NGHIÊN cứu về điều TRỊ UNG THƯ nội mạc tử CUNG GIAI đoạn III, IV tại BỆNH VIỆN k

Nội mạc tử cung thời kỳ dậy thì và sinh đẻ Từ tuổi dậy thì trở đi niêm mạc tử cung cấu trúc gồm hai lớp: lớp nền gồm lớp đặc và lớp xốp và lớp chức năng lớp đáy, luôn thay đổi có chu kỳ

VŨ ĐÌNH GIÁP

Nghiªn cøu vÒ ®iÒu trÞ ung th néi m¹c tö cung

giai ®o¹n III, IV t¹i BÖnh viÖn K

Chuyên ngành : Ung thư

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

HÀ NỘI – 2015

Gonadotrophin Hóc môn hướng sinh dục

HMMD Hoá mô miễn dịch

QSNMTC Quá sản nội mạc tử cung

UTBM Ung thư biểu mô

UTNMTC Ung thư nội mạc tử cung

UTCTC Ung thư cổ tử cung

AJCC American Joint Committee on Cancer

FIGO International Federation of Gynecology and ObstetricsIARC International Agency for Research on Cancer

UICC Union International Cancer Control

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 GIẢI PHẪU CỦA TỬ CUNG 3

1.2 MÔ HỌC VÀ SINH LÝ NỘI MẠC TỬ CUNG 3

1.2.1 Cấu tạo chung 3

1.2.2 Nội mạc tử cung trước tuổi dậy thì 4

1.2.3 Nội mạc tử cung thời kỳ dậy thì và sinh đẻ 4

1.2.3.1 Giai đoạn tái tạo 4

1.2.3.2 Giai đoạn phát triển (giai đoạn trung gian) 4

1.2.3.3 Giai đoạn chế tiết (giai đoạn trước khi hành kinh) 4

1.2.3.4 Giai đoạn bong (giai đoạn hành kinh) 5

1.2.4 Nội mạc tử cung thời kỳ tiền mãn kinh 5

1.2.5 Nội mạc tử cung thời kỳ mãn kinh 6

1.3 CÁC TỔN THƯƠNG NỘI MẠC TỬ CUNG 7

1.3.1 Quá sản nội mạc tử cung 7

1.3.1.4 Quá sản phức tạp không điển hình (Complex hyperplasia with atypia): 8

1.3.2 Polyp nội mạc tử cung 8

1.3.3 Ung thư nội mạc tử cung 8

1.4 UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG (UTNMTC) 8

1.4.1 Dịch tễ 8

1.4.1.1 Tỷ lệ mới mắc và tử vong 8

1.4.1.2 Tuổi mắc bệnh 9

1.4.1.3 Chủng tộc 9

1.4.2 Các yếu tố nguy cơ 9

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh 10

1.4.4 Lâm sàng 11

1.4.4.1 Triệu chứng cơ năng 11

1.4.4.2 Triệu chứng thực thể 11

1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG 11

1.5.1 Chẩn đoán hình thái học 12

1.5.1.1 Chẩn đoán tế bào học 12

1.5.1.2 Nạo, hút sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học 12

1.5.2 Soi buồng tử cung chẩn đoán 14

1.5.5 Chụp CT hay MRI vùng tiểu khung – tử cung 14

1.5.6 Xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học 15

1.6 CHẨN ĐOÁN UTNMTC BẰNG MÔ BỆNH HỌC 15

1.6.1 Đại thể 15

1.6.2 Vi thể 16

1.7 PHÂN LOẠI UTNMTC THEO MÔ BỆNH HỌC 17

1.8 SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG 18

1.8.1 Lan tràn tại chỗ (hay gặp) 18

1.8.2 Lan tràn theo đường tĩnh mạch 18

1.8.3 Lan tràn theo ống dẫn trứng 19

1.8.4 Lan tràn theo đường bạch huyết 19

1.9 PHÂN LOẠI UTNMTC THEO FIGO (HIỆP HỘI SẢN PHỤ KHOA THẾ GIỚI) NĂM 2008 19

1.10 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UTNMTC 20

1.10.1 Phẫu thuật 20

1.10.2 Quang tuyến liệu pháp 21

1.10.3 Hóa trị liệu 22

1.10.4 Hormon liệu pháp 23

1.11.TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU UTNMTC TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC 23

1.11.1 Tình hình nghiên cứu trên thế giới 24

1.11.2 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam 25

Chương 2 26

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu 26

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 26

Sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện 26

2.2.3 Thời gian nghiên cứu: Từ 9/2015- 9/2016 26

2.2.4 Các bước tiến hành 26

2.2.4.3 Xử lý số liệu 30

2.2.4.4 Kỹ thuật khống chế sai số 30

Chương 3 31

DỰ KIẾN KẾT QUẢ 31

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 31

3.1.1 Lâm sàng 31

3.1.1.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 31

3.1.1.2 Tình trạng kinh nguyệt 31

3.1.1.3 Các yếu liên quan bệnh sinh 31

3.1.1.4 Triệu chứng của bệnh 32

3.1.2 Cận lâm sàng 33

3.1.2.1 Chẩn doán hình ảnh 33

3.1.2.2 Kết quả mô bệnh học 33

3.1.2.3 Xếp độ mô học 34

3.1.2.4 Hạch chậu di căn 34

3.1.2.5 Xếp giai đoạn bệnh sau phẫu thuật theo FIGO 2008 34

3.1.2.6 Liên quan giữa độ mô học và giai đoạn bệnh: 34

3.1.2.7 Liên quan giữa xâm lấn lớp cơ và di căn hạch chậu 35

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 35

3.2.1 Phối hợp điều trị 35

3.2.2 Theo dõi sau điều trị 36

3.2.2.1 Kết quả sau điều trị 36

3.2.2.2 Vị trí tái phát di căn 36

3.2.3 Khảo sát thời gian sống 36

3.2.3.1 Thời gian sống còn toàn bộ: (theo theo đơn vị tháng) 36

3.2.3.2 Các yếu tố liên quan đến sống còn toàn bộ 37

Chương 4 38

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 38

4.1 VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 38

4.1.1 Lâm sàng 38

* Phân bố bệnh theo nhóm tuổi: tuổi trung bình, tuổi cao nhất, thấp nhất, nhóm tuổi gặp nhiều nhất so với các nghiên cứu khác 38

* Tình trạng kinh nguyệt 38

* Yếu tố nguy cơ cao nhất 38

* Triệu chứng cơ năng: nhận định triệu chứng cơ năng thường gặp nhất, so với các nghiên cứu khác 38

4.1.2 Cận lâm sàng 38

* Triệu chứng chẩn đoán hình ảnh 38

* Nhận định về loại mô học và độ mô học: loại mô học và độ mô học hay gặp nhất của nghiên cứu 38

* Tỉ lệ di căn hạch 38

* Mối liên quan giữa độ mô học và xâm lấn lớp cơ 38

* Chẩn đoán giai đoạn sau mổ theo FIGO 2008 38

* Mối liên quan giữa độ mô học và giai đoạn bệnh 38

4.2 ĐIỀU TRỊ 38

4.2.1 Phương thức điều trị 38

* Phẫu thuật 38

* Phẫu thuật kết hợp xạ trị 38

* Phẫu thuật kết hợp xạ trị + nội tiết 39

* Phẫu thuật kết hợp hóa trị 39

4.2.2 Theo dõi sau điều trị 39

* Đánh giá đáp ứng 39

* Nhận xét về tái phát di căn 39

4.2.3 Khảo sát thời gian sống còn 39

* Thời gian sống còn sau 3 năm 39

*Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống còn, yếu tố ảnh hưởng rõ rệt nhất 39

* Thời gian sống thêm không bệnh 39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư nội mạc tử cung (UTNMTC) là một loại ung thư thường gặp ở đường sinh dục nữ, chiếm 90% ung thư ở thân tử cung và chiếm 6-8% trong tổng số ung thư ở nữ giới

Trên thế giới : năm 2012 có khoảng 288.000 ca UTNMTC mới mắc và

có 74.000 trường hợp tử vong do căn bệnh này Tại Hoa Kỳ, cũng như với các nước phát triển khác, UTNMTC là bệnh ung thư phụ khoa phổ biến , với hơn 50.000 trường hợp mới mắc và gần như 8600 người chết vì căn bệnh này trong mỗi năm Ở Việt Nam, số trường hợp mới mắc và tử vong là 3.054 ca

và 1.400 ca tương ứng tỉ lệ mới mắc và tử vong là 7,2/100.000 dân và 3,3/ 100.000 dân, so sánh với năm 2002 là 2,5/ 100.000 dân và 0,9/ 100.000 dân Những thống kê trên dã chỉ ra rằng, , tỷ lệ UTNMTC trên thế giới và ở nước

ta ngày càng gia tăng Điều này phù hợp với tuổi thọ của phụ nữ ngày càng cao, điều kiện sống ngày càng được nâng lên sẽ kéo theo sự gia tăng của tỷ lệ các yếu tố nguy cơ của bệnh như : việc sử dụng hoormon thay thế sau mãn kinh, tỷ lệ có kinh sớm và mãn kinh muộn, tỷ lệ không sinh con, bệnh béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường….Ở Việt Nam, việc phát triển của lĩnh vực

y tế với các thiết bị, các phương pháp chẩn đoán bệnh ngày càng tôt nên phát hiện bệnh được sớm hơn do đó tỉ lệ UTNMTC cũng tăng lên

Ung thư nội mạc tử cung là một trong những ung thư điều trị rất có hiệu quả, đặc biệt nếu phát hiện sớm sẽ mang lại kết quả cao Đối với UTNMTC ở những giai đoạn sớm (giai đoạn I, II theo phân loại của FIGO) thì phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản, kèm theo kết hợp với xạ trị sau phẫu thuật và thường cho kết quả khả quan voeis tỉ lệ sống còn sau 5 năm tới 80% ở GĐI, 65% ở GĐII UTNMTC giai đoạn tiến xa (GĐ III, IV) chỉ chiếm khoảng 10-20% nhưng việc điều trị gặp nhiều khó khăn hơn và phải điều trị

đa mô thức bao gồm phẫu thuật, xạ trị kết hợp hóa chất và nội tiết với tỉ lệ sống còn sau 5 năm là 40% ở GđIII và 5% ở gđ IV

Với việc bệnh UTNMTC ngày càng được phát hiện sớm hơn nên ở nước ta hiện nay các nghiên cứu của các tác giả thường được tập trung và đối tượng bệnh nhân ở giai đoạn I, II và có rất ít các nghiên cứu quan tâm đến đối tượng ở giai đoạn III, IV Tuy vậy so với các nước phát triển thì tỉ lệ bệnh nhân UTNMTC giai đoạn III, IV ở nước ta vẫn còn rất cao Nhằm đưa ra một bức tranh mới nhất về tình hình điều trị ung thư nôi mạc tử cung giai đoạn tiến xa tại BV K Trung Ương , chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu về điều trị ung thư nội mạc tử cung giai đoạn III, IV tại Bệnh viện K” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân UTNMTC giai đoạn III, IV.

2 Đánh giá kết quả điều trị ung thư nội mạc tử cung giai đoạn III, IV tại Bệnh viện K từ năm 2010 đến 2015

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU CỦA TỬ CUNG

Tử cung được cấu tạo là khối cơ trơn rỗng, nằm giữa trực tràng và bàngquang, nối tiếp với âm đạo Tử cung của phụ nữ trưởng thành cao 7- 7,5 cm, rộng 5cm,2/3 trên là thân tử cung, 1/3 dưới là cổ tử cung (CTC) Buồng tử cung(BTC) dài 6- 6,5 cm (3,5 cm ở thân, 0,5 cm ở eo và 2,5 cm ở ống cổ tử cung), và thành dày khoảng 1,2cm Sau khi mãn kinh, TC teo nhỏ : lớp cơ mỏng

đi, chiều cao buồng tử cung ngắn hơn (5cm) TC được treo giữ trong tiểu khung bởi các dây chằng và sự bám vào âm đạo của CTC TC được cấp máu từ động mạch tử cung là một nhánh của động mạch hạ vị Hệ bạch mạch từ lớp nội mạc, lớp cơ và thanh mạc dẫn lưu bạch huyết đổ về các hạch bạch huyết của động mạch chậu trong, động mạch chậu chung hoặc động mạch chủ bụng

1.2 MÔ HỌC VÀ SINH LÝ NỘI MẠC TỬ CUNG

Nội mạc tử cung là nơi tạo ra kinh nguyệt, nơi trứng đến làm tổ và phát triển NMTC hoạt động dưới tác động của nội tiết tố nữ , đó là progesteron và estrogen

1.2.1 Cấu tạo chung

Về mô học, NMTC gồm 2 lớp: lớp biểu mô phủ NMTC và lớp đệm Biểu mô phủ nội mạc tử cung là biểu mô đơn, cấu tạo bởi 3 loại tế bào: Tế bào trụ có lông, tế bào trụ không có lông và tế bào trung gian Lớp đệm là mô liên kết, trong có chức những tuyến tử cung được tạo ra do biểu mô phủ nội mạc lõm xuống lớp đệm, ngoài ra trong lớp đệm còn có những đám tế bào lympho và rất giàu mạch máu

1.2.2 Nội mạc tử cung trước tuổi dậy thì

Nội mạc tử cung rất mỏng, các tuyến trong lớp đệm là các tuyến giả, ngắn và thẳng, chưa có hoạt động chế tiết

1.2.3 Nội mạc tử cung thời kỳ dậy thì và sinh đẻ

Từ tuổi dậy thì trở đi niêm mạc tử cung cấu trúc gồm hai lớp: lớp nền (gồm lớp đặc và lớp xốp) và lớp chức năng (lớp đáy), luôn thay đổi có chu kỳ với biểu hiện dày lên (tăng sinh), chế tiết, rụng đi (thoái hóa) và chảy máu, hiện tượng này được gọi là hành kinh với 4 giai đoạn

1.2.3.1 Giai đoạn tái tạo

Niêm mạc tử cung trong giai đoạn này mỏng, các tế bào biểu mô có hình trụ vuông, các tuyến tử cung thẳng, ngắn và nông, tổ chức đệm đặc

Giai đoạn này kéo dài từ ngày 5 đến ngày 9 sau khi hành kinh

1.2.3.2 Giai đoạn phát triển (giai đoạn trung gian)

Dưới tác động của hormone buồng trứng (estrogen), niêm mạc tử cung ở giai đoạn này phát triển dày lên Các tế bào biểu mô dần trở thành hình trụ, các tuyến của tử cung phát triển dài và thẳng ra Lúc đầu các tuyến cách xa nhau, sau đó các tuyến dần trở nên cong queo và tiến gần nhau hơn, tổ chức đệm lỏng lẻo hơn và mạch máu tăng sinh nhiều hơn

Giai đoạn này kéo dài tới ngày thứ 18 của vòng kinh

1.2.3.3 Giai đoạn chế tiết (giai đoạn trước khi hành kinh)

Ở giai đoạn này các hormone của buồng trứng (estrogen và progesteron) tiếp tục tác động đến sự tăng sinh và chế tiết của niêm mạc tử cung làm cho niêm mạc phát triển mạnh, các mạch máu của lớp đệm đã xoắn lại càng xoắn thêm Các tuyến tăng dài ra, cong queo và lòng tuyến rộng dần ra, tăng chế tiết mucin và glycogen, tổ chức đệm hết sức lỏng lẻo do có tình trạng phù nề Niêm mạc tử cung lúc này có thể phân chia rõ thành 3 lớp đó là: lớp đặc, lớp xốp và lớp đáy

+ Lớp đặc và lớp xốp nằm sát khoang tử cung, được các mạch máu xoắn trong lớp này nuôi dưỡng Ngoài ra, còn có các tuyến phong phú, cong queo khúc khuỷu, lòng tuyến rộng chứa nhiều chất chế tiết.

Chiều dài và cấu tạo của 2 lớp này biến đổi mạnh trong chu kỳ kinh nguyệt Đây cũng là mô duy nhất luôn biến đổi và biến đổi có chu kỳ mà kết thúc của mỗi chu kỳ là sự rụng (bong) ra của các tế bào niêm mạc tử cung khi hành kinh

+ Lớp đáy nằm sát lớp cơ tử cung, có rất ít các biến đổi về cấu tạo trong chu kỳ kinh nguyệt Cấu trúc chỉ có tổ chức niêm mạc tử cung với nhiệm vụ tái tạo trở lại cho các chu kỳ kinh nguyệt kế tiếp

1.2.3.4 Giai đoạn bong (giai đoạn hành kinh)

Trong giai đoạn này, do giảm sút đột ngột hormon buồng trứng, niêm mạc tử cung không còn được kích thích nữa Các tiểu động mạch xoắn co thắt lại làm thiếu máu dẫn tới tình trạng hoại tử bong (rụng) ra gây chảy máu

Tuy nhiên, sự bong niêm mạc tử cung không diễn ra đồng loạt mà xảy

ra từng vùng và nơi nào bong xong thì sẽ tái tạo ngay

1.2.4 Nội mạc tử cung thời kỳ tiền mãn kinh

Trong thời kỳ tiền mãn kinh hay còn gọi là giai đoạn chuyển tiếp trước khi mãn kinh thực sự, thay đổi tùy theo từng người và thường ở độ tuổi 40- 50

Trong thời kỳ tiền mãn kinh có thể diễn ra trong vài tháng nhưng cũng

có thể kéo dài đến 10 năm và thường có rối loạn kinh nguyệt với đặc trưng là buồng trứng hoạt động kém, có thể phóng noãn hoặc không phóng noãn dẫn tới sự suy giảm hay thiếu estrogen gây rối loạn cân bằng hoặc chế tiết 2 hormon buồng trứng (estrogen, progesteron)

Nguồn gốc của những thay đổi niêm mạc tử cung trong thời kỳ này là

do các nang noãn kém nhạy cảm, kém đáp ứng với các hormon tuyến yên, do

đó không chế tiết đủ hormon sinh dục làm cho nang noãn không thể chín và

không phóng noãn được, hậu quả dẫn tới sự phóng noãn sẽ bị rối loạn Chính điều này đã dẫn tới sự rối loạn chế tiết của niêm mạc tử cung trong chu kỳ kinh nguyệt.

Niêm mạc tử cung trong thời kỳ tiền mãn kinh không chịu tác dụng của progesteron nên phát triển không đầy đủ, thường có hình ảnh tăng sinh nhưng không có chế tiết và loạn dưỡng do các nang noãn phát triển dở dang Khi không có nang noãn nào tiếp tục phát triển sẽ gây nên giảm sút

về estrogen nhanh chóng, do vậy niêm mạc tử cung sẽ bị thoái hóa, hoại tử, bong ra Nhưng do phát triển không đều, có chỗ tăng sinh, có chỗ chế tiết, làm cho niêm mạc tử cung (bong) rụng nhưng không đều nên có tình trạng ra máu kéo dài

1.2.5 Nội mạc tử cung thời kỳ mãn kinh

Thời kỳ mãn kinh thường xảy ra ở tuổi 45 -55 Ở người mãn kinh do không có sự chế tiết estrogen và progesteron nên nội mạc tử cung teo đi Lớp đệm dày đặc, chứa các sợi tạo keo, mạch máu thành dày đàn hồi kém Các tuyến nằm trong lớp đệm là các túi nhỏ, số lượng giảm đi cùng với sự teo của của nội mạc, các tuyến nằm song song với nhau, hướng ra bề mặt niêm mạc

tử cung và đổ trực tiếp ra bề mặt qua lỗ hơi bị giãn Lòng ống tuyến nhỏ, bao phủ bởi lớp biểu mô trụ vuông có nhân ở giữa, không có cấu trúc giả tầng, không phân bào, đôi khi có vài ống tuyến nang hóa Giai đoạn sau mãn kinh, nội mạc tử cung càng teo mỏng áp sát vào lớp cơ tử cung thì các ống tuyến có lòng hẹp lại và được bao phủ bởi một lớp biểu mô trụ không rõ cấu trúc Lớp biểu mô bề mặt, các mao mạch ít, giãn rộng

Đôi khi ở giai đoạn này nội mạc tử cung có hình ảnh giãn rộng của các ống tuyến kèm theo một vùng nội mạc tăng sinh quá mức trở thành polyp, có thể dị sản biểu bì hóa ở bề mặt và biến đổi giả chế tiết không đều của các ống tuyến Sự phát triển hỗn loạn của mô tuyến và mô đệm do mất cân bằng nội tiết, đó là tiền đề của các khối tân sản ở nội mạc tử cung

1.3 CÁC TỔN THƯƠNG NỘI MẠC TỬ CUNG

1.3.1 Quá sản nội mạc tử cung

Quá sản NMTC được định nghĩa là sự ra tăng quá trình tăng sản của tuyến so với mô đệm, kết quả là tỷ lệ tuyến trên mô đệm tăng lên khi so sánh với pha tăng sản NMTC Quá sản NMTC đặc biệt được chú ý vì sự liên quan của nó với UTNMTC Nhiều nghiên cứu về bệnh học và dịch tễ thừa nhận tiềm năng ác tính hoá của quá sản NMTC, sự liên quan này đã được khẳng định qua nghiên cứu về sinh học phân tử

Quá sản NMTC có liên quan với tình trạng NMTC bị kích thích kéo dài bởi estrogen Nguyên nhân có thể do chu kỳ không rụng trứng, sự tăng tiết estrogen nội sinh hay việc sử dụng nội tiết thay thế

Dựa trên đặc điểm cấu trúc và tế bào, WHO 2003 chia quá sản NMTC làm 4 loại:

+ Quá sản đơn giản điển hình

+ Quá sản đơn giản không điển hình

+ Quá sản phức tạp điển hình

+ Quá sản phức tạp không điển hình

1.3.1.1 Quá sản đơn giản điển hình (Simple hyperplasia without atypia):

Được xem như tăng sản dạng nang hoặc tăng sản nhẹ, kích thước tuyến thay đổi và hình dạng không đều với những tuyến giãn thành nang Tỷ lệ tuyến trên mô đệm tăng nhẹ Dạng tăng trưởng của tế bào biểu mô và đặc điểm tế bào giống như pha tăng sản mặc dù nhân phân chia không nổi trội Tổn thương này ít dẫn đến UTNMTC, nó phản ánh NMTC phản ứng với sự kích thích quá mức của estrogen, khi sự kích thích của estrogen giảm xuống thì dẫn đến hiện tượng teo nang

1.3.1.2 Quá sản đơn giản không điển hình (Simple hyperplasia with atypia)

Đặc điểm cấu trúc như quá sản đơn giản nhưng có tế bào không điển hình trong biểu mô tuyến: tế bào trở nên tròn, mất hướng vuông góc với màng đáy, mất cực tính, nhân có hốc, chất nhiễm sắc phân tán và hạt nhân rõ

1.3.1.3 Quá sản phức tạp điển hình (complex hyperplasia without atypia)

Biểu hiện sự gia tăng số lượng và kích thước tuyến nội mạc, tuyến tập trung thành đám và có những tuyến phân nhánh Kết quả là các tuyến đứng sát nhau với ít mô đệm ở giữa, tế bào biểu mô tuyến vẫn có hình thái bình thường

1.3.1.4 Quá sản phức tạp không điển hình (Complex hyperplasia with atypia):

Tổn thương có đặc điểm hình thái học gần như UTNMTC biệt hoá cao

và không có sự phân biệt rõ ràng giữa quá sản phức tạp không điển hình với ung thư khi không cắt tử cung

1.3.2 Polyp nội mạc tử cung

Polyp NMTC là khối lồi vào khoang TC, có thể có một hoặc nhiều polyp

và thường không có cuống, đường kính từ 0,5cm-3cm, thỉnh thoảng có polyp có kích thước lớn và có cuống Polyp có thể không có triệu chứng hoặc là nguyên nhân gây chảy máu bất thường nếu có tổn thương loét hoặc hoại tử Hầu hết tuyến trong polyp thì tăng sản hoặc teo, thỉnh thoảng thấy biến đổi chế tiết Polyp tăng sản có thể phát triển phối hợp với quá sản NMTC với sự đáp ứng quá mức với estrogen nhưng ít hoặc không đáp ứng với progesteron Polyp teo xuất hiện nhiều ở phụ nữ sau MK Hiếm polyp nội mạc tử cung ung thư hoá

1.3.3 Ung thư nội mạc tử cung

1.4 UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG (UTNMTC)

Theo IARC (2008), tỷ lệ mới mắc và tử vong trên 100.000 dân của UTNMTC trên thế giới là 8,1 và 2,0; ở các nước Châu Âu là 12,6 và 2,6; ở Bắc

Mỹ là 16,5 và 2,4; ở Đông Nam Á là 5,7 và ở Việt Nam lần lượt là 7,2 và 3,3

có độ tuổi từ 75 đến 92 tuổi, cho thấy: Có khoảng 57% típ u dạng nội mạc tử cung ở nhóm tuổi lớn so với cộng đồng chung là 75-80% trong đó có 23% u ở giai đoạn I, độ 1 (G1), phần lớn (77%) ở giai đoạn xâm nhập sâu (IC-IV) với G2, G3 và típ mô học thuộc loại không phải dạng nội mạc

1.4.1.3 Chủng tộc

Tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ da trắng, gấp 2 lần phụ nữ da đen ở cùng độ tuổi

và cùng cộng đồng, thấp nhất ở phụ nữ châu Á, kể cả Nhật là nước công nghiệp phát triển

1.4.2 Các yếu tố nguy cơ

- Yếu tố kinh nguyệt: Tuổi bắt đầu có kinh sớm, tuổi mãn kinh muộn, thời gian kinh nguyệt dài, CKKN không đều có tỷ lệ UTNMTC cao hơn

- Yếu tố sinh sản: Những người không đẻ có nguy cơ mắc UTNMTC cao hơn 2-3 lần những người đẻ, nguy cơ tăng cao hơn ở phụ nữ vô sinh

- Yếu tố thể trạng: Liên quan đến UTNMTC bao gồm béo phì, tăng huyết áp, đái tháo đường Béo phì liên quan đến chuyển hoá androstenedion thành estrogen trong mô mỡ

- Yếu tố nội tiết: Những phụ nữ có biểu hiện cường estrogen nội sinh như: mắc bệnh u buồng trứng chế tiết estrogen như u tế bào hạt hoặc sử dụng estrogen không đối kháng liều cao kéo dài có nguy cơ tăng UTNMTC

- Tamoxifen: Tamoxifen là hợp chất không steroid hoạt động bằng cách cạnh tranh với estrogen tại các thụ thể, được sử dụng điều trị ung thư vú Tamoxifen có liên quan chặt chẽ tới sự phát triển của UTNMTC, nó làm tăng nguy cơ UTNMTC ở bệnh nhân ung thư vú lên 2-3 lần.

- Tiền sử gia đình: UTNMTC thường gặp ở phụ nữ sau MK, nhưng những người trẻ tuổi bị UTNMTC thì thường liên quan đến tiền sử gia đình Một số nghiên cứu cho thấy UTNMTC ở người trẻ hay có tiền sử gia đình bị UTNMTC hoặc ung thư trực tràng

- Tiền sử dùng thuốc tránh thai: Nghiên cứu bệng chứng 187 ca bệnh với

1320 ca chứng, Creasmen cho thấy việc sử dụng thuốc tránh thai kết hợp bằng đường uống ít nhất là 12 tháng làm giảm nguy cơ UTNMTC 30% và sẽ tránh được UTNMTC sau đó ít nhất 10 năm, đặc biệt có tác dụng phòng bệnh rõ nhất ở phụ nữ vô sinh Các nhà điều tra ước tính có 2.000 ca UTNMTC được ngăn chặn mỗi năm ở Mỹ bởi việc uống thuốc tránh thai

- Sử dụng liệu pháp hóc môn thay thế: Liệu pháp hormôn thay thế và dùng thuốc tránh thai là sử dụng estrogen ngoại sinh, nó được thừa nhận là có ảnh hưởng gia tăng UTNMTC Sự ảnh hưởng này xuất hiện ở mức thấp hơn nếu kết hợp estrogen với progesteron Nghiên cứu của Creasman cũng cho thấy phụ nữ sử dụng liệu pháp estrogen đơn độc làm tăng nguy cơ UTNMTC lên 3-8 lần theo thời gian và liều sử dụng Tuy nhiên những người UTNMTC

đã dùng liệu pháp hóc môn thay thế thường có tiên lượng tốt hơn so với người không sử dụng

1.4.3 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của UTNMTC vẫn còn nhiều tranh luận, tuy nhiên nhìn vào các yếu tố nguy cơ có liên quan đến bệnh, hầu hết các tác giả nghiên cứu NMTC cho rằng UTNMTC là kết quả của chuỗi tổn thương có liên quan đến tình trạng cường estrogen không đối kháng kéo dài (Prolonger unopposed

hyperoestrogenic conditions) và xem các quá sản NMTC là các tổn thương tiền ung thư WHO (2003) phân loại UTNMTC theo cơ chế sinh bệnh học gồm típ phụ thuộc estrogen (típ I) khoảng 80-85% và típ không phụ thuộc estrogen (típ II) khoảng 10-15% Típ I có độ mô học thấp và thường liên quan đến quá sản NMTC, đặc biệt quá sản không điển hình.

1.4.4 Lâm sàng

1.4.4.1 Triệu chứng cơ năng

Một số dấu hiệu lâm sàng chính của UTNMTC là:

- Ra máu âm đạo bất thường ở phụ nữ mãn kinh hoặc rong kinh, rong huyết ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc còn kinh Triệu chứng này hay gặp khoảng (80%) Theo Đào Thị Hợp (1986), triệu chứng ra máu bất thường gặp 95,9%, theo Diêm Thị Thanh Thuỷ, triệu chứng này chiếm 96,82%

- Chảy dịch hôi âm đạo có thể gặp khoảng 30% các bệnh nhân Chảy dịch thường do nhiễm khuẩn, máu lẫn chất hoại tử tạo mùi hôi Tác giả Đào Thị Hợp gặp triệu chứng này là 30,61%, Diêm Thị Thanh Thuỷ gặp 21,42%

- Đau vùng hạ vị thường xuất hiện muộn khi khối u đã lan tràn hoặc xâm lấn vào các bộ phận khác trong hố chậu, triệu chứng này có thể gặp khoảng 20,4%

1.4.4.2 Triệu chứng thực thể

Các dấu hiệu thăm khám lâm sàng thường ít thấy Đặt mỏ vịt chẩn đoán loại trừ trường hợp ra máu từ CTC Nếu bệnh nhân đến ở giai đoạn muộn có thể thấy thân tử cung to, hoặc có xâm lấn CTC, âm đạo hay có dấu hiệu di căn xa

1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG

Trong ung thư nội mạc tử cung có những đặc điểm có thể phát hiện sớm Tuy nhiên do ung thư nằm trong buồng tử cung nên khó phát hiện hơn ung thư khác Để chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung người ta có thể áp dụng nhiều phương pháp chẩn đoán

+ Phiến đồ âm đạo (phiến đồ Papanicolaou) là phương pháp đơn giản, rất

có giá trị trong chẩn đoán ung thư cổ tử cung nhưng không hiệu quả (60%) trong phát hiện ung thư nội mạc tử cung vì tế bào nội mạc tử cung khó bong

và có thể thoái biến trong buồng tử cung và ống cổ tử cung nên khi lấy bệnh phẩm ở túi cùng sau âm đạo thì số lượng tế bào nội mạc tử cung rất ít Tuy nhiên phương pháp này cho phép loại trừ các thương tổn cổ tử cung

+ Phiến đồ âm đạo chỉ có giá trị khi kết quả dương tính , tuy nhiên nếu kết quả âm tính thì không hẳn loại trừ ung thư nội mạc tử cung vì có 6 đến 25% âm tính giả và khi cổ tử cung chít hẹp không thể thực hiện lấy bệnh phẩm bằng phương pháp này để xét nghiệm được

1.5.1.2 Nạo, hút sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học

Phương pháp nạo, hút sinh thiết đã khắc phục hạn chế của phương pháp lấy bệnh phẩm theo phương pháp Pap-Smear và tỷ lệ chính xác khá cao từ 85% trở lên

- Bằng ống hút Novak có thể tiến hành hút sinh thiết mù hoặc có hướng dẫn bởi Xquang Chất hút từ buồng tử cung được bơm lên phiến kính cố định

và nhuộm Kết quả dương tính sẽ có giá trị chẩn đoán, nhưng khi kết quả âm tính sẽ không có giá trị loại trừ ung thư

- Người ta còn dùng ống hút bơm vào buồng tử cung 2-6ml nước muối sinh lý để rửa nội mạc tử cung sau đó hút trực tiếp ra rồi đem ly tâm và làm phiến đồ Phương pháp này có thể gây tai biến như thủng tử cung, nhiễm khuẩn…cho bệnh nhân nên khi chỉ định cần hết sức nghiêm ngặt

- Ngoài ra, có thể lấy dụng cụ chuyên dùng là bàn chải nhỏ, xoay tròn trong buồng tử cung để thu thập bệnh phẩm phương pháp này thường gây chảy máu cho bệnh nhân và nguy cơ nhiễm khuẩn hoặc lan tràn ung thư cao

- Sinh thiết nội mạc tử cung là một thủ thuật đơn giản, dễ làm và được bệnh nhân chấp nhận Thủ thuật này không cần nong cổ tử cung mà chỉ cần đưa vào trong buồng tử cung một thìa nhỏ, nạo một mẩu niêm mạc tử cung Mẫu bệnh phẩm này cho phép chẩn đoán bệnh và mức độ tổn thương Tuy nhiên nếu phối hợp với một phương pháp xác định vị trí như Xquang hoặc siêu âm bằng đầu dò âm đạo hoặc soi buồng tử cung thì có giá trị chẩn đoán

và tiên lượng cao hơn

- Để khắc phục cho việc mẫu bệnh phẩm quá nhỏ, dễ bỏ sót tổn thương còn đang khu trú người ta tiến hành nạo buồng tử cung chẩn đoán giải phẫu bệnh lý

Phương pháp này cho đến nay vẫn được coi là phương pháp đáng tin cậy với ưu điểm là kỹ thuật đơn giản, rẻ tiền, có khả năng làm ở nhiều cơ sở

và mẫu bệnh phẩm thu được có chất lượng tốt phát hiện được các tổn thương ung thư và tiền ung thư dễ dàng, đồng thời còn có tác dụng cầm máu Mặc dù vậy nhưng do 70% các trường hợp ra máu âm đạo sau MK là do viêm teo niêm mạc tử cung cho nên có thể không nạo ra được tổ chức để làm mô bệnh học và việc nạo buồng tử cung cũng có thể gây tai biến thủng tử cung cho bệnh nhân Có trường hợp bệnh nhân chít hẹp cổ tử cung hoặc do đau đớn, quá sợ hãi phải nạo vài ba lần, nhất là khi ung thư khu trú ở sừng tử cung hoặc nằm ở vị trí đặc biệt, khi buồng tử cung bị biến dạng do có khối u chèn ép

1.5.2 Soi buồng tử cung chẩn đoán

Phương pháp soi buồng tử cung được biết từ năm 1805, đến nay phương pháp này chỉ nhờ có máy nội soi hiện đại Microhysteroscopy đã chẩn đoán được các trường hợp nghi ngờ với độ chính xác cao, nhất là khi được kết hợp với sinh thiết buồng tử cung

Phương pháp này cho phép quan sát trực tiếp buồng tử cung, đánh giá tình trạng niêm mạc tử cung, các tổn thương trong buồng tử cung và sinh thiết khi có nghi ngờ

1.5.3 Chụp buồng tử cung có cản quang

Chụp buồng tử cung có cản quang đã được biết đến từ lâu trong chẩn đoán ung thư tử cung, thông qua hình ảnh gián tiếp trên phim như hình bờ của niêm mạc tử cung, hoặc hình răng cưa của niêm mạc, lỗ rỗ ruột bánh mỳ đã giúp cho chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung khá chính xác Với phương pháp này đã giúp cho việc lấy bệnh phẩm để chẩn đoán tế bào được chính xác Ngoài ra còn có thể xác định được các tổn thương bất thường ở vòi trứng khi

có sự chèn ép của khối u bên ngoài tử cung Tuy nhiên nó có thể làm lan tràn các tế bào ung thư vào ổ bụng và chỉ được tiến hành khi tử cung không có tình trạng chảy máu mà bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung thì hầu hết có chảy máu tử cung vì vậy hiện nay thế giới không dùng nữa

1.5.4 Siêu âm bằng đầu dò âm đạo

Siêu âm bằng đầu dò âm đạo đánh giá được kích thước tử, độ dày niêm mạc tử cung một cách chính xác, có thể đánh giá mức độ xâm lấn của khối u vào cơ tử cung và có thể định hướng vị trí sinh thiết niêm mạc tử cung

1.5.5 Chụp CT hay MRI vùng tiểu khung – tử cung

Ngày nay CT, MRI được chỉ định rộng rãi trong ung thư nói chung và UTNMTC nói riêng, cho phép đánh giá chẩn đoán u tại chỗ và các mức độ xâm nhập u cũng như những tổn thương nghi ngờ di căn

1.5.6 Xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học

Một số tác giả nêu lên giá trị của xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học như: CA 125….có nồng độ tăng lên trong ung thư nội mạc tử cung

Thực tế CA 125 không mang tính đặc hiệu cho ung thư nội mạc tử cung CA 125 có thể tăng trong một số trường như u buồng trứng, lạc nội mạc

tử cung và giá trị thường tăng nhanh ở giai đoạn tái phát hoặc di căn Vì vậy, thực tế xét nghiệm này chỉ có giá trị tiên lượng và theo dõi mức độ tiến triển của bệnh

Ngoài các phương pháp chẩn đoán đã đưa ra ở trên, trong y văn còn mô

tả phương pháp chẩn đoán test progesteron, nhưng độ đặc hiệu của phương pháp chẩn đoán này rất thấp có tới 97% âm tính giả và trong thực tế không sử dụng phương pháp này vào chẩn đoán ung thư nội mạc tử cung

1.6 CHẨN ĐOÁN UTNMTC BẰNG MÔ BỆNH HỌC

1.6.1 Đại thể

Tử cung thường có hình dạng và kích thước bình thường, mật độ mềm, giai đoạn muộn có thể gây biến dạng tử cung do mô u phát triển làm gia tăng kích thước xâm nhiễm hay phá hủy cơ tử cung Nếu bổ dọc tử cung theo mặt sau

có thể gặp hình ảnh đại thể khác nhau như sau

+ Mô u mủn, màu trắng chiếm toàn bộ tử cung rơi xuống ống cổ tử cung, khi gạt bỏ phần trên thấy mô u bám chặt và cơ tử cung hay lấn sâu xuống bề dày thành cơ tử cung (1/3 -2/3) hoặc toàn bộ lớp cơ đến sát thanh mạc Thể bệnh này hay gặp ở những bệnh nhân còn trẻ tuổi

+ Mô u chỉ phát triển ở 1, 2, 3 vùng tạo thành các nhân u màu trắng, mềm phát triển cả về phía thành cơ lẫn niêm mạc, dễ phân biệt với mô lành bao bọc xung quanh Khối u cũng có thể chỉ phát triển về phía buồng tử cung tạo thành polyp

+ Niêm mạc dày, gồ ghề, sùi lên thành nhú, mềm nát như cháo hoặc chảy máu.

Nhưng dù hình thái thế nào ung thư vẫn xuất phát từ một điểm của niêm mạc tử cung và lan thành một đám dạng polyp hay thâm nhập sâu Mô của u màu vàng xám hay mủn nát và có những ổ hoại tử, thường gặp khối u ở thành trước hơn thành sau

1.6.2 Vi thể

+ Các tế bào ung thư xếp thành tuyến nhú hay thành đám…

+ Hình ảnh ác tính của tế bào biểu hiện:

 Nhân tế bào lớn, kích thước thay đổi, tăng nhiễm sắc rõ

 Màng nhân không đều, dày gồ ghề

 Hình ảnh nhân chia bất thường hoặc nhân quái

 Nguyên sinh chất của tế bào ít, bắt màu nhạt

 Tế bào mất cực tính

 Tăng sinh quá mức tế bào biểu mô, tạo ra cầu nối trong lòng tuyến Các tuyến nhập vào nhau không có mô đệm ngăn cách

 Kích thước các tuyến thay đổi không đều

+ Tùy theo độ biệt hóa có hình ảnh khác nhau như:

 Có hình ảnh rất giống quá sản không điển hình và có sự hiện diện của các tế bào ác tính, nhưng lớp cơ tử cung chưa bị xâm lấn

 Các tuyến nhỏ hơn và ép vào nhau, lớp cơ mới bị xâm lấn và các hình ảnh thể hiện ác tính rõ rệt

 Có thể trông thấy cấu trúc ống tuyến nhỏ và các tế bào không biệt hóa Đây là loại ác tính nhất

 Thêm vào đó còn có thể thấy hình ảnh dị sản biểu mô lát tầng, biểu hiện có những vùng dị sản biểu mô lát tầng với các mức độ ác tính khác nhau, đôi khi làm khó xác định nguồn gốc của một khối u lan tràn mạnh

1.7 PHÂN LOẠI UTNMTC THEO MÔ BỆNH HỌC

Dựa vào hình thể tế bào, chất nhân, màng nhân, nguyên sinh chất, hốc, chất chế tiết và mức độ biệt hóa của các tế bào mà UTNMTC được chia thành các loại khác nhau Trong đó hầu hết là ung thư biểu mô tuyến (adeno – carcinom) chiếm 75 -80% (có thể là ung thư lớp biểu mô trụ của niêm mạc tử cung hoặc từ các tuyến của tử cung), ung thư tuyến gai ít gặp hơn chiếm 20%

và ung thư tế bào sáng lại càng hiếm, chỉ chiếm 2%

- Phân loại của WHO 2003 hiện nay được sử dụng rộng rãi, gồm các loại sau:+ UTBM tuyến dạng NMTC (Endometrioid adenocarcinoma)

Biến thể với biệt hoá vảy

Biến thể tuyến nhung mao

Biến thể chế tiết

Biến thể tế bào có lông

+UTBM tuyến chế nhày

+ UTBM tuyến thanh dịch

+ UTBM tuyến tế bào sáng

+ UTBM tuyến hỗn hợp

+ UTBM tế bào vảy

+ UTBM tế bào chuyển tiếp

+ UTBM tế bào nhỏ

+ UTBM không biệt hóa

- Phân độ mô học theo FIGO (1988) và WHO (2003) có 3 độ mô học sau:+ Độ 1 (G1) (biệt hóa cao): <5% các tế bào u sắp xếp thành đám đặc.+ Độ 2 (G2) (biệt hóa vừa): 6-50% các tế bào u sắp xếp thành đám đặc.+ Độ 3 (G3) (kém biệt hoá): > 50% các tế bào u sắp xếp thành từng đám đặc

Độ ác tính của nhân được xác định bởi: Sự thay đổi kích thước, hình dạng, sự phân bố chất nhiễm sắc và kích thước hạt nhân.

Độ 1: nhân có hình oval, lớn ít, chất nhiễm sắc phân tán đều

Độ 3: nhân lớn rõ và đa hình thái, chất nhiễm sắc không đều, thô,hạt nhân bắt mầu ái toan rõ

Độ 2: nhân có đặc điểm giữa độ 1 và độ 3 Nhân chia hoạt động và nhân chia bất thường gia tăng theo độ nhân

- Độ ác tính của u theo tác giả Alkushi và CS

Năm 2005, tác giả Alkushi và CS đề nghị hệ thống phân loại mới chia độ

ác tính UTNMTC thành độ thấp (Low-grade), độ cao (High-grade) dựa vào các tiêu chuẩn sau:

1) hình dạng nhú hoặc đám đặc là chủ yếu

2) Chỉ số nhân chia ≥ 6 trên 10 vi trường có độ phóng đại lớn

3) Nhân không điển hình rõ rệt

+ Độ thấp: Nhiều nhất có 1 trong 3 tiêu chuẩn trên

+ Độ cao: Ít nhất có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên

1.8 SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ NỘI MẠC TỬ CUNG

Ung thư nội mạc tử cung lan tràn theo 4 đường

1.8.1 Lan tràn tại chỗ (hay gặp)

Ung thư nội mạc tử cung lan tràn chậm chạp theo bề mặt và vào lớp cơ

tử cung, có thể làm cho tử cung to dần lên một cách đáng kể hoặc lan tràn tới vòm âm đạo

1.8.2 Lan tràn theo đường tĩnh mạch

Lan tràn các tế bào ung thư của nội mạc tử cung theo đường này không phổ biến và mang tính đặc thù, rất ít gặp ung thư lan tràn theo con đường này tới âm đạo

1.8.3 Lan tràn theo ống dẫn trứng

Các tế bào ung thư trong ung thư nội mạc tử cung lan tràn theo máu kinh, trào qua ống dẫn trứng tới phúc mạc, di căn đến buồng trứng

1.8.4 Lan tràn theo đường bạch huyết

Khoảng 10-30% lan tràn theo con đường này

Các tế bào ung thư lan tới các hạch trong chậu hông và đáy dây chằng rộng, buồng trứng và âm đạo Ung thư nội mạc tử cung lan tràn theo đường này thường gặp khi đã lan sâu vào lớp cơ của tử cung

1.9 PHÂN LOẠI UTNMTC THEO FIGO (HIỆP HỘI SẢN PHỤ KHOA THẾ GIỚI) NĂM 2008

Phân loại UTNMTC theo giai đoạn lâm sàng của Hiệp hội sản phụ khoa thế giới được sử dụng rộng rãi để theo dõi tiến triển, điều trị và tiên lượng bệnh

Phân loại UTNMTC theo giai đoạn lâm sàng theo FIGO 2008

 Giai đoạn IA: U tại chỗ hoặc xâm nhập dưới 1/2 chiều dày lớp cơ

 Giai đoạn IIIC1: Hạch chậu dương tính; độ 1, 2, 3

 Giai đoạn IIIC2: Hạch cạnh động mạch chủ dương tính, có hoặc không có dương tính hạch chậu; độ mô học 1, 2, 3