ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG và độc TÍNH của hóa CHẤT bổ TRỢ TRƯỚC PHÁC đồ 4AC 4t TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ vú GIAI đoạn III

Một thuốc mớikhác được nghiên cứu trong những năm gần đây trong điều trị ung thư vú là taxan.Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 32-62% đối với paclitaxel và 40-68%đối với Doceta

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2015

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam 3

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú 4

1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV 4

1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú 4

1.3 Chẩn đoán ung thư vú 5

1.3.1 Chẩn đoán xác định 5

1.3.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn 5

1.4 Điều trị ung thư vú 7

1.4.1 Điều trị phẫu thuật 7

1.4.2 Điều trị tia xạ 8

1.4.3 Điều trị toàn thân 8

1.5 Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật trong ung thư vú 10

1.5.1 Điều trị bổ trợ trước 10

1.5.2 Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư vú 10

1.5.3 Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước 13

1.5.4 Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước 14

1.5.5 Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước 15

1.6 Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu 15

1.6.1 Doxorubicin 15

1.6.2 Cyclophosphamid 17

1.6.3 Taxanes 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.4 Điều trị hóa chất, đánh giá hiệu quả của phác đồ 4AC-4T 22

2.2.5 Một số chỉ tiêu đánh giá toàn trạng, đáp ứng và độc tính áp dụng trong nghiên cứu 24

2.2.6 Thu thập số liệu 26

2.2.7 Phân tích, xử lý số liệu 26

2.2.8 Đạo đức nghiên cứu 27

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 29

3.1 Đánh giá đáp ứng và một số yếu tố liên quan đến đáp ứng của hóa chất 29

3.1.1 Đặc điểm chung 29

3.1.2 Đặc điểm u, hạch nguyên phát 29

3.1.3 Giai đoạn bệnh và đặc điểm mô bệnh học 30

3.1.4 Đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 32

3.2 Độc tính 39

3.2.1 Độc tính huyết học 39

3.2.2 Độc tính ngoài huyết học 39

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 40

4.1 Đánh giá đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng của phác đồ 40

4.1.1 Đặc điểm chung 40

4.1.2 Đặc điểm u, hạch nguyên phát 40

4.1.3 Giai đoạn bệnh và đặc điểm mô bệnh học 40

4.1.4 Đáp ứng và một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 40

4.2 Độc tính 40

4.2.1 Độc tính huyết học 40

4.2.2 Độc tính ngoài huyết học 40

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước 14

Bảng 2.1 Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của tổ chức Y tế Thế giới 26

Bảng 3.1 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi đi khám 29

Bảng 3.2 Tình trạng kinh nguyệt 29

Bảng 3.3 Đặc điểm u nguyên phát 29

Bảng 3.4 Đặc điểm hạch 30

Bảng 3.5 Giai đoạn bệnh 30

Bảng 3.6 Đặc điểm mô bệnh học 31

Bảng 3.7 Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước và sau 4 đợt AC .32

Bảng 3.8 Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 4 đợt AC 32

Bảng 3.9 Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 4 đợt AC 32

Bảng 3.10 Tổng đường kính lớn nhất của tất cả các tổn thương trước và sau 8 đợt hóa chất 33

Bảng 3.11 Tổng đường kính lớn nhất của u trước và sau 8 đợt hóa chất 33

Bảng 3.12 Tổng đường kính lớn nhất của hạch trước và sau 8 đợt hóa chất 33

Bảng 3.13 Kết quả đáp ứng lâm sàng 33

Bảng 3.14 Kết quả đáp ứng mô bệnh học 34

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa đáp ứng mô học tại u và tình trạng \hạch nách sau m .34

Bảng 3.16 Đối chiếu đáp ứng trên mô bệnh học với đáp ứng lâm sàng 34

Bảng 3.17 Sự thay đổi nồng độ CA 15-3 sau 4 đợt AC 35

Bảng 3.18 Sự thay đổi nồng độ CA 15-3 sau 8 đợt hóa chất 4AC-4T 35

Bảng 3.19 Đáp ứng lâm sàng theo các đặc điểm lâm sàng 35

Bảng 3.20 Đáp ứng lâm sàng theo các đặc điểm mô bệnh học 36

Bảng 3.21 Đáp ứng mô bệnh học theo các đặc điểm lâm sàng 37

Bảng 3.22 Đáp ứng mô bệnh học theo các đặc điểm mô bệnh học 38

hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân

Ung thư vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn hạchvùng, còn gọi là ung thư vú tiến triển tại chỗ Hầu hết bệnh ở giai đoạn nàykhông phẫu thuật ngay từ đầu được, nếu cố mổ ngay thường không lấy hết được

tổ chức ung thư, thậm chí làm cho bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn

Điều trị hoá chất bổ trợ trước (hay còn gọi là hoá chất tân bổ trợ hay hoá chấttấn công) là phương pháp sử dụng hoá chất trước mổ để làm giảm lượng tế bào u tạichỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tạivùng thoái lui, chuyển nhiều bệnh nhân từ giai đoạn không mổ được thành mổ đượctạo điều kiện phẫu thuật dễ dàng hơn

Anthracyclin đã được chứng minh là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhấttrong điều trị ung thư vú, thuốc cho tỷ lệ đáp ứng 35-50% khi dùng đơn độc và 70%

khi phối hợp với các thuốc khác ở bệnh nhân chưa điều trị hóa chất Vì vậy, hầu hết

các phác đồ hóa chất trong điều trị ung thư vú đều có anthracyclin Một thuốc mớikhác được nghiên cứu trong những năm gần đây trong điều trị ung thư vú là taxan.Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 32-62% đối với paclitaxel và 40-68%đối với Docetaxel trên bệnh nhân chưa điều trị hóa chất Đây là tỷ lệ đáp ứng caonhất của một thuốc trong điều trị ung thư

Có rất nhiều hóa chất được dùng trong điều trị ung thư vú trong đó Taxanes

và anthracyclin là hai hóa chất hay sử dụng Phác đồ hóa chất 4AC- 4T là phác đồ

phối hợp 3 thuốc với nền tảng là anthracyclin và taxan đều là hai hóa chất cơbản trong ung thư vú, được NCCN khuyến cáo trong điều trị bổ trợ và tân bổtrợ ung thư vú với mức độ bằng chứng 1, tuy nhiên tại Việt Nam chưa cónghiên cứu nào đánh giá vai trò của phác đồ 4AC-4T trong điều trị bổ trợ trướcphẫu thuật ung thư vú, đặc biệt là ung thư vú giai đoạn III Vì vậy chúng tôi

tiến hành đề tài “Đánh giá đáp ứng và độc tính của hóa chất bổ trợ trước phác

đồ 4AC-4T trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III” với hai mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng và nhận xét một số yếu tố liên quan với đáp ứng của hóa chất bổ trợ trước phác đồ 4AC-4T trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III.

2 Đánh giá độc tính của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở

nữ Theo GLOBOCAN 2012, hàng năm trên thế giới có khoảng 1.7 triệu ca mớimắc (25% tất cả các ung thư) Bệnh có xu hướng tăng ở cả các nước phát triển vàđang phát triển Ở Việt Nam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòng chốngung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệmắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân

Nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và những thành tựu đạt được trong

điều trị, đặc biệt là điều trị hệ thống , tỷ lệ mắc tăng nhưng tử vong vẫn giữ được ở mức độ ổn định Tuy nhiên, ung thư vú vẫn đứng thứ 5 trong các nguyên nhân tử

vong chung, và đứng hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do ung thư ở phụ nữtại cả các nước phát triển và các nước đang phát triển

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc UTV trên 100.000 người ở các vùng trên thế giới-2012

(Nguồn http://globocan.iarc.fr/)

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú

1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV

Một số yếu tố sinh học có ảnh hưởng đến phát triển ung thư vú, có thể kể đến:

+ Thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesteron (PR): Khoảng 65-75%

bệnh nhân UTV có ER và/hoặc PR dương tính Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiếtestrogen dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng nội tiết, tỷ lệ tái phát thấp hơn

và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm có estrogen âm tính

+ Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu: Her-2/neu là một tiền gen

nằm trên nhiễm sắc thể thứ 17, là một trong bốn thành viên của họ các yếu tố pháttriển biểu bì, có vai trò như yếu tố phát triển biểu mô Khoảng 18-20% bệnh nhânung thư vú xâm nhập có khuếch đại gen Her2 Hai nghiên cứu lớn của Gonzalez-Angulo AM và CS nghiên cứu 2026 phụ nữ ung thư vú (2009); của Chia S và CStrên 965 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm (2007) đều chứng minh rằng khuếchđại gen Her-2/neu liên quan đến giảm tỉ lệ sống thêm 5 năm không bệnh so vớinhững bệnh nhân ung thư vú cùng giai đoạn, cùng phương pháp điều trị nhưng

không có khuếch đại gen Her/2 ,

Bệnh nhân có bộ 3 âm tính (ER âm tính, PR âm tính, Her-2/neu âm tính)chiếm tỉ lệ khoảng 15% UTV , được coi là yếu tố tiên lượng xấu

+ Gen ung thư vú: những loại gen có liên quan đến UTV là Breast cancer type 1

(BRCA1) nằm trên nhiễm sắc thể 17, Breast cancer type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễmsắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV Sự đột biến genBRCA liên quan mật thiết tới hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền(Hereditary breast and ovarian cancer syndromes- HBOC) Ở những người phụ nữ cóHBOC 50%-80% mắc ung thư vú, 14%-40% mắc ung thư buồng trứng

1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

UTV là loại ung thư tiến triển chậm, chỉ có khoảng dưới 3% UTV diễn tiếnnhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng Thời gian diễn tiến của bệnh khácnhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân Đa số các trường hợp UTV xâm lấn phát sinh

từ các tế bào biểu mô của thùy hoặc của ống tuyến vú Các tế bào bị ung thư hóa

nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Từ ổ ung thư nguyên phát bệnh lanrộng bằng cách sau:

+ Xâm lấn trực tiếp: thường phân nhánh, cho hình ảnh sao đặc trưng khi phẫutích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị u sẽ xâm lấn ra

da ở trên và cân cơ ngực ở dưới

+ Phát triển dọc theo các ống tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú

+ Theo đường bạch huyết: nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lantới các chặng hạch trong đó có hạch nách là vị trí hay gặp do là vị trí chính dẫn lưubạch huyết của vú Các tế bào ung thư tiếp tục lên hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnhmạch Hạch vú trong cũng thường bị di căn, cuối cùng là các hạch trung thất

+ Theo đường máu: Thường tới xương, phổi, não, gan Khoảng 20-30% cáctrường hợp có hạch âm tính nhưng có di căn xa, chứng tỏ di căn theo đường máu làchủ yếu trong các trường hợp này

1.3 Chẩn đoán ung thư vú

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học.Hiện tại ở Việt Nam, chủ yếu dựa vào bộ 3 chẩn đoán: khám lâm sàng tuyến vú,hạch nách; chụp tuyến vú và xét nghiệm tế bào Sinh thiết kim trước phẫu thuật làmgiảm tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả ngoài ra còn có giá trị để đánh giá trìnhtrạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2/neu nhằm định hướng cho phương phápđiều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh

1.3.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn (AJCC phiên bản số 2- 2015).

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở

N 3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên

N 3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N 3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa

Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.4 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là một ví dụ điển hình của điều trị đa mô thức trong ung thư, baogồm các phương pháp sau:

1.4.1 Điều trị phẫu thuật

- Phẫu thuật bảo tồn: chỉ cắt rộng vùng mô có u và vét hạch nách bên vú tổnthương Phẫu thuật bảo tồn chỉ được thực hiện khi khối u nhỏ, đơn ổ, không ở vùngtrung tâm Phương pháp này giúp giữ lại được tuyến vú, có ý nghĩa về thẩm mỹ

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơngực, vét hạch nách bên vú tổn thương Phương pháp này hạn chế tàn phá so vớiphẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted trước đây (cắt cả cơ ngực tới sátxương sườn)

- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các phương phápkhác nhau (vạt cơ, đặt túi ngực )

- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn thương tại vú ở giai đoạn muộn, đặt biệt các tổnthương u vú vỡ, loét, chảy máu ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

1.4.2 Điều trị tia xạ

Fisher (1928) và F.Keynes (1938) là những người đầu tiên đề xuất xạ trị trongung thư vú Đây là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng đóng vai trò quan trọngtrong việc phòng ngừa tái phát tại chỗ

Chỉ định xạ trị trong UTV :

- Sau phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt sau mổ dương tính

- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên

- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu

1.4.3 Điều trị toàn thân

Ban đầu người ta chỉ áp dụng đối với các trường hợp bệnh di căn mà điều trịtại chỗ không còn khả năng kiểm soát Sau này các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi

di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm Do vậy hiện nay điều trị toànthân được áp dụng cho hầu hết các giai đoạn

1.4.3.1 Điều trị hóa chất

Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơthể người bệnh Hóa chất bổ trợ có thể được sử dụng theo những cách sau:

- Hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn thương đại thể (u

và hạch) đã được lấy bỏ, hóa trị giúp tiêu diệt các vi di căn còn tồn tại trên cơ thểbệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, giúp tăng tỉ lệ sống thêmtoàn bộ và không bệnh cho bệnh nhân UTV

- Hóa chất trong ung thư vú di căn: giảm lượng tế bào u trên cơ thể bệnhnhân, giảm kích thước các tổn thương, do đó làm chậm quá trình tiến triển củabệnh Hóa chất giai đoạn này với mục đích điều trị triệu chứng, cải thiện chấtlượng cuộc sống và thời gian sống của bệnh nhân.

- Hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật: sử dụng hóa chất bổ trợ trước mổ nhằmlàm giảm lượng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kếtquả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn.Bên cạnh đó cũng giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnhnhân nhờ tiêu diệt các vi di căn

1.4.3.2 Điều trị nội tiết

Từ cuối thế kỷ XIX cắt buồng trứng để điều trị UTV đã được áp dụng Beatson làngười đầu tiên tiến hành quan sát kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú có kèm theo cắt

buồng trứng

Ngày nay có khoảng 70% bệnh nhân UTV được chỉ định điều trị nội tiết,đây là các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính Nội tiết có thể sử dụng điềutrị bổ trợ sau mổ, trước mổ và cho bệnh di căn Điều trị nội tiết có thể bằng 2phương pháp:

- Loại bỏ các nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị),hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasinghormone) để ức chế buồng trứng hoặc dùng các thuốc ức chế aromatase Trước đâyngười ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến thượng thận để đạt được loại bỏ nội tiết tố nữ

- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u

1.4.3.3 Điều trị sinh học

Cùng với sự phát triển hiểu biết về sinh học của ung thư vú, một số thuốctrong điều trị đích UTV đã được đưa vào sử dụng như Trastuzumab, lapatinib,pertuzumab trong đó trastuzumab được sử dụng rộng rãi trong điều trị bổ trợhoặc điều trị di căn ở bệnh nhân có Her-2/neu dương tính làm tăng thời gian sống

thêm không bệnh và toàn bộ ,

1.5 Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật trong ung thư vú

1.5.1 Điều trị bổ trợ trước

Điều trị bổ trợ trước là phương pháp điều trị trước phương pháp điều trịban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn Phương pháp điều trị ban đầu làphương pháp chính trong điều trị triệt căn bệnh ung thư đó đã được xác định.Trong ung thư hiện nay ngoài hóa trị người ta còn dùng các phương pháp khácnhư: xạ trị, nội tiết, điều trị đích hoặc phối hợp nhiều phương pháp để điều trị bổ trợ

trước ,

Trong UTV, một số tác giả còn gọi hóa trị bổ trợ trước là: điều trị hóa chất tiềnphẫu (preoperative chemotherapy), điều trị hóa chất tấn công (inductionchemotherapy), điều trị hóa chất ban đầu (primary chemotherapy)

1.5.2 Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư vú

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ trước được bắt đầu từnhững năm 1970 Trước thời điểm đó các bệnh nhân UTV giai đoạn này được điềutrị bằng tia xạ và phẫu thuật mặc dù kiểm soát tại chỗ, tại vùng có thể đạt được nhưnghầu hết đều thất bại do di căn Các nghiên cứu đã cho thấy việc thêm hóa chất bổ trợtrước giúp cho bệnh nhân có thời gian sống dài hơn cũng như cho kết quả điều trị tạichỗ, tại vùng tốt hơn

Adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracyclin là một trong những thuốcđược sử dụng đầu tiên phối hợp với các thuốc khác trong điều trị bổ trợ trước.Nghiên cứu đầu tiên do DeLena và cs tiến hành (1978) trên 110 bệnh nhân ung thư

vú giai đoạn T3b-T4 với phác đồ AV (adriamycin- vincristin) cho thấy tỉ lệ đáp ứngtới 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) 15,5%, đáp ứng một phần (ĐƯMP)

54,5% và có cải thiện 19% Các thuốc hay được sử dụng kết hợp với adriamycin là

cyclophosphamid và 5 fluorouracil (5FU) Phần lớn BN đạt được thoái lui u nguyênphát và hạch vùng

Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTV thểviêm và giai đoạn IV (hạch thượng đòn) bằng hóa chất adriamycin trước mổ, tiếptheo bằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ được giai đoạn cho phép), hóa trị

phác đồ CMF và xạ trị sau mổ 84% bệnh nhân đáp ứng với adriamycin với 45%bệnh nhân đã được phẫu thuật bảo tồn thành công Đáp ứng hoàn toàn trên môhọc ở 15% bệnh nhân Sau theo dõi trung bình 70 tháng, tái phát tại chỗ gặp ở14% bệnh nhân Ung thư vú đối bên ở 12% bệnh nhân và di căn xa ở 31% bệnhnhân

Tại châu Á, một nhóm nghiên cứu Nhật Bản sử dụng hóa trị bổ trợ trước phẫuthuật có anthracyclin trên 25 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB cho thấy tỷ lệ đáp ứng60% trong đó đáp ứng hoàn toàn 4% Không có trường hợp nào bệnh tiến triển Tỷ

lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở những trường hợp đáp ứng hoàn toàn cao hơn những

bệnh nhân không đạt đáp ứng hoàn toàn (90% so với 50%)

Sự ra đời của taxanes (paclitaxel và docetaxel) là cách mạng hóa trị liệu trongung thư vú Ban đầu taxane được sử dụng trong ung thư vú di căn, sau đấy cácnghiên cứu cho thấy rằng sự phối hợp taxane với các hóa chất khác đặc biệt làanthracyclin trong điều trị hóa chất bổ trợ trước mang lại đáp ứng cao Nghiên cứucủa Vinholes và cs so sánh phác đồ Docetaxel + doxorubicin và FAC trên 282 bệnhnhân giai đoạn III cho thấy tỉ lệ ĐƯTB lần lượt là 72% so với 63% (p=0,0056) đáp

ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR) là 16% so với 11%

Stearn và CS (2003) đã tiến hành một nghiên cứu gồm 29 bệnh nhân UTV tiếntriển tại chỗ, điều trị hoặc 3 đợt adriamycin (A) tiếp theo bằng 3 đợt paclitaxel (P)hoặc theo thứ tự ngược lại Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của cả hai nhóm là 42% (33% ởnhóm A→P và 50% ở nhóm P →A) và đáp ứng một phần là 55% (60% ở nhómA→P và 50% ở nhóm P →A) Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 5 bệnh nhân(17%) Sự tăng sinh mạch của tế bào ung thư trước điều trị báo hiệu khả năng đáp

ứng tốt với hóa chất, ER dương tính dự báo đáp ứng kém với hóa chất

Nghiên cứu đa trung tâm của Pháp với 200 bệnh nhân UTV có khối u lớnkhông bảo tồn được bắt thăm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, được hóa trị trước mổ 4 đợtđiều trị bằng adriamycin kết hợp paclitaxel (AP) hoặc adriamycin kết hợpcyclophosphamid (AC) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (là tổng của đáp ứng hoàn toàn và

đáp ứng một phần) ở nhóm AP là 89% so với nhóm AC là 70% Tỷ lệ đáp ứng hoàntoàn trên lâm sàng của nhóm AP là 15% so với nhóm AC là 7% Tỷ lệ đáp ứnghoàn toàn trên mô bệnh học tương ứng của hai nhóm là 8% so với 6% Tại thờiđiểm 18 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở nhóm AP là 87% so với nhóm AC là

79% ,

Như vậy đối với UTV giai đoạn không mổ được, hóa chất bổ trợ trước có vaitrò làm giảm giai đoạn bệnh, chuyển từ không mổ được thành mổ được thậm chí cóthể bảo tồn Sau điều trị hóa chất bổ trợ trước cần phối hợp với các phương phápkhác như phẫu thuật, tia xạ, nội tiết nhằm đạt kết quả tối đa

Từ các kết quả thu được của hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật cho UTV không

mổ được, các nghiên cứu sau này đã mở rộng cho các giai đoạn mổ được nhằm mụcđích thu nhỏ khối u, tạo thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn

Các nhà nghiên cứu thuộc trung tâm MD Anderson, Texas, Hoa Kỳ đã so sánhngẫu nhiên 4 đợt hóa chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC trước mổ trên 174bệnh nhân UTV mổ được (mỗi nhóm 87 bệnh nhân) Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ởnhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở hainhóm tương ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Vớitrung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhóm FAC là 10 trường hợp trongkhi ở nhóm paclitaxel là 7 trường hợp Tái phát tại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4bệnh nhân và nhóm paclitaxel không có bệnh nhân nào Ước tính tỷ lệ sống thêmkhông bệnh 2 năm ở nhóm FAC là 89% và nhóm paclitaxel là 94% (p= 0,44).Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn về giảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì(46% so với 8%) Nhóm FAC có tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%),

nôn (7% so với 2%), buồn nôn (21% so với 10%), ỉa chảy (16% so với 3%)

Thử nghiệm lâm sàng pha III NSABP B-27 so sánh nhóm bệnh nhân ung thư

vú sử dụng hóa chất bổ trợ trước phác đồ 4AC sau đó 4T so sánh với 4AC cũng chothấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học đạt 26% so với 13% (p < 0,0001) Qua các nghiên cứu có thể thấy hóa chất bổ trợ trước có cả anthracyclin và taxan

cho tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng và mô bệnh học cao hơn các phác đồ hóa chất kháckhông có đầy đủ cả hai thuốc.

Trong nước, hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật là phương pháp mới áp dụng ởnước ta trong những năm gần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước phẫu thuậtcòn rất ít Năm 2014, Lê Thanh Đức đã tiến hành nghiên cứu hóa trị bổ trợ trướcphẫu thuật phác đồ AP trên 137 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III không mổ được.Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng 31,4%, đáp ứng một phần60,6%, đáp ứng toàn bộ 92% Có 16,8% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên môbệnh học, tỷ lệ chuyển từ không mổ được sang mổ được 94,2% Các độc tính trongnghiên cứu chủ yếu độ 1 và độ 2, có thể kiểm soát được Tuy nhiên, bệnh nhân điềutrị phác đồ này thường dung nạp kém, mệt nhiều Phác đồ hóa chất 4AC- 4T là sựphối hợp 3 thuốc, ngoài hai thuốc nền tảng trong điều trị ung thư vú là taxan vàanthracyclin còn có thêm thuốc cyclophosphamid, hiện nay là phác đồ chuẩn trongđiều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật ung thư vú, hơn nữa bệnh nhân có thể dễdàng dung nạp hóa chất hơn Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu lớn phác đồhóa chất 4AC-4T trong điều trị bổ trợ trước phẫu thuật ung thư vú cho tỷ lệ đáp ứngcao, đa phần các nghiên cứu đều ở giai đoạn ung thư vú có thể mổ được Kết quảnổi bật của những nghiên cứu nói trên là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài nghiêncứu này

1.5.3 Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước

Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trước có cả ưu điểm và nhược điểm Nhưng trênthực tế các ưu điểm vượt xa nhược điểm Việc phối hợp hóa chất bổ trợ trước khônglàm tăng biến chứng của phẫu thuật và không tăng độc tính của phác đồ về tần xuất

và mức độ , ,

Bảng 1.1 Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước

Là mô hình sinh học tốt để đánh giá các

tác dụng của hóa chất lên khối u

Làm chậm ĐT tại chỗ với những ngườikhông ĐƯ

Sinh ra hiện tượng kháng thuốcPhải dùng hóa chất cho một khối lượng ulớn

Chỉ xếp GĐ được trên lâm sàng, khôngchính xác

Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứngphẫu thuật và xạ trị

1.5.4 Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước.

- Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng:

Khối u vú và hạch vùng nằm nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm sàng khi

sử dụng thước hoặc compa Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu

âm vú nhằm làm giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hóa chất Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng điều này làm kích thước

u bị thay đổi Gần đây, chụp cộng hưởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn

nhưng giá thành cao ,

Để đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu trên lâm sàng người ta sử dụng "Tiêuchuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc" (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor -RECIST)

- Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

Nhiều hệ thống phân loại đã được phát triển để tìm mối tương quan giữa đápứng mô bệnh học với thời gian sống thêm như: Chevalier, Staloff, Bonadonna,Smit trong đó hệ thống Chevalier hay được sử dụng , Tất cả các hệ thống chia rađáp ứng hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học

Có sự khác nhau về định nghĩa đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pathologicalcomplete response – pCR) giữa các hệ thống phân loại Tuy nhiên các nghiên cứuđều cho rằng pCR là yếu tố độc lập dự báo kết quả ở những bệnh nhân điều trị hóachất bổ trợ trước Các bệnh nhân đạt được pCR có thời gian sống thêm không bệnh

và sống thêm toàn bộ cải thiện hơn so với nhóm bệnh nhân còn lại ,

1.5.5 Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước

- Điều trị hóa chất trước mổ hay sau mổ nên điều trị liên tục Các nghiên cứuthường ấn định số đợt hóa trị tân bổ trợ trong khoảng 6 đến 8 đợt Bên cạnh vấn đềđáp ứng người ta còn quan tâm đến độc tính khi dùng hóa chất kéo dài, đặc biệt khidùng anthracyclin với độc tính tích lũy trên tim Trong các nghiên cứu về điều trịhóa trị bổ trợ cũng cho thấy nếu số đợt hóa trị có anthracyclin quá 6 không làm tăngthời gian sống thêm toàn bộ mà lại làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết

- Chỉ điều trị hóa chất 3- 4 đợt rồi tiến hành phẫu thuật rồi điều trị tiếp làm các

tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời gian nghỉ để phẫu thuật, hơnnữa bệnh nhân có thể có các biến chứng như hạ bạch cầu sau điều trị hóa chấtkhông thể phẫu thuật ngay được mà phải trì hoãn, hiệu quả điều trị sẽ kém đi Vìvậy nên điều trị hóa chất trước mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (kể cả các trường hợpđáp ứng sau 3-4 đợt) sau đó mới phẫu thuật Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trịnội tiết (nếu có chỉ định)

1.6 Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu

1.6.1 Doxorubicin

Doxorubicin là một anthracyclin được sử dụng trong điều trị hóa chất Cũnggiống như các anthracyclin khác, doxorubicin hoạt động bằng cách gián tiếp phá vỡ

chuỗi deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụng lên topoisomerase II, xen vào giữaADN, ức chế men trùng hợp ADN.

Liều dùng được khuyến cáo cho người lớn: 60-75 mg/m2/liều, truyền tĩnhmạch mỗi 21 ngày hoặc 60 mg/m2/liều mỗi 2 tuần (dose dense) hoặc 40-60 mg/m2/liều mỗi 3-4 tuần hoặc 20-30 mg/m2/ngày trong 2-3 ngày mỗi 4 tuần hoặc 20mg/m2/liều hàng tuần

Tác dụng phụ được quan tâm nhất của Doxorubicin và các anthracyclins khác làtác dụng phụ lên tim mạch với liều tích lũy, hủy hoại tế bào cơ tim trong suốt cuộc đời,tác dụng phụ của Doxorubicin lên tim mạch nặng hơn Epirubicin với liều tích lũy 450-

500 mg/m2 Các tác dụng phụ thường gặp gồm rối loạn nhịp tim, block nhĩ thất, có thểthiếu máu cơ tim, suy tim Nguy cơ cao hơn cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh timmạch, đã có tiền sử tia xạ vùng lồng ngực, người cao tuổi, trẻ em Vì vậy theo dõi chứcnăng tim trong quá trình điều trị là rất quan trọng, điện tâm đồ (ECG) và chức năng tâmthu thất trái (VLEF) là hai xét nghiệm được quan tâm, trì hoãn hoặc dừng điều trị nếu

có những biến đổi, trước khi bệnh nhân biểu hiện rõ triệu chứng lâm sàng

Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 75% bệnh nhân với đỉnh thấp nhất vào ngày

10-14, thường phục hồi và có thể điều trị liều tiếp theo vào ngày 21 Với bệnh nhân có

hạ bạch cầu trung tính dưới 1000/mm2, dừng điều trị cho tới khi bạch cầu trung tính

≥1000/mm2 Hạ tiểu cầu và hồng cầu ít gặp hơn

Tác dụng phụ lên gan thận ít được ghi nhận, với nguy cơ cao hơn ở nhữngbệnh nhân có viêm gạn B hoặc C mạn tính

Ung thư thứ hai được báo cáo ở một số ca hiếm biểu hiện bệnh bạch cầu cấphoặc rối loạn sinh tủy do anthracyclin

Doxorubicin được chỉ định trong rất nhiều loại ung thư như ung thư vú, buồngtrứng, u lympho , tuy nhiên vai trò của doxorubicin rất quan trọng trong ung thư vú,cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân

1.6.2 Cyclophosphamid

Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhómoxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ Nhờ alkyl hóa DNA,thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA Tác dụng mạnh nhất củacyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S.Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vìvậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô Có thể sửdụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác Cyclophosphamid được sử dụng rộng rãi và thường phối hợp với nhiều thuốckhác để điều trị nhiều bệnh ác tính khác nhau gồm: u lympho, đa u tủy xương, điềutrị các khối u di căn như ung thư vú, ung thư cổ tử cung, ung thư phổi, tiền liệttuyến… Liều khuyến cáo được sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú khi phốihợp với anthracyclin là 600mg/m2 pha với dung dịch đường hoặc muối, truyền tĩnhmạch ≥1 giờ

Cyclophosphamid có tác dụng ức chế mọi tế bào tăng sinh trong cơ thể, đặc biệt

là các tế bào tủy xương và các tế bào biểu mô đường tiêu hóa Phần lớn các tácdụng không mong muốn đều liên quan tới liều sử dụng Ức chế tủy xương và viêmbàng quang chảy máu là tác dụng không mong muốn thường gặp khi dùng liều caođiều trị, tuy nhiên với liều 600mg/m2 sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú, tácdụng phụ này cũng không thường gặp

Các thuốc nhóm taxane có tác dụng gây độc thoi phân bào bằng cách làm các

vi quản kết hợp lại và ổn định chúng, ngǎn chặn quá trình phân ly các hợp chất caophân tử Kết quả là tế bào không phân chia được rồi chết theo chương trình

(apoptosis) Với cơ chế này người ta còn gọi đây là các thuốc chống vi quản(antimicrotubule agents).

Liều khuyến cáo trong điều trị bổ trợ ung thư vú là: Paclitaxel truyền tĩnh mạch

175 mg/m2 trong 3h, chu kì 21 ngày, có thể kết hợp với Trastuzumab nếu Her-2/Neudương tính hoặc Paclitaxel 80 mg/m2 hàng tuần dùng sau 4 chu kỳ doxorubicin vàcyclophosphamid hoặc dùng Docetaxel 100mg/m2 chu kì 21 ngày sau 4 chu kỳdoxorubicin và cyclophosphamide, doxetaxel hàng tuần ít dùng

Tác dụng phụ thường gặp nhất của doxetaxel là độc tính lên tủy xương, hạ bạchcầu độ IV thường gặp trong 1 tuần đầu, có thể kéo dài hơn, có hoặc không kèm theosốt Hạ tiểu cầu và hạ hồng cầu độ III-IV có thể gặp trong điều trị ung thư phổi không

tế bào nhỏ Tác dụng phụ thường gặp nhất của paclitaxel là phản ứng tăng cảm giác

và rối loạn thần kinh ngoại vi, biểu hiện mất cảm giác hay tê bì đầu chi

Tác dụng phụ chung của các hóa chất taxane lên gan được ghi nhận, vì thuốcđào thải chủ yếu qua gan, đòi hỏi trì hoãn, giảm liều hoặc dừng dùng thuốc nếuAST/ALT tăng quá ngưỡng cho phép Tác dụng phụ lên thận rất ít, vì chỉ khoảng5% thuốc được đào thải qua thận

Phản ứng thuốc thường gặp ở nhóm taxanes, đặc biệt trong lần sử dụng đầutiên Dexamethasone 8mg x 2 lần / ngày, trước 1 ngày truyền hóa chất, duy trì 3-5ngày giúp giảm nguy cơ, và giảm các tác dụng phụ khác

Rụng tóc, viêm miệng, độc tính tiêu hóa, mệt mỏi cũng thường gặp, tuy nhiênthường ở mức độ nhẹ hơn

Với hoạt tính chống u mạnh paclitaxel và docetaxel đã được sử dụng rộng rãitrong ung thư vú, các ung thư phụ khoa, đặc biệt là ung thư buồng trứng Các loạiung thư khác của phổi, hệ tiết niệu, ống tiêu hóa cũng đã được thử nghiệm Kếtquả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú bằng phác đồ AC tiếp theo bằngpaclitaxel làm giảm được 22% nguy cơ tái phát và 26% nguy cơ tử vong

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm các bệnh nhân UTV giai đoạn III được hóa trị bổtrợ trước phẫu thuật bằng phác đồ 4AC-4T tại bệnh viện K và bệnh viện Đại học Y

Hà Nội từ tháng 1/2015 đến tháng 9/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học là ung thưbiểu mô tuyến vú xâm lấn

- Ung thư một bên vú

- Giai đoạn III theo hệ thống phân loại giai đoạn của AJCC 2010, trong sốbệnh nhân này chọn lọc những bệnh nhân chưa có chỉ định phẫu thuật ngay, với mộttrong các đặc điểm sau:

+ Khối u lớn >5cm (T3) chưa có chỉ định phẫu thuật ngay

+ Khối u vú xâm lấn thành ngực (không di động được khi khám), gồm tất cảcác trường hợp T4a, T4c

+ Khối u xâm lấn da, có các nốt vệ tinh trên da T4b

+ UTV thể viêm T4d

+ Hạch nách cùng bên xâm lấn mô xung quanh (cố định khi khám) N2a

+ Di căn tới hạch vú trong cùng bên (N2b, N3b)

+ Di căn hạch hạ đòn cùng bên (N3a)

+ Di căn hạch thượng đòn cùng bên (N3c)

- Chưa được điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, nội tiết) cho UTV

- Chỉ số toàn trạng ≤2 theo thang ECOG

- Không có bệnh chống chỉ định với các thuốc anthracyclin: các bệnh lý timmạch nặng như suy tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim,

- Các chỉ số về huyết học, sinh hóa, cho phép điều trị hóa chất (Bạch cầu ≥ 3,5G/L, Bạch cầu trung tính ≥ 1,5 G/L, Tiểu cầu ≥ 100G/L, AST ≤ 100U/L, ALT ≤100U/L, Creatinin huyết ≤ 300 µmol/l, Ure huyết ≤ 19,5 mmol/l, Bilirubin toànphần ≤ 55,5 mmol/L)

- Siêu âm tim: tỷ số tống máu thất trái (LVEF) ≥55%

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân không đủ các tiêu chuẩn nói trên

- Ung thư vú hai bên

- Giai đoạn 0, I, II, IV theo hệ thống phân loại AJCC 2010

- Đang mang thai

- Mắc các bệnh khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Can thiệp lâm sàng không đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Công thức tính cỡ mẫu ước tính cho một tỷ lệ

2

2 2 / 1

d

PQ Z

- d: độ chính xác mong muốn (d=0,1) Z: sai lầm loại 1 ở mức 1-/2 (Z=1,96)

Cỡ mẫu tối thiểu là 33 bệnh nhân Trong nghiên cứu chúng tôi dự tính chọnkhoảng 40 bệnh nhân

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.3.1 Chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu

Những BN nữ, mới được chẩn đoán sơ bộ tại phòng khám của bệnh viện K vàbệnh viện Đại học Y Hà Nội là UTV (qua khám lâm sàng, tế bào học, có thể thêm Xquang vú và siêu âm vú), vào khoa điều trị sẽ được:

- Khai thác tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng

- Đo đường kính u lớn nhất (ĐKLN) trên lâm sàng và siêu âm, đánh giá tìnhtrạng hạch (N0 hoặc N1)

- Sinh thiết kim khối u hoặc hạch để chẩn đoán mô bệnh học trước điều trị,chọn các trường hợp UT biểu mô thể xâm lấn Nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD)xác định tình trạng thụ thể ER, PR, Her-2/Neu, Ki67

- Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, chụp xạ hìnhxương toàn thân nhằm loại trừ di căn xa

- Xếp chỉ số toàn trạng theo thang điểm ECOG

- Trên cơ sở chẩn đoán xác định là UTV qua mô bệnh học Dựa trên lâm sàng

và các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, tiến hành xếp giai đoạn bệnh, chọn bệnhnhân UTV giai đoạn III chưa có chỉ định phẫu thuật ngay và chỉ số toàn trạng ≤2theo thang ECOG

- Làm các xét nghiệm: công thức máu, nhóm máu, urê máu, creatinin máu,AST, ALT, bilirubin máu

- Đánh giá chức năng tim: điện tim, siêu âm tim

Các bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được điều trị hóa chất

2.2.3.2 Đánh giá trước điều trị

- Đo đường kính lớn nhất (ĐKLN) các tổn thương (u, hạch) trên lâm sàng bằngthước hoặc compa chia đến milimet (mm) ngay trước khi điều trị Những tổn thương dađược chụp ảnh màu có đặt thước đo trên tổn thương

- Nghiên cứu mô bệnh học: Trên mẫu mô bệnh học có được qua sinh thiết mởhoặc sinh thiết kim (tại u hoặc hạch), xác định thể mô bệnh học và xếp độ mô học Trênthực tế, có một số trường hợp bệnh phẩm sinh thiết kim nhỏ hoặc sinh thiết mở nhưngbệnh phẩm có thành phần hoại tử quá nhiều chỉ đủ để xác định là UTBM thể xâm nhập,không thể xác định thể mô học chi tiết Người ta cũng chỉ xếp độ mô học đối với cáctrường hợp UTBM ống xâm nhập Vì vậy, chúng ta không thể có được tất cả các trườnghợp đều có cả thể mô bệnh học và độ mô học.

- Nhuộm hóa mô miễn dịch và xác định tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR vàHer-2/Neu

- Xếp thể bệnh học UTV theo Luminal

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa phân loại mới trong ungthư vú dựa vào đặc điểm phân tử của khối ung thư vú xâm nhập, gồm 4 phânnhóm sau:

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính, Ki-67thấp(<14%)

- Luminal B: gồm 2 nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính,

ki-67 cao và nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu dương tính, ki-ki-67 bất kỳ

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: Her-2/neu dương tính, ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER,PR và Her-2/neu âm tính

Phân loại Luminal có giá trị trong điều trị và tiên lượng

2.2.4 Điều trị hóa chất, đánh giá hiệu quả của phác đồ 4AC-4T

- BN được điều trị hoá chất phác đồ 4AC-4T:

4 chu kỳ đầu dùng AC:

+ Doxorubicin 60 mg/m2 diện tích da, pha với 200 ml dung dịch glucose 5%,truyền TM, ngày 1

+ Cyclophosphamid 600mg/m2 diện tích da, pha với 500ml dung dịch glucose5%, truyền TM ngày 1

4 chu kỳ tiếp theo dùng Taxan:

+ Paclitaxel 175mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hoặc docetaxel 100mg/m2 diệntích bề mặt cơ thể pha với 300 ml dung dịch glucose 5%, truyền TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày, điều trị tối đa đến 4 đợt

- Bệnh nhân được dùng các thuốc chống nôn và chống sốc trước khi truyềnhóa chất

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm trước mỗi chu kỳ hóa chất Đánh giá độc tínhtừng chu kỳ và đánh giá đáp ứng sau 4, 8 chu kỳ theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thếgiới (mục 2.2.5.2)

+ Độc tính trên hệ huyết học: hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu, hạhuyết sắc tố

+ Độc tính ngoài hệ huyết học: gan, thận, nôn, buồn nôn, thần kinh, tim mạch

- Trong quá trình ĐT hoá chất, nhằm hạn chế tối đa các độc tính, tăng cườngkhả năng chịu đựng có thể sử dụng các thuốc hỗ trợ gồm thuốc chống tiêu chảy hoặctáo bón, các yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt (G-CSF), máu toàn phần và cácsản phẩm từ máu

- Sau 4 và 8 đợt hoá chất đánh giá lại tổng thể bao gồm khám lâm sàng, chụp quang vú, siêu âm vú Các tổn thương được đo lại theo cùng phương pháp trước khiđiều trị

X Tính tỷ lệ phần trăm thoái lui tổng ĐKLN của u, tổng ĐKLN của hạch và tổngĐKLN của tất cả các tổn thương theo công thức:

Đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc“ (RECIST)

là cách đánh giá phổ biến hiện nay (mục 2.2.4.3)

Đánh giá đáp ứng mô bệnh học sau phẫu thuật theo phân loại Chevaliers (mục 2.2.5.4)Các trường hợp đáp ứng sau 4 đợt sẽ được hóa trị tiếp phác đồ 4T đến 8 đợt Sau 8đợt chuyển phẫu thuật nếu đánh giá khả năng mổ được, ghi nhận kết quả giải phẫubệnh sau mổ Nếu sau 4 đợt bệnh giữ nguyên hoặc tiến triển, chuyển điều trị theophác đồ, nhóm bệnh nhân này sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu

Tổng ĐKLN trước ĐT (Tổng ĐKLN trước ĐT- Tổng ĐKLN sau ĐT)x100

Tỷ lệ thoái lui (%) 

2.2.5 Một số chỉ tiêu đánh giá toàn trạng, đáp ứng và độc tính áp dụng trong nghiên cứu

2.2.5.1 Chỉ số toàn trạng theo EGOC

0: không có triệu chứng

1: có triệu chứng nhưng không ảnh hưởng tới hoạt động bình thường củabệnh nhân

2: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường < 50%

3: có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên gường > 50%, nhưng khôngphải là liệt giường

4: bệnh nhân nằm liệt giường

5: bệnh nhân tử vong

2.2.5.2 Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc (RECIST)

- Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhất một

đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 10 mm theo các phương phápthông thường hoặc ≥ 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc sẽ được xếp vào loại tổnthương đo được

- Tổn thương không đo được: các tổn thương khác các tổn thương nói trên bao

gồm các tổn thương nhỏ (ĐKLN < 10 mm theo các phương pháp thông thường hoặc

< 10 mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc), cụ thể như các tổn thương xương, bệnh biểuhiện ở màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi/ màng ngoài tim, ung thư vú

thể viêm, viêm bạch huyết của da/phổi, các tổn thương nang và các khối ở bụngkhông thể khẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh sẽ được coi làcác tổn thương không đo được.

- Tổn thương đích: tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với tối đa 2 tổn

thương mỗi cơ quan và tổng cộng 5 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan cótổn thương nên có đại diện Các tổn thương này được xếp là các tổn thương đích vàcần ghi lại lúc trước điều trị

- Tổn thương không phải đích: tất cả các tổn thương, vị trí bệnh còn lại được

coi là các tổn thương không phải đích Các tổn thương này không cần đo đạc nhưngcần ghi nhận có mặt hoặc không có mặt trong suốt quá trình theo dõi

- Các chất chỉ điểm u không được sử dụng để đánh giá đáp ứng

- Đánh giá các tổn thương đích:

Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) Biến mất các tổn thương đích

Đáp ứng một phần (ĐƯMP) Giảm ít nhất 30% tổng ĐKLN các tổn thương đích

so với tổng ĐKLN ban đầu

Bệnh tiến triển (BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích sovới tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trịhoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyên (BGN) Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ để