BIẾN CHỨNG THẦN KINH NGOẠI VI ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG týp 2 CAO TUỔI có hội CHỨNG CHUYỂN hóa

biến chứng thần kinh ngoại viở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 cao tuổi có hội chứng chuyển hóa Chuyờn ngành: Nội khoa Mó số: CK.62722040 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYấN KHOA II Người hướn

Lấ THỊ MINH NGUYỆT

biến chứng thần kinh ngoại vi

ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 cao tuổi

có hội chứng chuyển hóa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYấN KHOA II

HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

biến chứng thần kinh ngoại vi

ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 cao tuổi

có hội chứng chuyển hóa

Chuyờn ngành: Nội khoa

Mó số: CK.62722040

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYấN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Đỗ Thị Khỏnh Hỷ

HÀ NỘI – 2015 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADA : American Diabetes Association

(Hội đỏi thỏo đường Hoa Kỳ) BMI : Body Mass Index

HCCH : Hội chứng chuyển hóa

HDL : High Density lipoprotein

IDF : International Diabetes Federation

(Hiệp hội đái tháo đường thế giới)

NCEP-ATPIII : National cholesterol Education Program Adult

Trealment Panel III (Chương trình quốc gia về cholesterol tại Mỹ - phiên bản III, điều trị cho người trưởng thành)

TG : Triglycerid

THA : Tăng huyết áp

WHO : World Health Organization

(Tổ chức y tế thế giới)

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh nội tiết chuyển hóa tăng glucose máu mạn tínhgây ảnh hưởng tới hầu hết các cơ quan trong cơ thể Theo báo của Liên đoàn Đáitháo đường quốc tế IDF sự phổ biến của bệnh ĐTĐ đã tới mức đại dịch toàn cầu.Ước tính năm 2013 số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới là 382 triệu người, đếnnăm 2035 con số sẽ là 592 triệu người Trong đó, đối tượng mắc ĐTĐ chủ yếu còn

ở độ tuổi lao động Từ 40-59 tuổi, tập trung chủ yếu ở các nước đang phát triển [1].Biến chứng thần kinh là biến chứng vi mạch hay gặp của bệnh ĐTĐ nhưngthường được phát hiện muộn do không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng Bệnh nhânthường xuyên không thông báo các triệu chứng với bác sĩ cho đến khi có triệuchứng lâm sàng nặng Do đó, làm giảm chất lượng cuộc sống, tăng tỷ lệ tử vong,cũng như làm cho tỷ lệ loét và cắt cụt chân ở người bệnh ĐTĐ tăng cao [2]

Ước tính tại Mỹ, biến chứng thần kinh ĐTĐ chiếm tới 50-70% các trường hợpcắt cụt không do chấn thương, và con số thống kê cũng tương tự như vậy tại Vươngquốc Anh [3] Tại Việt Nam, theo thống kê của Bệnh việt Việt Đức năm 2005 gần60% cắt cụt chi dưới là bệnh nhân ĐTĐ không phải do tai nạn [4]

Vì vậy, việc chẩn đoán sớm trở thành yếu tố quyết định trong điều trị và tiênlượng tổn thương thần kinh ngoại vi ở người bệnh ĐTĐ Kết quả từ nghiên cứuDCCT, và nghiên cứu Scandinavian đã khẳng định rằng việc chẩn đoán sớm bệnhthần kinh ĐTĐ phối hợp kiểm soát tốt đường huyết có thể ngăn ngừa khởi phát vàtiến triển của bệnh thần kinh ĐTĐ [5, 6]

Theo khuyến cáo của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) từ năm 2005, tất cả bệnh nhânĐTĐ týp 2 mới mắc và ĐTĐ týp 1 sau 5 năm cần được tầm soát biến chứng thầnkinh ngoại vi Và cần sử dụng các thăm khám lâm sàng ít nhất hằng năm để chẩnđoán sớm bệnh [7]

Hiện nay, trên thế giới chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại vi chủ yếu dựavào thăm khám lâm sàng và bộ dụng cụ gồm: Monofilement semmes-Weinstein, âmthoa Rydel-Seiffer, kim Neurotips, bút thử nhiệt độ TIP-THERM kết hợp với búa

phản xạ và máy đo độ rung Nhiều nghiên cứu cho thấy đây là 1 phương pháp sànglọc đơn giản, rẻ tiền, có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để xác định tổn thương thầnkinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ [8]

ĐTĐ là một vấn đề sức khỏe quan trọng đối với người cao tuổi, ít nhất 20%người >65 tuổi mắc ĐTĐ type 2, con số này gia tăng nhanh trong thập kỷ tới đây

Sự thay đổi về lối sống như ít vận động thể lực, chế độ ăn, béo phì làm gia tăng cácbệnh chuyển hóa và ĐTĐ trong nhóm tuổi này

Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Trần Hữu Dàng và cộng sự tại Huế (2006)nhận thấy có tỷ lệ khá cao trong HCCH trong các bệnh ĐTĐ týp 2 là 81%, THA là42,4%, đối tượng béo phì là 44% TBMMà 36,7%, bệnh mạch vành với tăng glucosemáu là 70,59%

Theo Nguyễn Quốc Anh và Đỗ Trung Quân ,(2012), nghiên cứu các yếu tốliên quan biến chứng thần kinh ngoại vi ở bn ĐTĐ typ 2 điều trị ngoại trú tại BVbạch mai cho thấy tỉ lệ biến chứng TKNV có liên quan với BMI >30;THA;liênquan đên tình trạng rối loạn mỡ máu(tăng cholesterol và LDL-c) Vậy vấn đề đặt ra

là tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và bệnh nhân ĐTĐtype 2 có hội chứng chuyển hóa khác nhau như thế nào? Hiện tại chúng tôi thấy còn

ít công trình nghiên cứu về biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ type 2cao tuổi có hội chứng chuyển hóa Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hànhnghiên cứu này nhằm mục tiêu sau:

1. Xác định tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cao tuổi có hội chứng chuyển hóa

2. Khảo sát một số các yếu tố liên quan đến biến chứng thần kinh ngoại vi

ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cao tuổi có hội chứng chuyển hóa.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường là một tình trạng tăng glucose máu mạn tính, đặc trưng bằngrối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid kết hợp giảm tuyệt đối hay tương đối tácdụng của insulin hoặc bài tiết insulin

Nhưng theo ước tính của Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế IDF năm 2007

số người mắc ĐTĐ trên toàn cầu là 246 triệu người, ước tính đến năm 2025 sốngười mắc ĐTĐ sẽ là 380 triệu người Cao hơn kết quả công bố của WHO [10].Tuy nhiên, theo số liệu báo cáo mới nhất của IDF năm 2013 đã là 382 triệu người.Như vậy, tốc độ phát triển của bệnh ĐTĐ đã vượt xa con số dự kiến năm 2025[11]

ĐTĐ tập trung chủ yếu ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, trong đóĐTĐ týp 2 chiếm 90%

1.1.2.2 Việt nam

Theo Trần Đức Thọ, Nguyễn Huy Cường,(2002) tỷ lệ ĐTĐ ở người >15 tuổi tại

Hà nội là 2,42%

Năm 2002 - 2003 theo kết quả của chương trình điều tra ĐTĐ trên toàn quốc,

tỷ lệ ĐTĐ tại Việt Nam là 2,7% Trong đó, vùng đô thị và khu công nghiệp chiếm

tỷ lệ cao nhất 4,4% [12]

Năm 2008 - 2009 theo Tạ Văn Bình và cs tỷ lệ mắc ĐTĐ chung trên đốitượng 30 - 69 tuổi trên toàn quốc là 5,7% Trong đó tỷ lệ ĐTĐ tại khu vực thànhphố là 6,9% [13].

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán Đái tháo đường

Theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ ADA 2015 [14] Chẩnđoán ĐTĐ khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

1- Glucose máu bất kỳ tăng ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L) kèm theo các triêu chứngkinh điển của tăng glucose máu như khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút cân

2-Glucose máu lúc đói (nhịn ăn ít nhất 8h) ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L)

3-Nghiệm pháp tăng đường huyết có Glucose huyết tương tăng

≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L) sau khi uống 75g glucose 2h

4- HbA1c ≥ 6,5% định lượng bằng sắc kí lỏng cao áp

Chú ý: Trong tiêu chuẩn 2 và 3,xét nghiệm được làm nhắc lại lần 2 để chẩnđoán xác định

1.1.4 Phân loại Đái tháo đường [ 14 ]

A Đái tháo đường týp 1

Do sự phá hủy tế bào beta của tụy, dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối ĐTĐtýp 1 được chia làm 2 loại là ĐTĐ týp 1a và týp 1b

Týp 1a: do quá trình tự miễn dẫn tới sự phá hủy tế bào beta Xét nghiệm thấy

có kháng thể kháng tiểu đảo (ICA), anti – GAD (antibodies to glutamic aciddecarboxylase) dương tính

Týp 1b: có tính tự phát, không có bằng chứng của tự miễn hoặc không tìmđược nguyên nhân gây phá hủy tế bào beta của tụy [15, 16]

B.Đái tháo đường týp 2

Do kháng insulin với thiếu insulin tương đối hoặc sai sót về tiết insulin, dẫntới tăng sản xuất glucose ở gan, giảm sử dụng glucose ở tế bào ngoại vi dẫn tới tăngđường máu [14],[17]

C.Đái tháo đường thai kỳ

Là sự rối loạn dung nạp Glucose ở bất kỳ mức độ nào với ghi nhận khởi phátlần đầu tiên trong thời kỳ có thai, không loại trừ tình trạng rối loạn dung nạp Glucose

có thể có từ trước khi mang thai nhưng không được biết đến Để ổn định glucose máutrong thai kỳ cần điều chỉnh chế độ ăn và hoặc insulin [14]

D Đái tháo đường thứ phát

- Bệnh lý tuỵ ngoại tiết: Viêm tụy, cắt bỏ tuỵ do nhiều nguyên nhân, chấn

thương tụy, xơ nang tụy, sỏi tụy, ung thư tụy

- Các bệnh lý nội tiết:Hội chứng Cushing, u tủy thượng thận, cường giáp,

cường chức năng tuyến yên(bệnh to đầu chi)

- ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất.

- ĐTĐ do một số bệnh nhiễm trùng: Sởi, nhiễm khuẩn khác [16]

1.1.5 Cơ chế của ĐTĐ týp 2

Có hai yếu tố căn bản đóng vai trò quan trọng trong ĐTĐ týp 2 là khánginsulin và rối loạn bài tiết insulin với sự phối hợp của yếu tố gen và môi trường [14],[15],[17]

- Rối loạn tiết insulin: ở người bình thường khi đường máu tăng sẽ xuất hiệntiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát đường máu Đối với người ĐTĐ bài tiếtinsulin với kích thích tăng đường máu chậm hơn

- Kháng insulin: ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không đủ khả năng thực hiệnnhững tác động của mình như người bình thường Khi tế bào beta không còn khảnăng tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, đường máu lúc đói sẽ tăng và xuấthiện ĐTĐ Kháng insulin chủ yếu ở gan, cơ, và mô mỡ Từ đó gây tăng sản xuấtglucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở ngoại vi

1.1.6 Các biến chứng của ĐTĐ

Biến chứng của ĐTĐ gồm có biến chứng cấp tính và mạn tính.

1.1.6.1 Biến chứng cấp tính

- Hôn mê nhiễm toan ceton: là biến chứng do kiểm soát đường huyết

kém ở cả ĐTĐ týp 1 và týp 2, nhưng thường gặp ở týp 1 với các yếu tố thuận lợi như: nhiễm trùng, chấn thương, bỏ tiêm insulin…

- Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu: thường gặp ở ĐTĐ týp 2 Đây là biến

chứng rất nguy hiểm có tỷ lệ tử vong cao Các yếu tố thúc đẩy gồm stress, nhiễm trùng, đột quị, dùng thuốc và chế độ ăn không thích hợp.

- Tăng acid lactic : gặp ở người cao tuổi do 2 tác động là thiếu oxy do

suy tim hoặc suy hô hấp và dùng nhóm Metformin quá liều.

- Hạ đường huyết: khi Glucose máu< 3,9mmol/L(70mg/dL) Là một biến

chứng cấp tính rất nguy hiểm, có thể tử vong nhanh chóng nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời Đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi có bệnh tim mạch

từ trước, hạ đường huyết góp phần làm tăng tỷ lệ tử vong

1.1.6.2 Biến chứng mạn tính của ĐTĐ typ 2

Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ được chia làm 2 nhóm chính là biếnchứng mạch máu nhỏ (gồm võng mạc, thần kinh, thận) và biến chứng mạch máulớn (gồm mạch vành, mạch não, mạch máu ngoại vi)

- Biến chứng mắt:tổn thương võng mạc rất thường gặp bởi tình trạng tăng

glucose máu kéo dài có thể dẫn đến giảm thị lực hoặc mù lòa (cải thiện khi glucosemáu về bình thường) [15]

- Biến chứng thận: Cơ chế tổn thương thận trong bệnh ĐTĐ phức tạp, trong đấy hai

yếu tố quan trọng là tăng đường huyết mạn tính và vấn đề huyết động của thận (tăng

áp lực cầu thận) đóng vai trò chính gây nên một loạt các biến đổi trong cấu trúc thận

Ở ĐTĐ týp1, diễn biến của cơ chế tổn thương thận diễn ra qua 5 giai đoạn rõ rệt:chẩn đoán → tăng lọc cầu thận →microalbumin niệu →macroalbumin niệu→ suythận mạn, đối với ĐTĐ týp2 do bệnh diễn biến âm thầm nên ngay từ thời điểm chẩnđoán có thể đã có macroalbumin niệu, hoặc đã có suy thận mạn [15]

- Biến chứng thần kinh: bao gồm tổn thương thần kinh trung ương, thần kinh tự

• Bệnh lý thần kinh tự động đường tiêu hóa: rối loạn chức năng thực quản,bệnh thần kinh tự động của dạ dày, ỉa chảy do ĐTĐ, táo bón, Đại tiệnkhông tự chủ, túi mật mất trương lực

• Bệnh thần kinh đường niệu sinh dục: liệt dương, vô sinh do không xuấttinh được, rối loạn chức năng bàng quang

+ Tổn thương thần kinh ngoại vi

1.2 HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA

1.2.1 Khái niệm

Khái niệm về HCCH bắt đầu được đề cập đến từ những năm 20 của thế kỷtrước Đầu tiên, Kyllin đã mô tả HCCH là một tập hợp những rối loạn bao gồm tănghuyết áp, tăng glucose máu và bệnh Goutte Sau đó, Vague đã nhấn mạnh sự phốihợp giữa béo phì nhất là dạng béo kiểu nam (béo bụng) với rối loạn chuyển hóa,bệnh tim mạch và đái tháo đường [19]

Những nghiên cứu dịch tễ học về đái tháo đường và béo phì sau đó cũng nhậnthấy có những sự tăng lên về nguy cơ của bệnh tim mạch và đái tháo đường ởnhững bệnh nhân mắc HCCH

Ngày nay HCCH ngày càng gia tăng ở khắp mọi nơi trên thế giới ở Mỹ, tỷ lệHCCH theo tiêu chuẩn của NCEP - ATPIII ở nam giới là 22,8% Tỷ lệ HCCH ở cácnước Châu Âu trong cộng đồng nói chung khoảng 24% Ở Châu Á theo nghiên cứucủa Pan XR và cộng sự, năm 1997 cho thấy Trung Quốc và Nhật Bản tỷ lệ HCCH ởlứa tuổi > 40 là 28%.

Trần Thị Phượng và cộng sự (2006) nghiên cứu HCCH ở công viên chức ở HàNam cho thấy HCCH chiếm 28,3% trong đó 66,33 trường hợp với 3 chỉ tiêu,26,63% với 4 chỉ tiêu và 7,04% với 5 chỉ tiêu

Nguyễn Đức Hoan và Nguyễn Văn Quýnh (2007), nghiên cứu ở đối tượng đáitháo đường tys 2 được phát hiện bằng nghiệm pháp tăng đường huyết thấy tỉ lệ hộichứng chuyển hóa theo Who 60,9%, theo ATP III là 65%

Năm 2012,nghiên cứu tỉ lệ HCCH theo tiêu chuẩn IDF, ATP III ở nhóm ngườitiền đái tháo đường ở Ninh Bình cho thấy tỉ lệ HCCH theo ATP III có 62% với 3chỉ tiêu, 33,9% với 4 chỉ tiêu, 4,1% với 5 chỉ tiêu

1.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa

● Tiêu chuẩn chẩn đoán của Tổ chức y tế thế giới( WHO): Hội chứng

chuyển hóa được xác định khi có tăng glucose máu khi đói (glucose máu > 6.1mmol/l) hoặc insulin tăng cao trong máu hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đườngcộng với ít nhất 2 trong các yếu tố sau:

- Béo phì (BMI ≥

30 hoặc tỷ số VE/VM> 0,9 ở nam và >0,85 ở nữ)

- Rối loạn lipid máu: TG≥

1,7 mmol/l hoặc HDL-C<0,9 mmol/l đối với nam

và < 1,0 mmol/l đối với nữ

- Huyết áp ≥

140/90mmHg hoặc đã được chẩn đoán tăng huyết áp

- Microalbumin niệu: Tốc độ bài tiết ≥

20µ

g/phút [15]

● Tiêu chuẩn của NCEP- ATP III(thuộc chương trình giáo dục về

Cholesterol quốc gia Hoa kỳ) (NCEP-National cholesterol Education Program): Hội chứng chuyển hóa được xác định khi có từ 3 yếu tố trở lên trong 5 yếu tố:

- Rối loạn glucose máu (glucose máu khi đói ≥

● Tiêu chuẩn chẩn đoán của nhóm nghiên cứu về kháng insulin của châu Âu(EGIR: European group for the stady of insulin resistance )

tiêu chuẩn bắt buộc là phải có tăng insulin máu cộng thêm với ít nhất 2 trong

số các yếu tố:

- Tăng glucose máu: glucose máu khi đói ≥

6.1 mmol/l

- Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥

140 mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương

≥

90 mmHg; hoặc đã điều trị thuốc hạ áp

- Rối loạn lipid khi TG máu > 2,0 mmol/l hoặc HDL-C<1,0 mmol/l hoặc đãđiều trị rối loạn chuyển hóa lipid

- Béo bụng khi vòng eo ≥

94 cm đối với nam và ≥

80 cm đối với nữ

● Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Nội tiết học lâm sàng Mỹ( AACE-American

Association of Clinical Endocrinologists): HCCH như sau:

- Thừa cân, béo phì (BMI≥

- Nồng độ glucose máu 2 giờ sau khi dùng nghiệm pháp dung nạp gulcoseđường uống > 7,8 mmol/l

- Các yếu tố nguy cơ khác cũng được tham khảo như tiền sử gia đình có ngườimắc bệnh đái tháo đường tuýp 2, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, lối sống tĩnh tại,tuổi cao; hoặc ở trong nhóm người có nguy cơ cao giống như người mắc bệnh đáitháo đường [47]

● Tiêu chuuẩn IDF (International Diabetes Federation-Liên đoàn đái tháo

đường quốc tế )về HCCH như sau:

Điều kiện tiên quyết để xác định HCCH là béo bụng (theo chỉ số vòng eo bảng 1.2) cộng với từ 2 yếu tố trở lên trong 4 yếu tố:

Glucose máu khi đói cao (≥

5,6 mmol/l); hoặc đã được chẩn đoán và điều trịđái tháo đường tuýp 2 trước đó

130/85 mmHg hoặc đã được chẩn đoán tăng huyết áp [30]

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn xác định béo bụng theo vòng eo của IDF

Nhóm các quốc gia Số đo xác định là béo bụng (cm)

Người Phi khu vực Sahara Giống tiêu chuẩn châu Âu

Vùng Trung Đông và Địa Trung Hải Giống tiêu chuẩn châu Âu

Ngoài ra, một số tổ chức khác như ICD-9 (International Classification ofDiseases-Ninth Revision, AHA (American Heart Association), ADA (AmericanDiabetes Association), IDF (International Diabetes Federation) năm 2000 cũng đưa

ra những tiêu chuẩn riêng để chẩn đoán HCCH nhưng đều xác định kháng insulin làyếu tố chính [30], [37], [69]

Hai tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH thường được sử dụng hơn trong các nghiêncứu là tiêu chuẩn của WHO và NCEP Tuy nhiên, việc có nhiều tiêu chuẩn chẩnđoán khác nhau về HCCH được sử dụng dẫn đến sự khó khăn khi so sánh tỷ lệ hiệnmắc và các yếu tố ảnh hưởng giữa các khu vựcc

1.3 TỔN THƯƠNG THẦN KINH NGOẠI VI DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.3.1 Định nghĩa

Bệnh thần kinh do ĐTĐ là bệnh của các dây, rễ, đám rối, dây thần kinh tuỷsống và các dây thần kinh sọ não do rối loạn chuyển hoá và bệnh lý vi mạch là cănnguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ Bệnh dẫn đến rối loạn chứcnăng vận động, cảm giác và thực vật [18]

Năm 1998 tại hội nghị quốc tế về chẩn đoán về điều trị tổn thương thần kinhĐTĐ ở các bệnh nhân ngoại trú đã thống nhất thông qua định nghĩa về bệnh thầnkinh ngoại vi do ĐTĐ như sau

Bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ là sự có mặt của các triệu chứng và hoặcdấu hiệu của tổn thương thần kinh ngoại vi sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác[20],[21, 22]

1.3.2 Các nghiên cứu về biến chứng thần kinh ngoại vi

1.3.2.1 Nghiên cứu trên thế giới

Lịch sử phát hiện bệnh TK do ĐTĐ bắt đầu từ thế kỷ 18 Vào năm 1798 bác

sĩ phẫu thuật người Anh John Rollo lần đầu tiên nhận thấy có những biểu hiện tổnthương thần kinh do ĐTĐ nhưng đến 32 năm sau, người ta vẫn cho rằng ĐTĐ là hậuquả của bệnh thần kinh trung ương Năm 1864 Marchal de Calvilà người đầu tiên đưa

ra quan niệm ĐTĐ là nguyên nhân gây ra các biểu hiện tổn thương thần kinh Tiếptheo tác giả này, một loạt các công trình nghiên cứu đã mô tả bệnh cảnh khá chi tiết

và ngày càng hoàn thiện hơn về biểu hiện tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ Chính

vì lịch sử như trên mới có nhiều thuật ngữ để mô tả bệnh lý thần kinh do ĐTĐ Cuối

thế kỷ 19, các tác giả coi tổn thương đa dây thần kinh do ĐTĐ (Diabeticpolyneuropathy) chính là bệnh thần kinh cảm giác-vận động đối xứng đoạn xa (Distalsymmetric sensory-motor polyneuropathy) hay còn gọi là bệnh thần kinh ngoại vi doĐTĐ (Diabetic peripheral neuropathy)

Hiện nay, trên thế giới chưa có tỷ lệ chung về BCTKNV do sự khác nhau vềtiêu chuẩn chẩn đoán cũng như thiết kế nghiên cứu Có từ 10-18% người bệnh ĐTĐ

có bằng chứng tổn thương TK tại thời điểm mới chẩn đoán Sau đây chúng tôi xintrình bày một số công trình nghiên cứu tiêu biểu:

Dữ liệu từ US National Health Interview Survey đã đưa ra phân tích tỷ lệ biếnchứng TK ngoại vi với sự xuất hiện các triệu chứng ở chi dưới như: tê bì, đau, giảmcảm giác nóng hoặc lạnh thì tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng trên ở nhóm có ĐTĐ(30% ở nhóm ĐTĐ týp 1 và 38% nhóm ĐTĐ týp 2) cao gấp 3 lần nhóm không cóĐTĐ Trong nhóm ĐTĐ týp 2 có biến chứng TK ngoại vi có sự liên quan chặt chẽ tớithời gian mắc bệnh, tăng HA, mức độ kiểm soát đường máu

Nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm với 6487 bệnh nhân ĐTĐ tại Vương QuốcAnh tỷ lệ biến chứng TK do ĐTĐ khoảng 28,5% Tỷ lệ này tới 44% ở nhóm bệnhnhân có độ tuổi từ 70–79

Năm 1999-2000 nghiên cứu NHANES (National Health and NutritionExamination Survey) có 419 người bị ĐTĐ trong tổng số 2873 người>40 tuổi Biếnchứng TK ngoại vi được đánh giá bởi các triệu chứng tự mô tả và khámMonofilament 5.07 Nhóm mắc ĐTĐ có tỷ lệ biến chứng TK ngoại vi là 28,5%

Năm 1978, Pirart nghiên cứu 4400 bệnh nhân ĐTĐ tại Bỉ cho thấy triệu chứnglâm sàng của tổn thương đa dây thần kinh phát hiện được ở ngay thời điểm chẩn đoánĐTĐ là 7,5%;tỷ lệ này tăng lên 40% sau 20 năm và 50% sau 25 năm bị bệnh

Nghiên cứu tại Phần Lan ở 133 BN ĐTĐ týp 2 mới phát hiện theo dõi trong

10 năm Chẩn đoán TK ngoại vi dựa vào triệu chứng lâm sàng và đo tốc độ dẫntruyền TK Tỷ lệ biến chứng TK ngoại vi tại thời điểm mới mắc là 4,5% Tỷ lệ nàytăng lên 20,9% sau 10 năm

Nghiên cứu UKPDS trên 3867 bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ được chiavào ngẫu nhiên 2 nhóm điều trị tích cực và điều trị thường qui Sau 10 năm, tỷ lệ biếnchứng TK ngoại vi do ĐTĐ (dựa vào mất phản xạ gân xương) là 35% và 37%.

1.3.2.2 Nghiên cứu ở Việt Nam

Năm 1989, trong nghiên cứu của Thái Hồng Quang cho thấy trong số 130 bệnhnhân có 54 bệnh nhân bị biến chứng thì có 44 bệnh nhân bị biến chứng thần kinhchiếm 81,4% Trong đó 88,8% bệnh nhân có rối loạn cảm giác, giảm và mất phản xạgân xương chiếm 27,7%, yếu cơ teo cơ chiếm 47,5%

Năm 1995, Thái Hồng Quang, Phạm Hồng Hoa và cộng sự nhận xét sơ bộtình hình ĐTĐ ở bệnh viện lớn Hà Nội Trong số bệnh nhân có biến chứng thầnkinh chiếm 44,16% chủ yếu với các dấu hiệu lâm sàng đó là rối loạn cảm giác, yếu

cơ, teo cơ

Năm 1996, Trần Đình Toán, Nguyễn Trung Chính và các cộng sự khi khảo sát

về bệnh ĐTĐ tại bệnh viện Hữu Nghị trong 2 năm từ 1994-1995, nhận thấy bệnh nhân

có biểu hiện tổn thương thần kinh chiếm 6,4% số bệnh nhân nghiên cứu

Năm 1999, nghiên cứu của Lê Quang Cường: 84% BN có biểu hiện tổnthương thần kinh ngoại vi trên lâm sàng Trong 100 BN nghiên cứu được làm điện

cơ thì 84 BN có ít nhất 1 chỉ số điện sinh lý thần kinh bất thường

Năm 2007, nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán

về bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ của Hiệp hội thần kinh Anh 2001 cho thấy có37,05 % có biến chứng thần kinh ngoại vi

Năm 2008, nghiên cứu của Nguyễn Duy Mạnh trên các BN ĐTĐ týp 2 nhậnthấy giảm phản xạ gân xương (71,25%) và rối loạn cảm giác chủ quan (67,5%) lànhóm triệu chứng thường gặp, ít gặp hơn là yếu cơ (33,75%) và teo cơ (32,5%) Năm 2010, nghiên cứu của Trần Thị Nhật trên các BN ĐTĐ týp 2 điều trị ngoạitrú tại BV Bạch Mai cho thấy 63,4% BN có biến chứng thần kinh

Năm 2012, nghiên cứu của Dương Thị Thu Phương trên bệnh nhân ĐTĐ týp

2 điều trị nội trú tại khoa Nội tiết BV Bạch Mai cho thấy tỷ lệ biến chứng TK ngoại

vi ở nhóm ĐTĐ mới mắc là 20% Biến chứng TK ngoại vi cao nhất chiếm 44,2 % ởnhóm mắc bệnh từ>10 năm

Năm 2012, Nguyễn Quốc Anh, Đỗ Trung Quân nghiên cứu các yếu tố liênquan biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ typ2 điều trị ngoại trú tại BVBạch mai cho thấy biến chứng TKNV chiếm 63,4% Tỷ lệ biến chứng thần kinhngoại vi có mối liên quan tới thời gian mắc bệnh và tình trạng quản lí đường huyết

Liên quan với BMI > 30, THA

Liên quan tới tình trạng rối loạn mỡ máu( tăng cholesterol và LDL-c)

1.3.3 Các yếu tố nguy cơ của biến chứng TK ngoại vi

Một loạt các công trình nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và týp 2 đãxác định yếu tố nguy cơ của biến chứng thần kinh ngoại vi Các yếu tố nguy cơchính là tình trạng kiểm soát đường huyết, tuổi, chiều cao và thời gian mắc bệnhĐTĐ Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm tăng HA, dân tộc, hút thuốc, microlbuminniệu, rối loạn mỡ máu

Nghiên cứu EURODIAB đã chỉ ra rằng khi tăng mỗi độ lệnh chuẩn vềHbA1c thì làm tăng 60% nguy cơ mắc biến chứng TK ngoại vi Trong nghiên cứunày, ngoài thời gian mắc bệnh, HbA1c thì tăng TG, BMI, tăng HA, hút thuốc cũng

là những yếu tố làm gia tăng đáng kể biến chứng TKNV

Trong nghiên cứu DCCT xác định ảnh hưởng của kiểm soát đường máu chặtchẽ tới việc phát triển các biến chứng liên quan với bệnh ĐTĐ ở bệnh nhân týp 1cho thấy kiểm soát đường huyết tốt giúp làm giảm 60%-69% nguy cơ có biến chứngthần kinh trong 6.5 năm Sau khi nghiên cứu kết thúc, nhóm điều trị tích cực vànhóm điều trị thường qui không còn có sự khác biệt về HbA1c Tuy nhiên, nhữnglợi ích liên quan tới giảm biến chứng TK cũng như các biến chứng khác ở nhómkiểm soát ĐH tốt vẫn tiếp tục được hưởng lợi 8 năm sau

Kết quả từ nghiên cứu Oslo Diabetes cho thấy, tăng mỗi 1% HbA1c làmchậm tốc độ dẫn truyền TK lên 1.3m/s trong 8 năm

Những nghiên cứu gần đây về ảnh hưởng của thay đổi lối sống (bao gồm chế

độ ăn và tập thể dục) trên những bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose có triệuchứng đau do thần kinh cho thấy kiểm soát đường huyết chặt chẽ có thể cải thiệntriệu chứng thần kinh

Bảng 1.2: Các yếu tố nguy cơ của biến chứng thần kinh ngoại vi

Các yếu tố nguy cơ của biến chứng thần kinh ngoại vi

Những yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được Những yếu tố nguy cơ không thể thay

đổi đượcKiểm soát đường huyết kém Tuổi

Hút thuốc lá Thời gian mắc bệnh

Nguồn: “Diabetic Neuropathy” Oxford Diabetes Library

1.3.4 Cơ chế bệnh sinh tổn thương thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ

Hiện nay trong ĐTĐ người ta cho rằng có những yếu tố đóng vai trò cănnguyên chính gây tổn thương TK ở người ĐTĐ là:

- Rối loạn chuyển hóa

- Bệnh lý vi mạch

- Mất cân bằng giữa quá trình tổn thương và quá trình tự sửa chữa của sợi TK

1.2.4.1 Cơ chế rối loạn chuyển hóa

Tăng glucose nội bào sẽ dẫn đến tăng dòng glucose chuyển thành sorbitol quacon đường polyol, tăng glucosamin-6-phosphat qua con đường hexosamin, và hoạt hóaprotein kinase C (PKC) qua con đường tổng hợp mới diacylglycerol (DAG) Ngoài ra,glucose và các hợp chất dicacbonyl nguồn gốc glucose phản ứng không enzyme vớicác acid amin kiềm, lysin và arginin để tạo thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa(AGE) ở cả trong và ngoài tế bào Nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế hóa sinh này

có thể đều là hậu quả của sự sản xuất quá mức các dạng phản ứng oxygen (ROS)trong

ty lạp thể

Sơ đồ các con đường chuyển hóa gây tổn thương do sự tăng đường huyết

Nguồn: Textbook of diabetes, 2010

* Hoạt hóa quá trình đa chức rượu (polyol pathway action)

Thuật ngữ “đa chức rượu” được dùng để nói về sản phẩm đươc tạo ra từ quátrình giáng hóa của glucose

Sơ đồ chuyển hóa glucose theo con đường polyol

Men aldose reductase với sự tham gia của NADPH+ sẽ khử glucose thànhsorbitol.Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tác dụng của sorbitoldehydrogenase và NADH+ Aldose reductase là loại men có hoạt tính mạnh nhưng

ái lực đối với glucose lại yếu, Do vậy, trong điều kiện bình thường lượng glucosechuyển thành sorbitol ít và quá trình này chỉ hoạt động mạnh ở điều kiện tăngđường huyết

Bên cạnh đó, men sorbitol dehydrogenase có ái lưc cao với sorbitol nhưnghoạt tính lại yếu nên khả năng chuyển sorbitol thành fructose rất hạn chế Tuy

nhiên, đối với người đường huyết bình thường do lượng sorbitol được tạo ra ít nênkhông có gì đặc biệt xảy ra.

Trên người ĐTĐ, môi trường tăng đường huyết tạo điều kiện thuận lợi chomen aldose reductase hoạt động mạnh, lượng sorbitol được tạo ra nhiều trong khi đóquá trình chuyển hóa thành fructose có hạn nên dẫn đến hiện tượng nồng độ sorbitoltăng cao Sự tập trung quá mức sorbitol trong tế bào làm thay đổi áp lực thẩm thấudẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na+ và K+trở nên bất thường Hiện tượng này xảy

ra trong tế bào Schwann sẽ gây mất myelin từng đoạn

Mặt khác hoạt hóa quá trình đa chức rượu sẽ cạnh tranh với tổng hợpmyoinositol gây ứ đọng quá mức ion Na+ trong tế bào, làm giảm tốc độ dẫn truyền TK.Cuối cùng fructose làm tăng quá trình liên kết giữa đường và các protein cấu trúc của

tế bào TK, gây tổn thương trực tiếp sợi TK

* Thiếu myoinositol

Myoinositol là một chức rượu nhân vòng gồm 6 nguyên tử cacbon Do cócấu trúc giống glucose nên thành phần này cùng tranh chấp với glucose một chấtvận chuyển Tăng đường huyết sẽ làm giảm độ tập trung của myoinisitol ở một số

tổ chức, bao gồm cả tế bào TK

Thêm vào đó, tổng hợp myoinositol trong tế bào cần có glucose 6 phosphatechất này lại giảm ở bệnh nhân ĐTĐ nên những người này lượng myoinositol giảmđi.Trong tế bào TK, lượng myoinositol cao hơn trong huyết tương 39-90 lần Chấtnày đóng vai trò chủ đạo trong dẫn truyền các xung động TK và vận chuyển các ion

Na+, K+, Ca++ trong sợi trục Giảm myoinositol ở người ĐTĐ dẫn đến giảm hoạtđộng men Na+-K+-ATPase, gây tăng Na+ trong tế bào Cơ chế này phối hợp với cácyếu tố làm giảm tốc độc dẫn chuyền TK, rối loạn chức năng của tế bào TK

* Glycat hóa không enzym

Thuật ngữ “Glycat hóa” (glycation) dùng để chỉ phản ứng ngưng kết giữa một nhómamin và một aldehyd.Nếu quá trình này xảy ra với glucose thì gọi là Glycosyl hóa(glycosylation) Hiện tượng “Glycat hóa” xảy ra theo 2 giai đoạn:

+ Bình thường, tốc độ giữa hai quá trình kết hợp (tạo thành kiềm Schiff) vàphân tách xảy ra tương đương nhau Khi nồng độ glucose tăng cao phản ứng này cóhướng nghiêng về tạo ra cả sản phẩm ngưng kết với đường.

+ Ở người ĐTĐ, fructose làm tăng quá trình liên kết giữa glucose với cácprotein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực tiếp từ tế bào thần kinh

Sơ đồ chuyển hóa glucose thành sản phẩm tận glycosylation

* Con đường hoạt hóa PKC

Tăng glucose máu sẽ tăng phân giải thành Diacylglycerol (DAG) và hoạt hóaprotein kinase C (PKC) Chất này sẽ ức chế Nitric oxid synthase (NOS) và tăng sảnxuất các chất prostaglandin Ngoài ra, PKC hoạt hóa cũng gây tăng tổng hợp cácyếu tố tăng trưởng có nguồn gốc nội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạchmáu hậu quả là là rối loạn chức năng thành mạch, tổn thương tế bào nội mô

* Quá trình stress oxy hóa.

Gốc tự do là các tiểu phân không bền vững do có một điện tử đơn hoạt động

ở quỹ đạo ngoài cùng Đặc tính này làm cho tiểu phân có tính hoạt động rất mạnh vì

có khuynh hướng lấy một điện tử khác của phân tử bên cạnh để ghé với điện tử đơnđộc của mình Phân tử bị mất điện tử lại trở thành một gốc tự do và tác dụng cứ lantruyền gây ra chuỗi phản ứng gốc Các gốc tự do được tạo nên sẽ gây proxy hóalipid làm tổn thương màng tế bào

Trên người ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết làm tăng tạo các gốc tự do gâymất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và quá trình chống oxy hóa tạo nên tình trạngstress oxy hóa Các chất chứa oxy phản ứng (Reactive Oxygen Species) có thể tácđộng vào nhiều con đường truyền tín hiệu như các protein G, các protein Kinase,các kênh ion, các yếu tố sao mã làm thay đổi chức năng nội mạc bởi nhiều cơ chếkhác nhau.

Bản thân các vi mạch bị tổn thương cũng tham gia là các quá trình bệnh lýtrên trở nên trầm trọng hơn Tế bào nội mô tăng sinh sẽ kích thích làm tăng tínhthấm nội mô, từ đó làm các phân tử ức chế men phân giải chất keo (collagenase)trong huyết tương đi qua Điều này cản trở sự thoái triển của màng đáy làm nó càngdày thêm

Vai trò của heparin sulfate:

+ Làm dày màng đáy mao mạch

+ Hình thành các huyết khối nhỏ

Các tế bào nội mô bị tổn thương dẫn đến kém tổng hợp heparin sulfate vàprostacyclin (những chất có tác dụng giãn mạch và chống kết dính tiểu cầu) Trongtiểu cầu, quá trình peroxy hóa lipid tạo nên các gốc tự do hoạt hóa menphospholipase A2 và tổng hợp thromboxane A2 là các yếu tố co mạch và ngưng tậptiểu cầu Hai quá trình này phối hợp với nhau ở tế bào nội mô và tiểu cầu của ngườiĐTĐ dẫn đến tình trạng xuất hiện các huyết khối nhỏ

Ngoài ra, giảm heparin sulfate còn làm các protein trong huyết thanh tăngvận chuyển đến màng đáy làm tăng tổng hợp các mạng glycoprotein

Tất cả quá trình rối loạn trên sẽ gây tắc mạch nuôi TK và dẫn đến tổn thươngsợi trục không hồi phục

Mới đây, Yonger và CS, sau đó là Llewelyn, Thomas và King đã nhận thấy

có thêm yếu tố viêm tham gia vào biến chứng TK do ĐTĐ Đặc biệt, các tác giảnhấn mạnh vai trò của tế bào lympho T trong hiện tượng viêm thứ phát mạch nuôithần kinh ở người ĐTĐ góp phần tạo nên cơ chế vi mạch của tổn thương TK ởngười ĐTĐ

1.3.4.3 Vai trò của cơ chế tự sửa chữa sợi TK

Quá trình tự sửa chữa sợi thần kinh bị tổn thương ở bệnh nhân ĐTĐ Nguyênnhân do giảm các chất peptide giúp phục hồi và tái sinh sợi TK như yếu tố tăng trưởngthần kinh (NGF), yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn gốc từ não (brain-derivedneurotrophic factor), các yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF (the insulin-like growthfactor), yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (vascular endothelia growth factor)

Hơn nữa, do các kháng thể kháng insulin giống cấu trúc của insulin nên cóthể phản ứng với NGF gây loạn dưỡng thần kinh Nên giảm hoạt động insulin vàcác yếu tố tăng trưởng IGF-1, IGF-2 góp phần vào việc tạo ra các triệu chứng thầnkinh ở người ĐTĐ

1.3.5 Phân loại bệnh thần kinh do ĐTĐ

Bảng 1.3: Bảng phân loại bệnh thần kinh do ĐTĐ

Bệnh lý đa dây TK-Bệnh lý TK lan tỏa

Bệnh lý TK ổ

TK vận động-cảm giác

đối xứng đoạn xa TK tự động

1 Tổn thương sợi nhỏ 1 Bệnh lý tim mạch 1 Bệnh đơn dây TK ngoại vi

2 Tổn thương sợi lớn 2 Bệnh lý dạ dày-ruột 2 Bệnh các dây TK sọ

3 Tổn thương hỗn hợp 3 Bệnh lý đường niệu-SD 3 Bệnh lý rễ TK

4 Bệnh lý RL tiết mồ hôi 4 Bệnh lý đám rối TK

5 Hạ đường huyết khôngtriệu chứng

5 Bệnh đơn dây TK ởnhiều nơi

Nguồn: Report and Recommedation of the SanAntonio Conference on diabetic

neuropathy Diabetes 1988;37:100

1.3.6 Đặc điểm lâm sàng bệnh thần kinh do ĐTĐ

1.3.6.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ

Đây là thể bệnh hay gặp nhất, có khởi phát âm ỉ, diễn biến từ từ, tăng dần vớitính chất đối xứng ở ngọn chi, nổi bật với các rối loạn cảm giác và phản xạ Mức độ tổnthương liên quan đến thời gian mắc bệnh và kiểm soát đường máu Ở người ĐTĐ týp

2, thường thời gian mắc bệnh thực tế dài hơn thời gian phát hiện bệnh nên nhiều khibệnh nhân đến khám vì những biến chứng TK hoặc tổn thương TK Các tổn thươngnày thường kết hợp với bệnh lý thận hoặc võng mạc

Bệnh nhân than phiền về các cảm giác dị cảm: tê bì, kiến bò, kim châm, têcóng, bỏng rát… hiếm gặp hơn là cơn đau ban đêm, các rối loạn vận động thườngmuộn và kín đáo

- Khám lâm sàng có thể mất phản xạ gân xương, đặc biệt là mất PX gân gótsớm, giảm hoặc mất phản xạ gân gối, giảm cảm giác sâu và nông, có thể gặp rốiloạn dinh dưỡng kèm theo

- Khám cảm giác rung âm thoa tần số 128Hz thấy thường mất hoặc giảm cảmgiác rung đối xứng đặc biệt ở chân bệnh nhân là biểu hiện rõ và sớm hơn

- Cảm nhận về nhiệt, về áp lực khi khám bằng monofilament, cảm giác xúcgiác cũng bị giảm hoặc giai đoạn bệnh muộn có thể mất.

Biểu hiện trên lâm sàng là 2 bệnh cảnh tổn thương sợi lớn và sợi nhỏ

Tổn thương sợi lớn: Ảnh hưởng chủ yếu vào cảm giác sâu và cảm giác sờ

tinh tế với các biểu hiện lâm sàng là giảm/ mất cảm giác rung; giảm/ mất cảm giác

tư thế,vị trí; giảm/ mất phản xạ gân xương Ngoài ra có thế gặp các dấu hiệu đauchói, mất điều hòa cảm giác sâu, loét gan bàn chân do thần kinh

Tổn thương sợi nhỏ: tổn thương sợi trục của các sợi nhỏ có myelin và không

myelin chiếm ưu thế Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng là tổn thương ưu thế ngọn chi vàchi dưới, biểu hiện bằng giảm/ mất cảm giác đau nhiệt; giảm/mất cảm giác đau khichâm chích (khám bằng Neurotips) thường có dị cảm tê bì kiến bò, kim châm, rátbỏng, tê cóng Tiến triển của tổn thương này là thoái hóa phần ngọn của các sợithần kinh dài trước sau đó lan dần lên gốc chi và chi trên