NGHIÊN cứu NỒNG độ HOMOCYSTEIN máu ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG týp 2 có BIẾN CHỨNG sớm ở THẬN

HỌC VIỆN QUÂN YLƯƠNG HỮU DŨNG NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CÓ BIẾN CHỨNG SỚM Ở THẬN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC... Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tă

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG HỮU DŨNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN MÁU

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

CÓ BIẾN CHỨNG SỚM Ở THẬN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG HỮU DŨNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN MÁU

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào.

Học viên

Lương Hữu Dũng

Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Sau đại học Học viện Quân y đã tạo

điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Bệnh viện đa khoa tỉnh Sơn La đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu.

Bộ môn - Khoa Hóa Sinh, Khoa Khám Bệnh, Khoa Khớp – Nội tiết Bệnh viện Quân Y 103 đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện luận văn này.

PGS TS Phan Hải Nam là người thầy trực tiếp hướng dẫn, đã tận tình giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

PGS TS Phạm Văn Trân, Chủ nhiệm Bộ môn – Khoa Hóa Sinh Bệnh viện Quân Y 103 đã luôn quan tâm, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành công tác học tập và nghiên cứu.

PGS.TS Bạch Vọng Hải, PGS.TS Hoàng Quang,TS Huỳnh Quang Thuận, TS Nguyễn Thị Phi Nga, TS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Hà Hoàng Kiệm, những người thầy đã tận tình chỉ bảo và dành nhiều công sức giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Sự động viên, giúp đỡ vô tư, tận tình của các anh chị đi trước, đồng nghiệp, bạn bè trong quá trình học tập.

Công ơn nuôi dạy của cha mẹ tôi, sự quan tâm giúp đỡ, động viên của anh, chị, vợ, con trai Hữu Phong và bạn bè thân thiết để tôi có được ngày hôm nay.

Hà Nội, tháng 10 năm 2015

Lương Hữu Dũng

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ

Danh mục hình

Danh mục sơ đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa và dịch tễ học bệnh đái tháo đường 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 4

1.1.3 Biến chứng của bệnh đái tháo đường 5

1.1.4 Biến chứng thận do ĐTĐ 6

1.2 Tổng quan về homocystein 10

1.2.1 Cấu trúc phân tử homocystein 10

1.2.2 Chuyển hóa của Homocystein 12

1.2.3 Yếu tố gây tăng homocystein máu 14

1.2.4 Cơ chế gây xơ vữa mạch máu do tăng homocystein máu 15

1.3 Tình hình nghiên cứu homocystein trong nước và thế giới 18

1.3.1 Một số nghiên cứu homocystein trong cộng đồng 18

1.3.2 Mối liên quan giữa homocystein máu với bệnh đái tháo đường, bệnh thận do ĐTĐ týp 2 21

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.2.1 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.2 Các thông số thu thập trong nghiên cứu 28

2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá, phân loại sử dụng trong nghiên cứu 34

2.2.4 Xử lý số liệu 37

2.2.5 Đạo đức nghiên cứu 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 40

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, thời gian bị bệnh 40

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN ĐTĐ týp 2 42

3.2 Nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân đai tháo đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận 45

3.3 Liên quan nồng độ homocystein máu với một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm ĐTĐ týp 2 có tổn thương thận 46

3.3.1 Liên quan nồng độ homocystein với giới, tuổi 46

3.3.2 Liên quan nồng độ homocystein máu với tuổi, BMI, thời gian bị bệnh, huyết áp ở nhóm bệnh 47

3.3.3 Liên quan nồng độ homocystein máu với glucose máu, HbA1c .49 3.3.4 Liên quan nồng độ Hcy máu với ure, creatinin, MAU, MLCT 49

3.3.5 Liên quan giữa Hcy máu với các thành phần lipid máu 50

Chương 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 51

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể, thời gian phát hiện bệnh .51 4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 55

chứng sớm ở thận 57

4.3 Liên quan giữa nồng độ homocystein máu với một số thông số lâm sàng, cận lâm sàng 59

4.3.1 Liên quan giữa nồng độ homocystein với tuổi, giới 59

4.3.2 Liên quan giữa nồng độ Hcy máu với BMI 61

4.3.3 Liên quan giữa nồng độ homocystein máu với thời gian phát hiện đái tháo đường 62

4.3.4 Liên quan giữa nồng độ homocystein máu với huyết áp, 63

4.3.5 Liên quan giữa nồng độ homocystein máu với glucose máu lúc đói và các mức kiểm soát HbA1c 64

4.3.6 Liên quan giữa nồng độ Hcy máu với urê, creatinin, eGFR, microalbumin niệu 66

4.3.7 Liên quan giữa nồng độ Hcy máu với lipid máu 68

KẾT LUẬN 70

KIẾN NGHỊ 72 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI LUẬN VĂN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

(tỷ lệ nồng độ Albumin/ Creatinin trong nước tiểu)

(Enzym tổng hợp NO từ nội mạc)

(Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng cao)

(Hiệp hội đái tháo đường quốc tế)

(Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng thấp)

NHANES National Health and Nutrition Examination

Bảng Tên bảng Trang

1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu 102.1 Phân độ huyết áp theo JNC VII 352.2 Đánh giá chỉ số glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường 352.3 Tiêu chuẩn phân loại chỉ số khối cơ thể áp dụng cho người châu Á

trưởng thành theo tổ chức y tế thế giới 362.4 Phân chia giai đoạn suy thận mạn dựa vào GFR theo KDOQI 2002 363.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 403.2 Phân bố đối tượng theo nhóm tuổi 403.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo BMI của BN ĐTĐ týp 2 413.4 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo thời gian phát hiện bệnh đái tháo

đường týp 2 423.5 So sánh giá trị trung bình một số chỉ số xét nghiệm máu giữa 2 nhóm

bệnh nhân 423.6 So sánh tỷ lệ tăng huyết áp, rối loạn lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2 433.7 So sánh tỷ lệ kiểm kiểm soát glucose ở BN ĐTĐ Týp 2 433.8 So sánh nồng độ trung bình homocystein máu giữa 3 nhóm ở đối tượng

nghiên cứu 453.9 Giá trị X ± 2SD của homocystein máu ở nhóm chứng khảo mạnh 453.10 So sánh tỉ lệ tăng homocystein máu ở nhóm tổn thương thận với nhóm

chứng bệnh 463.11 Nồng độ homocystein máu theo giới ở BN ĐTĐ 463.12 Nồng độ homocystein máu theo nhóm tuổi ở BN ĐTĐ týp 473.13 Tương quan giữa nồng độ Hcy máu với tuổi, BMI, thời gian bị bệnh

(TGBB) ở nhóm tổn thương thận sớm 473.14 Tương quan giữa Hcy máu với huyết áp ở nhóm ĐTĐ týp 2 có tổn

thương thận sớm 483.15 Tương quan nồng độ Hcy máu với glucose máu, HbA1c 493.16 Tương quan nồng độ Hcy máu với nồng độ urê máu, creatinin máu,

eGFR, microalbumin niệu 493.17 Tương quan nồng độ Homocystein máu với các thành phần lipid máu 50

3.1 Phân bố kiểm soát HbA1C ở nhóm BN ĐTĐ 44 3.2 Tương quan nồng độ Hcy với HATB 48 3.3 Tương quan nồng độ homocystein với MAU 50

Hình Tên hình Trang

1.1 Tổn thương mô học ở bệnh thận do ĐTĐ 9

1.2 Cấu trúc phân tử Hcy 10

1.3 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM 16

2.1 Hệ thống máy AU 400 của hãng Beckman Coulter 38

2.2 Hệ thống máy AU 5800 của hãng Beckman Coulter 38

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ Tên sơ đồ Trang 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 5

1.2 Chẩn đoán bệnh thận do ĐTĐ 9

1.3 Chuyển hóa Hcy 13

1.4 Cơ chế gây xơ vữa động mạch, huyết khối 17

Đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2 là một bệnh nội tiết - chuyển hóa thườnggặp, tỷ lệ mắc ĐTĐ ngày càng gia tăng ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vonghàng thứ 4 ở các nước phát triển Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) đái tháođường týp 2 chiếm khoảng 90,0% trong tổng số người mắc ĐTĐ

Bệnh ĐTĐ đang dần trở thành đại dịch trên toàn thế giới nếu không cóbiện pháp ngăn ngừa hiệu quả ĐTĐ thường gây ra những biến chứng nặng nềảnh hưởng đến tuổi thọ và đòi hỏi kinh phí điều trị cao trở thành gánh nặngkinh tế cho cá nhân, gia đình và xã hội, vì các hậu quả nặng nề của bệnh dođược phát hiện và điều trị muộn

Biến chứng mạch máu là một trong những hậu quả nghiêm trọng nhất

và là nguyên nhân chính gây gây chính tàn phế hoặc tử vong ở bệnh nhân đáitháo đường týp 2 Biến chứng mạch máu xuất hiện trên nền xơ vữa độngmạch, bao gồm biến chứng mạch máu nhỏ (tổn thương võng mạc, thận, thầnkinh ngoại vi) và biến chứng mạch máu lớn (tổn thương động mạch vành,não, và động mạch ngoại vi) Phát hiện sớm các biến chứng và ngăn ngừaphát triển sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong, kéo dài tuổi thọ

Biến chứng thận (BCT) là một trong những biến chứng mạch máu nhỏ,xuất hiện sớm, tiến triển ngày càng nặng và là nguyên nhân hàng đầu của suythận và cần phải lọc máu để duy trì sự sống tại các nước phát triển Tại Mỹnăm 2011 có 228.942 người ở mọi lứa tuổi bị suy thận do ĐTĐ và là nguyênnhân chính chiếm 44,0% trường hợp suy thận được phát hiện mới

Sinh học phân tử, sinh học tế bào, các stress oxy hóa, các gốc tự dongày càng được nghiên cứu nhiều hơn và từng bước khẳng định trong cơ chếsinh bệnh học của bệnh ĐTĐ týp 2 Trong những năm gần đây nhiều tác giả

đã chú ý đến yếu tố nguy cơ độc lập xuất hiện sớm các biến chứng trên bệnh

nhân ĐTĐ týp 2, đó là homocystein (Hcy) Hcy là một acid amin, được tạothành từ quá trình khử nhóm methyl của methionin Homocystein là yếu tốnguy cơ của bệnh động mạch vành , liên quan chặt chẽ tới tiên lượng bệnh lýtim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 , kháng insulin , tăng nguy cơ xuất hiện vàmức độ trầm trọng bệnh thận , bệnh lý võng mạc , , bệnh lý thần kinh do ĐTĐ Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng homocystein làm tăng nguy cơ xuấthiện và liên quan đến biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 TạiViệt Nam có rất ít nghiên cứu về mối liên quan giữa homocystein với bệnhthận, đặc biệt là giai đoạn đầu của bệnh thận do ĐTĐ Vì vậy, chúng tôi thực

hiện nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Homocystein máu ở bệnh

nhân đái đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận”.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là:

1 Xác định nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân đái đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận.

2 Phân tích mối liên quan quan giữa nồng độ homocystein máu với một

số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái đường týp 2 có biến chứng sớm ở thận.

1 Bệnh đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa và dịch tễ học bệnh đái tháo đường

Định nghĩa: Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh chuyển hóa với đặc trưng

tăng glucose máu do thiếu hụt về insulin, về tác động của insulin hoặc cả hai.Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ dẫn đến những tổn thương và rối loạnchức năng nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim vàmạch máu

Dịch tễ học: Bệnh ĐTĐ là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ

biến nhất hiện nay trên toàn cầu Theo báo cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới(WHO), năm 1985 trên thế giới có 30 triệu người mắc bệnh ĐTĐ thì năm

1994 là 98,9 triệu người, năm 2000 là 171 triệu người, năm 2004 là 220 triệungười Dự báo đến năm 2030 có khoảng 366 triệu người bị ĐTĐ, chiếmkhoảng 4,4% dân số thế giới

Theo số liệu của IDF, năm 1985 trên thế giới có 30 triệu người mắc bệnhĐTĐ, đến năm 1994 tăng lên 110 triệu người, năm 2000 là 151 triệu người,năm 2007 là 246 triệu người, năm 2010 là 285 triệu người, năm 2012 là 371triệu người, năm 2014 là 387 triệu người Khoảng 80 – 90% số người bị bệnhkhông được phát hiện ở các nước đang phát triển, còn ở các nước phát triển con

số này là 30,0% IDF nhận định khoảng 50,0% số người có rối loạn dung nạpglucose máu hoặc ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng

Tại Việt Nam, tình hình mắc bệnh ĐTĐ có chiều hướng gia tăngnhanh chóng về tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ và có khác nhau từng theo vùng Kếtquả số liệu điều tra mới nhất của Bệnh viện Nội Tiết Trung Ương tiến hànhnăm 2012 tại 6 vùng trong cả nước cho thấy tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ ở

Việt Nam hiện chiếm 5,7% dân số Tỷ lệ nữ giới mắc ĐTĐ nhiều hơn namgiới gần 5,0% Tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ trong cộng đồng không đượcphát hiện là 63,6% Các chuyên gia cho rằng có gần 5 triệu người đang bịbệnh ĐTĐ chưa được phát hiện

Kết quả điều tra cho thấy bệnh ĐTĐ đang gia tăng quá nhanh tại ViệtNam Tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng 200,0% trong khi đóWHO dự báo trên thế giới chỉ tăng 54,0% trong 20 năm Trong đó, 75,5% sốngười được hỏi chưa có nhiều hiểu biết về bệnh ĐTĐ

Bệnh ĐTĐ là bệnh nguy hiểm đe dọa đến tính mạng và gây ra nhiềubiến chứng Theo IDF, bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4

ở các nước phát triển và được coi là một dịch ở nhiều nước đang phát triển,những nước mới công nghiệp hóa Những biến chứng của ĐTĐ thường rất phổbiến như bệnh mạch vành, các bệnh mạch máu ngoại vi, biến chứng mắt

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

Nhiều chuyên gia về ĐTĐ trên thế giới cho rằng nguyên nhân gây bệnhĐTĐ týp 2 là hậu quả của quá trình tác động qua lại phức tạp của sự khánginsulin và khiếm khuyết tiết insulin, không có sự huỷ hoại tế bào β miễn dịch,với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố gen

+ Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng

sẽ xuất hiện bài tiết insulin sớm và đủ để kiểm soát nồng độ glucose máu Đốivới người bị ĐTĐ, bài tiết insulin với kích thích tăng glucose máu chậm hơn(không có pha sớm, xuất hiện pha muộn)

+ Kháng insulin: ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, insulin không có khả năngthực hiện những tác động của mình như người bình thường Khi tế bào betakhông còn khả năng bài tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucosemáu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện đái tháo đường Kháng insulin chủ yếu là ở 2

cơ quan gan và cơ

+ Kháng insulin không chỉ đóng góp vai trò quan trọng trong cơ chếbệnh sinh của ĐTĐ týp 2 mà còn là một trong những yếu tố gây tăng huyết áp

ở bệnh nhân ĐTĐ Kháng insulin gây tăng nồng độ insulin máu dẫn đến tănghoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây tăng huyết áp

Giảm khối lượng tế bào β

Nhiễm độc tế bào β do tăngglucose

Amyloid đảo tụy

Sơ đồ 1.1 Tóm tắt cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2

1.1.3 Biến chứng của bệnh đái tháo đường

Các biến chứng của bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2 có thể xuất hiện ngaykhi mới được chẩn đoán bởi vì bệnh thường không được chẩn đoán trongnhiểu năm đầu do tăng glucose máu phát triển rất âm thầm và ít có triệuchứng điển hình của đái tháo đường

* Biến chứng cấp tính :

+ Nhiễm acid cetonic.

+ Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.

+ Tăng acid lactic.

+ Ngoài ra do BN hoặc do thuốc điều trị có thể hạ glucose máu

+Thường gặp các biến chứng nhiễm trùng cấp tính như viêm phổi,

viêm đường tiết niệu, nhiễm trùng da

+ Các biến chứng không phải mạch máu bao gồm:

- Bệnh lý thần kinh tự động: tim mạch, tiêu hóa, tiết niệu và sinh dục,thần kinh vận mạch, hạ đường huyết không nhận biết

- Bệnh lý thần kinh: bệnh lý thần kinh xa gốc đối xứng do ĐTĐ, bệnh

lý thần kinh gốc đối xứng do ĐTĐ, bệnh lý thần kinh tại chỗ (tổn thương thầnkinh sọ não, viêm đơn dây thần kinh, viêm đa dây thần kinh)

- Biến chứng nhiễm trùng

- Biến chứng bàn chân

1.1.4 Biến chứng thận do ĐTĐ

+ Sinh lý bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường týp 2.

Sinh lý bệnh học tổn thương thận do ĐTĐ phức tạp, có sự tham gia củanhiều yếu tố, trong đó hai yếu tố quan trọng là tăng glucose máu mạn tính kếthợp với rối loạn huyết động học ở BN ĐTĐ týp 2 đóng vai trò chính gây racác biến đổi cấu trúc thận, ngoài ra chịu ảnh hưởng mạnh bởi yếu tố gen

- Rối loạn ở mức hóa sinh: rối loạn ở mức sinh hóa gây nên tổn thươngthận do ĐTĐ týp 2 bao gồm nhiễm độc trực tiếp glucose, sự gắn kết glucosevào phân tử protein, sự hình thành các sản phẩm trung gian chuyển hóaglucose và sự tăng cường chuyển hóa qua trung gian của glucose và sự tăng

tố trên làm rối loạn chuyển hóa Ngoài ra, người ta nhận thấy liên quan giữacác yếu tố phát triển với xơ hóa mạch máu và kẽ thận, tăng siêu lọc và phì đại

ở cầu thận

- Cơ chế huyết động: sự biến đổi do rối loạn chuyển hóa làm tổnthương các mao mạch cầu thận gây nên rối loạn huyết động tại đơn vị thận,làm tăng áp lực lọc ở mao mạch cầu thận, biến đổi diện tích và độ dầy mànglọc cầu thận, tăng kích thước các lỗ lọc trên màng lọc, dẫn tới sự biến đổicấu trúc và chức năng thận Sự xuất hiện albumin qua cầu thận hậu quả của

sự tăng áp lực trong cầu thận, sự mất đi lớp diện tích âm ở màng nền cầuthận và tăng kích thước các lỗ lọc cầu thận Các kết quả thực nghiệm chothấy rằng, chính tăng áp lực trong cầu thận là yếu tố gây tổn thương thậnquan trọng nhất ở BN ĐTĐ

- Yếu tố di truyền

Tổn thương thận không xuất hiện ở tất cả các BN ĐTĐ Có tỷ lệ xuấthiện bệnh thận đái tháo đường khác nhau trong những dân tộc khác nhau.Biến chứng thận xuất hiện với tỷ lệ cao ở BN ĐTĐ có bố mẹ hoặc anh chị emruột có bệnh thận do ĐTĐ, do đó yếu tố gen cũng được đề cập đến trong cơchế bệnh sinh tổn thương thận do ĐTĐ

+ Các giai đoạn bệnh thận do đái tháo đường.

- Giai đoạn sớm: bệnh được chẩn đoán bằng xét nghiệm microalbuminniệu (ARC 30-300 µg/mg) Ở giai đoạn này có khả năng ngăn được tiến triểncủa bệnh Thời gian từ khi xuất hiện microalbumin niệu đến protein niệu (> 300 mg/24h) là vài năm Tầm soát microalbumin niệu hàng năm nên đượctiến hành đối với BN ĐTĐ týp 2 kể từ khi được chẩn đoán ,

- Giai đoạn tổn thương thận: bệnh trở nên rõ rệt khi có protein niệu vàhoặc creatinin máu tăng dần Khoảng 40,0% trường hợp BN ĐTĐ có biểu

hiện hội chứng thận hư (phù toàn thân, giảm albumin máu, protein niệu > 3,5g/24h, THA và suy thận) Thời gian trung bình từ protein niệu đến bệnh thậngiai đoạn cuối là 5 năm

- Giai đoạn cuối: với hội chứng urê tăng rõ, thiếu máu và phù, thườngkèm theo nhiều biến chứng mạn tính khác (mắt, thần kinh, tim mạch), tiênlượng xấu và tử vong nếu không được lọc máu và ghép thận

Các biện pháp can thiệp đặc hiệu kèm theo khuyến cáo đã được chứngminh là giảm đáng kể tần suất xuất hiện albumin niệu vi thể (microalbumin –MAU) giảm thải albumin niệu và làm chậm tiến triển của bệnh thận do ĐTĐbao gồm: kiểm soát tích cực đường máu, kiểm soát tốt huyết áp, kiểm soát tốtlipid

+ Tổn thương giải phẫu bệnh của thận do đái tháo đường

Bệnh thận do ĐTĐ là bệnh lý vi mạch của thận đặc trưng bởi sự dàymàng đáy mao mạch cầu thận, lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc, cáctổn thương giải phẫu bệnh cấu trúc thận ở BN ĐTĐ týp 2 bao gồm tổn thương

ở cầu thận, mạch máu và ống kẽ thận: ba thay đổi lớn về mô học cầu thận ở

BN ĐTĐ bao gồm

- Đầu tiên mở rộng các tế bào quanh mạch máu, gây ra bởi sự tăngglucose máu, có lẽ do tăng sản xuất protein lưới hoặc glycosyl hóa protein lưới

- Thứ hai là sự dày lên màng đáy của cầu thận

- Thứ ba là xơ cứng cầu thận do tăng huyết áp nội cầu thận gây ra bởi

sự giãn nở các mạch máu hướng tâm hoặc do thiếu máu cục bộ gây ra do sựhẹp các mạch máu cung cấp cho tiểu cầu thận

Hình 1.1 Tổn thương mô học ở bệnh thận do ĐTĐ + Chẩn đoán bệnh thận do đái tháo đường

Xét nghiệm microalbumin niệu

Microalbumin niệu

Tình trạng bài tiết albumin

+ Có 3 phương pháp lấy mẫu nước tiểu để xác định microalbumin niệu.

- Lấy mẫu nước tiểu đo tỷ lệ albumin/creatinin (thời điểm bất kỳ)

- Lấy nước tiểu 24h định lượng microalbumin niệu

- Lấy nước tiểu buổi sáng định lượng microalbumin niệu

Theo Liên đoàn thận học quốc tế (KDOQI) hai trong số ba lần xét ngiệm

microalbumin niệu dương tính trong thời gian 1 đến 3 tháng

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương thận dựa vào mức albumin niệu

µg/mg creatinin

Nước tiểu 24giờ mg/24 giờ

Nước tiểu buổisáng (µg/phút )

1.2 Tổng quan về homocystein

1.2.1 Cấu trúc phân tử homocystein

Homocystein (Hcy) là một acid amin có chứa nhóm sulfur trong cấu trúcphân tử Được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin, là chất trunggian trong quá trình chuyển hóa từ methionin đến cystein Trong máu Hcy toànphần gồm Hcy tự do và kết hợp Tỷ lệ giữa các dạng như sau:

+ Cấu trúc của homocystein:

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử Hcy

+ Homocystein tự do: chiếm khoảng 1%

+ Homocystein kết hợp: 2 phân tử Hcy liên kết với nhau bởi cầu nốidisulfua (Homocystein – Homocystein), chiếm 5,0-10,0%.

HOOC CH CH2 CH2 S

HOOC CH CH2 CH2 S

+ Homocystein - Cystein: chiếm 5-10%

NH2

NH2

quả của giảm chuyển hóa, giảm bài tiết, chức năng thận suy giảm, thiếuvitamin B6, B12, Folate cũng như thay đổi sinh lý liên quan đến tuổi sẽ dẫntới tăng Hcy máu Ở phụ nữ mãn kinh, sự giảm estrogen cũng góp phần làmgia tăng nồng độ Hcy máu

1.2.2 Chuyển hóa của Homocystein

Homocystein chuyển hóa theo một trong hai con đường tái methyl hóahoặc chuyển nhóm sulphur Trong chu trình tái methyl hóa, Hcy kết hợp vớinhóm methyl từ N-5-methyltetrahydrofolat hoặc từ betain để tạo thànhmethionin, phản ứng này do methionin synthase xúc tác Vitamin B12 là mộtđồng yếu tố quan trọng của methyonin synthase, acid folic có vai trò tạothành tetrahydrofolate, còn enzym methionin synthase và N5, N10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trìnhtái methy hóa Khi methionin trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thểcần tổng hợp cystein, Hcy sẽ chuyển hóa theo con đường chuyển sulfur.Trong quá trình này, Hcy kết hợp với serin tạo thành cystathionin, phản ứngnày do enzyme Cystathionin β Synthase (CBS) xúc tác và hoạt động củaenzyme này phụ thuộc vitamin B6 Sau đó cystathionin bị phân hủy để tạothành cystein Cystein tham gia vào quá trình tổng hợp glutathion hoặcchuyển hóa thành sulfat rồi được bài tiết qua nước tiểu

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa Hcy

1.2.3 Yếu tố gây tăng homocystein máu

* Các yếu tố về sinh lý

Tuổi và giới có ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu Trẻ em cảhai giới có nồng độ Hcy thấp và tương tự nhau (khoảng 5 µmol/l) Đến tuổithiếu niên và trưởng thành, nam tăng nhiều hơn nữ, tăng dần theo tuổi, tươngquan thuận với nồng độ creatinin máu

* Yếu tố về lối sống

Stress, hút thuốc lá, uống nhiều rượu, uống cà phê có chứa cafein đềugắn liền với sự gia tăng nồng độ Hcy máu Việc tiêu thụ bia cũng làm giảmHcy máu, có thể do trong bia có chứa folat

* Yếu tố di truyền

Sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa Hcy(Cystathionin β synthase, MTHFR, methionin synthase, rối loạn chuyển hóavitamin B12) gây gia tăng nồng độ Hcy máu, trong đó thiếu Cystathionin βsynthase chiếm tỷ lệ cao nhất Ngoài ra, đột biến gen C667 cũng là mộtnguyên nhân thường gặp gây tăng Hcy trong dân số

* Thiếu hụt dinh dưỡng

Một sự thiếu hụt bất kỳ một enzym hoặc một đồng yếu tố liên quan đếnquá trình trao đổi chất của Hcy đều có thể dẫn đến sự tích tụ Hcy máu Folate

và vitamin B12 thiếu hụt dẫn đến giảm quá trình methyl hóa của homocysteinđến methionin và làm tăng Hcy máu được thấy ở bệnh nhân suy dinh dưỡng

do thiếu vitamin B12 và Folate Vitamin B12 là một đồng yếu tố cho MTHFR

và sự thiếu hụt vitamin B12 liên quan đến sự tăng Hcy máu, đặc biệt ở nhữngngười có tình trạng folat thấp kết hợp với đồng hợp tử C667T đột biến

* Do thuốc

Các thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primidone,valproate), methotrexate, trimethoprim, thuốc lợi tiểu, thuốc ngừa thai đườnguống chứa estrogen, metformin…cũng làm tăng Hcy máu

* Các bệnh lý làm tăng homocystein máu

1.2.4 Cơ chế gây xơ vữa mạch máu do tăng homocystein máu

Cơ chế ở mức độ phân tử gây tổn thương mạch máu do Hcy vẫn chưađược xác định đầy đủ mặc dù các tổn thương stress oxy hóa sinh ra do nồng

độ Hcy máu cao đã được đề cập

Các oxít nitơ của nitrogen được giải phóng từ lớp tế bào nội mạc mạchmáu, có chức năng bảo vệ lớp tế bào nội mạc mạch máu chống lại các tác nhânbất lợi do Hcy, S-nitrosoHcy, ngoài ra nó còn ức chế sự hình thành peroxidehydrogen Khi Hcy máu tăng, cơ chế bảo vệ này bị phá vỡ, dẫn đến tổn thươngnội mạc mạch máu Bởi vai trò của các hợp chất sulfate trong sự hình thành cácđường amin cần thiết cho màng cơ bản của các mạch máu Nồng độ Hcy cao gâytổn thương mạch máu bởi các phản ứng oxy hóa Kết quả cuối cùng là sự kếthợp giữa phản ứng oxy hóa có hại và tình trạng không ổn định của các sợicollagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng xơ vữa

Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng Hcy máu liên quan đến sự tạothành sản phẩm có tính oxy hóa Trong máu, Hcy nhanh chóng tự oxy hóa khiHcy tăng cao hình thành Hcy, cystein-Hcy disulfid, sản sinh superoxid,hydrogen peroxid có tính oxy hóa cao và gây giảm hoạt tính superoxiddismutase, glutathion peroxidase tế bào (enzym tạo thành một phần “hàngrào” phòng thủ chống lại quá trình oxy hóa và giảm tổn thương do các gốcperoxid gây nên) Các sản phẩm có tính oxy hóa mạnh gây xơ vữa động mạchqua nhiều cơ chế: gây tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạchmáu, kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy peroxidhóa lipid và oxy hóa LDL-C Lentz và cộng sự (cs) khi nghiên cứu trên độngvật linh trưởng ghi nhận tình trạng tăng Hcy máu làm suy giảm chức năngđiều hòa vận mạch và chức năng chống huyết khối của nội mạc mạch máungoài cơ thể Kết quả nghiên cứu của Woo K.S và cs nhận thấy khi tăng Hcy

máu sẽ làm chức năng giãn mạch của nội mạc bị suy giảm Tăng Hcy máugây xơ vữa động mạch qua cơ chế kích thích quá trình tăng sinh các tế bào cơtrơn mạch máu Hcy làm bộc lộ chất nền dưới nội mạc mạch máu, gây rahiện tượng hoạt hóa và ngưng tập tiểu cầu Nghiên cứu của Meng S và cs chỉ

ra rằng Hcy là một acid amin tiền viêm và gây ra các con đường tín hiệu gâyviêm, đáng chú ý là Hcy là giảm sự biểu hiện của 2 gen kháng viêm PPARα

và PPAR Hcy có khả năng hoạt hóa NF-Kb (yếu tố đóng vai trò trung giantruyền tín hiệu của quá trình viêm) kích thích sản sinh các cytokin, inteferon,các phần tử kết dính bạch cầu, chemokin gây viêm mạch và cuối cùng dẫn tới

xơ vữa động mạch Hcy-thiolacton phản ứng mạnh với các sản phẩm phụ oxyhóa của Hcy, thường là lipoprotin tỷ trọng thấp (LDL-C) tạo thành hỗn hợpthu hút màng nội mạc và kết hợp với tế bào bọt ở các mảng xơ vữa mới sinh

Hình 1.3 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong XVĐM

Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trong cácnghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp dooxit nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu Oxit nitơ có tác dụng gâygiãn mạch và khử hoạt tính gây hòa tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu,kết quả tích tụ GMP vòng và giãn mạc NO tạo ra sự đồng dạng tổ chức nội

độ thấm

lớp nội mạc

sự di trú bạch cầu

sự bámvào lớp nội mạc

sự bám vào bạch cầu

làm chất nên thay thế, tạo thành các gốc superoxid Nghiên cứu của OzbenO.I và cs chỉ ra rằng có mối tương quan thuận giữa Hcy với ADMA(Asymmetric Dimethylarginine - Dimethylarginine bất đối xứng), chất đốivận cạnh tranh với eNOS Dẫn đến hậu quả cuối cùng là gây huyết khối độngmạch, xơ vữa động mạch

Homocystein

Hcy-thiolacton NF-kB vận chuyển L- Arginin ADMA +LDL-C

Tế bào bọt Các dạng oxygen phản ứng eNOS

Phân tử kết dính oxygen phân tử superoxide anion superoxide dismutase Tăng trưởng cơ trơn mạch máu

Lắng đọng thành mạch Hydrooxide anion Glutathion (-)

Rối loạn chức năng nội mạc

Vữa xơ động mạch, huyết khối mạch máu

Sơ đồ 1.4 Cơ chế gây xơ vữa động mạch, huyết khối ,

* Cơ chế tăng homocystein ở bệnh nhân đái tháo đường có tổn thương thận.

Cơ chế tăng Homocystein trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứngsớm ở thận rất phức tạp Cho dù 80% lượng Hcy lưu thông là dạng kết hợp,

phần tự do còn lại được lọc ở cầu thận Sau khi được lọc ở cầu thận, Hcy gầnnhư được tái hấp thu hoàn toàn ở ống thận và thoái hóa ở mô thận bởi chutrình sulfur hay methy hóa Tăng Hcy máu mạn tính làm cho động mạch vàcác tiểu động mạch dày lên, làm tổn thương biểu mô kẽ và tế bào nội mô Hcy gây kích hoạt MAP kinase và gây stress lưới nội chất trong tế bào nuôicấy mesangial Sự đề kháng insulin là một giả thuyết cho sự tăng Hcy ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 Cơ chế đề xuất cho sự tăng Hcy là do giảm mức lọc cầu thận Ngoài ra, sự gia tăng Hcy máu được xem là yếu tố gây tăng nguy cơ xuấthiện microalbumin niệu, chất chỉ điểm cho tổn thương thận giai đoạn sớm ở

BN ĐTĐ týp 2

1.3 Tình hình nghiên cứu homocystein trong nước và thế giới

1.3.1 Một số nghiên cứu homocystein trong cộng đồng

Nghiên cứu của Jacques và NHANES cho thấy rằng nồng độ Hcy máutăng dần theo tuổi, ở nam cao hơn ở nữ và tăng dần theo tuổi có ý nghĩa thống kê(p < 0,001) sau khi hiệu chỉnh các nồng độ vitamin trong máu

Tucker và cs (1996) nhận thấy mối liên quan dịch tễ học giữa Hcy máu

và vitamin là vấn đề thời sự Phân tích dữ liệu Framingham Heart Study trên

885 đối tượng có độ tuổi từ 67 – 96 tuổi được phân nhóm tác giả nhận thấynồng độ Hcy máu và folat máu trung bình ở đối tượng nam tương ứng là 13,2µmol/l và 12,7 µmol/l; ở đối tượng nữ lần lượt là 12,1 µmol/l (p<0,05) và16,3 µmol/l (p < 0,05)

Jacques P.F và cs (2001) nghiên cứu 1.960 đối tượng tuổi từ 28 – 82tuổi nhận thấy nồng độ Hcy máu trung bình ở đối tượng tuổi từ 65 trở lên saukhi hiệu chỉnh tuổi, giới, nồng độ creatinin, folate, Vitamin B12, Vitamin B6

lần lượt là 10,4 µmol/l và 10,6 µmol/l cao hơn 23,0% so với đối tượng < 45tuổi tương ứng là 8,8 µmol/l và 8,6 µmol/l (p < 0,001) Nồng độ Hcy máutrung bình ở 920 nam cao hơn so với 1.040 nữ (10,8 µmol/l so với 8,8 µmol/l,

Dữ liệu từ NHANES cũng chứng minh rằng nồng độ Hcy máu trungbình tăng dần theo tuổi và cho thấy ít có sự khác biệt trong nhóm chủng tộc Ngoài ra, Jonson M.A (2003) đưa ra kết luận thiếu hụt vitamin B12 thườngkết hợp với sa sút nhận thức, thiếu máu và tăng Hcy

Boysen G (2003) nghiên cứu tiến cứu trên 1.039 BN đột quỵ não cótuổi trung bình 75 tuổi, được định lượng Hcy máu lúc đói, theo dõi dọc trongvòng 15 tháng Tác giả nhận thấy nồng độ trung bình Hcy máu ở BN có độtquỵ não tái phát trong thời gian nghiên cứu cao hơn nhóm không đột quỵ(13,4 ± 10,7 µmol/l so với 11,8 ± 7,1 µmol/l, p = 0,008) Tương tự, nồng độHcy máu trung bình ở BN đột quỵ nhồi máu não cao hơn có ý nghĩa thống kê

so với BN đột quỵ chảy máu não (13,4 ± 10,7 µmol/l so với 11 ± 7,1 µmol/l,

p < 0,001) Tác giả đưa ra kết luận tăng Hcy máu là YTNC độc lập của tất cảcác thể đột quỵ não tái phát (nhồi máu não, chảy máu não)

Tại Việt Nam cũng đã có một số tác giả nghiên cứu nồng độ Hcy máu ởcác đối tượng BN bệnh lý mạch máu (bệnh ĐMV, đột quỵ não), suy thậnmạn, tăng huyết áp, tiền sản giật

Nguyễn Thị Hương (2006) khi nghiên cứu ở BN tăng HA tác giả nhậnthấy nồng độ Hcy máu trung bình ở bệnh nhân tăng huyết áp cao hơn nhómchứng (12,82 ± 5,98 µmol/l so với 7,87 ± 2,26 µmol/l, p < 0,05) và giá trịnồng độ Hcy máu gia tăng theo giai đoạn tăng huyết áp có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

Phạm Thúy Ngà và cs (2012) nghiên cứu 80 BN vẩy nến và 80 BN làmnhóm chứng Kết quả thu được nồng độ Hcy máu trung bình của nhóm bệnh caohơn nhóm chứng (14,7 ± 9,3 µmol/l so với 6,6 ± 2 µmol/l, p < 0,05) và nồng độacid folic ở nhóm bệnh thấp hơn nhóm chứng (10,8 ± 4,8 ng/ml so với 13,4 ± 5,2

ng/ml, p < 0,05) Tác giả đưa ra kết luận nồng độ Hcy máu tăng cao ở nhóm BNvảy nến, đây là yếu tố nguy cơ sẽ làm gia tăng bệnh lý tim mạch

Võ Tam và cs (2011) nghiên cứu ở 90 BN, trong đó có 60 BN suy thậnmạn lọc màng bụng, 30 BN suy thận mạn giai đoạn cuối Kết quả cho thấynồng độ Hcy máu có tương quan thuận mức độ chặt với huyết áp tâm thu (r = 0,701; p < 0,01), huyết áp tâm trương (r = 0,719; p < 0,01) và huyết áptrung bình (r = 0,746; p < 0,01) Nồng độ Hcy máu tương quan thuận mức độvừa với lipid máu (r = 0,302; p < 0,05) và mức độ chặt chẽ triglycerid máu (r = 0,861; p < 0,01); tương quan nghịch mức độ vừa với mức lọc cầu thận(MLCT) (r = -0,305; p < 0,05)

Đỗ Gia Tuyển và cs (2013) đã tiến hành nghiên cứu nồng độ Hcy máu

ở bệnh nhân suy thận mạn chưa được điều trị thay thế Kết quả thu được nồng

độ Hcy máu ở bệnh nhân suy thận mạn cao hơn nhóm không suy thận có ýnghĩa thống kê Có mối liên quan giữa nồng độ Hcy với độ dày lớp nội trungmạc của động mạch cảnh theo phương trình tuyến tính: độ dày lớp nội trungmạc = 0,62 + 0,01*Hcy (p<0,01)

Nguyễn Văn Tuấn (2015) và cs nghiên cứu ở 120 BN bệnh nhân đột quỵnhồi máu não và 136 ca chứng Kết quả cho thấy nồng độ Hcy máu trung bình

ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não cao hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê(18,09 µmol/l so với 12,88 µmol/l, p < 0,05 µmol/l) Chọn điểm cắt > 14 µmol/

l thì OR = 1,71 , 95% (CI), 1,02 – 2,82 và p < 0,05) Tác giả kết luận tăng nồng

độ Hcy máu > 14 µmol/l là YTNC bệnh lý đột quỵ, nhồi máu não

Phạm Văn Trân và cs (2015) đã tiến hành nghiên cứu mối liên quangiữa nồng độ Hcy máu với đặc điểm lâm sàng và hình ảnh cắt lớp vi tính sọnão của đột quỵ nhồi máu não trên lều giai đoạn cấp Kết quả cho thấy nồng

độ Hcy máu trung bình của nhóm nghiên cứu cao hơn nhóm chứng có ý nghĩathống kê Tác giả kết luận không có mối liên quan giữa Hcy máu với đặc

1.3.2 Mối liên quan giữa homocystein máu với bệnh đái tháo đường, bệnh thận do ĐTĐ týp 2.

Hiện nay vẫn chưa chứng minh được là ĐTĐ týp 2 làm tăng Hcy máuhay tăng Hcy máu nguy cơ dẫn đến ĐTĐ týp 2 Tuy nhiên, ĐTĐ týp 2 và tăngHcy máu đều là YTNC bệnh tim mạch và bệnh thận mạn tính Vì vậy, các nhànghiên cứu đang cố gắng tìm mối quan hệ giữa chúng trong tổng thể các nguy

cơ mắc bệnh ĐTĐ nói chung Nồng độ Hcy máu cao là YTNC gây tử vong ởbệnh nhân ĐTĐ týp 2 so với người bình thường

Cho E.H và cs (2010) nghiên cứu bệnh chứng trên 887 bệnh nhânĐTĐ có MAU (-) và trong đó có 76 BN xuất hiện MAU (+) trong quá trìnhnghiên cứu (trung bình 36,0 ± 11,7 tháng, có dải từ 18 - 76 tháng) Nhómchứng gồm 152 BN ĐTĐ týp 2 tương đồng về tuổi, không xuất hiện MAU(+) trong thời gian nghiên cứu Nhóm nghiên cứu nhận thấy nồng độ trungbình của Hcy máu ở nhóm xuất hiện MAU cao hơn nhóm chứng (11,8 ±3,7 µmol/l so với 10,3 ± 3,1 µmol/l, p < 0,003) Nhóm nghiên cứu cho rằngHcy máu có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh thận do ĐTĐ và là yếu tốgây tăng nguy cơ xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Năm 2012 Suwipar D.K và cs khi nghiên cứu về nồng độ Hcy, CRP, độ thanh thải creatinin ở 54 BN ĐTĐ týp 2 và 40 người khỏe mạnh cócùng độ tuổi làm nhóm chứng Kết quả nghiên cứu cho thấy MLCT ở nhóm

với 72,8 ml/min/1,73m2, p < 0,05) Nồng độ trung bình Hcy, Hs-CRP ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (16,2 µmol/l

so với 13,7 µmol/l, p < 0,05 và 3,26 mg/l so với 1,27 mg/l, p < 0,05) Hcy cótương quan nghịch mức độ chặt với MLCT (r = -0,504, p < 0,001) Đồng thời

tác giả chỉ ra: sự giảm MLCT đồng thời tăng Hcy và Hs-CRP hiện tại là mộtyếu tố nguy cơ bệnh thận do ĐTĐ và bệnh tim mạch trong tương lai

Năm 2012, Sarasadat M và cs nghiên cứu về mối liên quan giữa Hcyvới một số chỉ số ở BN bệnh thận do ĐTĐ Tác giả kết luận rằng: ở BN bệnhthận do ĐTĐ có nồng độ Hcy tăng, có mối tương quan nghịch giữa Hcy máuvới MLCT (r = - 0,4, p < 0,007) Tuy nhiên, không có mối tương quan giữaHcy máu với protein niệu

Bocheva Y và cs (2013) tiến hành nghiên cứu bệnh chứng ở 50 BN,trong đó nhóm 1 gồm 20 BN ĐTĐ týp 2 không có dấu hiệu bệnh động mạchvành (ĐMV), nhóm 2 gồm 20 BN có tiền sử bệnh ĐMV, 10 người khỏe mạnhlàm nhóm chứng Nghiên cứu chỉ ra sự tăng đồng thời Hs-CRP và Hcy là yếu

tố nguy cơ cao nhất ở bệnh nhân ĐMV

Năm 2014 Heen S và cs tiến hành nghiên cứu ở 150 bệnh nhân ĐTĐtýp 2 chia làm 3 nhóm: nhóm A gồm 60 BN có MAU (+), nhóm B gồm 60 BN

có MAU (-), nhóm C gồm 30 người khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả chothấy nồng độ trung bình Hcy máu ở nhóm có MAU (+) cao hơn nhóm MAU(-) và nhóm chứng (19,34 ± 6,48 µmol/l so với 10,76 ± 3,70 µmol/l so với 7,89

± 1,89 µmol/l, p < 0,05) Nghiên cứu này chỉ tăng Hcy máu yếu tố dự báo sựxuất hiện MAU tốt hơn so với rối loạn lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2

Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcy trênbệnh nhân ĐTĐ týp 2

Dương Thị Tuyết (2011) nghiên cứu 57 BN ĐTĐ týp 2 và 46 ngườikhỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả nồng độ trung bình Hcy máu ở nhómbệnh tăng cao rõ rệt so với nhóm chứng (12,19 ± 3,47 µmol/l so với 7,87 ± 2,26 µmol/l, p < 0,05) Có mối tương quan tuyến tính nghịch giữa chỉ sốHcy máu và chỉ số đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy ( y = -0,36x +14,19, p < 0,05)

người khỏe mạnh làm nhóm chứng Tác giả kết luận rằng có sự tăng nồng độtrung bình Hcy máu từ nhóm chứng (7,7 ± 1,64 µmol/l) đến nhóm rối loạndung nạp glucose (11,5 ±2,56 µmol/l) và nhóm ĐTĐ týp 2 (12,8 ± 3,08 µmol/l), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05)

Đỗ Trung Quân và cs (2013) nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độHcy máu với tổn thương võng mạc mắt ở BN ĐTĐ týp 2 Tác giả nhận thấy:

BN có tổn thương võng mạc mắt có nồng độ Hcy máu trung bình cao hơn hẳn

so với nhóm không có tổn thương võng mạc mắt (13,14 ± 3,77 µmol/l so với10,30 ± 3,19 µmol/l, p < 0,001) và nồng độ Hcy máu tăng theo mức độ tổnthương võng mạc

Đặng Anh Đào và cs (2014) nghiên cứu nồng độ Hcy máu ở 40 BNĐTĐ týp 2 và 40 đối tượng khỏe mạnh làm nhóm chứng Kết quả thu đượcnồng độ Hcy máu ở nhóm ĐTĐ týp 2 cao hơn nhóm chứng (14,03 ± 7,13µmol/l so với 10,35 ± 2,52 µmol/l, p < 0,01) Nồng độ Hcy máu phụ thuộcvào giới (nam cao hơn ở nữ ) (19,39 ± 10,54 µmol/l so với 11,99 ± 3,95 µmol/

l, p < 0,01), nồng độ Hcy máu liên quan với tăng huyết áp (16,60 ± 9,94µmol/l) so với không tăng huyết áp (11,13 ± 4,06 µmol/l), p < 0,05)

Phạm Toàn trung và cs (2014) khi nghiên cứu nồng độ Hcy, VitaminB12 và Folate ở 90 BN ĐTĐ týp 2 và 54 đối tượng khỏe mạnh làm nhómchứng Kết quả thu được nồng độ Hcy máu ở nhóm ĐTĐ týp 2 cao hơn nhómchứng (11,47 ± 3,01 µmol/l so với 9,83 ± 1,73 µmol/l, p < 0,05) Bên cạnh đónhóm nghiên cứu nhận thấy nhóm ĐTĐ có MAU(+) cao hơn nhóm MAU(-)(12,39 ± 3,06 µmol/l so với 10,74 ± 2,80 µmol/l, p < 0,05)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 95 đối tượng được thông tin đầy đủ về mục đích, ý nghĩa, yêu cầucủa đề tài và đồng ý tham gia nghiên cứu, được chia làm 3 nhóm:

+ Nhóm chứng thường (ký hiệu N1): gồm 32 đối tượng khỏe mạnh.+ Nhóm chứng bệnh (ký hiệu N2): gồm 31 bệnh nhân ĐTĐ týp 2không biến chứng thận

+ Nhóm nghiên cứu (ký hiệu N3): gồm 32 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cóbiến chứng thận sớm

Các BN nghiên cứu đến khám và điều trị tại khoa Khoa Khớp nội tiết,Khoa Khám bệnh - Bệnh viện Quân y 103

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

* Tiêu chuẩn nhóm chứng thường

Người bình thường khỏe mạnh được lựa chọn theo tiêu chuẩn sau:+ Tiền sử và hiện tại khỏe mạnh, không phù, không tăng huyết áp,không rối loạn glucose máu, không tổn thương gan, không tổn thương thận,không béo phì

+ Có tuổi và giới tương đồng với nhóm nghiên cứu

+ Không có tình trạng bệnh lý kèm theo ảnh hưởng đến nồng độ Hcy máu

* Tiêu chuẩn nhóm chứng bệnh

+ Bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường týp 2

+ Chẩn đoán lần đầu hoặc đang điều trị

+ Bao gồm cả nam và nữ

+ Xác định không có tổn thương thận khi microalbumin niệu âm tính

và mức lọc cầu thận theo creatinin ≥ 60 ml/phút (ước tính bằng công thứcCKD-EPI)

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu

+ Bao gồm cả nam và nữ.

+ Xác định có tổn thương thận giai đoạn sớm khi microalbumin niệudương tính và marcrolabumin niệu âm tính, mức lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút(ước tính bằng công thức CKD-EPI)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ của nhóm chứng thường

+ Đang mắc một số bệnh mạn tính như tim mạch, chuyển hóa mạn tính:tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa, rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ các týp,thừa cân, béo phì, viêm tụy cấp hoặc mạn

+ Đang mắc các bệnh cấp tính: nhiễm khuẩn, nhiễm virus cấp, viêmđường hô hấp, viêm gan

+ Đang điều trị bằng các thuốc B6, B12,folate

+ Phụ nữ có thai, cho con bú

+ Không đồng ý tham gia nghiên cứu khoa học

* Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng thuộc 2 nhóm N2, N3

+ Bệnh nhân bị ĐTĐ týp 1, ĐTĐ thứ phát, ĐTĐ thai kỳ

+ Đang có biến chứng cấp tính ĐTĐ: hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu,nhiễm toan ceton, nhiễm toan acid lactic, đột quỵ não giai đoạn cấp tính

+ Đang điều trị bằng các thuốc B6, B12, folat

+ Protein niệu dương tính

+ Creatinin máu > 130 µmol/l

+ Mức lọc cầu thận < 60 ml/phút

+ Có bệnh lý sỏi tiết niệu hoặc có biểu hiện viêm thận mạn tính

+ Không đồng ý tham gia nghiên cứu khoa học

2.2 Phương pháp nghiên cứu

+ Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu,mô tả cắtngang, so sánh

+ Địa điểm nghiên cứu: Khoa Hóa Sinh, Khoa Khám bệnh, KhoaKhớp - Nội tiết Bệnh viện Quân y 103

+ Thời gian: tháng 03 năm 2015 đến tháng 09 năm 2015

2.2.1 Nội dung nghiên cứu

2.2.1.1 Đối với nhóm chứng thường

* Hỏi tiền sử sức khỏe, bệnh.

* Khám lâm sàng

+ Khám toàn thân và khám cơ quan (khám tuần hoàn bao gồm tần sốtim, đo huyết áp bằng huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản (ALPK2) dùng chongười lớn theo phương pháp chuẩn của Korotkof, khám hô hấp, tim mạch, tiếtniệu, tiêu hóa, thần kinh, mắt)

+ Đo chiều cao, cân nặng để tính chỉ số khối cơ thể BMI (Body massindex) theo công thức:

BMI = Cân nặng (kg)/Chiều cao (m)2

2.2.1.2 Đối với nhóm đái tháo đường týp 2

Bao gồm nhóm chứng bệnh và nhóm biến chứng thận sớm

* Khai thác bệnh sử:

+ Bản thân: thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ, glucose máu lúc cao nhất,các YTNC tim mạch

* Khai thác triệu chứng cơ năng:

+ Cảm giác khát, ăn nhiều, uống nhiều (>2 lít nước/ngày), tiểu nhiều (3hoặc 4 lít hoặc hơn trong 24 giờ), gầy sút cân

* Khám lâm sàng:

+ Đo chiều cao, cân nặng

+ Khám toàn thân và khám cơ quan tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, thận,

cơ xương khớp, thần kinh, mắt (soi đáy mắt và/ hoặc chụp động mạch võngmạc huỳnh quang khi có chỉ định)

+ Xét nghiệm nước tiểu:

- Xét nghiệm 10 chỉ tiêu hóa sinh nước tiểu

- Xét nghiệm microalbumin niệu: lấy mẫu nước tiểu duy nhất vào sángsớm khi bệnh nhân mới thức dậy, nhịn ăn, đo tỷ số albumin/creatinin niệu(ARC- Albumin Creatinin Ratio)

+ Ước tính mức lọc cầu thận bằng creatinin theo công thức CKD-EPICác BN có MAU âm tính, protein niệu âm tính, urê, creatinin máu bìnhthường sẽ được chọn đối tượng nghiên cứu N2