NGHIÊN cứu NỒNG độ ΒHCG và ΑFP HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ TINH HOÀN

04.9362509 E-mail: phongqlnc@yahoo.com ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ 2016 NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ΒHCG VÀ ΑFP HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ TINH HOÀN Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs.. HÀ NỘI - 20

BỆNH VIỆN K VIỆN NGHIÊN CỨU PHÒNG CHỐNG UNG THƯ-

PHÒNG QUẢN LÝ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

ĐT 04.9362509 E-mail: phongqlnc@yahoo.com

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ 2016

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ΒHCG VÀ ΑFP HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ TINH HOÀN

Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Điêu Thị Thúy Chuyên

Ths.Bs Nguyễn Thị Thu Hiền

HÀ NỘI - 2016

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI CƠ SỞ 2016

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ΒHCG VÀ ΑFP HUYẾT TƯƠNG TRONG UNG THƯ TINH HOÀN

Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Điêu Thị Thúy Chuyên

Ths.Bs Nguyễn Thị Thu Hiền

BỆNH VIỆN K

VIỆN NGHIÊN CỨU PHÒNG CHỐNG UNG

THƯ-PHÒNG QUẢN LÝ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

ĐT 04.9362509

E-mail: phongqlnc@yahoo.com

HÀ NỘI – 2016 DANH MỤC VIẾT TẮT

ROC : Receiver Operating Characteristic

TNM : Phân loại giai đoạn bệnh ung thư (Tumor Node Metastases)UICC : Union International Contre le Cancer

(Tổ chức phòng chống ung thư quốc tế)

UKT : U tế bào mầm không phải dòng tinh

UT : Ung thư

UTTH : Ung thư tinh hoàn

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 3

TỔNG QUAN 3

1 Tổng quan về dấu ấn ung thư αFP và βHCG trong ung thư tinh hoàn 3

1.1 Khái niệm về dấu ấn ung thư 3

1.2 Dấu ấn ung thư αFP (anpha-fetoprotein) 3

1.3 Dấu ấn ung thư βHCG (Human chorionic gonadotropin) 5

2 Các nghiên cứu về αFP và βHCG trong UTTH 6

Chương 2 8

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 8

2.1 Đối tượng nghiên cứu 8

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 8

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn 8

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 9

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 9

2.1.5 Thời gian nghiên cứu 9

2.2 Phương pháp nghiên cứu 9

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 9

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 9

2.2.3 Biến số nghiên cứu 9

2.2.4 Các bước tiến hành xét nghiệm 10

2.3 Các phương pháp định lượng αFP và βHCG 10

2.4 Các tiêu chí đánh giá kết quả 12

Đánh giá đáp ứng điều trị: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECITS gồm 4 mức độ sau: 12

2.5 Xử lý và phân tích số liệu 12

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu 13

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 14

Chương 3 15

DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 15

3.1 Chẩn đoán ung thư tinh hoàn 15

3.1.1 Đặc điểm về tuổi 15

3.1.2 Lý do vào viện 15

3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học 15

3.1.4 Chẩn đoán giai đoạn bệnh 16

3.2 Nồng độ αFP, βHCG huyết tương và chẩn đoán UTTH 16

3.2.1 Nồng độ αFP và βHCG huyết tương ở nhóm chứng 16

3.2.2 Nồng độ αFP và βHCG huyết tương ở nhóm bệnh nhân UTTH 16

3.2.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu của αFP trong chẩn đoán ung thư tinh hoàn .17

3.2.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu của βHCG trong chẩn đoán UTTH 17

3.2.5 Mối liên quan giữa αFP và βHCG huyết tương với MBH 18

3.3 Mối liên quan giữa αFP, βHCG huyết tương và kết quả điều trị 20

3.3.1 Sự thay đổi nồng độ αFP huyết tương trước và sau điều trị theo mô bệnh học 20

3.3.2 Sự thay đổi nồng độ αFP huyết tương trước và sau điều trị theo giai đoạn bệnh 20

3.3.3 Sự thay đổi nồng độ βHCG huyết tương trước và sau điều trị theo mô bệnh học 20

3.3.4 Mối tương quan giữa nồng độ βHCG và αFP huyết tương trước và sau điều trị theo mô bệnh học 21

Chương 4 21

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 21

Bàn luận dựa trên kết quả thu được 21

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 22

Dựa trên hai mục tiêu 22

TÀI LIỆU THAM KHẢO 23

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân UTTH theo nhóm tuổi 15

Bảng 3.2: Tỉ lệ bệnh nhân theo lý do vào viện 15

Bảng 3.3: Mô bệnh học 15

Bảng 3.4: Giai đoạn bệnh 16

Bảng 3.5: Nồng độ αFP, βHCG ở nhóm chứng 16

Bảng 3.6: Nồng độ αFP và βHCG trong UTTH 16

Bảng 3.7: Độ nhạy độ đặc hiệu của αFP trong chẩn đoán UTTH 17

Bảng 3.8: Độ nhạy độ đặc hiệu của βHCG trong chẩn đoán UTTH 17

Bảng 3.9: Liên quan giữa αFP với MBH 18

Bảng 3.10: Liên quan giữa βHCG với MBH 18

Bảng 3.11: Mối liên quan giữa αFP với giai đoạn bệnh 19

Bảng 3.12: Mối liên quan giữa βHCG với giai đoạn bệnh 19

Bảng 3.13: Sự thay đổi αFP huyết tương trước và sau điều trị theo mô bệnh học 20

Bảng 3.14: Sự thay đổi nồng độ αFP trước và sau điều trị theo 20

giai đoạn bệnh 20

Bảng 3.15: Sự thay đổi nồng độ βHCG huyết tương trước và sau điều trị theo giai đoạn bệnh và mô bệnh học 20

Bảng 3.16: Mối tương quan giữa nồng độ βHCG và αFP huyết tương trước và sau điều trị theo giai đoạn bệnh và mô bệnh học 21

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tinh hoàn (UTTH) là bệnh đặc thù riêng ở nam giới, chiếm khoảng 1/100 trong tổng số các bệnh ung thư ở nam Độ tuổi mắc thường rất trẻ từ 15 – 35, UTTH là bệnh có tỷ lệ mắc cao ở nam giới [1],[2]

Trên thế giới, UTTH có tỷ lệ mắc bệnh cao các nước phương Tây, thấp hơn ở các nước châu Á và châu Phi Người da trắng có tỷ lệ mắc cao hơn người da đen [1],[3] Tại Mỹ và các nước Bắc Âu cứ mỗi 30 năm thì tần suất tăng lên gấp đôi [4] Năm 2009, tại Mỹ có 8.400 ca mới mắc trong một năm,

tỷ lệ mắc 4,8/100.000 nam giới [1], tại Anh tỷ lệ mắc 3/100.000 dân [5] Tại Việt Nam ở Hà Nội tỷ lệ mắc 0.8/100.000 dân/năm theo thống kê năm 2001 – 2004[1],[3],[5], ở Thành Phố Hồ Chí Minh là 0.5/100.000 dân/ năm theo thống kê năm 2000 [6]

Các yếu tố nguy cơ mắc ung thư tinh hoàn bao gồm: tinh hoàn ẩn, tinh hoàn teo, tiền sử gia đình, những người bị hội chứng rối loạn NST giới tính (một NST Y và từ hai NST X trở lên) [7] Những người bị tinh hoàn ẩn có nguy mắc bệnh cao gấp 2.5 đến 14 lần người bình thường [1][4] UTTH chỉ bị một bên tinh hoàn chiếm tỉ lệ 99%, những người bị ung thư tinh hoàn có tăng nguy cơ từ 2 – 5% xuất hiện ung thư bên đối diện [5]

Ung thư tinh hoàn bệnh tiến triển thầm lặng nên nhiều trường hợp chỉ phát hiện khi đã di căn, đặc biệt là di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng Vì vậy phát hiện sớm và điều trị ung thư sớm là rất quan trọng, điều này giúp cho bệnh nhân có nhiều cơ hội điều trị khỏi bệnh [2],[8]

Có nhiều phương pháp để chẩn đoán ung thư tinh hoàn: siêu âm tinh hoàn, xét nghiệm tế bào học, mô bệnh học [9], [10] trong đó mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán Đánh giá tình trạng di căn của UTTH là một bước quan trọng phục vụ cho tiên lượng bệnh và lựa chọn chiến lược điều trị hợp lý Các phương pháp đánh giá tình trạng di căn bao gồm: Siêu âm bụng,

X quang ngực, chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ…[9], [10] và xét

nghiệm các chỉ chất chỉ điểm u như Human chorionic Gonadotropin (hCG) hay Alpha Fetoprotein (αFP) Sử dụng chất chỉ điểm khối u không chỉ định hướng đến mức độ bệnh trước điều trị mà còn gợi ý nguy cơ bệnh tồn dư hoặc tái phát sau điều trị [2],[4],[11],[12].

Hiện nay ở Việt Nam chưa có nhiều công trình nghiên cứu về UTTH, đặc biệt là các nghiên cứu tập trung vào đánh giá chất chỉ điểm khối u Vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ βHCG và αFP huyết tương trong ung thư tinh hoàn” với hai mục tiêu:

1 Định lượng nồng độ βHCG và αFP huyết tương trong ung thư tinh

hoàn theo giai đoạn bệnh và phân loại mô bệnh học.

2 Đánh giá sự thay đổi nồng độ βHCG và αFP huyết tương trước và sau

điều trị ung thư tinh hoàn.

2

Chương 1 TỔNG QUAN

1 Tổng quan về dấu ấn ung thư αFP và βHCG trong ung thư tinh hoàn

1.1 Khái niệm về dấu ấn ung thư

Dấu ấn ung thư là những sản phẩm của khối u hoặc của cơ thể chủ tạo

ra để đáp ứng lại sự có mặt của khối u trong cơ thể Các dấu ấn này thường được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa mô khối u và mô lành hoặc xác định sự tồn tại của khối u căn cứ vào các kết quả xét nghiệm máu hoặc các dịch tiết [13],[15]

1.2 Dấu ấn ung thư αFP (anpha-fetoprotein)

1.2.1 Bản chất

- αFP là 1protein được phát hiện đầu tiên vào năm 1956 bởi Bergstant và Czar [14] αFP là 1 glycoprotein có 1 chuỗi đơn, trong đó glucid chiếm 4%, carbohydrat chỉ chiếm 2.5% và có TLPT 70000Da [15]

- Thời gian bán huỷ: 5 ngày [16]

1.2.2 Nguồn gốc

- Được tổng hợp bởi noãn hoàng và gan bào thai rồi vào dịch ối, đi qua

rau thai vào máu mẹ trong suốt quá trình phát triển αFP cao nhất vào tuần thai thứ 13 sau đó giảm dần trong máu mẹ [16]

- Đây là một trong những protein chủ yếu trong hệ tuần hoàn thai nhi Gen mã hoá αFP nằm ở vị trí 4q của NST, cùng với gen mã hoá albumin αFP giảm nhanh ở cuối thai kỳ và chỉ tồn tại dưới dạng vết ở thời điểm 18 tháng sau sinh [15]

1.2.3 Chức năng

- Tính chất lý hoá và trình tự aminoacid tương tự albumin

- Tuy nhiên một hiệu quả ức chế miễn dịch cũng được tìm thấy trong thời kỳ thai nghén [25],[27]

1.2.4 Giới hạn bình thường

- AFP ở huyết thanh người lớn khoẻ mạnh dưới 10 ng/ml [16]

1.2.5 Ý nghĩa lâm sàng

- Loại trừ những trường hợp đang có thai , bệnh nhân có αFP tăng trên

1000 ng/l thường là nguyên nhân do ung thư

- αFP kết hợp với βHCG có giá trị chẩn đoán và xác định giai đoạn ung thư tế bào mầm (ung thư tinh hoàn) và định hướng thay đổi sớm một phương thức điều trị khi sự gia tăng nồng độ αFP và βHCG sau mổ trước khi dùng các biện pháp chẩn đoán khác

- Trong thai kỳ nồng độ αFP ở mẹ tăng trong 12 tuần đầu và đạt tối đa 500ng/ml αFP bào thai đạt 2g/l ở tuần thứ 14 và sau đó giảm dần xuống 70ng/ml ở cuối thai kỳ do vậy αFP được sử dụng để phát hiện thai nhi có dị tật ống thần kinh

Thêm vào đó αFP huyết thanh tăng liên quan đến một số bệnh lý của gan như xơ gan, viêm gan 95% bệnh nhân này có αFP thấp hơn 200ng/ml

- Ở nồng độ αFP trên 1000ng/L thì khoảng 50% bệnh nhân ung thư gan

nguyên phát được phát hiện

- Nồng độ αFP huyết thanh tương ứng với kích thước khối u do vậy dấu

ấn này có giá trị phát hiện sớm ung thư gan nguyên phát αFP cũng có giá trị trong tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị ung thư gan nguyên phát Bệnh nhân có αFP trên 10ng/ml và bilirubil huyết thanh trên 2mg/dl thì tiên lượng thời gian sống thêm ngắn Tăng αFP huyết thanh sau phẫu thuật thường do loại bỏ không hết khối u hoặc đã có di căn Tăng αFP sau điều trị phản ánh sự thất bại hoặc thành công của liệu pháp điều trị

- αFP tăng trong u noãn hoàng, ung thư bào thai 20% bệnh nhân tăng các dấu ấn này ở giai đoạn I, 50 – 80% tăng ở giai đoạn II và 90 – 100% tăng

ở giai đoạn III [15]

4

1.3 Dấu ấn ung thư βHCG (Human chorionic gonadotropin)

1.3.1 Bản chất

HCG là một glycoprotein gồm 237 acid amin với trọng lượng phân tử khoảng 46.000 dalton, bao gồm có 2 tiểu đơn vị khác hẳn nhau là α và β được liên kết với nhau bởi các phân tử ion và kỵ nước Chuỗi α có trọng lượng phân

tử 18.000 dalton, chuỗi β là 28.000 dalton Các tiểu đơn vị α là một glycopeptide có 92 acid amin được ổn định bằng các mối liên kết disulfua [15]

1.3.2 Thời gian bán huỷ

12 – 36 giờ [15],[16]

1.3.3 Nguồn gốc

- βHCG ban đầu được chế tiết bởi tế bào trophoblast (lá nuôi) của bánh rau ngay sau khi trứng thụ tinh [15]

- Ở người đàn ông, sự tạo thành βHCG được định vị ở cấu trúc như trong

u mào tinh βHCG được sản xuất bởi tế bào hợp bào lá nuôi khổng lồ [16]

1.2.4 Chức năng

- Về mặt sinh lý, βHCG xuất hiện để duy trì hoàng thể [17]

- Nó cho phép tổng hợp progesterone và estrogens và hỗ trợ nội mạc tử cung [15]

1.2.5 Giới hạn bình thường

Ở người bình thường βHCG< 5 mIU/ml [15]

1.2.6 Ý nghĩa lâm sàng

- Phát hiện có thai và theo dõi thai

- βHCG tăng cao ở hầu hết các bệnh nhân u nguyên bào nuôi (trên 1triệu mIU/ml) Cùng với αFP, βHCG có giá trị chẩn đoán bệnh nhân u nguyên bào nuôi Nồng độ βHCG tương ứng với thể tích khối u và có giá trị tiên lượng bệnh

βHCG không vượt qua hàng rào máu não nên bình thường tỷ lệ βHCG dịch não tuỷ/huyết thanh là 1/60 βHCG tăng trong dịch não tuỷ là dấu hiệu

có di căn não, và chỉ số này có giá trị theo dõi hiệu quả điều trị, quá trình tiến triển của bệnh nguyên bào nuôi

Nồng độ βHCG tương ứng với kích thước khối u Bệnh nhân có nồng

độ βHCG ban đầu lớn hơn 400.000 mIU/ml được coi là có nguy cơ cao thất bại trong điều trị Phẫu thuật loại bỏ khối u, βHCG sẽ giảm

Nồng độ βHCG giảm chậm hoặc duy trì một nồng độ hằng định trong máu là dấu hiệu bệnh vẫn còn tồn tại Trong quá trình điều trị hoá chất, nên theo dõi nồng độ βHCG [16]

2 Các nghiên cứu về αFP và βHCG trong UTTH

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về αFP và βHCG như:Trong tạp chí tiết niệu quốc tế năm 2013, tác giả Ruf CG thông báo nghiên cứu trên tổng số 527 nam giới mắc UTTH với chẩn đoán mô bệnh học thể u tinh được chẩn đoán từ năm 2000- 2011, và theo dõi trong quá tình điều trị nhận thấy rằng nồng độ αFP và βHCG có liên quan đến kích thước u, mức

độ xâm lấn bạch huyết và mức độ lan rộng của khối u nguyên phát với đường cong ROC lên đến 0,8 [18]

Theo nghiên cứu của Guan XF năm 2013 xác định lại nồng độ αFP và βHCG sau khi phẫu thuật cắt tinh hoàn nhận thấy sự thay đổi nồng độ nồng

độ chỉ điểm u thấp dự báo bệnh ở giai đoạn sớm chưa có di căn trong khi nồng độ chỉ điểm u cao sau điều trị có thể gợi ý tình trạng cò tổn thương sau điều trị hoặc bệnh ở giai đoạn muộn có di căn [19]

Theo nghiên cứu clinical laboratory, độ nhạy của xét nghiệm αFP trong UTTH không phải dòng tinh là 50-60%, còn độ nhạy của βHCG là 30-60%,

và độ nhạy của cả hai vào khoảng 60% và xét nghiệm αFP, βHCG cao trước điều trị có liên quan tới giai đoạn lâm sàng Chất chỉ điểm u tăng trong xấp xỉ 20% bệnh nhân giai đoạn I, 60% giai đoạn II, 90% giai đoạn III

Trong nghiên cứu của Fedyanin M và cộng sự nghiên cứu 206 bệnh nhân UTTH thể u tinh đã di căn từ năm 1986-2005 có ngưỡng αFP < 15 ng/ml và βHCG < 300 mUI/ml nhận thấy trung bình bệnh nhân sống khoảng

83 tháng Tỉ lệ sống trên 5 năm đạt 91% [37]

6

Ở Việt Nam hiện nay ghi nhận công trình nghiên cứu về tình hình điều trị UTTH tại bệnh viện K của Cấn Xuân Hạnh (2014) và thấy rằng nồng độ chất chỉ điểm u (αFP và βHCG) cao thường gặp trong UKT, còn trong thể u tinh nồng độ chất chỉ điểm u đa số trong giới hạn bình thường

Hiện nay trong nước chưa có nhiều công trình nghiên cứu giá trị của sự thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u αFP và βHCG trong quá trình điều trị UTTH

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

- Nhóm chứng: lấy 53 người khỏe mạnh hoặc người không mắc bệnh UTTH hay ung thư gan trong đó có 53 người đồng ý làm xét nghiệm αFP và trong 53 người khỏe mạnh hoặc không mắc UTTH hay ung thư gan nói trên

48 bệnh nhân hồi cứu thu thập thông tin dựa vào hồ sơ bệnh án

Tổng số trước điều trị có 70 bệnh nhân được làm xét nghiệm αFP và 64 bệnh nhân được làm xét nghiệm βHCG trước điều trị Sau điều trị có 48 bệnh nhân được làm xét nghiệm αFP và 46 bệnh nhân được làm xét nghiệm βHCG

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư tinh hoàn bằng xét nghiệm mô bệnh học

- Bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật và hoá trị

- Bệnh nhân được làm xét nghiệm định lượng αFP, βHCG trước và sau điều trị

- Không mắc các bệnh ung thư khác

- Nhóm chứng được lựa chọn từ người bình thường hoặc những bệnh nhân không mắc ung thư gan hoặc ung thư tinh hoàn

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

8

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đủ hồ sơ và thông tin bệnh nhân ở thời điểm kết thúc nghiên cứu

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện K Hà Nội

2.1.5 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu dự kiến từ tháng 1 năm 2016 đến tháng 12 năm 2016

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ:

Trong đó:

n: cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

Z: hệ số tin cậy, với α= 0,05 tra bảng Z = 1,96

p: tỷ lệ đáp ứng của nghiên cứu tương tự trước đó, p= 0,28 [20]

ε: giá trị tương đối, thường chọn trong khoảng (0,1-0,4) Chọn ε=0,3Ước tính cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu cần phải đạt được là 56 bệnh nhân

2.2.3 Biến số nghiên cứu