ĐỀ CƯƠNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ VIRUS VIÊM GAN b ở NHỮNG BỆNH NHÂN điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào BẰNG PHƯƠNG PHÁP nút hóa CHẤT ĐỘNG MẠCH GAN tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI từ 2011 2016

Do vậy việc điều trị viêm gan B làmột vấn đề quan trọng, đặc biệt ở những bệnh nhân đã cóung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại bỏ sự tiếptục nhân lên của virus viêm gan B, cải

PHAN THỊ KIM THÚY

§Ò C¦¥NG §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ VIRUS

VI£M GAN B ë NH÷NG BÖNH NH¢N §IÒU TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO B»NG PH¦¥NG PH¸P NóT HãA CHÊT §éNG M¹CH GAN T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI Tõ 2011-2016

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS NGUYỄN THỊ VÂN HỒNG

TS PHẠM CẨM PHƯƠNG

HÀ NỘI – 2015 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về virus viêm gan B 3

1.1.1 Cấu trúc của HBV 3

1.1.2 Genotype và phân bố địa lý của genotype virus viêm gan B 4

1.1.3 Sinh trưởng và chu kỳ đời sống của virus viêm gan B 5

1.1.4 Các dấu ấn của HBV trong huyết thanh 6

1.1.5 Ý nghĩa của việc định lượng HBV DNA 9

1.1.6 Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa Kỳ 2009 9

1.1.7 Các thuốc điều trị virus viêm gan B 10

1.2 Ung thư gan nguyên phát 11

1.2.1 Tỷ lệ mắc 11

1.2.2 Tỷ lệ tử vong 12

1.2.3 Thời gian sống thêm 12

1.2.4 Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG 12

1.2.5 Cơ chế bệnh sinh hình thành UTBMTBG của HBV 13

1.2.6 Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan nguyên phát 13

1.3 Phương pháp nút hóa chất động mạch gan 17

1.3.1 Nguyên lý của phương pháp: 17

1.3.2 Kỹ thuật 17

1.3.3 Tiến triển 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn chuẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 19

2.1.2 Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị thuốc kháng virus 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 21

2.2.4 Thuốc kháng virus được sử dụng 22

2.2.5 Quy trình tiến hành nghiên cứu 22

2.3 Xử lý số liệu 22

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 24

3.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân 25

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 29

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố giới bệnh nhân nghiên cứu 24

Bảng 3.2 Phân bố nhóm tuổi 24

Bảng 3.3: Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân trước và sau điều trị hóa chất chống ung thư 25

Bảng 3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị sau 6 tuần 25

Bảng 3.5 Đáp ứng điều trị theo giới 26

Bảng 3.6 Đáp ứng điều trị thuốc theo nhóm tuổi 26

Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị hóa chất theo nhóm tuổi 26

Bảng 3.8 Thay đổi nồng độ ALT ở các nhóm bệnh nhân 27

Bảng 3.9 Đánh giá điều trị virus sau 6 tháng 27

Bảng 3.10 Đánh giá điều trị K gan sau 6 tháng 27

Bảng 3.11 kết quả điều trị K gan và sự tăng hàm lượng HBV DNA 28

Bảng 3.12 Kết quả điều trị K gan và chuyển đảo huyết thanh 28

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion 3

Hình 1.2: Ba dạng cấu trúc của HBV trong huyết thanh 4

Hình 1.3: Quá trình nhân lên của virus viêm gan B và sản xuất HBsAg 5

Hình 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu 23

tử vong do HCC Tỷ lệ mắc HCC phân bố không đồng đều trênthế giới Hơn 80% số người bệnh ở các nước châu Á và ChâuPhi Tại đây, nguyên nhân hàng đầu dẫn đến HCC là nhiễmvirus viêm gan B mạn tính chiếm tỷ lệ 40 – 90% các ca mắcHCC [5].

Virus viêm gan B là một trong những nguyên nhân gâyviêm gan mạn tính hay gặp, là nguyên nhân thường gặpnhất gây ung thư gan ở các quốc gia có nguồn lực y tế cònhạn chế Năm 2004,ước tính có khoảng 350 triệu người bịnhiễm trên toàn thế giới.Tỷ lệ ở quốc gia và khu vực daođộng từ trên 10% ở Châu Á và dưới 0,5 ở Mỹ và Bắc Âu.Cóhơn 750 000 người chết vì bệnh viêm gan B mỗi năm.Khoảng 300 000 người trong số này là do ung thư gan [6]

Cho đến nay, trên thế giới có rất nhiều phương pháp điềutrị ung thư gan nguyên phát như: phẫu thuật gan, tiêm cồn

vào khối u, đốt sóng cao tần, phóng xạ, miễn dịch, ghépgan… Mỗi phương pháp có những ưu và nhược điểm khácnhau Nút hóa chất động mạch gan phương pháp được lựachọn khi người bệnh phát hiện ở giai đoạn muộn, không cònthích hợp với chỉ định điều trị triệt để Khi người bệnh ở giaiđoạn trung bình (Barcelona B ), có nhiều khối ung thư nhưngchức năng gan và toàn trạng của người bệnh vẫn còn đượcđảm bảo (Child – Pugh A-B, PS 0) nút mạch hóa chất làphương pháp điều trị được khuyến cáo và thời gian sống thêmtrung bình là 20 tháng [7] Do vậy việc điều trị viêm gan B làmột vấn đề quan trọng, đặc biệt ở những bệnh nhân đã cóung thư gan mà có viêm gan B nhằm mục đích: loại bỏ sự tiếptục nhân lên của virus viêm gan B, cải thiện hiện tượng viêmgan mạn tính cũng như làm giảm tần suất xơ gan, ung thư tạinhững vùng gan không có khối u và góp phần làm giảm lâynhiễm virus viêm gan B.Việc song song và tiếp tục điều trịthuốc kháng virus viêm gan B ở những bệnh nhân HCC đượcTACE đã đang thực hiện trên thế giới và ở Việt Nam Gần đâytheo nghiên cứu của Jang JW và cộng sự cho thấy có sự táihoạt động của virus viêm gan B ở bệnh nhân HbsAg âm tínhvới HCC [3] Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam vấn đề này chưađược chú ý theo dõi cũng như các báo cáo nghiên cứu.

Vì vậy ,chúng tôi tiến hành nghiên cứu: ”Đánh giá hiệu

quả điều trị virus viêm gan B ở những bệnh nhân điều trị ung thư biểu mô tế bào có viêm gan B bằng phương pháp nút hóa chất động mạch gan tại bệnh viện Bạch Mai từ 2011-2016” với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có viêm gan B sau điều trị nút hóa chất động mạch gan.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị virus viêm gan B sau 6 tháng nút mạch hóa chất.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về virus viêm gan B

Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae Nó có khảnăng chịu đựng với nhiệt độ và độ ẩm cực kỳ rộng, tồn tạiđược 15 năm ở -20°C, 24 tháng ở - 80°C, 6 tháng ở nhiệt độphòng, 7 ngày ở 44°C Nó chỉ gây nhiễm bệnh ở người và linhtrưởng, virus có ái lực đặc biệt với tế bào gan

polymerase ADN sợi âm mã hóa tất cả protein HBV từ 4khung đọc mở S,P,X,C.

Hình 1.1: Cấu trúc của 1 virion [2]

+ Vùng S: gồm 3 vùng PreS1,PreS2,S có vai trò khởiđộng và dịch mã

+ Vùng X: mã hóa protein có khả năng tác động đến sựphát triển ung thư gan nguyên phát liên quan HBV

+ Vùng C: chịu trách nhiệm tiết HBeAg

+Vùng P: mã hóa polymerase của virus

Các dạng phần tử HBV có 3 loại: Phần tử kháng nguyên

bề mặt, phần tử nhân, virion hoàn chỉnh

+ Genotype E: vùng Tây và Nam Phi.

+ Genotype F: không thuần nhất nhất ,phát hiện ở Nam

và Trung Mỹ

Phân bố genotype còn phụ thuộc các đợt di dân đã xảyra.

1.1.3 Sinh trưởng và chu kỳ đời sống của virus viêm gan B.

Quá trình sinh trưởng của virus viêm gan B trong tế bàogan bắt đầu bằng gắn kết, nhập nội bào, hòa màng của phân

tử HBV với tế bào gan theo một quy trình lần lượt như sau:

Bước 1: Tách vỏ bọc và để nucleocapsid nhập vào nhâncủa tế bào gan

Bước 2: Giải phóng và sửa chữa 2 vòng AND nhờ vàonhững men nội sinh sao chép ngược của virus để tạo racccDNA và cũng giải phóng AND polymerase.cccDNA tạo ra ởngoài nhiễm sắc thể,là mẫu để polymerase II của tế bào tạo

ra tất cả ARN-HBV.Việc sửa chữa 2 vòng DNA thành cccDNAgồm 4 công đoạn:

+ Hoàn thành sợi DNA (+)

+ Tách một protein khuôn mẫu từ AND (-) và mộtoligoribonucleotid khuôn mẫu từ DNA (+)

+ Loại trừ đoạn cuối không cần thiết tại điểm cuối củaDNA vòng

+ Nối 2 đoạn cuối của 2 vòng DNA (+)

HBsAg có bản chất là một lipoprotein, là kháng nguyênkhông thuần nhất, chứa 5 thể: a là đặc hiệu nhóm và d, y, r, w làcác kháng nguyên thứ nhóm.

HBsAg xuất hiện rất sớm trước khi có triệu chứng lâmsàng, tăng cao dần và biến mất sau 4 đến 10 tuần kể từ khi

có triệu chứng Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ýnghĩa nhất của sự nhiễm virus viêm gan B Nếu sau 6 tháng

mà vẫn còn HBsAg là người bệnh đã trở thành người mangvirus mạn tính

Có một số trường hợp nhiễm virus viêm gan B mà HBsAg

âm tính, có thể là nồng độ thấp nên kỹ thuật xét nghiệm chưaphát hiện được hoặc HBsAg bị trung hòa bởi lượng anti-HBstrội hơn

Kháng thể anti-HBs xuất hiện 2 đến 16 tuần sau khikhông phát hiện được HBsAg Trong đó kháng thể IgM anti-HBs xuất hiện trong giai đoạn cấp, kháng thể IgG anti-HBsxuất hiện muộn hơn và tồn tại lâu hơn Sự xuất hiện khángthể anti-HBs là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đã được cải thiện, nó

có tác dụng chống tái nhiễm virus viêm gan B

Anti-HBs có thể được tạo thành 1 cách tự nhiên do nhiễmvirus viêm gan B hoặc đạt được sau tiêm chủng vaccin phòngviêm gan B Anti-HBs có khả năng tạo miễn dịch suốt đời.Thông thường HbsAg và anti-HBs là 2 dấu ấn huyết thanh loạitrừ lẫn nhau, nghĩa là HBsAg dương thì anti-HBs âm tính vàngược lại Tuy nhiên có một số trường hợp cả HBsAg và anti-HBs cùng dương hoặc cùng âm tính Giai đoạn cửa sổ thì cả 2dấu ấn chưa xuất hiện Giai đoạn sau của quá trình nhiễmvirus viêm gan B nhất là khi bệnh bùng phát có HBsAg dươngtính cơ thể tạo ra kháng thể anti-HBs dương tính nhưng chưa

đủ mạnh để làm HBsAg âm tính, hoặc HBsAg âm tính mộtcách tự nhiên hay do tác động của đột biến trên vùng gen s

và cơ thể không tạo anti-HBs khi HBsAg cùng âm tính để chẩnđoán cùng làm anti-HBc và HBV DNA [1]

1.1.4.2 Kháng nguyên nhân HbcAg và kháng thể kháng HbcAg (anti-HBc )

HBcAg là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsit,

vì HbcAg không có đoạn peptid tín hiệu như HbeAg nên khôngđược bài tiết ra khỏi tế bào gan Do HbcAg chỉ xuất hiện trong

tế bào gan nên chỉ có thể phát hiện được khi làm sinh thiết gan.Nếu trong tế bào gan có HbcAg thì bao giờ trên màng tế bào

và là kháng thể đầu tiên khi cơ thể đáp ứng miễn dịch vớivirus.

Anti-HBc gồm 2 loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc, trong

đó anti HBc xuất hiện sớm nhất và thường được dùng chẩnđoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính Trong giai đoạn sau củatiến trình nhiễm HBV, khi nồng độ IgM anti-HBc giảm dần thìnồng độ IgG anti-HBc tăng dần và tồn tại suốt đời IgG anti-HBc thường được sử dụng để xác định tiền sử có nhiễm HBVđặc biệt trong trường hợp HBsAg âm tính Tuy nhiên trongmột số trường hợp bùng phát, tái phát trên bệnh nhân viêmgan mãn tính thì IgM có thể dương tính, vì vậy có thể nhầmlẫn giữa đợt tiến triển của viêm gan mạn và viêm gan cấp tính[9]

1.1.4.3 Kháng nguyên hòa tan HBeAg và kháng thể kháng HBeAg ( anti-HBe)

HbeAg không có chức năng tạo cấu trúc HBV tuy nhiên,trên thực tế được sử dụng làm yếu tố tiên lượng bệnh và đánhgiá hiệu quả điều trị HbeAg có cùng nguồn gốc gen vớiHbcAg nhưng trọng lượng phân tử nhỏ hơn HbcAg HbeAgxuất hiện sau HBsAg và có liên quan đến sự hiện diện các

virion hoàn chỉnh, bằng chứng của tính lây nhiễm cao Trongpha nhiễm virus viêm gan B cấp tính có chuyển đổi huyếtthanh với HbeAg là dấu hiệu báo trước đối với quá trìnhHBsAg trở về âm tính và xuất hiện anti-HBs ở bệnh nhân viêmgan cấp khỏi bệnh [10]

Ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mạn tính HbeAgthường dương tính ở giai đoạn dung nạp miễn dịch và âm tính

ở giai đoạn đáp ứng miễn dịch Phụ nữ mang thai có HbeAgdương tính khả năng lây cho con đến 90 – 100%, HbeAgdương tính khả năng lây cho con 5 – 20% Mặt khác 70% vợhoặc chồng của người HbeAg dương tính có nguy cơ lâynhiêm virus viêm gan B, nếu bệnh nhân đã có anti-Hbe có30% vợ hoặc chồng của họ có nguy cơ bị lây nhiễm [4]

Thời gian chuyển đổi huyết thanh HbeAg liên quan đếnmột số yếu tố như tuổi nhiễm, giới, kiểu gen virus viêm gan B,chủng tộc, điều kiện kinh tế xã hội, điều kiện môi trườngsống Bệnh nhân viêm gan mạn HBeAg âm tính tuổi trungbình cao hơn nhóm HbeAg dương tính, kiểu gen B có tỷ lệchuyển đổi huyết thanh cao hơn và sớm hơn kiểu gen C.Những đợt ALT tăng cao kịch phát là dấu hiệu báo trước sựchuyển đổi huyết thanh HbeAg

Tuy nhiên không phải tất cả các trường hợp HbeAg âmtính đều có nghĩa là bệnh không tiến triển Trên những bệnhnhân xuất hiện đột biến ở một số vị trí trên gen X và vùngcore-promoter của HBV DNA, các đột biến này tuy gây ức chế

sự tổng hợp của HbeAg nhưng lại kích thích quá trình nhân lêncủa HBV ÂN

Anti – HBe xuất hiện muộn ở giai đoạn phục hồi Khi cókháng thể anti HBe trong máu là dấu hiệu chứng tỏ bệnhđang được cải thiện Thông thường khi anti-HBe dương tính thìHbeAg âm tính Tuy nhiên nếu nồng độ anti-HBe chưa đủmạnh thì có thể tồn tại song hành dương tính cả HBeAg vàanti-HBe Tương tự như vậy trong nhiều trường hợp gặp cả haiđều âm tính Tần xuất chuyển đổi huyết thanh với HBeAg vàxuất hiện anti-HBe tự nhiên vào khoảng 10-15%, tỷ lệ này cóthể cao hơn trên quần thể bệnh nhân được điều trị thuốckháng virus Tuy nhiên theo một số nghiên cứu quá trìnhchuyển đổi HBeAg do dùng thuốc không bền vững bằng quátrình chuyển đổi tự nhiên Các nghiên cứu trên bệnh nhânTrung Quốc cho thấy có thể xảy ra hiện tượng đảo chiều tửHBeAG âm thành HBeAg dương tính và từ anti-HBe dương tínhthành anti-HBe âm tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đồngtính luyến ái, người điều trị hóa chất và dùng corticoid [4]

1.1.5 Ý nghĩa của việc định lượng HBV DNA.

Định lượng HBV DNA được áp dụng để tiên lượng mật độvirus viêm gan B trong cơ thể người bệnh thể hiện bằng sốlượng virus viêm gan B được đếm HBV DNA có nồng độ caocho thấy virus đang ở giai đoạn sinh sản và họat động Ngườibệnh kiểm tra HBV DNA có thể xác định số lượng virus trong

cơ thể nhiều hay ít, có cần thiết tiến hành trị liệu kháng virushay không Trong quá trình điều trị ,xét nghiệm được thựchiện để giám sát điều trị kháng virus, sự gia tăng có thể chỉ ra

sự xuất hiện của các biến thể kháng thuốc hoặc sự bùng phát

cơ hội khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm, cũng

như sự kết hợp với định lượng nồng độ HBsAg để đánh giá sựlui bệnh ổn định và tạm dừng điều trị thuốc kháng virus khikhông có sự chuyển đảo huyết thanh Anti HBs.

1.1.6 Một số định nghĩa theo hiệp hội bệnh gan Hoa

Kỳ 2009 (American Association for the Study of Liver Disease )[11]

+ Viêm gan B mạn tính: là bệnh viêm hoại tử mạn tính

tế bào gan gây nên bởi nhiễm virus viêm gan B kéo dài trên 6tháng.Bệnh có thể chia thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+)

và HBeAg (-)

+ Viêm gan B hồi phục: Nhiễm virus viêm gan B trước

đây mà không có bằng chứng hoạt động của virus hay củabệnh về mô học, sinh hóa, virus học trong hiện tại

+ Đợt bùng phát hoặc cấp nặng của viêm gan B: Sự

tăng không liên tục của hoạt động men gan > 10 lần giới hạntrên bình thường hoặc lớn 2 lần giá trị nền của bệnh nhân

+ Viêm gan B tái hoạt động: Sự xuất hiện trở lại của

tình trạng viêm hoại tử tế bào gan ở người mà được biết đến

có trạng thái mang HBsAg không hoạt động hoặc viêm gan B

đã hồi phục

+ Sự làm sạch HBeAg: mất HBeAg ở người mà trước

đó HBeAg (+)

+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg: mất HBeAg và

xuất hiện anti HBeAg ở người mà trước HBeAg (+) và anti HBe(-)

+ Sự trở lại HBeAg: xuất hiện trở lại HBeAg ở người

trước đây HBeAg () và anti HBe (+)

ấy thử máu chỉ còn vỏ HbsAg mà không thấy HBV – DNA( HBV – DNA = 0 hay dưới ngưỡng phát hiện) Tỷ lệ này đạtđược sau 1 năm điều trị với lavivudin = 39 – 72%.

Với phương pháp nút hóa chất động mạch gan thì thuốcZeffix and Tenoforvir (TDF) là 2 thuốc thường được lựa chọntại bệnh viện Bạch Mai

Thang điểm để đánh giá giai đoạn xơ gan theo chỉ số Child – Pugh (1982)

Dấu hiệu 1 điểm 2 điểm 3 điểmHội chứng não

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ xơ gan:xơ ganChild-Pugh A,B tiên lượng còn khả quan có thể can thiệp điềutrị.Xơ gan Child-Pugh C rất nặng ít có chỉ định điều trị.

Child A: 5 – 6 điểm

Child B: 7 – 9 điểm

Child C: 10 – 15 điểm

1.2 Ung thư gan nguyên phát

Ung thư gan nguyên phát là một bệnh ác tính,trong đóung thư biểu mô tế bào gan chiếm tỉ lệ từ 85-90%

1.2.1 Tỷ lệ mắc.

Ung thư biểu mô tế bào gan( UTBMTBG) là loại bệnhthường gặp, chiếm khoảng 5,6 - 7,2% các loại ung thư, đứnghàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 3 về số tử vong hàngnăm trong các loại ung thư Năm 2012, ước tính có thêm

782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong doUTBMTBG Tỷ lệ mắc UTBMTBG phân bố không đồng đều trênthế giới0 Hơn 80% số người bệnh ở các nước Châu Á và ChâuPhi ,tại đây nguyên nhân hàng đầu dẫn đến UTBMTBG lànhiễm virus viêm gan B mạn tính chiếm tỉ lệ 40-90% các camắc UTBMTBG.Ở Mỹ và các nước Châu Âu tỷ lệ mắc bệnh kháthấp và chủ yếu là do tình trạng nhiễm HCV và NASH [ ] Khuvực Đông Nam Á bao gồm các nước Bắc Triều Tiên,TrungQuốc,Hàn Quốc và Việt Nam có tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổikhá cao (>20) do có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B khá cao

1.2.2 Tỷ lệ tử vong.

Ung thư gan nguyên phát chiếm 1% các ca tử vong trêntoàn thế giới theo số liệu năm 2004 [ ] và là nguyên nhân

1.2.3 Thời gian sống thêm.

Sự tương đồng về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc củaUTBMTBG cho thấy đây là một bệnh có tiên lượng sống kém.Thời gian sống trung bình của người bệnh UTBMTBG thườngdưới 1 năm Nếu không được điều trị hiệu quả, thời gian sốngtrung bình là dưới 5 tháng

Thời gian sống thêm trung bình của các người bệnh mắcUTBMTBG ngắn được lý giải do nhiều nguyên nhân như giaiđoạn đầu của bệnh thường không có triệu chứng, bệnh có tiếntriển tự nhiên ác tính,bệnh hay xảy ra trên nền người bệnh cósuy yếu chức năng gan và các phương pháp phát hiện, chẩnđoán còn một số hạn chế Những người bệnh có triệu chứng

rõ rệt thường là đã ở giai đoạn muộn và việc điều trị gặpnhiều khó khăn

1.2.4 Dịch tễ về nguyên nhân gây UTBMTBG.

Trên 80% nguyên nhân gây UTBMTBG là do virus viêmgan B và virus viêm gan C Ngoài ra tỷ lệ mắc khác nhau còn

do có sự khác nhau về: khu vực, các nước, tuổi, giới, chủngtộc, tình trạng xơ gan, aflatoxin, rượu, bệnh gan thoái hóa mỡkhông do rượu và một số yếu tố nguy cơ khác ( thuốc lá,thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống

cà phê và tác động của gen)

1.2.5 Cơ chế bệnh sinh hình thành UTBMTBG của HBV.

HBV gây UTBMTBG qua cả 2 con đường trực tiếp và giántiếp Con đường trực tiếp thông qua tổn thương các tế bàogan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bàogan khiến tăng tích lũy các đột biến trong bộ gen của tế bào

từ đó dẫn đến quá trình biến đổi ác tính và nhân lên tạo thànhkhối ung thư gan Ben cạnh đó, bản thân HBV là virus có khảnăng gây ung thư HBV có bộ gen cấu tạo gồm một chuỗi DNAkhông cân xứng và có thể tích hợp được vào bộ gen của conngười Điều này đã được khẳng định bằng thực tế có tới 80%người bệnh ung thư gan do HBV tìm thấy chuỗi tích hợp củaHBV Sự tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn,mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định

Sự biến đổi ác tính xảy ra khi những biến đổi gen này dẫn đến

sự phát triển chọn lọc của các tế bò bị biến đổi HBV cũng cóthể tích vào các gen chiu trách nhiệm cho sự phát triển vàbiệt hóa tế bào như hTERT, MAPK I và cycline A hoặc gen điềuhòa yếu tố hoại tử u

Như vậy HBV gây UTBMTBG qua nhiều giai đoạn baogồm tích lũy các tổn thương gen thông qua quá trình viêm, sựhình thành các stress oxy hóa và bản thân các cơ chế đặchiệu của virus như các protein HBx, HBs, đột biến ghép đểtích hợp DNA của HBV vào gen của người bệnh từ đó thay đổi

sự bộc lộ các gen hoặc làm nhiễm sắc thể mất ổn định

1.2.6 Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan nguyên phát.

1.2.6.1 Các xét nghiệm sinh hóa: