NGHIÊN cứu BIẾN đổi NỒNG độ APO b HUYẾT THANH ở BỆNH NHÂN ĐỘNG MẠCH VÀNH mạn ổn ĐỊNH

Rất nhiều yếu tố nguy cơ YTNC hình thành và pháttriển xơ vữa đông mạch vành, trong đó, rối loạn lipid máu là một trong nhữngyếu tố nguy cơ quan trọng [12],[13],[65].. - Các nguyên nhân l

NGUYỄN THỊ BÌNH MINH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ

APO B HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN ỔN ĐỊNH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2015

NGUYỄN THỊ BÌNH MINH

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ

APO B HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN ỔN ĐỊNH

Chuyên ngành: Hóa sinh

Mã số: CK62720401

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung

2 TS.BSCKII Phạm Thị Kim Lan

HÀ NỘI - 2015

AHA/ACC : American Heart Association/American College of Cardiology

(Trường môn tim mạch Hoa Kỳ/Hội tim mạch Hoa Kỳ)

: Nghiệm pháp gắng sức : Động mạch vành phải RLCH

RLLM

: Rối loạn chuyển hóa : Rối oạn lipid máu THA

TLPT

: Tăng huyết áp : Trọng lượng phân tử VXĐM

VLDL

XN

YTNC

: Vữa xơ động mạch : Very Low density lipoprotein (lipoprotein tỷ trọng rất thấp) : xét nghiệm

: Yếu tố nguy cơ

MỤC LỤCĐẶT VẤN ĐỀ 1

1.1.1 Giải phẫu động mạch vành 3

1.1.2 Sinh lý tưới máu của tuần hoàn mạch vành 4

1.1.3 Bệnh động mạch vành mạn 8

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ CƠ CHẾ GÂY XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH 23

1.2.1 Các dạng vận chuyển lipid trong máu 23

1.2.2 Phân loại các rối loạn lipid máu 26

1.2.3 Vữa xơ động mạch 27

1.3 TỔNG QUAN VỀ APOLIPOPROTEIN B 29

1.4 APO B VÀ SỰ PHÁT TRIỂN CỦA XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH 32

1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ APO B Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN 34

1.5.1 Nghiên cứu nước ngoài 34

1.5.2 Ngiên cứu ở trong nước 35

1.6 PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG APO B 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 37

2.2 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 38

2.3 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 38

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.4.2 Cỡ mẫu 38

2.4.3 Nội dung nghiên cứu 39

2.4.4 Phương pháp xét nghiệm 39

2.4.5 Phương pháp chụp động mạch vành chọn lọc 42

2.5 CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 42

2.5.1 Các biến số lâm sàng 42

2.5.2 Các biến số cận lâm sàng 42

2.6 XỬ LÝ SỐ LIỆU 43

2.7 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 44

3.1.1 Đặc điểm chung 463.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 473.1.3 Đặc điểm tổn thương động mạch vành trong nhóm bệnhđộng mạch vành mạn tính ổn định 483.2 Kết quẢ nỒng đỘ apo B huyết thanh 49

3.2.1.Nồng độ apo B huyết thanh ở người bình thường 493.2.2 Nồng độ apo B huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh ĐMVmạn ổn định 493.2.3 So sánh nồng độ apo B huyết thanh ở nhóm bệnh và nhóm chứng 513.2.4 Mối tương quan giữa nồng độ apoB với một số yếu tố khác

ở BN hội chứng ĐMV mạn ổn định 513.3 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA NỒNG ĐỘ APO B Ở BỆNH NHÂNĐMV MẠN ỔN ĐỊNH 523.3.1 Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của một số yếu tốnguy cơ của bệnh ĐMV mạn ổn định 523.3.2 Độ nhạy, độ đặc hiệu của một số yếu tố nguy cơ của bệnhĐMV mạn ổn định 523.3.3 Phân tích hồi quy logistic giữa nồng độ Apo B và một sốyếu tố dự đoán nguy cơ bệnh ĐMV mạn ổn định 533.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ APO B VÀ MỨC ĐỘ TỔNTHƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH 543.4.1 Mối tương quan giữa nồng độ apoB với mức độ nặng và lanrộng của tổn thương ĐMV 55

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 57

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm giới, tuổi của đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.2 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ gặp trong nghiên cứu 46

Bảng 3.3 Một số đặc điểm xét nghiệm máu của nhóm bệnh 47

Bảng 3.4 Kết quả siêu âm tim trong thời gian nằm viện 47

Bảng 3.5 Vị trí ĐMV hẹp 48

Bảng 3.6 Đặc điểm số lượng nhánh động mạch vành tổn thương theo giới 48

Bảng 3.7 Mức độ hẹp động mạch vành 48

Bảng 3.8 Nồng độ apo B ở người bình thường 49

Bảng 3.9 Phân bố nồng độ apo B huyết thanh theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.10 Phân bố nồng độ apo B huyết thanh theo giới 49

Bảng 3.11 Phân bố nồng độ apo B huyết thanh ở bệnh nhân ĐMV theo yếu tố nguy cơ 50

Bảng 3.12 Phân bố nồng độ apo B huyết thanh ở bệnh nhân ĐMV theo kết quả siêu âm tim 50

Bảng 3.13 So sánh nồng độ apo B ở nhóm bệnh và nhóm chứng 51

Bảng 3.14 Tương quan giữa nồng độ apoB với một số yếu tố khác ở BN hội chứng ĐMV mạn ổn định 51

Bảng 3.15 So sánh diện tích dưới đường cong ROC của một số yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV mạn ổn định 52

Bảng 3.16 Độ nhạy, độ đặc hiệu của một số yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV mạn ổn định 52

Bảng 3.17 Mô hình hồi quy logistic giữa nồng độ Apo B và một số yếu tố dự đoán nguy cơ bệnh ĐMV mạn ổn định 53

Bảng 3.18 So sánh nồng độ apo B huyết thanh theo vị trí hẹp ĐMV 54 Bảng 3.19 So sánh nồng độ apo B huyết thanh theo số lượng nhánh ĐMV hẹp.54

tổn thương ĐMV tính theo thang điểm Gensini 55Bảng 3.22 Tương quan giữa nồng độ apo B huyết thanh với mức độ nặng và

lan rộng của tổn thương ĐMV 55Bảng 3.23 Điểm cắt nồng độ apo B huyết thanh giữa nhóm hẹp động mạch

vành mức độ nặng (Giensini >54 điểm) với nhóm hẹp mức độnhẹ và vừa (Giensini <54 điểm) 56

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa hệ động mạch vành 4

Hình 1.2 Sơ đồ cho điểm, hệ số của Gensini 17

Hình 1.3 Cấu trúc lipoprotein 24

Hình 1.4 Các loại lipoprotein 25

Hình 1.5 Xơ vữa động mạch 28

Hình 1.6 Cấu trúc Apo B 31

Hình 1.7 Cơ chế gây xơ vữa động mạch của apo B 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh động mạch vành mạn tính còn được gọi là Bệnh cơ tim thiếu máucục bộ mạn tính hoặc suy vành Đây là loại bệnh khá phổ biến ở các nướcphát triển và có xu hướng gia tăng rất mạnh ở các nước đang phát triển [27].Đau thắt ngực ổn định (bệnh động mạch vành mạn ổn định) thường gặp nhất

và chiếm hơn một nửa tổng số bệnh nhân bị bệnh ĐMV Theo ước tính hiện ở

Mỹ có khoảng gần 7 triệu người bị bệnh động mạch vành (dưới dạng cơn đauthắt ngực ổn định) và hàng năm có thêm khoảng 350.000 người bị đau thắtngực mới [16] Ở Việt Nam, cùng với sự phát triển của đời sống kinh tế xãhội, bệnh ĐMV ngày càng phổ biến và đã trở thành vấn đề thời sự Theonghiên cứu mới nhất của Viện Tim mạch Việt Nam, có tới 16,3% dân số miềnBắc bị bệnh tim mạch, trong đó đứng đầu là bệnh mạch vành [19] Bệnh gâyảnh hưởng nghiêm trọng đến tuổi thọ, chất lượng cuộc sống cũng như chi phícho điều trị chăm sóc [15] 90% nguyên nhân bệnh động mạch vành là do xơvữa động mạch vành Rất nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC) hình thành và pháttriển xơ vữa đông mạch vành, trong đó, rối loạn lipid máu là một trong nhữngyếu tố nguy cơ quan trọng [12],[13],[65] Trong ba thập kỷ vừa qua, người ta

đã công nhận rằng nồng độ cholesterol toàn phần đặc biệt LDL-Cholesterol(LDL-C) là yếu tố nguy cơ chính cho phát triển bệnh động mạch vành [13],[20] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu gần đây đã mở rộng hiểu biết về chức năng

và chuyển hóa lipoprotein và người ta thấy rằng các thông số lipid khác cũng

có liên quan đến tăng nguy cơ động mạch vành [39],[40] Apolipoprotein B(apoB) là thành phần chính cấu thành các lipoprotein (chylomicron, VLDL,IDL, LDL), có vai trò vận chuyển lipid, gắn với các thụ thể chuyên biệt giúploại trừ các lipoprotein ra khỏi huyết tương, ảnh hưởng lớn đến quá trìnhchuyển hóa các lipoprotein và hiện tượng rối loạn lipid máu Trên thế giới đã

có nhiều nghiên cứu về sinh hóa và y học đang ngày càng làm rõ vai trò gây

xơ vữa và giá trị tiên lượng của apo B trong bệnh ĐMV Nhiều nghiên cứu đãchỉ ra rằng apo B có thể dự đoán nguy cơ bệnh động mạch vành tốt hơn LDL.Trong chiến lược điều trị và dự phòng bệnh mạch vành nhiều tổ chức đã sửdụng Apo B như là thông số tham khảo để quyết định chiến lược của mình[38],[50],[53] Ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu về apo B trên bệnh nhân bệnhđộng mạch vành Do đó, với mong muốn tìm hiểu sự thay đổi nồng độ apoBhuyết thanh và giá trị của xét nghiệm này trong chẩn đoán và theo dõi bệnhmạch vành góp phần phân tầng nguy cơ từ đó tiên lượng và có chiến lược

điều trị thích hợp, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu biến đổi nồng độ apoB huyết thanh ở bệnh nhân động mạch vành mạn ổn định” với 2 mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 BỆNH MẠCH VÀNH MẠN

1.1.1 Giải phẫu động mạch vành [28],[45]

Có hai động mạch vành (ĐMV): ĐMV phải và ĐMV trái xuất phát từ

gốc ĐMC qua trung gian là những xoang Valsava, và chạy trên bề mặt của

tim (giữa cơ tim và ngoại tâm mạc) Những xoang Valsava có những vai trònhư một bình chứa để duy trì một cung lượng vành khá ổn định

 ĐMV trái (có nguyên ủy xuất phát từ xoang Valsava trước trái):

Sau khi chạy một đoạn ngắn (1-3 cm) giữa ĐM phổi và nhĩ trái, ĐMV tráichia thành 2 nhánh: Động mạch liên thất trước (ĐMLTTr) và ĐM mũ Đoạnngắn đó gọi là thân chung ĐMV trái

* ĐMLTTr: Chạy dọc theo rãnh liên thất trước về phía mỏm tim, phân thànhnhững nhánh vách và nhánh chéo

- Những nhánh vách chạy xuyên vào vách liên thất Số lượng và kíchthước rất thay đổi, nhưng đều có một nhánh lớn đầu tiên tách ra thẳng góc vàchia thành các nhánh nhỏ

- Những nhánh chéo chạy ở thành trước bên, có từ 1-3 nhánh chéo.Trong 80% trường hợp, ĐMLTTr chạy vòng ra đến mỏm tim, còn 20% cóĐMLTS của ĐMV phải phát triển hơn

* ĐM mũ: Chạy trong rãnh nhĩ thất, có vai trò thay đổi tùy theo sự ưu nănghay không của ĐMV phải ĐM mũ cho 2-3 nhánh bở cung cấp máu cho thànhbên của thất trái Trường hợp đặc biệt, ĐMLTTr và ĐM mũ có thể xuất phát

từ 2 thân riêng biệt ở ĐMC

 ĐMV phải (có nguyên ủy xuất phát từ xoang Valsava trước phải)

ĐMV phải chạy trong rãnh nhĩ thất phải Ở đoạn gần cho nhánh vào nhĩ(ĐM nút xoang) và thất phải (ĐM phễu) rồi vòng ra bờ phải, tới chữ thập của

tim rồi chia nhánh ĐMLTS và quặt ngược thất trái Khi ưu năng trái, ĐMLTS

và nhánh quặt ngược thất trái đến từ ĐM mũ

Hình 1.1 Sơ đồ minh họa hệ động mạch vành

1.1.2 Sinh lý tưới máu của tuần hoàn mạch vành [7]

1.1.2.1 Đặc điểm của tuần hoàn mạch vành

Ở tuần hoàn mạch vành có rất ít hệ thống nối thông các động mạch vớinhau, nên nếu bị tắc một động mạch, đặc biệt là động mạch lớn thì rất nguyhiểm vì thiếu cung cấp máu cho phần mô tương ứng, gây nhồi máu cơ tim cóthể dẫn đến tử vong [7],[39]

- Tuần hoàn mạch vành diễn ra trong một khối cơ rỗng, luôn co bóp nhịpnhàng, nên động học máu của tuần hoàn mạch vành cũng thay đổi một cáchnhịp nhàng Vì tâm thất trái co bóp mạnh hơn tâm thất phải, nên tuần hoànmạch vành ở tâm thất trái thay đổi theo nhịp hoạt động của tim nhiều hơn tâmthất phải Máu tưới tâm thất phải chỉ có ở thì tâm trương, trong thì tâm thuhầu như không có máu tưới Còn tâm thất phải thì máu tưới đều, tuy vậy trongthì tâm thu lượng máu tới tâm thất phải cũng ít hơn

Động mạch

Động mạch

vành phải

Động mạch vành trái

Động mạch mũ

Động mạch mũ

Động mạch liên thất trước

- Áp suất và tốc độ máu trong tuần hoàn mạch vành thay đổi theo cácgiai đoạn hoạt động của tim: trong giai đoạn đầu của thì tâm thu (lúc tim bắtđầu tống máu vào động mạch chủ) áp suất máu trong hệ thống mạch vànhtăng lên đột ngột, tốc độ dòng máu tăng chậm sau đó Trong giai đoạn tâm thumạnh sau đó (ở thì tống máu) áp suất vẫn cao, nhưng tốc độ dòng máu thìgiảm do cơ tâm thất bóp chặt, đặc biệt ở tâm thất trái tốc độ dòng máu giảmthấp hẳn Trong thì tâm trương áp suất giảm, nhưng tốc độ dòng máu tăng, do

cơ tim giãn ra hoàn toàn, mở thông lưới mạch vành

- Lưu lượng mạch vành: ở người bình thường lưu lượng mạch vành lúcnghỉ khoảng 225 ml/phút, tức là 80 ml/100gam/phút (quả tim nặng khoảng

250 - 300 gam) Trong lao động nặng, lưu lượng mạch vành có thể tăng lên 4

- 5 lần để đáp ứng với nhu cầu cung cấp oxy cho tim hoạt động

- Mức tiêu thụ oxy của cơ tim: khi nghỉ ngơi, tim tiêu thụ khoảng 12%tổng lượng oxy của cơ thể, tức là khoảng 30 ml/phút hay 10 ml/100gam/phút.Hiệu số sử dụng oxy trong 100 ml máu (so sánh giữa lượng oxy ở động mạchvới lượng oxy ở tĩnh mạch) là khoảng 11 - 12 ml oxy/100ml máu, cao nhấttrong các mô của cơ thể [39]

1.1.2.2 Điều hòa lưu lượng mạch vành

Lưu lượng mạch vành được điều hòa bằng cơ chế thần kinh và thể dịch.Trong đó vai trò điều hòa tại chỗ của oxy là yếu tố quan trọng và cơ bản nhất

Vai trò của oxy

Lưu lượng mạch vành phụ thuộc vào nhu cầu dinh dưỡng của cơ tim.Trong đó nhu cầu oxy là yếu tố cơ bản điều hòa lưu lượng mạch vành Khioxy trong máu giảm gây giãn mạch vành, tăng lưu lượng máu đến cơ tim.Khi cơ thể ở trạng thái nghỉ ngơi thì cơ tim sử dụng khoảng 65 - 70%lượng oxy trong máu động mạch vành Khi tim tăng cường hoạt động, nhucầu oxy tăng lên tương ứng, nhưng máu không thể nhường oxy cho cơ tim

được vì phần còn lại rất ít Để đáp ứng nhu cầu đó, mạch vành giãn ra, làmtăng lượng máu đến nuôi cơ tim.

- Cơ chế giãn mạch vành:

+ Khi oxy giảm trong máu mạch vành thì cũng giảm trong các tế bào cơtim, gây giải phóng các chất làm giãn mạch Chất gây giãn mạch mạnh nhất làadenosin (là sản phẩm được phân giải từ ATP của tế bào) Ngoài ra còn cómột số chất khác như ion kali, hydro, carbonic, bradykinin, prostaglandin.+ Khi thiếu oxy thì không những tế bào cơ tim bị ảnh hưởng, mà cả các

tế bào ở thành mạch cũng bị ảnh hưởng, do đó mạch máu dễ giãn vì thiếunăng lượng cần thiết để giữ vững trương lực thành mạch

- Các nguyên nhân làm tăng tiêu thụ oxy của cơ tim:

+ Cường độ làm việc của tim: Càng tăng cường độ làm việc tim càngtiêu thụ nhiều oxy, oxy giảm trong máu sẽ gây giãn mạch, tăng lưu lượngmạch vành

+ Các nguyên nhân khác: các hormon tủy thượng thận (adrenalin,noradrenalin), hormon tuyến giáp (T3, T4), ion calci, digital, tăng nhiệt độ ởtim… làm tăng chuyển hóa ở sợi cơ tim, làm tăng sử dụng oxy, do đó làmgiãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành

Vai trò của hệ thần kinh tự chủ

Khi kích thích các dây thần kinh tự chủ đến tim thì gây thay đổi lưu lượngmạch vành theo hai cơ chế là ảnh hưởng trực tiếp do tác động của các hóa chấttrung gian lên mạch vành và ảnh hưởng gián tiếp do làm thay đổi hoạt độngcủa tim

- Ảnh hưởng gián tiếp: cơ chế này quan trọng hơn cơ chế ảnh hưởngtrực tiếp

Kích thích dây thần kinh giao cảm làm tăng hoạt động tim, dẫn tới tăngmức tiêu thụ oxy của cơ tim, nên oxy trong máu giảm, gây giãn mạch tănglưu lượng mạch vành

Kích thích các sợi thần kinh phó giao cảm làm giảm hoạt động tim, gâytác dụng ngược lại.

- Ảnh hưởng trực tiếp:

Sự phân phối sợi thần kinh phó giao cảm đến hệ thống mạch vành rất ít

ỏi nên khi kích thích dây phó giao cảm gây ảnh hưởng không đáng kể đến lưulượng mạch vành

Sự phân phối các sợi thần kinh giao cảm đến mạch vành rất phong phú.Tác dụng làm co hoặc giãn mạch vành khi kích thích sợi giao cảm tùy thuộcvào các receptor có mặt trên các mạch vành Kích thích α-receptor thì gây comạch, còn kích thích β-receptor thì gây giãn mạch Các mạch máu ở vùngngoại tâm mạc có α-receptor, ở trong khối cơ tim có β-receptor Nên khi kíchthích các sợi thần kinh giao cảm thì gây co các mạch ở vùng ngoại tâm mạc

và gây giãn các mạch trong khối cơ tim

Vai trò của các chất chuyển hóa trung gian ở cơ tim

Các chất chuyển hóa trung gian như khí CO2, ion kali, lactat, pyruvatcũng có tác dụng tại chỗ làm giãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành

1.1.2.3 Cấu tạo thành động mạch bình thường [28]

Thành động mạch cấu tạo bởi 3 lớp đồng tâm: từ ngoài vào trong là lớp

áo ngoài, lớp áo giữa và trong cùng là lớp áo trong

Lớp áo ngoài là mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy dọctheo động mạch vành

Lớp áo giữa là thành phần dày nhất của động mạch, áo giữa được cấu tạobởi những sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng quanh lòng mạch, xen kẽ giữa các

tế bào cơ trơn là những lá chun và sợi chun, những sợi collagen và chất gianbào proteoglycan Tỷ lệ giữa hai thành phần cơ và chun khác nhau tùy loạiđộng mạch Các động mạch lớn còn có một màng ngăn chun ngoài mỏngngăn cách lớp áo giữa và áo ngoài

Lớp áo trong bao gồm 1 lớp các tế bào nội mạc, 1 lớp dưới nội mạc chứa

mô liên kết và các tế bào cơ trơn Các tế bào nội mạc sắp xếp theo chiều dọc

và nối kết với nhau bởi các chỗ nối kín và các chỗ nối hở Các tế bào nội mạc

có một số chức năng chuyển hóa và chức năng nội tiết quan trọng ở cả trạngthái bình thường cũng như trong các bệnh lý khác nhau.Các nghiên cứu gầnđây cho thấy, lớp tế bào nội mạc có vai trò lớn trong việc tạo trương lựcmạch, sự bám dính của bạch cầu và ngăn cản sự hình thành huyết khối

1.1.3 Bệnh động mạch vành mạn [15],[24],[27]

1.1.3.1 Khái niệm và phân loại

Bệnh ĐMV mạn tính hay còn gọi là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ mạntính, suy vành, thiểu năng vành, bệnh vữa xơ ĐMV Bệnh sinh là tổn thương

do sự tích tụ các mảng bám vữa xơ ở thành ĐMV, gây hẹp lòng độngmạch làm giảm cung cấp máu cho vùng cơ tim tương ứng Sau thời giandài tiến triển của mảng vữa xơ mà không có triệu chứng lâm sàng, khilòng ĐMV bị hẹp tới mức độ mà khả năng cung cấp máu không còn đápứng đủ cho nuôi dưỡng cơ tim sẽ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng như đauthắt ngực ổn định, các biến chứng do mảng vữa xơ nứt vỡ bít tắc lòng độngmạch gây nhồi máu cơ tim (NMCT)

Trong hai thập niên gần đây, có nhiều cách phân loại bệnh Ở Việt Namcác tác giả chia bệnh ĐMV thành hai nhóm [22]:

- Bệnh ĐMV mạn tính (Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ mạn tính, suyvành mạn tính) gồm:

+ Bệnh ĐMV mạn ổn định (ĐTNÔĐ): là dạng thường gặp nhất Trongbệnh ĐMV nói chung, bệnh động mạch vành mạn ổn định chiếm hơn một nửa

+ Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên.

+ ĐTN không ổn định

1.1.3.2 Nguyên nhân bệnh ĐMV mạn tính

Vữa xơ là nguyên nhân chính gây hẹp lòng ĐMV, chiếm tới 90% bệnh hẹpĐMV [4] Đây là một bệnh viêm mà trong đó cơ chế của sự tương tác của yếu tốmiễn dịch với các YTNC của chuyển hóa để khởi động, thúc đẩy tiến triển cácgiai đoạn của vữa xơ trong hệ thống động mạch [56] Trong vữa xơ động mạch(VXĐM), sự xuất hiện và phát triển của các tổn thương không đồng thời, khôngđều mà theo kiểu làn sóng do đó có các mức tổn thương vữa xơ khác nhau Khimảng vữa xơ gây hẹp lớn hơn 50% đường kính lòng ĐMV, sẽ mất cân bằnggiữa cung và cầu oxy cơ tim, làm xuất hiện các dấu hiệu của thiếu máu cơ tim,lâm sàng biểu hiện CĐTN Một số nguyên nhân khác gây hẹp ĐMV, nhưngkhông được gọi là bệnh ĐMV mạn tính (chiếm khoảng 10%):

- Dị tật bẩm sinh ĐMV (lỗ rò ĐMV, ĐMV trái bắt nguồn từ ĐMV phải)

- Do thuyên tắc ĐMV (cục máu đông, khí, mảng sùi )

- Bệnh phì đại thất trái (tăng huyết áp, hẹp van động mạch chủ)

- Các bệnh hệ thống làm viêm động mạch (bệnh Kawasaki, Takayasu,lupus ban đỏ hệ thống )

- Tổn thương ĐMV do xạ trị

1.1.3.3 Chẩn đoán bệnh ĐMV mạn ổn định [15],[24]

* Cơn đau thắt ngực: Hỏi bệnh tỉ mỉ và theo một quy trình chặt chẽ khai

thác các đặc điểm mỗi cơn đau thắt ngực về 6 mặt tính chất, vị trí, hướng lan,

độ dài, hoàn cảnh gây ra hoặc chấm dứt

- Vị trí đau: là một vùng và không phải là một điểm, thường xuất hiện ở

phía sau xương ức

- Hướng lan: Đau có thể lan lên cổ, vai, dưới hàm, thượng vị, sau lưng,

và hay gặp hơn là hướng lan lên vai trái rồi lan xuống mặt trong cánh tay trái,

có khi lan xuống tới ngón 4, 5

- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh,

gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá Một số trường hợp có thể xuấthiện về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc có khi kèm cơn nhịp nhanh

- Tính chất: hầu hết các bệnh nhân mô tả CĐTN như thắt lại, nghẹt,

rát,bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảm giác ê buốt Một số bệnh nhân cókhó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi…

- Thời gian: cơn đau thường kéo dài khoảng vài phút, có thể dài hơn

nhưng không quá 20 phút (nếu đau kéo dài hơn và xuất hiện ngay cả khi nghỉthì cần nghĩ đến CĐTN không ổn định hoặc NMCT) Những cơn đau xảy ra

do xúc cảm thường kéo dài hơn là đau do gắng sức Những cơn đau mà chỉkéo dài dưới 1 phút thì nên tìm những nguyên nhân khác ngoài tim Cơn đaumất dần sau khi ngưng gắng sức hoặc dùng thuốc giãn vành

 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực

Theo AHA/ACC xác định CĐTN điển hình:

+ CĐTN điển hình: bao gồm cả 3 yếu tố

(1) Đau thắt, chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình (2) Xảy ra khi gắng sức hoặc xúc cảm

(3) Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitrat

+ CĐTN không điển hình (có thể có bệnh): chỉ có 2 trong 3 yếu tố trên

 Phân mức độ đau thắt ngực:

Cho đến nay, cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Timmạch Canada (Canadian Cardiovascular Society) là được ứng dụng rộng rãinhất và rất thực tế (Bảng 1.1)

+ Các yếu tố nguy cơ cao của bệnh ĐMV có thể gặp là: tăng huyết áp(THA), tổn thương đáy mắt, các mảng lắng đọng cholesterol dưới da, cácbằng chứng bệnh động mạch ngoại biên.

+ Trong cơn đau có thể nghe tiếng T3, T4, ran ẩm ở phổi

* Chẩn đoán dựa vào thăm dò cận lâm sàng.

+ Các xét nghiệm cơ bản.

Các xét nghiệm cơ bản đó bao gồm: Hemoglobin (giúp loại trừ một sốtrường hợp đau thắt ngực cơ năng do thiếu máu), Glucose máu lúc đói, Một sốthành phần lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-C, HDL-C) Ngoài

ra cũng cần làm một số xét nghiệm khác khi cần thiết để chẩn đoán nguyên nhângây thiếu máu cơ tim như: cường giáp, nghiện ma tuý, cường giao cảm

+ Điện tâm đồ lúc nghỉ.

Điện tâm đồ lúc nghỉ là một thăm dò sàng lọc trong bệnh ĐMV Khoảnghơn 60% bệnh nhân ĐTNÔĐ có điện tâm đồ lúc nghỉ bình thường Một sốbệnh nhân có thể có sóng Q (chứng tỏ có NMCT cũ), đoạn ST chênh xuống,cứng, thẳng đuỗn Ngoài ra điện tâm đồ còn giúp phát hiện các tổn thươngkhác như phì đại thất trái, block nhánh, hội chứng tiền kích thích

Điện tâm đồ trong cơn đau có thể thấy sự thay đổi của sóng T, đoạn ST(đoạn ST chênh xuống, T âm) Tuy nhiên, nếu điện tâm đồ trong cơn đau bìnhthường cũng không loại trừ được chẩn đoán

+ Điện tâm đồ khi gắng sức

Điện tâm đồ khi gắng sức hay nghiệm pháp gắng sức (NPGS) với xe đạplực kế hay thảm chạy để làm tăng nhu cầu oxy cơ tim,làm cơ tim tăng co bóp,tăng tiền gánh và hậu gánh là một thăm dò rất quan trọng trong chẩn đoánĐTNÔĐ Việc tăng nhu cầu oxy cơ tim sẽ dẫn đến tăng nhịp tim và ảnhhưởng đến huyết áp Dựa vào sự tăng nhịp tim này để xác định khả năng gắngsức của bệnh nhân Mặt khác, khi nhịp tim tăng lên sẽ làm tăng nhu cầu tiêuthụ oxy cơ tim tăng lên và lúc đó sẽ xuất hiện những biến đổi trên điện tâm đồhoặc những hình ảnh khác mà khi nghỉ sẽ không thấy Gắng sức thể lực giúp

dự đoán khả năng hoạt động thể lực của bệnh nhân và giai đoạn gây ra thiếumáu cơ tim Tuy nhiên, gắng sức thể lực không thể thực hiện được ở nhữngbệnh nhân có chứng đi cách hồi, bệnh phổi nặng, bệnh khớp, hoặc những dịtật, những bệnh có ảnh hưởng đến khả năng thực hiện gắng sức của bệnhnhân NPGS ĐTĐ giúp đánh giá được những bệnh nhân có nguy cơ cao về bệnhmạch vành Những dữ liệu trong bảng sau sẽ giúp chúng ta có thể dự đoán đượcnhững bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh ĐMV khi làm ĐTĐ gắng sức

NPGS được chỉ định trong các trường hợp nghi ngờ ĐTNÔĐ dựa trên

tuổi, giới, triệu chứng lâm sàng, có thể có blốc nhánh phải hoặc đoạn ST chênhxuống < 1 mm lúc nghỉ Không nên làm NPGS cho các bệnh nhân có hộichứng tiền kích thích (WPW), đã đặt máy tạo nhịp, đoạn ST chênh xuống > 1

mm lúc nghỉ, và block nhánh trái hoàn toàn NPGS không thể thực hiện được ởcác bệnh nhân có chứng đau cách hồi, bệnh phổi nặng, bệnh khớp, những bệnhhoặc dị tật có ảnh hưởng đến khả năng thực hiện gắng sức của bệnh nhân.Ngoài giá trị chẩn đoán bệnh, NPGS còn giúp đánh giá được các bệnhnhân bị bệnh ĐMV có nguy cơ cao:

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính sớm

- Kết quả NPGS dương tính rõ (đoạn ST chênh xuống > 2 mm)

- Đoạn ST còn chênh xuống ≥ 3 phút sau khi đã ngừng gắng sức

- ST chênh xuống kiểu dốc xuống

- NPGS dương tính khi nhịp tim còn tương đối thấp (≤ 120 ck/phút)

- Huyết áp không tăng hoặc tụt

- Xuất hiện nhịp nhanh thất

NPGS có khả năng chẩn đoán bệnh ĐMV với độ nhậy khoảng 68% và

độ đặc hiệu khoảng 77% Đối với phụ nữ NPGS có tỷ lệ dương tính giả caohơn, ngược lại người lớn tuổi NPGS có tỷ lệ âm tính giả cao hơn

+ Ghi điện tâm đồ 24 giờ (Holter điện tim).

Holter điện tim có thể phát hiện những thời điểm thiếu máu cơ tim trongngày, rất có giá trị ở các bệnh nhân bị co thắt ĐMV (cơn Prinzmetal) hoặcthiếu máu cơ tim thầm lặng (không có triệu chứng đau thắt ngực)

+ Chụp X-quang tim phổi: không có giá trị chẩn đoán bệnh nhưng

giúp đánh giá mức độ giãn các buồng tim, ứ máu phổi hoặc giúp phân biệtcác nguyên nhân khác

+ Chụp cắt lớp vi tính đa lớp cắt ĐMV (multiple slice CT): có thể

dựng hình theo không gian 3 chiều và có giá trị chẩn đoán khá chính xác mức

độ hẹp và vôi hoá hệ ĐMV

+ Siêu âm tim: giúp phát hiện những rối loạn vận động cùng (nếu có),

đánh giá chức năng tim, các bệnh lý kèm theo (van tim, màng ngoài tim ).

Siêu âm tim gắng sức: là thăm dò có giá trị, đơn giản và có thể cho

phép dự đoán vùng cơ tim thiếu máu và vị trí nhánh ĐMV tương ứng bị tổnthương Siêu âm gắng sức có thể tiến hành với gắng sức thể lực (xe đạp lực kế

ở tư thế nằm) hoặc dùng thuốc (dobutamin) Tuy nhiên, kết quả phụ thuộcnhiều vào kinh nghiệm của người làm siêu âm

+ Xạ hình cơ tim gắng sức: dùng chất phóng xạ đặc hiệu (thalium 201

hay Technectium 99m) gắn với cơ tim để đo được mức độ tưới máu cơ tim.Vùng giảm tưới máu cơ tim lúc nghỉ, và đặc biệt là khi gắng sức có giá trịchẩn đoán và định khu nhánh ĐMV bị tổn thương

* Chụp động mạch vành chọn lọc [26],[36]

- Chụp ĐMV chọn lọc là phương pháp thăm dò quan trọng giúp chẩnđoán xác định bệnh Chụp ĐMV chọn lọc giúp chẩn đoán chính xác vị trí,mức độ tổn thương của hệ ĐMV và có thể can thiệp nhánh ĐMV bị tổnthương nếu có chỉ định Vì đây là một thăm dò chảy máu và khá tốn kém nênviệc chỉ định cần cân nhắc đến lợi ích thực sự cho bệnh nhân Trước khi cóchỉ định chụp ĐMV cần có kế hoạch phân tầng nguy cơ của bệnh nhânĐTNÔĐ để từ đó có kế hoạch chụp ĐMV khi cần thiết

Phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân bị ĐTNÔĐ bao gồm các đánh giá dựatrên lâm sàng, thăm dò cận lâm sàng Phân tầng nguy cơ để có thái độ điềutrị thích hợp và tiên lượng bệnh Bệnh nhân ĐTNÔĐ được phân là ba nhómnguy cơ cao, vừa và thấp dựa trên các đánh giá lâm sàng và thăm dò khôngchảy máu là:

Nhóm nguy cơ cao: (tỷ lệ tử vong > 3% năm)

- Đau ngực nhiều (CCS4), có nhiều yếu tố tiên lượng nặng đi kèm nhưtiền sử NMCT, đái tháo đường, tuổi cao, giới nữ

- Có rối loạn chức năng thất trái trầm trọng được đánh giá khi nghỉ

- Nguy cơ cao trên nghiệm pháp gắng sức (≤ -11)

- Có suy giảm chức năng thất trái khi gắng sức

- Có giảm tưới máu vùng rộng lớn khi làm các ghiệm pháp gắng sứcthăm dò tưới máu cơ tim trên phóng xạ đồ

- Siêu âm tress có rối loạn vận động nhiều vùng với liều Dobutanminethấp hoặc khi nhịp tim <120, hoặc có bằng chứng rối loạn vận độngvùng lan rộng

Nhóm nguy cơ vừa

- Đau ngực vừa (CCS3), có không quá 2 yếu tố tiên lượng nặng đi kèm

- Có rối loạn chức năng thất trái mức độ vừa (EF<35-49%) trên siêu

âm khi nghỉ

- Nguy cơ vừa trên nghiệm pháp gắng sức (-11<score<5)

- Có suy giảm chức năng thất trái khi gắng sức

- Có giảm tưới máu vừa khi làm các ghiệm pháp gắng sức thăm dò tướimáu cơ tim trên phóng xạ đồ

- Siêu âm tress có rối loạn vận động nhiều khi liều Dobutanmine cao

và không quá 2 vùng cơ tim

Nhóm nguy cơ thấp

- Đau ngực nhẹ (CCS1-2), không có yếu tố tiên lượng nặng

- Nguy cơ trên nghiệm pháp gắng sức thấp (≥5)

- Có suy giảm chức năng thất trái khi gắng sức

- Có giảm tưới máu vừa khi làm các ghiệm pháp gắng sức thăm dò tướimáu cơ tim trên phóng xạ đồ

- Siêu âm tress có rối loạn vận động nhiều khi liều Dobutanmine cao

và không quá 2 vùng cơ tim

Mặc dù, chụp ĐMV được coi là một tiêu chuẩn vàng trong ứng dụng lâm

sàng để đánh giá tổn thương ĐMV, tuy nhiên, chụp ĐMV cũng có những hạnchế nhất định Chụp ĐMV không thể cho phép đánh giá mức độ hạn chế dòngchảy về mặt sinh lý hoặc đánh giá huyết khối cũng như bản chất của mảng xơvữa có bất ổn hay không

*Đánh giá kết quả chụp động mạch vành [36]: Theo hướng dẫn của ACC/AHA

năm 1988 [63]

 Vị trí giải phẫu ĐMV bị tổn thương (LM, LAD, LCx, RCA)

 Mức độ hẹp ĐMV: Để đánh giá đoạn mạch hẹp, đường kính chỗ hẹp(Ds) được so sánh với đường kính đoạn mạch được coi là bình thường(Dn) Máy chụp mạch hiện đại đã có phần mềm tính sẵn cho ta kết quả

 Đánh giá bệnh nhân có bệnh một ĐMV, bệnh nhiều nhánh ĐMV

Bệnh nhân được xác định là có bệnh một ĐMV khi có hẹp (hẹp ≥ 50%đường kính) của 1 trong 3 nhánh chính (động mạch liên thất trước, ĐMVphải, động mạch mũ) trong khi 2 nhánh chính ĐMV còn lại có thể bìnhthường hoặc hẹp không ý nghĩa (hẹp < 50%) Bệnh nhân được xác định là cóbệnh nhiều nhánh ĐMV (multivessel disease) khi có ít nhất là 2 nhánh chínhhẹp ≥ 50% đường kính lòng mạch Bệnh nhân có hẹp ≥ 50% đường kính củathân chung ĐMV trái, dù có hoặc không có tổn thương các vị trí khác, đềuđược xem là có bệnh nhiều nhánh ĐMV

 Phân độ nặng của tổn thương ĐMV theo điểm số GENSINI

+ Cho điểm theo mức độ giảm khẩu kính

Giảm: 25% : 1 điểm 50% : 2 điểm

 Điểm Gensini của bệnh nhân là tổng số điểm Gensini của các đoạn hẹptrên mạch đồ Mức độ nặng của tổn thương ĐMV tính theo thang điểm gensini:Nhẹ: ≤ 23 điểm; trung bình: 24-54 điểm, nặng: 54 điểm [18], [36].

1.1.3.4 Các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành [21], [34], [43].

Cùng với sự phát triển của bệnh ĐMV, các YTNC của bệnh ĐMV đượcphát hiện và danh sách các YTNC của bệnh ngày càng dài Những YTNCkhông những là yếu tố dự báo mà còn là yếu tố tiên lượng các biến cố cấp tínhcủa bệnh ĐMV, việc điều chỉnh các YTNC làm giảm khả năng mắc bệnhcũng như biến cố tim mạch Dựa vào các YTNC để có hướng chẩn đoán, vàđiều chỉnh tốt các YTNC là một trong những chiến lược quan trọng hàng đầuđối với bệnh nhân ĐMV mạn ổn định [12],[22],[65]

Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được

* Tuổi

Tuổi là một yếu tố không thể thay đổi được, khi tuổi cao con người ngàycàng xuất hiện nhiều yếu tố gây bệnh nói chung và bệnh tim mạch nói riêng.Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước chứng minh tuổi là YTNC quan trọngtrong VXĐM nói chung và VXĐM vành nói riêng vì VXĐM phát triển âmthầm từ khi còn trẻ và phát triển chậm qua nhiều năm[58] Theo nghiên cứucủa Phạm Vũ Thu Hà và CS (2012), bệnh lý bệnh ĐMV trước tuổi 50 chỉchiếm 2,6% bệnh nhân, tuổi 50-75% là 64,93% [10] Chính vì vậy, tuổi càngcao thì cần chú ý đến các việc làm giảm các YTNC khác, có lối sống lànhmạnh để làm giảm nguy cơ mắc bệnh ĐMV

* Giới

Nam giới có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch kháccao hơn nữ giới Nhiều nghiên cứu cho thấy do sự khác biệt về hormon namgiới - androgen và hormon nữ giới - oestrogen Có giả thuyết cho rằng có sựbảo vệ của oestrogen vì khi phụ nữ ở tuổi mãn kinh thì nguy cơ mắc bệnh tim

mạch tăng lên đáng kể, do lúc này cơ thể người phụ nữ đã giảm tiết oestrogenđáng kể Mặt khác trong sinh hoạt, chế độ ăn, thì nam giới sử dụng nhiềuthuốc lá, chế độ ăn nhiều chất béo hơn, sử dụng đồ uống có cồn nhiều hơn sovới nữ giới Một số nghiên cứu cho thấy bệnh ĐMV có tỷ lệ nam giới cao hơnnhiều sovới nữ giới, nam giới mắc bệnh sớm hơn so với nữ giới, tỷ lệ nam/nữ

là 58/19 [10], nam/nữ 74/22 [22], nam/nữ là 78/22

* Yếu tố di truyền

Người ta thấy rằng bệnh ĐMV có yếu tố di truyền và tính gia đình,những gia đình có người bị ĐMV nam giới dưới 55 tuổi, nữ giới dưới 65 tuổithì nguy cơ các thành viên trong gia đình đó bị bệnh ĐMV cao Còn nhữngngười bị bệnh ĐMV ở tuổi trên 65 tuổi thì hầu như không có yếu tố gia đình.Theo kết quả một số nghiên cứu thì tiền sử gia đình chiếm 10,9% [21].Nghiên cứu khác tỷ lệ yếu tố gia đình trong nhóm bệnh tổn thương 3 ĐMVcao hơn so với nhóm chứng (26%, 7%; p < 0,05)

* Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được

- Tăng huyết áp

THA là một trong những nguyên nhân gây tử vong ở người trẻ tuổi,người mới mắc bệnh, quan trọng nhất có thể phòng ngừa được, duy trì huyết

áp bằng các thuốc và chế độ sinh hoạt Hàng năm có tới 2.900.000 trường hợp

tử vong do bệnh này [16] THA là YTNC liên tục, hằng định và độc lập vớicác YTNC khác trong bệnh ĐMV Huyết áp tâm thu là một YTNC tim mạchquan trọng hơn nhiều so với huyết áp tâm trương ở người > 50 tuổi THA làyếu tố làm tăng phì đại thành động mạch, tế bào nội mạc phải chịu áp lực lớn

dễ bị tổn thương, đặc biệt ở các động mạch chia nhánh, ĐMV, tăng nguy cơmắc bệnh ĐMV Điều trị làm giảm huyết áp có thể làm giảm phì đại cơ thấttrái, cũng như giảm tác động vào thành động mạch, do đó giảm tỷ lệ mắcbệnh ĐMV cũng như biến chứng của nó [44] Đã có rất nhiều nghiên cứu

trong nước và trên thế giới có sự liên quan rõ rệt giữa bệnh THA và bệnhĐMV Theo Đỗ Thị Thu Hà tỷ lệ THA chiếm tới 66,4% ở bệnh nhân bệnhĐMV [9] Theo nghiên cứu Wilson tính theo thang điểm Framingham trong

10 năm, tỉ lệ mắc bệnh ĐMV tăng lên với sự có mặt của THA

- Rối loạn lipid máu [13],[20],[39]

Rối loạn lipid máu (RLLM) là một YTNC chính của bệnh tim mạch doVXĐM Tăng LDL-C, giảm HDL-C, tăng triglycerid là những YTNC độc lậpcủa bệnh ĐMV Mức độ LDL-C càng cao thì nguy cơ bệnh ĐMV càng lớn.Vai trò của RLLM và bệnh lý VXĐM đã được chứng minh qua nhiều nghiêncứu dịch tễ học quan sát, thực nghiệm và cả những công trình nghiên cứu tiếncứu can thiệp RLLM là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hìnhthành và phát triển VXĐM và bệnh ĐMV RLLM sẽ làm rối loạn chức năngnội mạc mạch máu gây VXĐM và bệnh ĐMV Khi có tăng LDL-C nhất làLDL-c có kích thước nhỏ thì LDL-C có cơ hội chui vào lớp dưới nội mạc củathành mạch, tại đây LDL bị oxit hóa Các dạng LDL bị oxit hóa dễ bị các tếbào bạch cầu đơn nhân thực bào một cách không có giới hạn và tạo ra các tếbào bọt khởi đầu cho việc hình thành tổn thương vữa xơ ở thành động mạch.Mảng vữa xơ ngày càng lớn lên chiếm thể tích ngày càng nhiều trong lòngđộng mạch Nếu mảng vữa xơ được hình thành ở ĐMV sẽ làm hẹp ĐMV gâybệnh ĐMV [12] Theo Nguyễn Hồng Huệ nguy cơ 10 năm tới của bệnh ĐMVđối với người RLLM là 7,08 ± 6,4% [13] Việc điều trị RLLM làm hạn chế,thậm chí làm thoái triển một phần mảng vữa xơ

- Hút thuốc lá [10], [25]

Thuốc lá tác động gây độc trực tiếp tới các tế bào nội mạc, làm mất khảnăng chế tiết NO (NO: nitric oxide là một yếu tố giãn mạch và đóng vai tròquan trọng trong chức năng của tế bào nội mạc), do vậy làm gia tăng hoạtđộng của các yếu tố co mạch Đồng thời thuốc lá cũng làm giảm khả năng

tổng hợp prostacyclin gây giãn mạch và yếu tố Willebrand gây nên tăng khảnăng kết dính tiểu cầu Ngoài ra thuốc lá còn kích thích tăng tổng hợp cáccytokin tiền viêm, tăng khả năng dích của bạch cầu đơn nhân, tăng quá trìnhoxy hoá LDL-C tạo thành nhiều LDL-C oxy hoá, hậu quả là thúc đẩy mạch

mẽ quá trình VXĐM Đồng thời nicotin còn kích thích hoạt tính giao cảm gâytăng nhịp tim, THA động mạch, thay đổi dòng chảy và tăng co thắt ĐMV nhất

là khi đã bị vữa xơ Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, hút thuốc lá làm tăngnguy cơ mắc bệnh ĐMV lên 30 - 50%, liều lượng hút thuốc cũng ảnh hưởngmức nguy cơ [24] Theo Nguyễn Hồng Huệ nguy cơ 10 năm tới của bệnhĐMV đối với người hút thuốc lá là 11,89 ± 7,34% [12] Việc bỏ thuốc lá đãđược chứng minh làm giảm đáng kể nguy cơ bệnh ĐMV [7], [22]

- Béo phì

Béo phì là trạng thái thừa mỡ của cơ thể, sự tăng quá mức trọng lượng

cơ thể và được xác định tương quan với chiều cao theo chỉ số khối cơ thể(Body Mass Index: BMI), do tăng quá mức tỉ lệ khối lượng mỡ toàn thân hoặctập trung vào một vùng nào đó trong cơ thể

Béo phì là một YTNC thường gặp nhất là ở các quốc gia phát triển, có

xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển Nhiều bằng chứng cho thấy béophì là YTNC độc lập với bệnh mạch vành Willet (1995) thấy bệnh mạchvành đã bắt đầu phát triển ngay từ khi có tăng cân Kannel (1996) chứng minhmức độ béo phì có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ phát triển bệnh mạch vành.Nhiều nghiên cứu ở cả Châu Âu, Châu Á đều cho thấy khi BMI tăng cao

từ 25-29,9 kg/m2 thì các bệnh như ĐTĐ, THA và tăng lipid máu xuất hiện,còn khi BMI ≥ 30 kg/m2 thì bệnh mạch vành tăng rõ rệt [6]

- Đái tháo đường và kháng insulin

Vào những năm cuối của thế kỷ 20 và những năm đầu của thế kỷ 21,ĐTĐ là bệnh không lây phát triển nhanh nhất.Trong số này đa số là ĐTĐ týp

2, sự bùng nổ ĐTĐ týp 2 và những biến chứng của bệnh đang là thách thứclớn với cộng đồng Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh ĐTĐ týp 2chiếm khoảng 85-95% tổng số người mắc bệnh ĐTĐ [2] Bệnh nhân ĐTĐ

có nguy cơ mắc bệnh lý mạch máu cao gấp 2-3 lần người không mắc bệnhĐTĐ Trong bệnh ĐTĐ nguy cơ bệnh ĐMV và các tổn thương vữa xơ tỷ lệthuận với nồng độ glucose máu Bệnh ĐMV là một trong nhiều dạng củabệnh mạch máu do VXĐM có liên quan chặt chẽ với bệnh ĐTĐ týp 2.Những bệnh nhân bện ĐMV kèm theo ĐTĐ có tỷ lệ phải tái can thiệp caohơn bệnh nhân không ĐTĐ [6]

Ngày nay, ĐTĐ được xem như là YTNC quan trọng của bệnh ĐMV.ĐTĐ gây biến chứng mạch máu lớn là VXĐM, là yếu tố gây bệnh ĐMV.Nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy ĐTĐ sẽ làm tăngnguy cơ bệnh ĐMV Một nghiên cứu liên tục trong 9 năm ở Hoa kỳ, lứa tuổi65-74% (số liệu năm 1993) cho thấy: tử vong do bệnh tim mạch do thiếu máucục bộ – ĐTĐ là 3,8% ở nam, ở nữ 2,3% (người không ĐTĐ tỷ lệ này ở nam

là 1,3%, nữ là 0,7%); nguy cơ tử vong ở người ĐTĐ do bệnh lý tim mạchvành so với người không bị ĐTĐ cao gấp 3-4 lần [2] Những năm gần đây,trong cơ chế bệnh sinh vữa xơ, các YTNC truyền thống như LDL-c, hút thuốc

lá, ĐTĐ là nguyên nhân gây tổn thương lớp nội mạc động mạch, kích hoạtgiải phóng các cytokin tiền viêm, và hình thành phản ứng viêm phá hủy lớpnội mô hình thành VXĐM Những nghiên cứu trên lâm sàng đã cho thấy cácYTNC như, hút thuốc lá, béo phì, THA, RLLM, ĐTĐ và viêm là khởi đầucho việc hình thành VXĐM

1.2 RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ CƠ CHẾ GÂY XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

1.2.1 Các dạng vận chuyển lipid trong máu (Lipoprotein) [13], [23].

Ở trong máu, các lipid không tan được trong nước vì vậy phải kết hợpvới protein nhờ liên kết Vander-Walls để tạo thành lipoprotein vận chuyểnđến các mô Lipoprotein là những phân tử hình cầu bao gồm phần lõi khôngphân cực là triglyceride và cholesterol este hóa, phần vỏ bao quanh làphospholipid, cholesterol và protein – apolipoprotein (hay apoprotein) Phần

vỏ đảm bảo tính tan của lipoprotein trong huyết tương, vận chuyển các lipidkhông tan Mỗi loại phân tử lipoprotein chứa một hoặc nhiều apolipoprotein.Các apo tạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối cho các thụ thể tếbào, các thụ thể này quyết định chuyển hóa của một phần tử lipoprotein hoặcchúng hoạt động như các đồng yếu tố của các enzyme trong quá trình chuyểnhóa lipoproteinliên quan đến apolipoprotein [13],[23],[39]

Dựa vào cấu trúc acid amin,phân tử lượng và các chức năng, cácapolipoprotein được chia thành nhiều nhóm và được đặt tên theo chữ cáilatinh A, B, C, D, E… Trong mỗi nhóm lại được xếp thành các dưới nhómnếu có sự thay đổi cấu trúc bậc 1 , ví dụ nhóm A gồm AI, AII, nhóm B gồmB48, B100, nhóm C gồm C1,C2,C4 và nhóm E gồm E1,E2,E4 Apoprotein cónhiều chức năng quan trọng: Chức năng cấu trúc như apo B đối với VLDL vàLDL, chức năng nhận biết như các apo B, E với các cảm thụ đặc hiệu có trongcác tế bào, chức năng hoạt hóa hạơc ức chế hoạt động của một số men.Apoprotein AI có nhiều trong HDL, là đồng yéu tố cần thiết để hoạt hóa menlexitin-colesterol-axyl-transferaza (LCAT) để este-hóa colestẻol, có nhiệm vụthu nhận cholesterol từ màng các tế bào Apoprotein AII tham gia cấu trúcHDL Apoprotein B100 chiếm 90% các apo của LDL, tham gia vào cấu trúcVLDL và LDL và cần thiết cho gan tổng hợp LDL Brown và Goldstẻin (giải

thưởng Nobel, 1985), đã phát hiện ra các cảm thụ đặc hiệu cho các apoprotein

B và E ở màng tế bào, các cảm thụ này đã giúp cho LDL mang các apoprotein

đó vào được trong tế bào Apoprotein CI có nhiệm vụ hoạt hóa LCAT,apoprotein CII hoạt hóa men LDL để thủy phân triglyxerit của chylomicrol vàVLDL Apoprotein CIII lại ức chế men LPL đó Apoprotein E có dưới 3 đồnghình: E2, E3, E4 dẫn đến 6 phenotip, sự thu hút của cảm thụ đặc hiệu choapoprotein E khác nhau đối với mỗi loại, với dạng E2 là chậm nhất, do đó sựthoái dáng các IDL của VLDL sẽ rất chậm nếu phenotip là E2-E2 và sẽ làmtăng IDL máu.[23], [50], [59]

- HDL (high density lipoprotein) mang apo AI, vận chuyển cholesterol

dư thừa từ các tổ chức về gan

Hình 1.4.Các loại lipoprotein

Có 3 type LDL I, LDL II, LDL III:

- LDL III kích thước nhỏ, đặc dễ chui vào lớp dưới nội mạc được đạithực bào, tế bào cơ trơn thu nhận trở thỡnh tế bào bọt

Berg (1963) phát hiện thêm lipoprotein (a) do gan tổng hợp, mang nhiềucholesterol, apo (a) và B100 LDL vào được tế bào nhờ có các cảm thụ vớiapo B 100 có ở màng tế bào gan Khi LDL vào trong các endosom của tế bào,các cảm thụ tách ra trở lại màng tế bào, phần còn lại đi vào lysosom và apoB100 chuyển hoá thành acid amin Liên kết este lúc này bị tách ra, hình thànhcholesterol tự do dùng cho nhu cầu tế bào nhất là cấu trúc màng và sản xuáthormon sinh dục, thượng thận, acid mật Khi có dư thừa thừa cholesterol tự

do trong tế bào thì men HMG - CoA reductase bị ức chế dẫn đến cản trở sinhtổng hợp chotesterol, men ACAT (Acyl-Coenzym-A-Cholesterintransferase)được hoạt hóa sẽ chuyển cholesterol tự do thành cholesterol este dự trữ không

độc và cảm thụ mới cho apo B 100 bị ngừng tổng hợp do ức chế việc sao chépgen thành ARN thông tin.

1.2.2 Phân loại các rối loạn lipid máu [23], [41]

a)Phân loại theo Fredrickson:

Từ 1965 Fredrickson đã phân chứng rối loạn lipid máu vào 5 type saunày do type II được tách ra thành IIa, Iib, bảng phân loại mới trở thành bảngphân loại quốc tế:

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra với 3typ: Iia, Iib và IV; 99% các trường hợp bị vữa xơ động mạch nằm trong cáctyp Iia, Iib, III và IV

Bảng 1.2: Phân loại các rối loạn lipid máu

b)Theo phân loại của Gennes:

Trên lâm sàng de Gennes đề nghị một bảng phân loại đơn giản hơn dựatrên các thông số chính là cholesterol và triglycerid

- Tăng cholesterol máu đơn thuần

- Tăng triglycerid máu đơn thuần

- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

Hiện nay ở nhiều labo sinh hóa bệnh viện nước ta, với các thiết bị hiệnđại xét nghiệm cholesterol(CT), triglycerid(TG), HDL-C đã trở thành thườngquy, từ đó tính ra LDL-C theo công thức của Friedwald:

LDL-C(mmol/l)= CT- (HDL-C)-(TG/2,2)

hoặc LDL-C(mg/dl)= CT-(HDL-C) – (TG/5)

(với điều kiện TG< 4,6mmol/l hoặc < 400mg/dl), một số nơi còn địnhlượng được apoprotein A1 và B nên ngoài cách phân loại chính theo de Gennescác thầy thuốc còn biết được thay đổi của HDL, LDL và các apoprotein nữa.Trên thực tế lâm sàng, rối loạn lipid máu được xác định khi có tăngcholesterol toàn phần, tăng TG, tăng LDL-C, giảm HDL-C, giảm apoproteinA1, tăng apoprotein B

1.2.3 Vữa xơ động mạch

Thuật ngữ vữa xơ động mạch (atherosclerosis) có nguồn gốc từtiếng Hy Lạp, với từ “athero” có nghĩa là cháo hồ (gruel), tương ứng vớivùng lõi hoại tử ở phần nền của mảng vữa xơ, và từ “sclerosis” nghĩa làcứng, chai, để chỉ cho phần vỏ xơ phía bờ trong lòng của mảng vữa

Vữa xơ động mạch là một bệnh toàn thân Có hai loại tổn thương cơbản đặc trưng, đó là mảng vữa xơ rất giàu cholesterol và tổ chức xơ Nhữngtổn thương này xảy ra ở nội mạc và một phần trung mạc làm hẹp lòng độngmạch, cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng Mảng vữa xơ xuất hiện từ khi còntrẻ, phát triển từ từ và chỉ được nhận thấy rõ khi động mạch bị hẹp nhiều hoặc

bị tắc nghẽn [29],[30]

Tổn thương đầu tiên của vữa xơ động mạch (VXĐM) là vạch lipid Đó

là những vạch màu vàng nhạt, hơi gồ trên bề mặt nội mạc, tích tụ lipid, chủyếu là cholesterol este trong các tế bào bọt và dọc các sợi collagen, sợi đànhồi Mảng vữa xơ động mạch màu vàng xẫm, dày lên trên nội mạc và mộtphần trung mạc Về vi thể, trong mảng VXĐM người ta thấy lớp nội mạcbong ra từng đoạn, nhiều tế bào bọt riêng lẻ hay tập trung, có chỗ đã hoại tửlàm lipid trong tế bào đổ ra ngoài, ngoài ra còn có các phức hợp glucid, mỡ

và dẫn chất, tổ chức liên kết phát triển tại chỗ, mạch máu tân tạo hình thành.Mảng vữa xơ có thể bị loét, hoại tử, chảy máu [37]

Sinh lý bệnh học của vữa xơ động mạch [43], [55],[58]

Về cơ chế sinh bệnh, theo thuyết đáp ứng với chấn thương, người tacho rằng, trước hết tế bào nội mạc thành động mạch bị sang thương gây hưhỏng tế bào, tế bào mất chức năng bảo vệ mạch, trong đó có có vai trò củatăng huyết áp, hút thuốc lá, hoá chất, rối loạn lipid máu, nhiễm khuẩn vàvirus, miễn dịch Khi nội mạc bị bộc lộ, tiểu cầu sẽ tập trung vào đó và kếtdính lại, giải phóng ra yếu tố tăng trưởng (PDGF) Monocyt - đại thực bào vàcác tế bào nội mạc cũng tiết ra yếu tố tăng trưởng (MDGF, EDGF) Tế bào cơtrơn bị kích thích sẽ di chuyển từ lớp trung mạc ra lớp nội mạc và tăng sinh ở

đó Các mảng vữa xơ có thể hình thành trên nội mạc động mạch lớn khi cótăng LDL máu do LDL chuyển hoá không hết, dễ bị oxy hoá, các LDL nhỏ,đặc, chui vào lớp dưới nội mạc Tại đây các tế bào monocyte được hoá hướngđộng trở thành các đại thực bào Đại thực bào, tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn,tiểu cầu và cả lymphocyt T cũng tham gia vào oxy hoá LDL Đại thực bào thunhận LDL oxy hoá trở thành các tế bào bọt và vì không có khả năng tự điềuchỉnh cholesterol, khi quá tải thì đổ cholesterol ra ngoài tế bào tạo nên cácvạch lipid Ngoài ra LDL còn gây độc cho tế bào nội mạc, làm cho tế bào nộimạc bị tổn thương và không có khả năng hồi phục, cảm thụ hoạt động màng

tế bào bị rối loạn Tăng LDL còn làm các mảng vữa xơ dễ mất tính ổn định:lớp vữa dày thêm, nội mạc và lớp xơ bị tổn thương, bề mặt mỏng đi, suy yếu,không chắc, dễ bị nứt loét, tạo điều kiện cho tiểu cầu kết tập, hình thành huyếtkhối làm hẹp lòng mạch

Hình 1.5 Xơ vữa động mạch.

1.3 TỔNG QUAN VỀ APOLIPOPROTEIN B [35],[44],[50]

Apoprotein B là loại apolipoprotein chiếm số lượng chủ đạo, không thểthay thế được của các lipoprotein giàu cholesterol và triglyceride (chylomicron,VLDL,IDL,LDL) Apo B cần thiết cho sự hình thành và bài tiết các lipoproteinnày, điều chỉnh sự vận chuyển lipid từ gan và ruột đến các mô ngoại vi Gen

mã hóa cho apo B nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 2, chứa 29 exon

Cấu trúc N-terminal có tầm quan trọng sống còn cho sự hình thànhVLDL bởi vì nó phản ứng với protein chuyển triglyceride vi thể Protein nàyxúc tác chuyển lipid đến apo B trong suốt quá trình hình thành lipoprotein.Phần amphipathic βsheets chứa đựng βsheets với chiều rộng xấp xỉ 30A, hìnhthành cấu trúc mang lipid Điều này giải thích lý do tại sao apo B khác các

apo khác Giữa 2 vùng amphipathic βsheets có vùng amphipathic xoắn ốc loạiđược nhìn thấy trong các apo khác.

1.3.1.1 Apo B100

Nghiên cứu về cấu trúc apo B sử dụng các thành tựu về protein đã bịcản trở bởi tính không tan trong nước, kích thước lớn với sự nhạy cảm vớiphương pháp phân hủy protein bằng enzyme oxy hóa hoặc sản phẩm lipid bịoxy hóa Vì vậy, phải đến năm 1984 mới phát hiện được một phần nhỏ cấutrúc apo B Đến năm 1985 khi một vài nhóm nghiên cứu độc lập tìm được apo

B mRNA của chuột và mở ra hướng tìm trình tự acidamin của apo B100.Protter đã giải trình tự phần N-terminal tương ứng vùng B26 của apo B 100,trong khi Carlsson gần đây đã hoàn chỉnh 74%còn lại Apo B mRNA gồm

13689 base từ đầu đến cuối mã di truyền giải mã cho protein thuần thục gồm

4536 acidamin kèm theo 27 acidamin đầu tiên

Apolipoprotein B được tổng hợp bởi gan, TPTL=550kDa Phân tử apo

B 100 được hình thành trong vòng 10-14 phút, bài tiết sau xấp xỉ 30 phút, 1/3

do chuyển qua lưới nội sinh chất, 2/3 ở thể golgi Sử dụng kháng thể đơndòng chống lại các epitop của apo B có ích trong việc quyết định cấu trúcchung vùng gắn LDL receptor Vùng gắn của apo B đến receptor LDL baogồm aminoacid nằm giữa aminoacid 2835 và 4189 xuất hiện trong bề mặt cónước của phân tử Hai mảnh của apo B100 là apo B26 và apo B 74 được tách

ra bởi sự phân tách Kallikrein ở vị trí N terminal ¼ của apo B 100 Kíchthước của lipoprotein chứa apo B (VLDL,ILDL,LDL) gợi ý quyết định quantrọng của hình dạng apo B và chất gắn của nó đến LDL receptor Apo B 100được tìm thấy ở chilomicrons, VLDL,IDL, LDL và LP (a) Xấp xỉ 90% apo B

là LDL do nửa đời sống dài hơn so với VLDL (3 đến 4 ngày so với 3-4 giờ).Apo B100 nằm trên bề mặt các tiểu phân LP nhưng có mối liên kết chặt chẽ

với nhân lipid Đây có thể là nguyên nhân làm cho không có sự trao đổi apo Bgiữa các lipoprotein với nhau.

- Apo B48 là một dạng rút ngắn lại từ apo B 100 chiếm 48 % trọnglượng phân tử của apo B100 Apo B48 chỉ có 2152 acidamin chỉ bằng mộtnửa chiều dài phân tử apo B (265 kDa) Apo B 48 tổng hợp chính bởi ruộtnon tạo phức với triglyceride và cholesterol tự do hấp thụ từ ruột Apo B48được tìm thấy đầu tiên ở chylomicrons và chylomicron tàn dư Apo B48 cócấu trúc như là một nửa có đầu N tận của Apo B100 và là apo củachylomicron Apo B48 và apo B100 chia sẻ chuỗi N-terminal phổ biến nhưngapo B48 thiếu vùng gắn receptor LDL C-terminal của apo B100, bởi vậy apoB48 không được nhận diện bởi LDLreceptor Sau khi phần lớn lipid củachilomicron đã được hấp thu, apo B48 đã quay trở về gan như một phần củachylomicron tàn dư, nơi nó được ẩm bào và thoái

Hình 1.6 Cấu trúc Apo B

Apo B cần thiết cho đơn vị nội bào của VLDL (ở gan) và chylomicron(Sự kết nối các lipoprotein này xảy ra trong con đường bài tiết của tế bào.Protein kích thích bài tiết như apo B tổng hợp trên ribosomes gắn với bề mặtlưới nội sinh chất Trong suốt quá trinh hình thành polypeptide mới được hình

Vùng lõi Lõi lipid

Vùng bề mặt