SỬ DỤNG TRANEXAMIC ACID TRONG PHẪU THUẬT TIM VỚI TUẦN HOÀN NGOÀI CƠ THỂ TRÊN CÁC BỆNH NHI BỆNH LÝ TIM BẨM SINH CÓ TÍM

Nguyên nhân chính là do việc hình thành phản ứng viêm hệ thống, kết hợp với tổn thương hệ thống đông - cầm máu do sự tiếp xúc trực tiếp của máu bệnh nhân với các bề mặt nhân tạo không đư

SỞ Y TẾ HÀ NỘI

BỆNH VIỆN TIM HÀ NỘI

BÁO CÁO KẾT QUẢ

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

NĂM 2011

Tên đề tài: SỬ DỤNG TRANEXAMIC ACID TRONG PHẪU THUẬT TIM VỚI TUẦN HOÀN NGOÀI CƠ THỂ TRÊN CÁC BỆNH NHI BỆNH LÝ TIM BẨM SINH CÓ TÍM

Chủ nhiệm đề tài: VŨ THỊ THỤC PHƯƠNG

Hà nội, tháng 12 năm 2011

MỤC LỤC

Trang

I Đặt vấn đề 1

II Tổng quan tài liệu 2

1 Cấu trúc của tranexamic acid 2

2 Quá trình đông cầm máu 2

2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 3

2.2 Giai đoạn đông máu huyết tương 4

2.3 Giai đoạn tiêu fibrin .7

3 Dược lý học của TA 8

4 Chống chỉ định của TA 8

III Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 10

1 Đối tượng nghiên cứu 10

2 Phương pháp nghiên cứu 10

3 Xử lý số liệu 13

IV Kết quả nghiên cứu 14

V Bàn luận 20

VI Kết luận 22

VII Kiến nghị - Đề xuất .23

Tài liệu tham khảo 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mất máu lượng lớn là một vấn đề thường gặp sau phẫu thuật tim có sử dụng tuần hoàn ngoài cơ thể (THNCT) Đây là nguy cơ làm tăng các biến chứng sau mổ: mất ổn định huyết động, kéo dài thời gian phẫu thuật và hậu phẫu, phải mổ lại để cầm máu, cần phải truyền máu và các chế phẩm máu đồng loại, tăng nhiễm trùng sau mổ Nguyên nhân chính là do việc hình thành phản ứng viêm hệ thống, kết hợp với tổn thương hệ thống đông - cầm máu

do sự tiếp xúc trực tiếp của máu bệnh nhân với các bề mặt nhân tạo không được phủ nội mạc của hệ thống THNCT Hậu quả là làm tăng quá trình tiêu fibrin và mất chức năng của tiểu cầu Tình trạng này thường nặng nề hơn ở trẻ em do thể tích máu trong cơ thể nhỏ, sự non yếu cả về số lượng và chất lượng của các protein tham gia vào quá trình đông máu và đôi khi là cả những rối loạn về đông máu liên quan đến bệnh lý tim bẩm sinh Sử dụng các thuốc chống tiêu fibrin (Aprotinin, EACA: epsilon amino caproic acid, Tranexamic acid: TA) giúp làm giảm bớt quá trình tiêu huỷ fibrin Trên các bệnh nhân người lớn, TA giúp làm giảm bớt lượng máu mất sau mổ Tuy nhiên không có nhiều thông tin về việc sử dụng TA trên các bệnh nhân trẻ

em, đặc biệt là các bệnh nhi bệnh lý tim bẩm sinh có tím Chúng tôi đưa ra nghiên cứu:

“Sử dụng tranexamic acid trong phẫu thuật tim với tuần hoàn ngoài cơ thể trên các bệnh nhi bệnh lý tim bẩm sinh có tím”

nhằm mục đích so sánh:

- Lượng máu mất

- Nhu cầu truyền máu và các chế phẩm của máu

- Sự thay đổi về một số chỉ số sinh hóa và đông - cầm máu

sau phẫu thuật tim có sử dụng THNCT ở trẻ nhỏ mắc bệnh tim bẩm sinh có

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1 Cấu trúc của tranexamic acid:

Tranexamic acid (Cyklokapron ở Mỹ; Transamin, Transcam ở châu Á; Espercil ở Nam Mỹ): Công thức hóa học:

Tranexamic acid

Trans-4-[aminomethyl] cyclohexanecarboxylic

Là một dẫn xuất tổng hợp của amino acid lysin, là chất chống tiêu sợi huyết

có tác dụng ức chế hoạt hóa chuyển plasminogen thành plasmin, phân tử chịu trách nhiệm cho việc phân hủy fibrin Fibrin là thành phần cơ bản tạo nên việc hình thành các cục máu đông trong quá trình cầm máu

2 Quá trình đông cầm máu:

Cầm máu là một quá trình sinh lý phức tạp bao gồm toàn bộ những phản ứng xảy ra sau khi có tổn thương mạch máu Các phản ứng này nối tiếp nhau một cách nhanh chóng nhằm tạo ra một nút cầm máu tại chỗ mạch máu bị tổn thương nhằm ngăn ngừa chảy máu, hàn gắn vết thương, sau cùng là lập lại

sự lưu thông bình thường của mạch máu Quá trình trên là sự tương tác rất phức tạp của nhiều yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, các yếu tố đông máu của huyết tương

Người ta chia quá trình cầm máu thành 3 giai đoạn:

2.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu (giai đoạn một):

Giai đoạn này tạo ra nút TC tại nơi thành mạch bị tổn thương mà TC có vai trò trung tâm, ngoài ra có sự tham gia của thành mạch và một số yếu tố của huyết tương Có thể khái quát theo sơ đồ sau đây:

Trong giai đoạn này:

+ Khi mạch máu bị tổn thương sẽ xảy ra hiện tượng co mạch cục bộ nhờ các phản xạ thần kinh nhằm làm giảm tốc độ dòng chảy qua, ngăn ngừa mất máu

+ Tiểu cầu dính kết vào các sợi collagen của tổ chức liên kết dưới nội mạc

và kết dính vào nhau (ngưng tập TC) tạo ra nút cầm máu cơ học tại nơi mạch máu bị tổn thương Khi kết dính (ngưng kết), TC giải phóng ra nhiều yếu tố:

- Yếu tố TC 1: có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành thrombin

- Yếu tố TC 2: có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành fibrin

- Yếu tố TC 3: tham gia quá trình hình thành thromboplastin

- Yếu tố TC 4: kháng heparine

- Yếu tố TC 5: tác dụng làm ngưng kết TC

- Yếu tố TC 6: hay serotonin làm co mạch máu

- Yếu tố TC 7: tác dụng kháng fibrinolyzin

- Yếu tố TC 8: hay retractozym làm co cục máu

- Yếu tố TC 9: (còn gọi là S-protein) làm giảm khả năng thẩm thấu của mao mạch

Các yếu tố 1, 5, 7 thức chất là các yếu tố của huyết tương bám trên TC, những yếu tố còn lại là có trong TC Như vậy giai đoạn cầm máu ban đầu gồm sự hình thành nhanh nút TC nơi thành mạch bị tổn thương Giai đoạn này TC giữ vai trò trung tâm và có sự tham gia của thành mạch máu và một

số yếu tố của huyết tương như: fibrinogen, fibronectin

2.2 Giai đoạn đông máu huyết tương (giai đoạn hai):

+ Các yếu tố đông máu: Tham gia vào giai đoạn đông máu này chủ yếu là các yếu tố của huyết tương

Có 13 yếu tố đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã Tuy nhiên hiện nay ký hiệu chữ số La Mã của các yếu tố III, IV, VI cũ không sử dụng nữa

và phát hiện thêm một số yếu tố tham gia vào giai đoạn đông máu như: prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao Các yếu tố được hoạt hóa trong quá trình đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã có thêm tiếp vị a,

Nửa đời sống trong huyết tương

Dạng hoạt động

I Fibrinogen Gan 3-5 ngày Fibrin subunit

II Prothrombin Gan 2,5 ngày Serine protease

IX Chrismas factor Gan 1 Serine protease

X Stuart-Power factor Gan 1,25 Serine protease

XI Rosenthal factor Gan 2,5-3,3 Serine protease XII Hageman factor - Serine protease XIII Fibrin stabilizing

factor

Gan 9-10 ngày Transglutaminase

Weight Kininogen

(HMWK hoặc HK)

Ghi chú: Các yếu tố III cũ (thromboplastin), yếu tố IV (canxi), yếu tố VI (accelerin)

Cơ chế đông máu: Quá trình đông máu xảy ra theo hai đường: nội sinh và

ngoại sinh Hai con đường này chỉ khác nhau ở giai đoạn hình thành yếu tố

X hoạt hóa

Sơ đồ đông máu

HMWK: Hight-Molecular-Weigth-Kininogen (Kininogen trọng lượng phân

tử cao)

PL: Phospholipid tiểu cầu

TF: Tissue factor (yếu tố tổ chức)

a: Hoạt hóa

2.3 Giai đoạn tiêu fibrin (giai đoạn ba):

Quá trình tiêu fibrin (tiêu sợi huyết) xảy ra ngay khi hình thành nút cầm máu Ở giai đoạn này, plasminogen (dạng không hoạt động) trong huyết tương được hoạt hóa để trở thành dạng hoạt động (plasmin) Có ba chất hoạt hóa plasminogen chính của hệ thống tiêu sợi huyết là:

- tPA: chất hoạt hóa plasminogen tổ chức

- Urokinase

- Yếu tố XIIa

Plasmin hình thành có khả năng phân hủy fibrinogen, fibrin và một số yếu tố đông máu khác như: VI, VII,… Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý được khư trú tại nơi có nút cầm máu và hệ quả là nút cầm máu tạo nên bởi mạng fibrin của quá trình đông máu huyết tương được tiêu hủy để trả lại sự lưu thông của mạch máu tại vị trí mạch máu bị tổn thương

Quá trình tiêu sợi huyết được kiểm soát bởi những chất có tính ức chế các yếu tố hoạt hóa plasminogen và những chất làm bất hoạt plasmin Nhờ đó

mà ngăn ngừa được sự mất fibrinogen và những yếu tố đông máu khác Hoạt tính chống tiêu sợi huyết của TA (do cơ chế ức chế hoạt hóa chuyển plasminogen thành plasmin) cho phép sử dụng trong dự phòng và điều trị những tình trạng chảy máu do tiêu sợi huyết TA gắn vào plasminogen làm cho nó không thể phân hủy thành plasmin để tham gia vào quá trình phân hủy fibrinogen và fibrin

Plasminogen (không hoạt động) huyết tương

↓ tPA, Urokinase, Yếu tố XIIa Plasmin

↓ Tan cục máu đông (Phân hủy fibrinogen, fibrin, F VI, VII)

Ở Pháp, có hai loại thuốc chống tiêu fibrin được sử dụng trong phẫu thuật nhi khoa:

- Aprotinine (Trasylol): tuy nhiên đã bị ngừng sử dụng từ 01/07/2008

- Tranexamic acid: được sử dụng khá phổ biến hiện nay Tuy nhiên liều lượng trên trẻ em vẫn còn chưa được thống nhất

Ở Đức, Aprotinin được sử dụng như là sản phẩm chống tiêu sợi huyết duy nhất cho đến tháng 2 năm 2006 thì cũng bị ngừng Hiện nay duy nhất TA được sử dụng rộng rãi tại các trung tâm mổ tim trẻ em

3 Dược lực học của TA:

- Hấp thu: Sau khi sử dụng qua đường tĩnh mạch (500mg), nồng độ TA đạt giá trị tối đa trong máu ngay lập tức, rồi giảm dần cho tới 6 giờ Thời gian bán hủy khoảng 3 giờ

- Phân phối: TA được phân phối vào trong tế bào và trong dịch não tủy theo cách muộn hơn Thể tích phân phối là 33% khối lượng cơ thể

- Thải trừ: TA được đào thải dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu 90% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu trong 12 giờ đầu sau khi tiêm (bài tiết ở cầu thận và không tái hấp thu ở ống thận) Nồng độ trong tuần hoàn tăng trong trường hợp suy thận (Fiechtner et al 2001; Nutall et al 2008)

4 Chống chỉ định của TA:

- Tiền sử bệnh lý huyết khối, tắc tĩnh mạch (viêm tắc tĩnh mạch sâu, tắc mạch phổi)

- Tiền sử tai biến huyết khối, tắc động mạch (đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não)

- Tình trạng tiêu sợi huyết phản ứng do bệnh lý đông máu tiêu thụ

- Suy thận rất nặng (nguy cơ tích lũy thuốc)

- Tiền sử co giật

- Tiêm vào các khoang, não thất và trong não (gây phù não và co giật)

Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 12 tháng, lợi ích của việc sử dụng thuốc chống tiêu sợi huyết còn đang tranh luận Trong thực tế, vấn đề chảy máu sau THNCT liên quan đến tình trạng non yếu của hệ thống đông máu hơn là tiêu sợi huyết Nhiều nghiên cứu so sánh về tính hiệu quả và sự an toàn khi sử dụng đã được đưa ra và không thấy được sự khác biệt đặc hiệu khi dùng TA trên các đối tượng bệnh nhân này Vì thế cho đến nay không có khuyến cáo

về việc sử dụng TA trên các bệnh nhi từ sơ sinh đến dưới 12 tháng

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Đối tượng nghiên cứu:

- Bệnh nhân trẻ em, tuổi từ 1 đến dưới 16 tuổi, được phẫu thuật bệnh tim bẩm sinh có tím với THNCT tại phòng mổ, bệnh viện Tim Hà nội

- Loại trừ khỏi nghiên cứu các bệnh nhân trước mổ có:

+ Suy gan, suy thận

+ Bệnh lý rối loạn tinh, thần kinh

+ Rối loạn đông máu bẩm sinh

+ Tắc mạch phổi

+ Tổn thương mạch máu não

+ Phẫu thuật cấp cứu

2 Phương pháp nghiên cứu:

Nghiên cứ được thực hiện tại phòng mổ bệnh viện Tim Hà nội

- Tất cả các bệnh nhân đều được khám gây mê trước mổ, có chỉ định mổ sửa chữa tổn thương tim với THNCT

- Bệnh nhân lên phòng mổ được lắp các phương tiện theo dõi cơ bản: ECG với 2 chuyển đạo theo dõi DII và V5, SpO2, huyết áp động mạch không xâm lấn

Các bệnh nhân được chia làm 4 nhóm bằng cách bốc thăm ngẫu nhiên, khác nhau ở liều lượng và cách sử dụng tranexamic acid (TA):

+ NhómI: Bệnh nhân được nhận 20kg/kg/10phút TA sau khi mở xương ức + Nhóm II: Bệnh nhân được nhận 20kg/kg/10phút TA sau khi mở xương ức,

10mg/kg TA sau khi trung hòa Protamine sulfat

+ Nhóm III: Bệnh nhân được nhận 20mg/kg/10phút TA sau khi mở xương

ức, duy trì 2mg/kg/giờ qua bơm tiêm điện ngay sau liều đầu và ngừng khi đóng xong xương ức

+ Nhóm IV: Bệnh nhân được nhận 50mg/kg/10phút TA sau khi mở xương

ức, duy trì 2mg/kg/giờ qua bơm tiêm điện ngay sau liều đầu và ngừng khi đóng xong xương ức

Tất cả các bệnh nhân đều được gây mê theo cùng một phác đồ:

- Tiền mê bằng Midazolam (Midazolam TEVA - Hungary) đường uống, liều 0,2mg/kg 30 phút trước khi lên phòng mổ

- Khởi mê với Midazolam 0,2mg/kg + Fentanyl (Fentanyl Hameln - Germany) 5mcg/kg Giãn cơ với Vecuronium bromide (Norcuron Organon - Holland) 0,1mg/kg

Thông khí với O2 100% và đặt NKQ 4 phút sau khi tiêm thuốc giãn cơ Các thông số máy thở được đặt sao cho đạt giá trị EtCO2 = 25 - 35mmHg

Theo dõi huyết áp động mạch liên tục bằng catheter đặt vào động mạch quay Các bệnh nhân đều được đặt catheter tĩnh mạch trung tâm qua đường tĩnh mạch cảnh trong bên phải hoặc bên trái để theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) và sử dụng thuốc khi cần Duy trì mê bằng Fentanyl 5mcg/kg/giờ và Midazolam 0,1mg/kg/giờ

THNCT được thực hiện với hệ thống trao đổi Ôxy loại màng, không hạ nhiệt

độ Dung dịch mồi (priming) được dùng để làm đầy THNCT gồm có: Khối hồng cầu 10-30ml/kg, Plasma 10 - 20ml/kg, Albumine 5% 10 - 20ml/kg, Natri bicarbonate 4,2% 15 - 25ml

Tỉ lệ dung dịch mồi cho bệnh nhân THNCT cân nặng 5 - 15kg:

15ml

Ht=Htbn*P*80/P*80+tổng

dd mồi (khoảng 150ml HCK cần bù)

Plasma khoảng 100ml

Albumine 5%

25ml

Ht=Htbn*P*80/P*80+tổng

dd mồi (khoảng 200ml HCK cần bù)

Plasma khoảng 150ml

Albumine 5%

100ml 80%: tỷ lệ dịch trong cơ thể

Ht: % Ht cần đạt tới

Htbn: Ht bệnh nhân

P: trọng lượng cơ thể bệnh nhân

Albumine có thể được thay thế bằng các dung dịch cao phân tử khác

Mannitol 20%: 1,5-2g/kg

Bảo vệ cơ tim trong giai đoạn cặp ĐMC bằng dung dịch máu pha dung dịch làm liệt tim (cardioplegie) Bệnh nhân được nhận Heparin 300UI/kg tiêm qua catheter tĩnh mạch trung tâm trước khi khởi phát THNCT để đạt được giá trị ACT>400 giây và duy trì giá trị này trong suốt quá trình THNCT (tiêm thêm Heparin nếu cần thiết)

Sau khi ngừng THNCT và kết thúc quá trình cầm máu ngoại khoa, Heparin được trung hoà (hoá giải) bằng Protamin sulphát với liều 1mg Protamin sulphát/100UI Heparin đã dùng

Bệnh nhân được chuyển từ phòng mổ về phòng hồi sức ngay sau mổ Dẫn lưu trung thất được hút liên tục với áp lực -20cmH2O

Ghi nhận lượng máu mất cũng như lượng máu và chế phẩm máu phải truyền cho bệnh nhân tại thời điểm 6 giờ (là thời điểm hết tác dụng của Heparin dùng trong THNCT) và 24 giờ sau mổ (là thời điểm trước khi rút dẫn lưu ngực)

Các xét nghiệm cận lâm sàng cũng được thu thập tại các thời điểm: trước

mổ, ngay sau khi về phòng hồi sức, 6 giờ và 24 giờ sau phẫu thuật; gồm có: giá trị Hematocrite, Hemoglobine, số lượng Tiểu cầu, Fibrinogen, Prothrombin, GOT, GPT, Ure, Créatinine máu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tổng số dự kiến nghiên cứu 80 bệnh nhân, chia làm 4 nhóm, mỗi nhóm 20 bệnh nhân:

Các đặc điểm về hình thái của bệnh nhân trước mổ được tổng hợp tại bảng 1

Bảng 1 Các đặc điểm hình thái của bệnh nhân trước mổ

Đặc điểm Nhóm I Nhóm II Nhóm III Nhóm IV p

Tuổi 3,2 ± 0,8 2,4 ± 0,6 2,6 ± 0,7 5,2 ± 0,9 0,32 Cân nặng 11,5 ± 2,1 10,8 ± 1,6 9,8 ± 1,6 14,8 ± 1,6 0,20 BSA 0,46 ±0,02 0,49 ±0,04 0,45 ±0,05 0,65 ±0,05 0,11 BSA: Body surface area: diện tích cơ thể (m2 da)

Không thấy có sự khác nhau giữa các nhóm về tuổi, cân nặng, diện tích cơ thể trước mổ

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhi mắc bệnh tim bẩm sinh có tím, được phẫu thuật với THNCT nên sự phân bố các loại bệnh theo nhóm nghiên cứu được thể hiện tại bảng 2

APSO: Thiểu sản động mạch phổi có vách liên nhĩ mở

VDDI: Thất phải hai đường thoát