Nghiên cứu nồng độ vitamin d, mật độ xương và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ

Loạn dưỡng xương do thận là một thuật ngữ chỉ cho các bệnh vềxương xuất hiện khi bị STM có nguồn gốc chuyển hóa, hậu quả của sự pháhủy nhu mô thận và thay đổi cân bằng về calci và phosph

Phòng ngừa sự phát triển cường cận giáp thứ phát và loãng xương dothận được coi là trọng tâm chính của nhà thận học trong quá khứ Tuy nhiên,tầm quan trọng của bệnh thận mãn tính ngày càng được thừa nhận và liênquan rất nhiều với tiến triển của suy thận, tim mạch và tử vong [24].

Vitamin D được coi là một nhóm tiền hormon tan trong dầu rất cầnthiết cho tăng canxi ở ruột và hấp thụ phosphate Vitamin D không chỉ đơnthuần là một vitamin D thông thường mà là nó còn được biết như là mộthormone đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của xương [37]

Suy thận mạn, cường cận giáp, thiếu máu, thiếu hút vitamin D là nhữngyếu tố nghuy cơ của loãng xương ở cả nam và nữ [29] Tuy nhiên, sự thiếuhút vitamin D và các biểu hiện bệnh xương trong STM thường kin đáo, khóphát hiện, khi đã có triệu chứng lâm sàng như đau xương, gãy xương bệnh lýthi nặng Hậu quả của nó là gây giảm sự hoạt động, thậm chí tàn phế, làmgiảm chất lượng cuộc sống của bệnh, toàn trạng bệnh nhân nặng lên có nguy

cơ tử vong sớm

Cùng với sự tiến bộ của y học, đã có nhiều phương pháp để đánh giátổn thương xương, trong đó có phương pháp đo mật độ xương (MĐX) Hiệnnay có nhiều kỹ thuật đo MĐX, nhưng đo MĐX bằng phương pháp hấp thụ

năng lượng kép X quang (DXA) được xem là phương pháp chuẩn để đánh giáMĐX cũng như để chẩn đoán loãng xương [5], [6]

Hiện nay ở Việt Nam chúng tôi chưa thấy có nghiên cứu cụ thể về nồng

độ vitamin D, mật độ xương và một số yếu tố liên quan đến điều trị thay thế

thận suy Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ vitamin D, mật độ xương và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ”

nhằm mục tiêu:

1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ vitamin D, mật độ xương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

2 Khảo sát một số yếu tố liên quan đến nồng độ vitamin D và mật

độ xương ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Suy thận mạn tính

1.1.1 Định nghĩa suy thận mạn [2], [11], [12].

Suy thận mạn (STM) là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triểnmạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa và các nephron chứcnăng giảm sút từ từ mức lọc cầu thận (MLCT), thận không còn đủ khả năngduy trì tốt sự cân bằng của nội mô dẫn đến hàng loạt các biến loạn về lâmsàng và sinh hóa của các cơ quan trong cơ thể

Bệnh thận đươc coi là mạn tính khi có một trong hai tiêu chuẩn sau:

- Tổn thương kéo dài trên 3 tháng dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc hoặcrối loạn chức năng thận Những rối loạn này có thể làm giảm hoặc khônggiảm MLCT, được thể hiện ở các tổn thương về mô bệnh học, biến đổi vềsinh hóa máu, nược tiểu hoặc hình thái của thận qua chẩn đoán hình ảnh

- Mức lọc cầu thận dưới 60ml/phút/1,73m2 liên tục trên 3 tháng, có thể

có tổn thương cấu trúc thận đi kèm hoặc không

1.1.2 Biểu hiện lâm sàng của suy thận mạn [2], [11], [12].

- Phù: Ở bệnh nhân STM do viêm cầu thận mạn thường là phù (trừ giảiđoạn đái nhiều)

- Thiếu máu: Thiếu máu có thể nặng hay nhẹ tuy vào giai đoạn suy thận.Suy thận càng nặng, thiếu máu càng nặng

- Tăng huyết áp: Là biểu hiện rất thương gặp Khoảng 80% bệnh nhân cótăng huyết áp

- Suy tim: Khi có suy tim thường là muộn do hậu qua của giữ muối, giữnước và tăng huyết áp lâu ngày

- Xuất huyết: Chảy máu dưới da và niêm mạc là thương gặp

- Các triệu chứng khác

+ Buồn nôn, nôn, ỉa chảy

+ Ngứa: là biểu hiện ngoài da thường gặp, do lăng động calci trong da.+ Hôn mê: là biểu hiện lâm sàng cuối cùng của hội chứng ure máu cao

1.1.3 Biểu hiện cận lâm sàng của suy thận mạn [2], [11], [12].

- MLCT giảm: Bình thường MLCT bằng 120ml/phút MLCT giảm mộtcách từ từ theo thời gian, khi MLCT càng giảm, suy thận càng nặng

- Nito phi protein máu cao: Ure, creatinine, acid uric máu tăng

- Kali máu tăng: Khi suy thận nặng có kèm theo toan máu hoặc không,hoặc đợt cấp của suy thận mạn thương làm cho khả năng đào thải kali kémdẫn tới

- PH máu giảm: suy thận giải đoạn 3-4, pH máu giảm, dự chữ kiềmgiảm, kiểm dư giảm biểu hiện của toan máu

- Rối loạn calci và phosphor: Suy thận càng nặng thì calci máu cànggiảm và phosphor máu càng tăng

- Bất thường về thể tích và thành phần nước tiểu

+ Thể tích nước tiểu: Đái nhiều về đêm là dấu hiệu của suy thận mạn.suy thận mạn nặng, nước tiểu vẫn được 500 – 800 ml/24 giờ

+ Protein niệu: Nếu VTBTM thì chỉ trên dưới 1g/24 giờ

+ Hồng cầu niệu: suy thận do VCTM thì ít gặp đái máu Nếu có đái máuphải nghĩ đến sỏi thận tiết niệu

+ Bạch cầu niệu và vi khuẩn niệu: Có trong trường hợp suy thậnVTBTM Có thể gặp đái mủ

+ Trụ niệu: Có trụ hạt hoặc trụ trong tuy nhiên không phải bao giờ cũngthấy trụ niệu ở bệnh nhân suy thận mạn do bệnh lý cầu thận

+ Ure và creatinine niệu giảm: Càng suy thân nặng ure và creatinine niệucàng thấp

1.1.4 Chẩn đoán xác định suy thận mạn [2], [11], [12].

• Chẩn đoán có suy thận: Dựa vào giảm MLCT Trong thực hành lâm

sàng khi nồng độ creatinine máu >130µmol/l được coi là suy thận

• Chẩn đoán tính chất mạn tính: Dựa vào một số biểu hiện sau

- Tiền sử: có tiên sử bệnh thận tiết niệu hoặc có liên quan tới thận tiếtniệu (tăng huyết áp, đái tháo đường….)

- Lâm sàng: da và niêm mạc nhợt, thiếu máu bình sắc, thiếu máu càngtăng thi bệnh càng nặng

- Siêu âm: giảm kích thượng thận trong VCTM hoặc nhu mô thận mỏng,thước thận ko giảm mà ngược lại tăng lên

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn suy thận [2], [11], [12], [50]

Theo Hội thận học Hoa kỳ (2002): Dựa vào MLCT, bệnh suy thận mạntính được chia lam 5 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: MLCT bình thường từ 90 – 130 ml/phút/1,73m2

- Giai đoạn 2: MLCT giảm nhẹ từ 60 – 90 ml/phút/1,73m2

- Giai đoạn 3: MLCT giảm trung bình từ 30 – 60 ml/phút/1,73m2

- Giai đoạn 4: MLCT giảm nặng từ 15 – 30 ml/phút/1,73m2

- Gian đoạn 5: MLCT giảm rất nặng từ 0 – 15 ml/phút/1,73m2

1.1.6 Bệnh xương do suy thận mạn

STM có rất nhiều biến chứng trên các cơ quan khác nhau Suy thận càngnặng thì biến chứng càng nhiều và bệnh nhân thường tử vong do các biếnchứng đó Loạn dưỡng xương do thận là một thuật ngữ chỉ cho các bệnh vềxương xuất hiện khi bị STM có nguồn gốc chuyển hóa, hậu quả của sự pháhủy nhu mô thận và thay đổi cân bằng về calci và phosphor [18], [22], [27],[34] Bắt đầu từ suy thận giai đoạn 3, khi MLCT giảm dưới 50 - 70% trong sốbệnh nhân có biểu hiện tổn thương về mô học ở xương [6], [18], [20], [21],[26], [32], [40], [41] Có nhiều loại loạn dưỡng xương do STM gây nên như:

loạn dưỡng xương do chu chuyển xương cao liên quan tới cường tuyến cạngiáp thứ phát từ đó gây nên viêm xương xơ nang, hoặc loạn dưỡng xương dochu chuyển thấp gây nên tình trạng nhuyễn xương và bệnh xương bất sản,[77] Vào giai đoạn cuối của STM cường cận giáp thứ phát có thể gặp tới 45 -50%, tiếp theo là bệnh xương hỗn hợp, bẹnh xương bất hoạt chiếm tỷ lệkhoảng 20 – 30 % Các bệnh xương khác ít gặp hơn [45], [52]

1.1.7 Cường cận giáp thứ phát (Secondary hyperparathyroidism)

Cường cận giáp thứ phát là kết quả của tăng cùng lúc với khối lượngtuyến cận giáp và tăng bài tiết PTH bởi từng tế bào Khi MLCT < 60ml/phút,phần lớn bệnh nhân STM đã có biến chứng tuyến cận giáp thứ phát [17], [22],[47] Ở những bệnh nhân này, tổn thương cổ điển nhìn thấy trên sinh thiếtxương là viêm xương xơ nang (osteitis fibrosa cystica) [18], [22] Viêmxương xơ nang có những dấu hiệu đặc trưng trên mô bệnh học xương là tăngchu chyển xương, tăng số lượng tế bào tạo xương và hủy xương, tăng sốlượng các sợi collagen, tăng các vị trí hủy xương và tạo xương [41]

- Vai trò của calcitriol: Thận bình thường là cơ quan chịu trách nhiệmsản xuất calcitriol Ở giai đoạn 2 của STM (MLCT 60-89ml/phút) nhiều bệnhnhân đã có mức calcitriol giảm dưới mức bình thường [15], [16] Nông độ củacalcitriol giảm tỷ lệ thuận với sự giảm MLCT

Giảm calcitrol huyết tương dẫn đến cường cận giáp thông qua 3 cơ chế:

• Giảm calci máu do giảm hấp thu calci ở ruột.

• Sự kháng của xương đối với tác dụng tăng calci của PTH.

• Sự rối loạn điêu hòa trực tiếp việc sản xuất PTH do giảm các thụ thể

đóng vai trò trung gian trong tác dụng của nó bên trong các tế bào cận giáp,làm mất đi sự chỗi tiết hormone cận giáp và do vậy làm tăng nồng độ PTHlưu hành

- Vai trò của hạ calci máu: Giảm calci ion hóa và calci huyết tương vớirối loạn chức năng thận (thường khi MLCT 15-29ml/phút) dẫn đến cân bằng

âm về calci [16], [36] Nó là hậu quả của giảm vận chuyển tích cực calci ởruột, tăng phosphor máu, ăn thiếu calci, nồng độ calci thấp trong dịch lọc thậnnhân tạo

- Vai trò của phosphor: Điều hòa chuyển hóa phosphor chủ yếu xảy ra ởthận Khi MLCT giảm ở mức 20-25 ml/phút, khả năng đào thải phosphor củathận bị giảm và xuất hiện tăng phosphor máu [19] Nó tác động trực tiếp haygián tiếp lên sự tiết PTH bằng 3 cách:

+ Giảm calci ion hóa huyết tương Sự lắng động calci trong xương tùythuộc vào khả năng lấy được phosphor từ đó mà sự ứ động phosphor trong huyếttương sẽ thuận lợi cho calci đi vào xương và góp phần làm giảm calci huyết.+ Giảm tiết calcitriol qua yếu tố tăng trưởng nhuyên bào sợi (FGF-23).+ Kích tích trực tiếp tăng tiết PTH

- Vai trò của toan máu: Toan máu cũng tham gia vào quá trình gâycương cận giáp Toan máu lam thuận lợi hơn tăng phosphor máu, giảm calcimáu và tổng hopwjcalcitriol bị ảnh hưởng

1.1.8 Một số các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ vitamin D và MĐX của bệnh nhân bị STM

1.1.8.1 Bệnh nhân bị STM cũng chịu ảnh hưởng của các yếu tố thông thường ảnh hưởng tới MDX:

- Tuổi:Từ 35 đến 40 tuổi sự mất xương sinh lý bắt đầu xảy ra ở nam.Giai đoạn mãn kinh, sự mất xương tăng lên nhanh 1 đến 3% mỗi năm và kéodài 5 đến 10 năm sau khi ngừng hoạt động kinh nguyệt Tuy nhiên ngay cảđàn ông cũng xảy ra quá trình mất xương từ độ tuổi từ 50 tuổi trở lên Tuổicàng cao mất độ xương càng giảm Ở người già sự cân bằng giữa quá trình tạoxương bị phá vỡ, chức năng tạo cốt bào bị suy giảm do vậy dẫn đến tình trạng

mất xương.Mặt khác ở người già trên 70 tuổi vi thiếu calci do giảm hấp thucalci ở ruột giảm tái hấp thu calci ở ống thận, giảm tổng hợp vitamin D tại da

và sự sai lạc tổng hợp 1-25 dihydroxy cholecalciferol (do giảm hoạt động của1α-hydroxylase tại thận) dẫn đến cường cận giáp, sự dư thừa hormone PTHlàm tăng hủy xương và tái tạo xương dẫn đến thiếu năng xương (đặc biệtxương đặc) làm tăng nguy cơ gãy xương

- Yếu tố vận động: Sự giảm vận động ở người lớn tuổi cũng là yếu tố nguy

cơ gây loãng xương Khi cơ thể hoạt động, vận động của cơ kích tích sự tạoxương và tăng khối lượng xư ơng Giảm vận động dẫn đến sự mất xương nhanh

- Yếu tố dinh dưỡng: dinh dưỡng ảnh hưởng rất lớn đến tình trạng của bộxương Chế độ ăn không đầy đủ calci sẽ ảnh hưởng đến sự đặt được đỉnh caocủa khối xương và sự mất xương sau này

- Yếu tố cân nặng: Ở những phụ nữ nhẹ cân sự mất xương xảy ra nhanhhơn và tần suất gãy cổ xương đùi và xẹp đốt sống do loãng xương cao hơn.Ngược lại, cân nặng cao là một yếu tố bảo vệ cơ thể khỏi tình trạng mấtxương thông qua việc tăng tạo xương và tăng chuyển hóa androgen của tuyếnthượng thận thành estrogen ở mô mỡ

- Yếu tố chiều cao: Những người có vóc dáng nhỏ có khối lượng xươngthấp hơn nên có nguy cơ loãng xương

- Thói quen ăn uống sinh hoạt: Sử dụng nhiều rượu, hút thuốc lá cũng làyếu tố nguy cơ gây loãng xương

1.1.8.2 Các hormone ảnh hưởng đến sự tái tạo xương

• Parathyroid (PTH)

PTH là một peptid gồm một cấu trúc chuỗi đơn chứa 84 acid amin, đượctiết ra bởi hai tuyến cận giáp nằm ở phía sau của tuyến giáp Tín hiệu điềukhiển sự điều tiết của TPH là calci trong máu [9] Khi nồng đọ calci trong

máu thấp, PTH cao, khi nồng độ calci trong máu tăng cao sẽ ức chế sản xuấtPTH và do đó nồng độ PTH giảm.

PTH kiểm soát nồng độ calci – phosphor trong máu qua thụ thể PTHcộng với tác động trên xương, ruột và thận Trên xương, gia tăng PTH làm giatăng quá trinh hủy xương do làm tăng hoạt động của các tế bào hủy xương Ởruột, PTH làm tăng hấp thu ion calci qua niêm mạc ruột Ở thận, PTH làmtăng sản xuất 1,25-D, làm tăng hấp thu ion calci và ức chế tái hấp thuphosphor ở ống thận, làm bài tiết phosphor ra nước tiểu Vì vậy, PTH có tácdụng làm tăng nồng độ calci và làm giảm nồng độ phosphor trong máu

• Vitamin D

Vitamin D thường hay thấy ở người dưới hai dạng nội sinh (vitamin D3)

và ngoại sinh (vitamin D2) Tiền chất vitamin D (dạng nội sinh) sinh ra từ 7 –dehydrocholesterol dưới tác động của tia cực tím ở da Sắc tố da và yếu tốtuổi làm giảm sự tổng hợp tiền chất vitamin này Nguồn gốc thứ hai của củatiền vitamin D (dạng ngoại sinh) là thức ăn Tiền vitamin D trải qua 2 lầnhydroxyl hóa:

+ Lần thứ nhất ở gan, trở thành 25 – hydroxyvitamin D (25-D) 25 – Dnày ở dạng dự trữ và không gây ra sự điều tiết sinh lý nào

+ Tiếp đó tại thận diễn ra quá trình hydroxyl hóa lần thuw2 ở vị trí 1α –

25 dihydrovitamin D hay calcitriol, đây là thể hoạt động của vitamin D

* Vai trò và cơ chế hoạt động của calcitriol

Calcitriol là một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính của vitaminD3, bình thường được tạo thành ở thận từ một tiền chất của nó la 25 –hydroxycholecalciferol (25-HCC) Bình thường, lượng chất này được hìnhthành mỗi ngày là 0,5 – 1,0 mcg, và tăng nhiều hơn trong giai đoạn ma sự tạoxương tăng cao (chẳng hạn trong giai đoạn tăng trưởng hoặc lúc có thai).Calcitriol làm thuận lợi cho sự hấp thu calci ở ruột và điều tiết sự khoáng hóa

xương Sự thiếu hút của nó dẫn đến bệnh lý xương Vitamin D tham gia vàođiều hòa calci – phospho trên hoạt động của hai cơ quan ruột và xương.

- Ở ruột: Nó làm tái hấp thu calci bằng cách kích tích quá trình vận chuyểntích cực và tăng vận chuyển qua tế bào của phosphor qua cơ chế chủ động

- Trên tạo cốt bào: Nó làm giảm tăng sinh tạo cốt bào, kích tích biết hóa

và tăng hoạt động phosphor kiềm, tổng hợp protein và không protein (tổnghợp calci xương)

- Trên hủy cốt bào: Làm tăng số lượng và hoạt động của nó qua 1receptor trên tế bào thực bào đơn nhậ của mô tạo máu Tất cả làm tăng tạoxương và thuận lợi cho tạo khoáng xương

• Các hormone khác:

- Các hormone sinh dục:

Estrogen và Testoterol là những hormone sinh dục cần thiết cho sựtrưởng thành của mô xương, vai trò này đã được chứng minh trong việc dựphòng mất xương do mãn kinh và tuổi tác

- Glucocorticoid: là hormone do vỏ thương thận tiết ra các tác dụng lên

chuyển hóa xương và chất khoáng của xương làm tăng hủy xương và làmgiảm tạo xương

- Calcitonin: Là một polupeptid được tiết bởi tế bào C của tuyến giáp có

tác động ngược với PTH, ức chế hủy cốt bào, ức chế sự hủy xương, nhưngkhông lam thay đổi sự tái tạo xương

- Insulin: được tông hợp từ tế bào β của tụy tạng Insulin điều chỉnh sự

hủy xương và có kích thích rõ rệt lên sự tổng hợp chất nền củ xương, rất cầnthiết cho sự calci hóa bình thường của xương

- Thyroid hormone: các hormone t3, t4 của tuyến giáp rất cần thiết cho

sự tăng trưởng và phát triển bình thường của xương do vai trò chuyển mô sụn

1.2 Vitamin D

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc vitamin D

Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu Một số dạng củavitamin D được phát hiện:

Vitamin D1: Phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1.Vitamin D2: Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin D3: Cholescalciferol (sản xuất từ 7 – dehydrocholesterol trong da).Vitamin D4: 22 – dihydroergocalciferol

Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7 – dihydrositocalciferol)

Trong đó hình thức chủ yếu của vitamin D là vitamin D2 và vitamin D3.Vitamin D2 có nhiều trong thực vật, nấm, động vật không xương sống.Vitamin D3 được tổng hợp từ 7 – dehydrocholesterol dưới da, dưới tác dụngcủa tia cực tím 290nm – 310nm đặc biệt ở bước sóng 295 – 297 nm, 7 –dehydrocholesterol → cholescalciferol (vitamin D3) Da của con người códung lượng lớn để sản xuất vitmin D Trong điều kiện bình thường, da có thểcung cấp cho cơ thể 80 – 100% nhu câu vitamin D [42], [53], [54]

Vitamin D trong cơ thể thu được từ những nguồn sau:

• Cơ thể tự tổng hợp vitamin D3 từ chất 7 – dehydrocholesterol ở dưới dadưới tác dụng tia cực tím trong ánh sang mặt trời

• Từ thức ăn và các chất bổ xung dưới dạng vitamin D hoặc tiền vitamin D.

• Ngoài ra trẻ nhũ nhi có lượng vitamin D dự trữ trong thời kỳ bào thai

Nhu cầu vitamin D của cơ thể: Đối với trẻ nhỏ 100 – 200 IU/ngày Tuổicàng tăng nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nư có thai và cho con búnhu cầu có thể tăng lên 200IU/ngày Cả vitamin D2 và vitamin D3 điều được

sử dụng để bổ xung cho người [38], [10]

1.2.2 Cơ chế tổng hợp vitamin D

Trong da, dưới tac dụng của tia cực tím 7 – dehydrocholesterol pản ưngtạo sản phẩm tiền vitamin D3 Tiền vitamin D3 đồng phân tự phát thànhvitamin D3

Vitamin D3 (sản xuất trong da hay hấp thu qua thức ăn) qua gan đượchydroxylated tại C25 tạo 25 – hydroxylateceferol (25 OHD) nhờ enzim 25 –hydroxylase (CYP2R1)

25 OHD qua thận chuyển hóa tiếp thành có hoạt tính sinh học chính là(1,25(OH)2D hay calcidiol) và 24R,25 (OH)2D3 nhờ enzim 1-α hydro xulase(CYP27B1)

Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua mật vàoruột và được tái hấp thu tại ruột Có khoảng 35 chất là chuyển hóa củavitamin D đã được xác định, các chất chuyển hóa có thể là sản phẩm thoái hóacủa vitamin D [48] Hầu hết quá trình hydroxyl hóa ở vị trí C23, C24 và C26

Sự nối tiếp chuyển hóa gây nên sự khử hoạt tính sinh học của 1,25 (OH)2Dtạo ra sản phẩm cuối cùng là 1 hydroxyvitamin D – 23 carboxylic axid tantrong nước không có hoạt tính sinh học [38]

Điều hòa qua trình tổng hợp 25 OHD và 1,25 (OH)2D theo cơ chế điềuhòa ngược, yếu tố điều hòa chính là nồng độ của nó Ngoài ra khi Ca máugiảm tuyến cận giáp tăng sản xuất PTH kích thích hoạt tính CYP27B1 làmtăng tổng hợp 1,25 (OH)2D ở thận tăng hấp thu Ca ở ruột, huy động Ca ởxương và ngược lại Mặt khác giảm phospho máu cũng sẽ kích thích hoạt tínhenzim CYP27B1 Một số hormon prolactin, GH, oestogen, insulin vàcalcitonin cũng kích thích tổng hợp 1,25(OH)2D [10]

1,25(OH)2D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25 OHD ở thận bằng cáchgiảm hoạt động CYP27B1 và tăng chuyển hóa 24,25(OH)2D 24,25(OH)2D làchất chuyển hóa lưu hành của 25 OHD ở thận dưới xúc tác của CYP27B1

chuyển thành 1,24,25 (OH)3D 1,25(OH)2D cũng là cơ chất cho 24hydroxylase để chuyển thành 1,24,25 (OH)3D Chất này có ít hieuj lực sinhhọc so với 1,25 (OH)2D.

Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua đườngmật vào ruột và được tái hấp thu tại ruột

+ Một số yếu tố ảnh hưởng đến hàm lượng vitamin D trong cơ thể:

- Chế độ thức ăn và cường độ ánh sáng mặt trời Một số phong tục tậpquán lạc hậu làm hạn chế sự tiếp xúc của da với ánh sáng mặt trời Thức ăn ítvitamin D, người mẹ trong thời kỳ mang thai bị thiếu vitamin D dẫn đến dựtrữ của vitamin trẻ kém

- Một số thuốc làm ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D: Rifamficin,Phenytoin, Carbamazepine, corticoid [38]

Ánh sáng mặt trời

25 hydroxylase ở gan

1-α-hydroxylase ở thận

Receptor Vitamin D

Sơ đồ 1.1 chuyển hóa vitamin D

1.2.3 Cơ chế tác dụng sinh học của 1,25(OH) 2 D

1,25(OH)2D được giải phóng vào trong tuần hoàn gắn vao protein vậnchuyển, có tính chất của hormon steroid cổ điển được bài tiết ở cơ quan nôi

7 – dehydrocholesterol

Trong da

Thức ăn

Ergocalciferol (D2)Cholecalciferil (D3)

25 – hydroxyvitamin D

1,25 – dihydroxyvitamin D(1,25-dihydroxycholecalciferol)

Calcitriol hoạt động

Chức năng sinh học

tiết (thận) và đươc vận chuyển đến mô đích ruột, xương Tại đây nó gắnvào cac receptor của vitamin D (VDR) và điều khiển tổng hợp RNAm và dịch

mã protein để tiến hành hoạt động sinh học của hormon Thách thức của y họchiện đại đó là giảm nguy cơ mắc ung thư, các bệnh tự miễn, các bệnh nhiễmtrùng, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch Năm 2007 tạp chí Time đã tríchdẫn những lợi ích của vitamin D trong danh sách “Tốp 10 đột phá y tế” vớiviệc khám phá ra rằng vitamin D điều chỉnh hoạt động của gene mã hóa chopeptide kháng khuẩn, mặc dù nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện trênvitamin D, các cơ chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm về vai trò của nó chưađược làm sáng tỏ [33], [31]

1.2.4 Các phương pháp định lượng vitamin D

Vitamin D3 (25-OH) được sử dụng để dánh giá tính trạng vitamin Dtrong huyết thanh Vitamin D3 (25-OH) là chất chuyển hóa lưu hành chính củavitamin D có thời giản bán hủy là 15 ngày, nó phản ánh sản xuất vitamin Dtrong da cũng như các hình thức bổ xung khác từ chế độ dinh dưỡng Nồng độvitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh là của vitamin D3 (25-OH) và vitamin

D2 (25-OH) Hơn 95% vitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh là của vitamin

D3 (25-OH) Tuy nhiên nó không phản ánh vitamin D lưu trữ trong các mô cơthể [29] 1,25(OH)2D thương không được sử dụng để xác định tìnhtrạngvitamin D vì nó co thời gian bán hủy ngắn khoảng 15 giờ và được quyđịnh chặt chẽ bởi hormon tuyến cận giáp, canxi và phosphate sao cho nókhông bị giảm cho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được cải thiện

Nồng độ vitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh phụ thuộc vào nhiềuyếu tố như chủng tộc, địa dư, điều kiện kinh tế xã hội và các phương phápđịnh lượng khác nhau Cho nên trên thế giới vẫn chưa có định nghĩa chuẩn vềnồng độ tối ưu của vitamin D3 (25-OH) huyết thanh

Phân loại của Holick 2007: Nồng độ 25 OHD [39].

1.3 Cấu trúc và chức năng của xương:

1.3.1 Cấu trúc và chức năng của xương [7], [8], [9], [13].

Xương là một liên kết đặc biệt bao gồm các tế bào xương và chất cănbản (bone matrix) Chức năng chính của xương: vận động, bảo vệ và nội tiết(chuyển hóa)

Chất căn bản của mô xương bao gồm các sợi collagen và các mô liênkết khác giàu chất glucoaminoglucin, chất căn bản có thể trở thành calci hóa

Mô xương có xương đặc (xương vỏ) và xương xốp (xương bé) Xương dặcđươc calci hóa 80-90% khối lượng xương, gặp nhiều ở xương tứ (ví dụ cổxương đùi tỷ lệ xương đặc là 75%) Xương xốp được calci hóa 15-25% khốilượng xương gặp chủ yếu ở xương đốt sống (ví dụ cốt sống thắt lưng có tỷ lệxương xốp là 75-80%) Xương có chức năng bảo vệ còn xương xốp có chứcnăng chuyển hóa

- Các tế bào xương:

+ Tế bào tạo xương (osteoblast) có khả năng tổng hợp các thành phâncủa nền xương như các sợi collagen và các chất nền, có vao trò quan trọngtrong quá trình calci hóa

+ Tế bào hủy xương (osteoclast) Cac tế bào này tiết các men tiêu hủysợi collagen, tiết các acid Lactic và acid Citric làm hóa tan muối calci, do vậychức năng của nó là hủy xương và giải phóng calci vào máu

+ Cốt bào (osteocyte) chính là tế bào xương đã liên kết với xương trongquá trình tạo xương và kháng hóa

1.3.2 Sự tái tạo xương

Quá trình tạo – hủy xương: là một quá trinh liên tục, suốt đời và có kiểmthay thế Đổi với xương đặc, tế bào hủy xương tạo ra một hốc (đào thải xươngcũ) Đối với xương xốp, các tế bào hủy xương hoạt động trên bề mặt củaxương Phần lớn quá trình chuyển hóa xương xảy ra ở xương xốp và trên bềmặt của nội cốt mạc của xương đặc Bình thường hai quá trình này dươc duytrì một cách cân bằng cho đến khoảng 40 tuổi Từ tuổi này trở lên hủy cốt bàohoạt động quá mức, hủy xương cao hơn tạo xương dẫn đến giảm khối lượngxương theo thời gian, đặc biệt giải đoạn mãn kinh gây nên tình trạng loãngxương

1.4 Loãng xương

1.4.1 Định nghĩa loãng xương

Năm 2001, Viện Y tế Mỹ đã thống nhất đưa ra định nghĩa loãng xươngnhư sau: Loãng xương là một hội chứng với đặc điểm sức bền của xương bịsuy giảm dẫn đến gia tăng nguy cơ gãy xương Sức bền của xương phản ánh

sự kết hợp của mật độ chất khoáng trong xương và chất lượng xương Chấtlượng xương là tổng hợp những yếu tố liên quan đến cấu trúc của xương, qui

trình chu chuyển của chất khoáng trong xương, độ kháng hóa, và các đặcđiểm của chất keo [9].

Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) 1994 loãng xương được định nghĩadựa trên mật độ chất khoáng của xương (BMD – Bone Mineral Density) theochỉ số T (T – score) như sau: T – score của một cá thể là chir số mật độ xương(BMD) của các cá thể đó so với BMD của nhóm người trẻ tuổi làm chứng.Trên cơ sở đó, có các giá trị của BMD như sau:

- Bình thường: T – score ≥ -1,0

- Giảm mật độ xương: -2,5 < T – score < - 1

- Loãng xương: T – score ≤ - 2,5

- Loãng xương nặng: T – score ≤ - 2,5 và có gãy xương

1.4.2 Phân loại loãng xương:

Loãng xương được chia làm hai loại: loãng xương nguyên phát và loãngxương thứ phát

- Loãng xương nguyên phát [1]:

+ Typs 1: Loãng xương sau mãn kinh, sau tuổi 50-55, giảm khối lượngxương bè Bệnh biểu hiện bằng xẹp các đốt sống, gãy Pouteau – colles

+ Typs 2: Loãng xương ở tuổi già [1], xuất hiện ở cả nam và nữ, sau 70 tuổi,giảm khối lượng xương vỏ và xương Bệnh biểu hiện là gãy cổ xương đùi

- Loãng xương thứ phát: Là loãng xương liên quan đến những bệnh lý,những yếu tố có thể gây ra hậu quả loãng xương, gặp ở mọi lứa tuổi

1.4.3 Một số phương pháp đo mật độ xương

- Đo hấp thụ Photon (Single Photon Absorptiometry – SPA) [4], [6], [9], [13].+ Nguyên lý: dựa vào thay đổi của chum tia phát ra từ nguồn phóng xạ(I12) phóng qua một vùng nghiên cứu của xương Kỹ thuật này thương ápdụng để đo khối lượng xương ở vị trí ngoại vị xương quay, xương gót

+ Ưu điểm: liều tia xạ thấp, thời gian đo ngắn (10 – 15 phút), giá thành rẻ

+ Nhược điểm: không đo đươc vị trí xương đùi và cột sống Độ chínhxác không cao do ảnh hưởng của mô mềm xung quanh.

- Đo hấp thụ Photon (Single Photon Absorptiometry – SPA) [4], [6], [9], [13].+ Nguồn phát xạ là Gadolium 153

+ Nguồn lý: sử dụng hai nguồn photon có năng lượng khác nhau (40 –

100 Kev), thời gian đo > 20 phút, sai số là 4 – 5% Cho phét đo MĐX ở nhiều

vị trí khác nhau như: cột sống, đầu trên xương đùi, cẳng tay…

- Đo bằng siêu âm định lượng (Quantitative ultrasound – QUS) [6],[14].+ Nguyên lý: là phát chum tia siêu âm có tần số từ 200 – 1000 kHz qua

vị xương Khi xương xốp do loãng xương, khả năng dẫn truyền tia siêu âm quaxương sẽ giảm và khả năng hấp thụ tia siêu âm của xương cũng giảm theo

+ Kỹ thuật đo: có hai kỹ thuật đo

• Đo tốc độ dẫn truyền âm, tốc độ âm được tính bằng tỷ lệ giữa thời gian

dẫn truyền âm qua xương và đường kính của xương Kết quả được tính bằngmm/giây

• Hấp thụ siêu âm dải rộng, song siêu âm với các tần số khác nhau bị hấp

thụ bởi mật độ và cấu trúc xương

Là phương phát dễ sử dụng, giả thành rẻ, không bị ảnh hưởng của tiaphát xạ Tuy nhiên độ chính xác bị hạn chế bởi phần mềm mô xung quanh

- Chụp cắt lớp vi tính (Quantitative Computed Tomography – QCT) [6],[14].Nguyên lý: QCT so sánh mật độ xương (MĐX) với mật độ chất khoángcủa những mẫu chuẩn trên hình ảnh cắt lớp Phương pháp QCT cho biết tỷtrọng thật ba chiều của xương, tức khối lượng chất xương trong một đơn vịthể tích xương, nhưng giả thành cắt và nguồn tia xạ cao (200 – 1500 mrem)

do vậy chưa được sử dụng nhiều

- Đo hấp thụ tia X năng lượng đơn (Single Energy X-ray Absorrptiometry –SXA) [6], [13]

Đây là kỹ thuật dung để đo MĐX ở những vị trí xương ngoại vi Người tathường áp dụng phương pháp này để thay thế phương pháp đo hấp thụ photonđơn, tuy nhiên kỹ thuật này khó thực hiện ở phần xương đùi và cốt sống.

- Đo hấp thụ tia X năng lượng kép (Dual Energy X-ray Absorptiometry –DEXA) [5], [9], [13]

+ Nguyên lý: nguồn tia trong phương pháp này là nguồn tia Gama phát

ra từ một đồng vị phóng xạ được thay thế bởi nguồn phát tia X NguồnPhoton phát xạ lớn gấp 500-1000 so với phương pháp DPA, vì vậy độ chínhxác cao hơn so với DPA

+ Ưu điểm: thời gian thăm dò ngắn (từ 5 – 7 phút), đọ chính xác cao, sai

số là 1%, phát xạ với liều không đáng kể khoảng 2 – 4 mrem Phương phápnày cho phép đo MĐX ở nhiều vị trí như: cột sống, cổ xương đùi và toàn cơthể Đây là phương pháp dung trong chẩn đoán loãng xương và được sử dụngrộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng và trong các nghiên cứu dịch tễ học.+ Kết quả: máy tính tự động cho ta biết các chỉ số sau:

T – score: So sanh mật độ xương của bệnh nhân với MĐX của người trẻ,cùng giới và cùng chủng tộc

Z – score: So sanh MĐX của BN với MĐX của người cùng tuổi, cùnggiới và chủng tộc Phương pháp DEXA được tổ chức y tế thế giới đánh giátốt, có độ chính xác cao và lượng tia X vao cơ thể thấp so với phương pháphấp thụ Photon và phương pháp chụp cắt lớp định lượng

1.5 Các nghiên cứu về nồng độ vitamin D và mật độ xương ở bệnh nhân suy thận mạn

Ha Sung- Hyu và cộng sự (Hàn Quốc- 1996) cho răng mật độ xương củangười không bị suy thận mạn đã điều trị thay thế giảm hơn mật độ xương củangười không bị STM khi đo mật xương bằng phương pháp DXA

Rix M và cộng sự thuộc trường đại học Đan Mạch (1999) nghiên cứutrên 113 BN STM chưa điều trị thay thế thận, trong đó có 31 nữ và 82 nam.Kết quả thấy MĐX tại tất cả vị trí đều giảm một cách có ý nghĩa ở nhóm bệnhnhân STM so với nhóm bệnh nhân không STM Tỷ lệ LX CXĐ, CSTL là26%, 19% [47]

Taal MW và cộng sự Anh (1999) nghiên cứu trên 88 BN STM điều trịbằng lọc máu, tuổi từ 18- 87 tuổi Đo mật độ xương cổ xương đùi và CSTL,kết quả có 48.9% bị thưa xương và 19,3% bị loãng xương [51]

Fontaine MA và cộng sự (2000) nghiên cứu trên 88 BN lọc máu bằngthận nhân tạo cho thấy tỷ lệ LX CSTL, xương quay lần lượt là 23%, 50%.Nghiên cứu đo MĐX bằng phương pháp DXA [37]

Ersoy FF và cộng sự (2006) khi nghiên cứu 292 BN STM lọc màng bụnggồm 129 nữ và 163 nam Đo MĐX tại cổ xương đùi và CSTL, kết quả có55% bị giảm MĐX và loãng xương

Stavroulopoulos A và cộng sự (Anh- 2008) nghiên cứu trên 89 BN STMgiai đoạn 3 và 4, tuổi từ 26-65 tuổi Kết quả cho thấy có 37% bị giảm MĐX.Huang G.S và cộng sự Đài Loan (2009) khi nghiên cứu trên 63 BN STM

đã điều trị lọc máu ít nhất 6 tháng Tuổi từ 18 trở lên, trong đó có 35 nam và

28 nữ Đo mật độ xương bằng phương pháp DXA, kết quả cho thấy có 81% bịgiảm MĐX và loãng xương

1.5.2 Ở Việt Nam

Tại Việt Nam vấn đề thiếu vitamin D chỉ mới được chú ý trong thời giangần đây Các nghiên cứu y học về vitamin D còn rất khiêm tốn và hâu nhưchưa được quan tâm đúng mức Các khai niệm về tình trạng thiếu vitamin Dcũng khá mới mẻ trong thức hành lâm sàng ở nước ta

Theo một nghiên cứu của GS Nguyễn Văn Tuấn – Viện nghiên cứu ykhoa Garvan (Úc) – công sự thực hiên tại TP HCM từ tháng 4/2009 đến tháng10/2009 thì thấy có 46% nữ trường thành và 20% nam ở nước ta bị thiếuvitamin D

Ở Miễn Bắc cũng có nghiên cứu của tác giả Nghuyễn Thị Thanh Hương

và nguyễn Văn Tuấn, nghiên cứu trên nhóm đối tượng ở quận Đống Đa HàNội và huyện Kim Bảng Hà Nam cho ra kết quả đáng bao động: tỷ lệ thiếuvitamin D ở nam là 58%, nữ 77% thiếu vitamin D, người ở thành phố thiếuvitamin D nhiều hơn người sống ở vùng nông thôn (nam 81% so với 56% và

nữ 90% so với 84%), mùa đông là mùa thiếu nhiều nhất

Theo kết quả nghiên cứu của tác giả Vũ Thị Hiền và cộng sự đăng trêntạp chí Journal of Food and Nutrition Sciences tháng 10/2010, nghiên cứuđược tiến hành năm 2007 ở một phường của Hà Nội và một xã nông thôn ởHải Dương cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D là 55,3%, các đối tượng ở thành thịcao hơn ở nông thôn

Trần Hồng Nghị và cộng sự (2006) đo MĐX (2006) cho thấy tỷ lệ LXcủa MĐX bằng phương pháp siêu âm xương gót ở BN STM đã lọc máu chu

kỳ cho thấy tỷ lệ LX là 46,9% [5]

Nguyễn Thị Kim thủy và Đào Thu Giang, năm (2008) tiến hành đoMĐX bằng phương pháp DXA cho thấy tỷ lệ thưa xương và loãng xương ởbệnh nhân nữ STM là 83,3% tại CSTL và 51,9% tai CXĐ

Nguyễn Văn Thanh (2009) nghiên cứu trên 124 BN STM giai đoạn 4,5chưa điều trị thay thế thận Đo MĐX bằng phương pháp DXA Kết quả chothấy tỷ lệ giảm MĐX, loãng xương cả hai vị trí CXĐ và CSTL là 64,5%

Ở Việt Nam chúng tôi chưa thấy có nghiên cụ thể về nồng độ vitamin D

và MĐX ở bệnh nhân STM có lọc máu chu kỳ Nhằm góp thên vào hiểu biếtchung về bệnh STM và chăm sóc bệnh nhân STM được toàn diện hơn, chúngtôi tiến hành đề tài này với các mục tiêu như trên

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm các bệnh nhân được chẩnđoán là STM và điều trị lọc máu chu kỳ tại khoa thận bệnh viện E từ tháng8/2015 đến tháng 10/2016

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu:

- Clcr: Độ thải sạch creatinine

- Ucr: Nồng độ creatinine trong nước tiểu tính theo µmol/l

- Pcr: Nồng độ creatinine máu theo µmol/l

- V: Thể tích nước tiểu theo ml/phút

- S: Diện tích cơ thể theo bảng Dubois hoặc Boothby chiếu chiều cao

và cận nặng cơ thể

- 1,73 m2: Diện tích cơ thể chuẩn quốc tế

- Bệnh nhân có suy thận khi MLCT < 60 ml/phút

2.1.2.2 Chẩn đoán suy thận mạn tinh

+ Tiền sử: Có tiền sử bệnh thận tiết niệu (VCTM, VTBTM, thận đanang…) hoặc các bệnh liên quan tới thận tiết niệu (tăng huyết áp, ĐTĐ…)

+ Lâm sàng: Có các triệu chứng của hội chứng ure máu cao, có thể thấy

có xuất huyết dưới da…

+ Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: Số lượng hồng cầu giảm, thiếu máu tươngđương mức độ suy thận Đặc điểm thiếu máu trong STM là thiếu máu bình sắchoặc nhược sắc, đôi khi triệu chứng thiếu máu bi lu mờ (bệnh thận đa nang)

+ Siêu âm thận: Thấy giảm kích thước khá đồng đều ở cả hai thận trongviêm cầu thận mạn hoặc nhu mô thận mỏng, giãn đài bể thận trong ứ nước dosỏi Một số trường hợp khác thấy kích thước thận không giảm mà ngược lạităng lên (thận đang nang, thận ứ nước, ĐTĐ)

2.1.2.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

Chúng tôi loại khỏi nghiên cứu nếu bệnh nhân có một trong các yếu tố sau:

- Không phù hợp với tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Chưa điều trị thay thế thận suy

+ Bệnh nhân bỏ cuộc trong quá trình nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả tiến cứu cắt ngang

2.2.2 Quy trình nghiên cứu:

2.2.2.1 Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu:

• Hành chính: Các đối tượng được phỏng vấn về tên, tuổi (năm), nghề

nghiệp, địa chỉ, số điện thoại