 80% nafcillin đưa vào cơ thể được bài tiết vào đường m ật và chỉ có 20% được bài xuất qua ổng thận.

5» TẤC DỤNG PHỤ CỦA CẤC PENICILLIN

Dị ứng

Tất cả các penicillin có mẫn cảm chéo và phản ứng chéo với nhau Nhìn chung, quá mẫn xảy ra tương xứng với thời gian và tổng lượng penicillin đă dủng trong quá khứ Các quyết định kháng nguyên gây dị ứng có vẻ là các sản phẩm giáng hoá của penicillin, n h ất là acid penicilloic và các sản phẩm thuỷ phân kiềm (các quyết định kháng nguyên nhỏ) gắn với protein của vật chủ Các test da với penicilloyl - polylysin, với các quyết định kháng nguyên nhỏ và với penicillin chưa bị giáng hoá có thể xác định được phần lớn những

người bị quá mẩn Trong số những người phản ứng dương tính với test da, tỷ

lệ phản ứng nặng với penicillin ngay lập tức rấ t cao Mặc dủ nhiều người có kháng thể IgG với các quyết định kháng nguyên của penicillin, nhưng sự có

m ặt cứa những kháng nguyên này không tương quan với phản ứng dị ứng (trừ các trường hợp thiếu máu do tan huyết hiếm gặp), và các test huyết thanh ít có giá trị tiên lượng Tiền sử phản ứng với penicillin cũng không chắc chắn Chỉ một phần tư những bệnh nhân có tiền sử dự ứng với penicillin là có phản ứng có hại khi thử dùng thuôc Quyết định dùng penicillin hoặc những thuốc liên quan (các P-lactamase khác) cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng tuỳ thuộc vào mức độ nặng của phản ứng trước đây, mức độ nặng của nhiễm khuẩn đang điều trị, và có sẵn các thuốc thay th ế hay không Với những bệnh nhân có tiền sử phản ứng nặng (phản vệ), nên dùng các thuốc thay thế Trong scí ít trường hợp có chỉ định tuyệt đối dùng penicillin (ví dụ, giạng mai ở phụ nữ có thai) mặc dù có tiền sử phản ứng nặng nhưng cần tiến hành giải mẫn cảm Nếu tiền sử dị ứng là không rõ ràng hoặc phản ứng nhẹ (nổi ban), có thể cho bệnh nhân thử dùng lại penicillin hoặc có thể cho một kháng sinh nhóm P-lactam khác Xem chương 30 về bàn luận và các phương pháp giải mẫn cảm)

Các phản ứng dị ứng gồm: phản vệ, bệnh huyết thanh (mày đay, sô>t, sưng khớp, phù mạch th ần kinh 7-12 ngày sau), và nhiều kiểu ban ở da, tổn

thương miệng, scít, viêm thận kẽ, tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu tan huyết, các rối loạn về máu khác, và viêm mạch Tỷ lệ quá mẫn với penicillin được đánh giá vào khoảng 1-5% bệnh nhân ở Mỹ Phản ứng phản vệ đe doạ đến

tính mạng rất hiếm (0,05%) Ampicillin thường gây ban da dạng dát sẩn hơn

các loại penicillin khác, nhưng một vài loại ban của ampicillin không phải do

dị ứng Ban khi dùng ampicillin không do dị ứng thường xuất hiện sau 3-4

ngày điều trị, dạng dát sẩn, hay gặp ở những bệnh nhân có kèm bệnh do

virus (nhất là nhiễm Epstein - Barr) và m ất đi khi tiếp tục điều trị Các penicillin có thể gây viêm th ận với tổn thương ông th ận tiên phát liên quan với các kháng th ể kháng màng đáy

Những người đã biết là mẫn cảm với penicillin đôi khi có th ể dùng thuôc cùng với dũng corticosteroid

Độc tính

Vì penicillin chỉ tác động trực tiếp lên một cấu trúc vi khuẩn duy n h ất là thành tế bào, nên nó không tác động lên các tế bào động vật Tác dụng độc của penicillin G do bị kích thích bởi các mũi tỉêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch

và gồm có đau và rắn cứng tại chỗ, viêm tắc tĩnh mạch, hoặc thoái ho á một dây th ần kinh không may bị tiêm phải Tất cả các penicillin đều kích thích

hệ th ần kinh trung ương và có thể gây cơn động kinh Không có chỉ định tiêm nội tuỷ vì các thuốc này đủ qua được hàng rào máu não khi màng não

bị viêm Ớ những trường hợp hiếm gặp, bệnh nhân suy th ận dùng thuôc liều cao có thể có biểu hiện kích thích vỏ não do một lượng lớn bất thường peni­cillin đi vào hệ th ần kinh trung ương Với những liều lớn này, có thể có nhiễm độc các eation trực tiếp (Na+, K+)

Trong sô" các penicillin uống, A ugm entin hay gây ra tiêu chảy n h ất Nafcillin dùng liều cao gây giảm bạch cầu vừa phải Liều cao ticarcillin, mezlocillin hoặc piperacillin có thể gây nhiễm kiềm hạ kali máu và tăng các

am inotransferase huyết thanh, và có thể ức chế ngưng tập tiểu cầu

CÁC CEPHALOSPORIN

(Bảng 20-6 và 20-7)

Các cephalosporin có liên quan về m ặt cấu trúc với các penicillin Chúng

có một vòng P-lactam gắn với một vòng dihydrothiazolin Thay th ế các nhóm hoá học ở các vị trí khác nhau trên vòng đã tạo ra nhiều thuốc mới có các đặc điểm dược học và hoạt tính kháng khuẩn khác nhau

Cơ chế tác dụng của các cephalosporin cũng giông như các penicillin: (1) gắn với các protein gắn penicillin đặc hiệu coi như những thụ thể của.thuốc trên vi khuẩn, (2) ức chế sự tổng hợp thành tế bào? và (3) hoạt ho á các men

tự ly giải ở thành tế bào gây chết vi khuẩn Đề kháng các cephalosporin có thể do thấm thuôc kém vào trong vi khuẩn, thiếu các protein gắn penicillin, hoặc bị các p-lactamase phá huỷ

Các cephalosporin được chia làm 4 nhóm chính hay là bôn “th ế h ệ” (bảng 20-6) chủ yếu dựa trên hoạt tính kháng khuẩn của chúng: các cephalosporin

th ế hệ thứ n h ât tác dụng tốt với các vi khuẩn gram dương và một số vi khuẩn gram âm mắc phải trong cộng đồng (P mirabilis, E.coli, các loài kleb-

siella); các thuốc th ế hệ thứ hai có phổ rộng hơn một chút với các vi khuẩn gram âm, và một sôí có tác dụng với các vi khuẩn kỵ khí; và các ẹepha- losporin_th j[hệ thứ ba kém tác dụng với các vi khuẩn gram dương nhưng tác dụng r ấ t tô t với phần lớn các vi k h u ẩn gram âm (trữ enterobacter và citrobacter) Không phải tấ t cả các cephalosporin đều phù hợp với phân loại này, và có những ngoại lệ khác với đặc điểm chung của các thuôc trong các nhóm riêng; tuy vậy, việc phân loại các cephalosporin theo th ế hệ rấ t thuận

tiện cho mục đích thảo luận Cefepim được coi là một thuốc th ế hệ thứ tư vì

nó bền vững hơn đốì với p "lactamase qua trung gian plasmid và có ít hoặc không có khả năng sinh (3-laetamase Cefepim có thể sánh được với ceftazidim

về m ặt tác dụng với vi khuẩn gram âm; hơn nữa, tính bền vững của nó với các (3-lactamase do plasmid truyền làm cho nó mở rộng tác dụng cả với enterobacter và citrobacter Tác dụng với các vi khuẩn gram dương của cefepim gần như của cefotaxim hoặc ceftriaxon

Các cephalosporin cả loại uống lẫn loại tiêm - n h ất là các thuo'c th ế hệ thứ hai và thứ ba - đều khá đắt (bảng 20-5) Do có phổ tác dụng rộng và ít độc tính, các thuốc này được dùng để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn Cũng

vì lý do này, những lo ngại về việc chọn lọc các vi khuẩn kháng thuố£ có thể hạn chế việc dùng các cephalosporin cho những trường hợp mà ưu th ế rõ ràng thuộc về các thuốc có phổ tác dụng hẹp hơn nhưng rẻ hơn

- 0 _£=

0 cr

o CO 0 0 0 'ra 'ra 0 To 0 CO 0 0 0 0 ~co f—T 0 0 CO

* 0

Z3

CO CD CD CO h - 0 CD

-CD J* :CD s z

0 5

O i Ơ5E -i*:

X J s' 0 CTJ

ta x E

CD CL

8

ro

3 2

’ c 0

cr 0

c ‘ ocCO c ' 0

c 0 CO

0

1 0

■SE c 'Õ cz E TO

0)

£Z 0 CO X

CD CL CL

a3

CL CÕ 0 i—

s

1— _Q

>

o -a o

g/ CT>

*05 E o

'ra o -o oo cõ

Oì o~

03 o o co' 3,

B ả n g 20-6» C ác n h ó m c e p h a lo s p o r in c h ín h

Cefotetan Cefproril1 Cefuroxim axe tiỉ1 Cefmetazol

Cefixim 1 Cefpodoxim proxetil Ceftibuten1

1Các thuốc uống

1 CÁC CEPHALOSPORIN THẾ HỆ THỨ NHẤT

Hoạt tính kháng khuẩn

Các thuôc này có tác dụng rấ t tốt với các cầu khuẩn gram dương, gồm các

phế cầu nhạy cảm penicillin, các liên cầu viridans, các liên cầu tan huyết

nhóm A, và s.aureus Như tấ t cả các cephalosporin, chúng không có tác

dụng với enterococci và các tụ cầu kháng methicillin Tác dụng kém với

H.influenzae, và nhiều chủng liên cầu kháng penicillin (cả mức kháng trung

bình và cao) cũng đề kháng với các cephalosporin th ế hệ thứ nhất Trong các

vi khuẩn gram âm, E.coli, K pneumoniae vằ p.mirabilis thường nhạy cảm,

trừ một vài chủng mắc phải ở bệnh viện Rất ít tác dụng với các vi khuẩn

gram âm như p aeruginosa, p ro teu s indol dương tín h , e n tero b acter,

H influenzae, Serratia marcescens, citrobacter, và acinetobacter Các cầu

khuẩn kỵ khí thường nhạy cảm, nhưng B.fragilis không nhạy cảm.

Được động học và đường dùng

 uống

Cephalexin, cephradin và cefadroxil được hấp thu th ấ t thường Nồng dộ các thuốc này troíig nước tiểu cao gâp hàng trăm lần trong huyết thanh, nhưng nồng độ ở các mô khác thì thay đổi và thường thấp hơn nồng độ trong huyết thanh Riêng cefadroxil có thời gian bán huỷ dài nên có thể dùng hai lần mỗi ngày, c ầ n điều chỉnh liều trong suy thận

B.Tiêm tĩnh mạch

Cefazolin được ưa dủng hơn cephalothin và cephapirin do có thời gian bán huỷ dài hơn, nên có thể dũng thuốc thưa hơn và đạt được nồng độ cao trong huyết thanh Trong suy thận, cần chỉnh liều của tấ t cả các thuốc này

losporin uống cho các nhiễm khuẩn toàn thân nặng.

Các cephalosporin th ế hệ thứ n h ất dùng đường tĩnh mạch thâm nhập tôt vào hầu hết các mô và là thuôc được lựa chọn để dự phòng phẫu th u ậ t trong nhiều trường hợp Các cephalosporin th ế hệ hai và ba đắt tiền hơn nhưng không có lợi ích gì hơn so với các thuốc th ế hệ thứ n h ất trong việc dự phòng phẫu th u ật, trừ trong những trường hợp do vi khuẩn kỵ khí, như phẫu

th u ậ t đại trực tràn g hay cắt tử cung

Các ứng dụng chính khác cúa các cephalosporin th ế hệ thứ n h ất tiêm tĩnh mạch là các nhiễm khuẩn mà nó là thuôc ít độc n h ất (ví dụ nhiễm khuẩn klebssiella) và các nhiễm khuẩn ở người có tiền- sử dị ứng nhẹ với penicillin (không có sốc phản vệ)

Các cephalosporin th ế hệ thứ n h ất không xâm nhập vào dịch não tuỷ nên không dùng để điều trị viêm màng não

o CN Ò

co co

‘cũ o

" ò E ' x 1»= CD o

O) CM

g CNJcn CD LO

o '

CD LOOlo~

o Ò co

2 * CÁC CEPHALOSPORIN THẾ HỆ THỨ HAI

Các cephalosporin th ế hệ thứ hai là một nhóm không đổng nhất, với những khác biệt rõ rệ t về hoạt tính, dược động học và độc tính Nói chung, tấ t cả đều có tác dụng với những vi khuẩn cũng chịu tác dụng của các thuôc th ế hệ

thứ nhất, nhưng chúng còn mở rộng thêm tác dụng với các vi khuẩn gram

âm Các proteus indole dương tính và klebsiella (kể cả những chủng kháng

cephalothin) cũng như Moraxella catarrhâlis và các loài neisseria cũng thường

nhạy cảm Cefamandol, cefuroxim, cefonicid, ceforanid, cefuroxim axetỉl, và

cefp ro zil có tá c d ụ n g vơi H in flu e n z a e , k ể cả các c h ủ n g sin h P-lactamase, nhưng ít tác dụng với serratia và B.fragilis Trái lại, cefoxitin

và cefotetan có tác dụng với 80-90% các chủng B.fragilis và một sô" chủng

serratia Cefmetazol có hoạt tính tương tự như cefoxitin và cefotetan nhưng

tác dụng tôVhơn với H influenzae Với các vi khuẩn gram dương, nói chung

các thuốc này kém tác dụng hơn các cephalosporin th ế hệ thứ n h ất (trừ cefuroxim và cefamandol) Các thuốc th ế hệ thứ hai cũng không có tác dụng

với p aeruginosa hay các enterococci.

Dược động học và đường dùng

A uống

Chỉ CÓ cefaclor, cefuroxim axetil và cefprozil có thể dủng đường uống Các

thuốc này đều có sẵn dạng viên nang (0,25 hoặc 0,5g) và dạng dịch treo (0,125 hoặc 0,25g/5ml) Sau khi được hấp thụ, cefuroxim axetil sẽ phóng thích cefuxim Do có thời gian bán huỷ dài hơn nên có thể cho phép dùng hai lần mỗi ngày, và thuốc này được hấp thụ tăng lên nếu dùng củng với thức

ăn ( khác với nhiều loại kháng sinh đường uống khác)

EL Tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp

Do sự khác nhau về thời gian bán huỷ và protein gắn thuốc, nồng độ huyết thanh đỉnh đạt được và khoảng cách liều dũng rấ t khác nhau giữa các thuốc trong nhóm này (bảng 20-7) Các thuốc có thời gian bán huỷ ngắn hơn (cefoxitin, ceíamandol) cần liều cao và dùng thường xuyên hơn các thuốc có thời gian bán huỷ dài hơn (cefuroxim, cefonicid, ceforanid, cefotetan) c ầ n chỉnh liều trong suy thận

ứng dọng lâm sàng

Do có tác dụng với H influenzae và M catarrhaỉis sinh p-lactam ase,

cefprozil và cefuroxim axetil có thể dừng điều trị viêm xoang và viêm tai giữa ở những bệnh nhân bị dị ứng nhẹ hoặc không đáp ứng với ampicillin hoặc amoxicillin.

Do có tác dụngvới B.fragilis, cefoxitin cefmetazol và cefotetan có thể được

dùng để điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí hỗn hợp, như viêm màng bụng và

viêm túi thừa Tuy nhiên, vì có 10-15% B fragilis và nhiều vi khuẩn gram

âm đường ruột kháng với các thuốc trên, nên trong những trường hợp nhiễm khuẩn ở ể bụng nặng đe doạ tính mạng nên dùng metronidazol với một aminoglycosid hoặc một cephalosporin th ế hệ thứ ba Cefoxitin và cefotetan được dùng điều trị dự phòng cho phẫu th u ậ t đại trực tràng, cắt tử cung qua đường bụng hoặc qua âm đạo, và cắt ruột thừa vì các thucíc này có tác dụng

với B fragilis Cefonicid và ceforanid cũng được khuyến khích dùng dự phòng

cho phẫu thuật, nhưng chưa chắc hiệu quả hơn các cephalosporin th ế hệ thứ

nhất, mà lại đắt hơn Cefamandol như cefuroxim, có thể dùng điều trị viêm

phổi mắc phải ở cộng đồng, nhưng Ĩ1Ó ít có ứng dụng khác

3 CÁC CEPHALOSPORIN THẾ HỆ THỨ BA VÀ THỨ TƯ

Hoạt tính kháng khuẩn

H ầu h ế t các thuo'c này có tác dụng với tụ cầu (chủng không kháng methicillin), nhưng kém hơn các cephalosporin th ế hệ thứ nhất Tuy vậy, ceftazidim có hoạt tính kháng tụ cầu kém đáng kể Chúng không có tác dụng với các enterococci nhưng ức chế được phần lớn các liên cầu Ưu điểm chính của các cephalosporin này là sự mở rộng phổ kháng khuẩn gram âm Ngoài những vi khuẩn bị các cephalosporin khác ức chế, thuốc còn có tác

dụng ổn định với s marcescens, providencia, haemophilus, và neisseria, kể

cả những chủng tiết p-lactamase Hai thuo'c ceftazidim và cefoperazon tác

dụng tốt với p aeruginosa Acinetobacter, citrobacter, enterobacter và các

chủng pseudomonas không phải aeruginosa nhạy cảm th ấ t thường với các cephalosporin th ế hệ thứ ba, còn listeria luôn luôn kháng Tác dụng với

B ừagilis th ấ t thường, và khổng nên dủng các thuốc này để điều trị các

nhiễm khuẩn nặng do B fragilis Trái với các thuốc th ế hệ thứ ba, cefepim “

một cephalosporin th ế hệ th ứ tư duy n h ấ t hiện nay - có tác dụng với

enterobacter và citrobacte, tác dụng với p aeruginosa tương đương với

ceftazidim, và có tác dụng với các vi khuẩn gram dương tương tự ceftriaxon

Cefixim, cepodoxim proxetil, và aftibuten, các thuôc uông duy n h ât trong nhóm này, tác dụng hơn cefuroxime coxetil nhưng kém hơn các cephalosporin

th ế hệ ba loại tiêm đôì với các vi k h u ẩ n gram âm như pseudom onas,

enterobacter, morganella và s marcescens Khác biệt chủ yếu ở các thuốc

này là hoạt tính với các vi khuẩn gram dương Tất cả đều có tác dụng với

Streptococcus pyogenes (liên cầu nhóm A) Cefpodoxim proxetil có tác dụng

với S aureus nhạy cảm với methicillin, trong khi cefixim và ceftibuten thì ít

tác dụng (cả ba thuôc đều không có tác dụng với các chủng kháng methicillin)

Cả ceíìxim và cefpodoxim proxetil đều tác dụng vói các chủng Streptococcus

pneumoniae (phế cầu) nhạy cảm với penicillin, nhưng ceftibuten thì tác dụng

không đán g kể Không có cephalosporin ucfng nào tá c dụn g với các

S pneumoniae kháng hoặc nhạy trung gian với penicillin Chúng cũng không

tác dụng với entercocci và Listeria monocytogenes, như các cephalosporin

th ế hệ ba khác

Dược động học và đường dùng

Các thuốc tiêm tĩnh mạch thâm nhập toft vào thể dịch và các mô - trừ cefoperazon - đạt được nồng độ trong dịch não tuỷ cần có để ức chế phần lớn các tác nhân gây bệnh, kể các trực khuẩn gram âm Thời gian bán huỷ của

các thuốc này rất khác nhau, do vậy khoảng cách liều dùng cũng khác nhau

(bảng 20-7) Cefoperazon và ceftriaxon bị đào th ải chủ yếu qua đường mật,

và không cần chỉnh liều trong suy thận Các thuốc khác đào th ải chủ yếu qua thận, do vậy cần phải điều chỉnh liều trong suy thận

ứng dụng ỉâm sàng

Do thâm nhập tốt vào dịch não tuỷ nên các cephalosporin th ế hệ ba - trừ cefoperazon - có thể dùng điều trị viêm màng não Viêm màng não do các phế cầu nhạy cảm (các chủng kháng trung bình và kháng cao với penicillin

có thể có MIC cao với các cephalosporin th ế hệ ba, do vậy không nên dủng các thuốc này để điều trị viêm màng não do phế cầu kháng penicillin), nâo

mô cầu, H.influenzae, và các trực khuẩn ruột gram âm đều được điều trị

thành công Trong viêm màng não ở người già, các cephalosporin th ế hệ ba nên dùng kết hợp YỚi ampicillin cho đến khi loại trừ được nguyên nhân do

L.monocytogenes Ceftazidim được dùng điều trị viêm mảng não do pseudomo­

nas Liều điều trị viêm màng não nên ở giới hạn cao của khuyến cáo, vì nồng

độ trong dịch não tuỷ của các thuốc này chỉ bằng 10-20% nồng độ huyết thanh Ceftazidim hoặc cefepim thường được'dùng theo kinh nghiệm ở những

bệnh nhân sôt giảm bạch cầu Ceftriaxon được chỉ định cho bệnh lậu, hạ cam và những thể phức tạp hơn của bệnh Lyme (xem chương 17) Do có thời

gian bán huỷ dài và chỉ cần dủng một liều duy nhât mỗi ngày, nên ceftriaxon

rấ t thích hợp để điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm cho những bệnh nhân ngoại trú dùng đường tiêm

Cefepim dùng được cho những chỉ định tương tự ceftazidim, kể cả điều trị những bệnh nhân sô't giảm bạch cầu Thuốc này cũng được chỉ định để điều trị những chủng enterobacter và citrobacter nhạy cảm

Ceíìxime có thể dũng một lần mỗi ngày do có thời gian bán huỷ dài Thuốc này cũng là lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm xoang và viêm tai ở trẻ

em Ceftibuten củng dùng một lần 400mg mỗi ngày Tuy đã được chấp nhận

để điều trị viêm tai giữa và đợt cấp của viêm phế quản mạn, nhưng do tác

dụng hạn chế với Moraxellâ Cãtarrhãlis và Streptococcus pneumoniae - là

những tác nhân gây bệnh thường xuyên của các cơ quan này nên Ĩ1Ó ít khi được lựa chọn để điều trị các nhiễm khuẩn này Cefixim (liều duy n h ất 400mg) và cefpodoxim proxetil (liều duy n h ất 200mg) cũng hiệu quả như ceftriaxon (125 mg tiêm bắp) trong điều trị bệnh lậu ở sinh dục, trực tràng

rõ nhưng được đánh giá là khoảng 6-10% Những người có tiền sử phản vệ với penicillin không nên dùng các cephalosporin

hoặc các thuốc có chứa cồn (như theophyllin elixir) Ceftriaxon liên quan với hội chứng bủn m ật phụ thuộc liều và sỏi đường m ật do thuôc bị kết tủ a khi

độ hoà tan thuổc trong m ật bị bão hoà Tất cả các P-lactamase đều có thể gây giảm bạch cầu, và tác dụng có hại này hay gặp hơn ở những người đã có suy gan nặng

Bội nhiễm

Các cephalosporin th ế hệ thứ ba và thứ tư ít tác dụng với các vi khuẩn gram dương, đặc biệt là các tụ cầu kháng methicillin và các enterococci Có thể có bội nhiễm với các vi khuẩn này, và nấm

CÁC THUỐC BETA - LACTAIV1 KHÁC

Các monobactam

Các thuốc này có một vòng p -lactam bền vững với các p -lactamase và tác dụng với các vi khuẩn gram âm (kể cả pseudomonas) nhưng không có tác dụng với các vi khuẩn gram dương và kỵ khí Aztreonam tác dụng với các vi khuẩn gram âm giông ceftazidim Liều thường dũng là 1-2g tiêm tĩnh mạch

mỗi 6-8 giờ, đạt tới nồng độ huyết thanh đỉnh 100 ỊLig/ml ứ n g dụng lâm sàng

của aztrionam bị hạn chế do có sẵn các cephalosporin th ế hệ ba có pho tác dụng rộng hơn và ít độc tính Mặc dủ aztreonam có cấu trúc tương tự như penicillin, nhưng ít có phản ứng chéo, nên có thể dùng ở phần lớn các bệnh nhân bị dị ứng penicillin

maltophilia, Enterococcus faecium, và phần lớn s aureus kháng methicillin

và s epidermidis Thuôc này bền vững với các Ị3-lactamase nhưng bị bất

hoạt bởi men dipeptidase trong ông thận Do vậy cần được gắn với cilastin, một chất ức chế dipeptidase, để dủng trong lâm sàng

Thời gian bán huỷ của imipenem là 1 giờ Thâm nhập tốt vào các mô và

dịch thể, kể cả dịch não tuỷ Liều thường dùng là 0,5-lg tiêm tĩnh mạch mỗi