NGHIÊN cứu một số CHỈ số PROTEIN ở BỆNH NHÂN ĐAU tủy XƯƠNG tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2015 – 2016

Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh ác tính dòng tương bào chủ yếu trongtủy xương đồng thời thường xuất hiện globulin miễn dịch đơn dòng IgG, IgAhoặc chuỗi nhẹ trong máu và hoặc nước tiểu

NGUYỄN THỊ BÍCH

NGHI£N CøU MéT Sè CHØ Sè PROTEIN

ë BÖNH NH¢N §AU TñY X¦¥NG

T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI N¡M 2015 – 2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA

KHÓA 2012– 2016

Hà Nội – 2016

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGHI£N CøU MéT Sè CHØ Sè PROTEIN

ë BÖNH NH¢N §A U TñY X¦¥NG

T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI N¡M 2015 – 2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA

KHÓA 2012 – 2016

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS Vũ Minh Phương

Hà Nội – 2016LỜI CẢM ƠN

cán bộ y tế bệnh viện Bạch Mai cũng như gia đình và bạn bè.

Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ MinhPhươngngười cô đã dành nhiều thời gian, công sức hướng dẫn và góp ý cho

em trong suốt quá trình học tập, thực hiện và hoàn thành khóa luận

Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Phạm Quang Vinh, chủ nhiệm Bộmôn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội, cùng toàn thể cácthầy cô trong Bộ môn đã dạy dỗ, dìu dắt và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho

em trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận

Em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả bệnh nhân đã cung cấp cho em những

số liệu quý giá để thực hiện khóa luận này

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luônbên cạnh, cổ vũ và động viên cả về tinh thần và vật chất để em có thể học tập

và hoàn thành khóa luận

Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2016

“Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu trongnghiên cứu là có thật, do tôi thu thập tại Khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnhviện Bạch Mai một cách khoa học và chính xác.

Kết quả thu thập trong nghiên cứu này chưa được đăng tải trên bất cứmột tạp chí hay công trình nghiên cứu khoa học nào Các bài trích dẫn đều lànhững tài liệu được công nhận”

Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2016

Sinh viên

Nguyễn Thị Bích

VAD Vincristin, Adriamycin và Dexamethason

VBAP Vincristin, BCNU, Adriamycin và Prednisone

VMCP Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone

DANH MỤC BẢNG – BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương (Multiple myeloma hay Kahler) (ĐUTX) là bệnh máu

ác tính do ung thư hóa hệ thống tương bào ở các mức độ biệt hóa khác nhau.Bệnh gây ra u có tính chất khu trú và có thâm nhiễm lan tỏa vào tủy xươngnhư gan, lách, hạch… Bệnh nằm trong nhóm bệnh lý gamma đơn dòng[1]

ĐUTXchiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và >10% bệnh máu

ác tính Trong ĐUTX thì tuýp IgG chiếm khoảng 60%, IgA khoảng 20%,chuỗi nhẹ chiếm khoảng 20%, IgD và IgE rất hiếm gặp Bệnh thường gặp ởngười lớn tuổi, tuổi trung bình là 68, hiếm khi dưới 40 tuổi, tỷ lệ mắc chungkhoảng 4/100.000 dân hàng năm và hay gặp ở người da đen hơn người datrắng [1],[2]

Đặc trưng của bệnh là sự tăng sinh ác tính dòng tương bào chủ yếu trongtủy xương đồng thời thường xuất hiện globulin miễn dịch đơn dòng IgG, IgAhoặc chuỗi nhẹ trong máu và hoặc nước tiểu dẫn đến tổn thương các cơ quankhác Do đó,việc chẩn đoán bệnh càng sớm càng có ý nghĩa nhiều trong việcđiều trị bệnh Hiện nay, để xác định bệnh ta dựa vào các biểu hiện lâm sàng vàcác xét nghiệm cận lâm sàng, đặc biệt là các xét nghiệm về chỉ số protein

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hànhthực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ

số protein ở bệnh nhân đa u tủy xương tại bệnh viện Bạch Mai năm 2016” với mục tiêu:

2015-1. Nghiên cứumột số chỉ số protein ở bệnh nhânđa u tủy xương.

2. Đặc điểm xét nghiệm điện di protein ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.Sơ lược về bệnh ĐUTX

Vào giữa thế kỷ XIX: Jon Dalrymple, Henry Bence Jorus và William MaeIntyre đã mô tả triệu chứng ở bệnh nhân (BN) 46 tuổi bị ĐUTX kéo dài vàchết tháng 1 năm 1846 ở Luân Đôn bởi chứng “Teo do albumin niệu” Khámnghiệm tử thi thấy xương sườn, xương ức, xương sống mềm nhũn Tổ chứctủy xương bị thay thế bởi các khối u màu đỏ sền sệt gồm toàn những tế bàohình tròn, hình trái xoan với số lượng lớn, kích thước gấp đôi hồng cầu, cómột vài tế bào có nhiều nhân [3]

Năm 1873, Rustizky đề xuất ra thuật ngữ multiple myelome để nhấnmạnh đặc điểm có nhiều khối u xương của bệnh này.Năm 1889 -1990, Kahler

mô tả triệu chứng thường gặp của bệnh.Năm 1930, kỹ thuật chọc hút tủyxương ra đời thì bệnh ĐUTX mới được làm sáng tỏ Ellinger và Perlzweigchú ý tới sự tăng lên của nồng độ protein huyết thanh làm độ quánh của máutăng lên và là nguyên nhân gây hiện tượng hồng cầu chuỗi tiền Cùng với sựphát triển của kỹ thuật siêu ly tâm và điện di protein ở Thụy Điển vào nhữngnăm 1930, các nghiên cứu hóa sinh về protein bất thường trong huyết thanh

và nước tiểu đã được mở ra[4]

Năm 1958, Blockhin đã thông báo hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX bằngDL- phenylamine Mustard (Melphalan) trong số 6 BN điều trị thì có 3 BNtiến triển tốt lên rõ rệt và 1 BN hồi phục được tổn thương tiêu xương trênxương sọ[4]

Trong danh pháp của Tổ chức Y tế Thế giới (1972) Mathes vàRappaporrt định nghĩa ĐUTX như sau:“ĐUTX là hiện tượng ung thư hóa hệ

thống Plasmoxit mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc

có thâm ngấm lan tỏa vào vùng tủy xương có thể cả gan, lá lách và hạch.Bệnh thường kết hợp hiện tượng bệnh lý gamma đơn dòng IgG, IgA hoặcchuỗi nhẹ, có thể là IgD, IgE trong huyết thanh và nước tiểu” [1]

Cho đến nay nhiều thuốc mới được đưa vào danh mục điều trị ĐUTX,nhiều phác đồ kết hợp thuốc nhằm tăng khả năng khống chế sự tăng sinh vàtiến tới tiêu diệt tế bào ung thư ngày càng nhiều,cho kết quả khả quan hơn

1.2.Tổng quan về Immunoglobulin (Ig)

Các globulin miễn dịch (kháng thể) là các phân tử Ig có bản chấtglycoprotein, tổng hợp ra giúp hệ miễn dịch nhận biết và vô hiệu hóa các tácnhân lạ (ví dụ: các vi khuẩn hoặc virus) Như vậy trái hẳn với protein huyếtthanh khác do gan tổng hợp, các globulin có vai trò:

- Liên kết với kháng nguyên

- Hoạt hóa bổ thể

- Huy động các tế bào miễn dịch

Hình 1.1 Cấu trúc của một phân tử kháng thể

Phân tử globulin miễn dịch cấu tạo từ 4 chuỗi polypeptide, gồm haichuỗi nặng (heavy) giống hệt nhau và hai chuỗi nhẹ (light) cũng giống hệnhau Các chuỗi của Ig liên kết với nhau bởi các cầu nối disulfide và có độđànhồi nhất định Một phần cấu trúc của các chuỗi thì cố định nhưng phần đầucủa hai “cánh tay” chữ Y thì rất biến thiên giữa các globulin khác nhau, để tạonên các vị trí kết hợp có khả năng phản ứng đặc hiệu với các kháng nguyêntương ứng, điều này tương tự như một enzyme tiếp xúc với cơ chất của nó Cóthể tạm so sánh sự đặc hiệu của phản ứng kháng thể - kháng nguyên với ổkhóa và chìa khóa [5]

Các lớp kháng thể (hay isotype)

Các kháng thể được phân thành 5 lớp hay isotype, tùy theo cấu tạo củacác domain hằng định của các chuỗi nặng: các chuỗi λ, α, μ, ε và δ lần lượttương ứng với các Ig thuộc các lớp IgG, IgA, IgM, IgE, IgD

IgG

Là loại Ig monomer phổ biến nhất trong máu và các dịch mô Vìglobulin duy nhất có thể xuyên qua nhau thai, do đó có thể bảo vệ nhũ nhitrong những tuần lễ đầu đời khi mà hệ miễn dịch của trẻ chưa phát triển Vaitrò chính của IgG là hoạt hóa bổ thể và opsonine hóa Có 4 tiểu lớp: IgG1

(66%), IgG2 (23%), IgG3 (7%) và IgG4 (4%) trong đó IgG4 không có chứcnăng hoạt hóa bổ thể

IgA

Chiếm khoảng 15 -20% các Ig trong máu, nó chủ yếu được tiết tại cácniêm mạc nhầy của đường tiêu hóa và hô hấp Ngoài ra còn được tiết trongsữa, nước mắt và nước bọt IgA có vai trò chính là phòng vệ miễn dịch tại chỗ

bằng cách trung hòa các tác nhân gây bệnh tại những nơi chúng tiết ra Không

có khả năng hoạt hóa bổ thế, khả năng opsonise hóa cũng rất yếu và khôngqua hàng rào rau thai Có hai dạng là IgA1 (90%) và IgA2 (10%) Khác vớiIgA1, các chuỗi nặng và nhẹ của IgA2 không nối với nhau bằng các cầudisulfide mà bằng các liên kết không đồng hóa trị IgA2 có ít trong huyếtthanh, nhưng nhiều trong các dịch tiết

IgM

IgM tạo nên các polymer do các Ig liên kết với nhau bằng các cầu nốiđồng hóa trị disulfide, thường là với dạng pentamer hoặc hexamer.Vì vậy làmtăng độ nhớt của huyết tương Là một phần tử lớn, IgM không có khả năng điqua hàng rào nhau thai, nó chỉ tồn tại với lượng rất nhỏ trong dịch kẽ IgMchủ yếu ở trong huyết tương IgM rất “háu” kháng nguyên và rất hiệu quảtrong việc hoạt hóa bổ thể

IgE

IgE là loại Ig monomer+ IgE có trên màng bào tương của bạch cầu áikiềm và tế bào mastocyt ở mô liên kết nên có khả năng giải phóng các chấtgiãn mạch như: histamin và serotonin IgE giữ một vai trò trong phản ứng quámẫn cấp cũng như trong cơ chế miễn dịch chống ký sinh trùng Kháng thể loạiIgE cũng có trong các dịch tiết, không hoạt hóa bổ thể và là loại Ig dễ bị hủybởi nhiệt Nồng độ IgE đạt giá trị tương đương của người lớn khi trẻ 14 tuổi

IgD

IgD là loại Ig monomer, chiếm gần 1% trên màng tế bào lymphoB.Chức năng của IgD tác động như một receptor màng đối với lymphocyteB

Có lẽ nó tham gia vào cơ chế biệt hóa của tế bào B thành tương bào và tế bào

B ghi nhớ Nồng độ IgD đạt giá trị tương đương người lớn khi trẻ 13 tuổi

Hình 1.2 Cấu trúc của từng loại kháng thể

Sau nhiều công trình nghiên cứu, người ta thấy rằng cấu trúc của Ig bệnh

lý cũng giống với cấu trúc Ig bình thường, chúng cũng mang những quyết địnhkháng nguyên, tuy nhiên không giống Ig bình thường hoàn toàn [6]

Trong bệnh ĐUTX có sự tăng sinh ác tính tương bào đơn dòng, sẽ làmtăng tổng hợp Ig đơn dòng và do đó làm tăng lượng protein máu rất nhiềuthường cao hơn 80g/l Điện di máu cho thấy 80% các trường hợp có hìnhảnh đỉnh cao chân hẹp ở khu vực có γ, có khi cả ở khu vực β2 [7] Tuy nhiênkhi lượng protein máu bình thường cũng không loại trừ chẩn đoán trongtrường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ và ở giai đoạn sớm của bệnh thì protein máuchưa tăng cao

1.3.Bệnh nguyên, bệnh sinh

Nguyên nhân của bệnh còn chưa được hiểu biết rõ ràng Người ta nóiđến nhiều yếu tố nhưng chưa có bằng chứng xác đáng

Nguyên cứu trên chuột chủng BALB/C tiêm nhiều lần một loại dầu vô

cơ vào phúc mạc sau một thời gian thấy xuất hiện các u hạt tương bào vàgây nhiễm cho chuột một loại virut hay vi khuẩn thì gây được u tương bàothực sự [1],[9]

Nghiên cứu về bệnh lý nhiễm sắc thể cho thấy một vài trường hợpĐUTX có tăng gen C-myc và Rac, một số BN có bất thường ở nhiễm sắc thể

số 1, 14, 22 và hay gặp bất thường nhiễm sắc thế như mất đoạn NST 13,chuyển đoạn 11q [6]

Về yếu tố cơ địa hay di truyền cũng chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứuthấy người da đen bị bệnh nhiều hơn người da trắng [3]

Một số nghiên cứu thấy tỉ lệ mắc bênh ĐUTX gia tăng sau 15-20 năm ởnhững nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử ở Nhật Bản nên tia xạđược coi là 1 yếu tố [9]

Các nghiên cứu cho thấy marker bề mặt tế bào B ác tính không có tính

ổn định, do vậy người ta cho rằng nguồn gốc phát sinh có thể từ tế bào gốc[8].Các tế bào u tủy có các dấu ấn bề mặt với CD38 và PCA1, IEL-1b vàCD56, một số có CD10, HLA- DR và CD20 Nói chung, bản chất và nguồngốc tế bào đầu dòng phát sinh ra ĐUTX cho đến nay chưa rõ ràng

Một số các cytokine như: IL-1, TLF alpha, IL-5, TLF beta còn kíchthích hoạt hóa hủy cốt bào gây nên tình trạng tiêu hủy xương và gãy xươngbệnh lý trong ĐUTX [10]

1.4 Triệu chứng của bệnh ĐUTX

1.4.1.Tổn thương xương

- Đau xương là triệu chứng lâm sàng đến sớm và thường gặp chiếm khoảng70% - 90%, tương bào tăng sinh ác tính tiết ra OAF (osteoblast activatingfactor: yếu tố hoạt hóa hủy cốt bào) kích thích hoạt động của hủy cốt bào gâyloãng xương, tiêu xương làm tăng canxi máu, tăng canxi niệu [3],[11].Hơnnữa đau xương còn do tăng tiết một số cytokin gây đau như : TNF, IL-1, IL-6.Các vị trí đau hay gặp là cột sống thắt lưng, cột sống lưng, xương sườn, một

số đau cột sống cổ và các xương chi Biểu hiện lâm sàng: đau xương tăng dần,

gãy xương bệnh lý, u xương Cận lâm sàng hình ảnh tiêu xương, loãng xương,khuyết xương [4].

- Gãy xương bệnh lý: là hậu quả của sự loãng xương do quá trình tiêu xươngtrong ĐUTX, hay gặp gãy xương dài, xương sườn, cột sống

1.4.2 Tổn thương thận

Trong ĐUTX, suy thận gặp khoảng 25% trường hợp, hậu quả của tăngcanxi máu, tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùngtiết niệu tái diễn…, trong đó tăng canxi máu và lắng đọng chuỗi nhẹ ở cầuthận là nguyên nhân chủ yếu Như đã biết, ĐUTX tăng tổng hợp chuỗi nhẹvượt qua ngưỡng đào thải của thận, gây tổn thương tế bào ống thận Mặt khácprotein Bence-Jones lắng đọng do thay đổi đặc tính nước tiểu sơ cấp tạo thànhtrụ có cấu trúc lá mỏng, khi tiếp xúc với trụ này biểu mô ống thận sẽ bị teo,hoại tử, đồng thời trụ còn làm tắc ống thận gây suy thận [7],[9]

1.4.3 Triệu chứng cơ quan tạo máu

Huyết tủy đồ

Thiếu máu gặp ở 80% BN, biểu hiện thiếu máu đẳng sắc do tăng sinhtương bào chèn ép tạo máu, do tăng tiết các cytokine như: TNF, IL-1, IL-6của tế bào đệm trong tủy xương nên ức chế tạo máu, còn do giảm sản xuấtenrythropoietin gây nên tình trạng thiếu máu [11],[12]

Tỷ lệ hồng cầu lưới thấp phản ánh thiếu máu không phục hồi Có hiệntượng hồng cầu chuỗi tiền do tăng protein máu Bạch cầu bình thường hoặcgiảm, ít khi thấy tương bào ra máu ngoại vi Tiểu cầu giảm nhẹ ở giai đoạnmuộn chiếm khoảng 25% trường hợp [15]

Tủy đồ thường thấy tăng tỷ lệ tương bào 10% có tác giả thấy tăngtương bào 30% chiếm tỷ lệ cao [13].Nhiều trường hợp thấy rối loạn hình tháitương bào như: dạng non, chưa biệt hóa hoặc trung gian [14]

Tốc độ máu lắng cao trong hầu hết các trường hợp Dấu hiệu của tăng

độ nhớt thường tiến triển từ từ, bao gồm các triệu chứng như: hoa mắt chóngmặt, lơ mơ, mệt mỏi, rối loạn thị giác, xuất huyết, suy tim

1.4.4 Các rối loạn khác của ĐUTX

Biểu hiện tâm thần – thần kinh gặp khoảng 20-40% BN Tổn thươngcột sống gây chèn ép thần kinh, biểu hiện hội chứng rễ gặp khoảng 10% BN,

có thể gây biến chứng tê liệt 2 chi dưới [2],[15] Tình trạng mệt mỏi, lú lẫnkèm theo đau đầu rối loạn thị giác

Xuất huyết: gặp ở 15% BN ĐUTX nói chung và 30% BN ĐUTX tuýpIgA biểu hiện lâm sàng: vết bầm tím, ban xuất huyết trên da, chảy máu cam,chảy máu võng mạc… do số lượng tiểu cầu giảm nhưng chính yếu là do chấtlượng tiểu cầu bị rối loạn [3]

Các biểu hiện khác: hơn 75% BN có biểu hiện nhiễm trùng, trong đó25% BN có nhiễm trùng tái phát, đó là một trong những nguyên nhân gây tửvong ở BN ĐUTX Thông thường là viêm phổi do streptococus, pneumoniea,staphylococus aureus, sau đó là nhiễm trùng tiết niệu escheriachia coli[11].Nguyên nhân đưa đến nhiễm trùng do giảm globulin miễn dịch bìnhthường, hậu quả của giảm sản và tăng phá hủy [16]

- Sinh hóa máu:

+ Protein máu toàn phần thường tăng cao, chủ yếu là globulin, albuminthường giảm

+ Ure, creatinin tăng khi có suy giảm chức năng thận

+ Calci máu có thể tăng trong khoảng 45% trường hợp

- Xét nghiệm miễn dịch: tăng rất cao một loại Ig, các loại còn lại thường giảm.Trường hợp ĐUTX không tiết và ĐUTX chuỗi nhẹ thì nồng độ các Ig bìnhthường hoặc giảm

- Điện di protein huyết thanh: tăng cao gamma globulin

- Điện di miễn dịch cố định: cho thấy hình ảnh protein đơn dòng: IgA, IgG,chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda

- Định lượng β2- Microglobulin huyết thanh: thường tăng cao hơn bình thường,đây là xét nghiệm có tính chất tiên lượng bệnh

Xét nghiệm tủy xương: huyết tủy đồ và/ hoặc sinh thiết tủy xương thấytăng tương bào trong tủy, các tương bào có hình dạng cấu trúc bất thường, cáctương bào thường tập trung thành từng cụm, thâm nhiễm xương Khi tỷ lệtương bào tăng trên 10% là cần nghĩ tới ĐUTX, nếu tỷ lệ tương bào tăng trên30% thì giá trị chẩn đoán cao

Chuẩn đoán hình ảnh: thường gặp các dạng tổn thương xương trên XQnhư loãng xương, khuyết xương dạng đột xương, có thể gặp gãy xương bệnh

lý trong một số trường hợp Các vị trí tổn thương hay gặp là các xương xốpnhư xương sọ, xương sườn, xương chậu, cột sống, bả vai

+ Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ.

+ Tăng protein đơn dòng trong huyết tương, nước tiểu có proteinBence-John > 1g/24h

-Tiêu chuẩn phụ:

+ Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ

+ Tăng protein đơn dòng nhưng dưới mức tiêu chuẩn chính

+ Tổn thương tiêu xương trên phim XQ

+ Giảm Ig bình thường trong máu: IgM < 0,05g/dl hoặc IgA < 0,1g/dlhoặc IgG < 0,6g/dl

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩnchính và 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Năm 2005, Hội ĐUTX Quốc tế đã công bố hệ thống phân chia giaiđoạn bệnh quốc tế Chủ yếu dựa trên chỉ số Albumin và β2- Microglobulinhuyết thanh, cụ thể:

Giai đoạn I: β2-microglobulin < 3.5 mg/l và Albumin >35 g/l

Giai đoạn II: 3.5 mg ≤ β2- microglobulin < 5.5 mg/l hoặc

β2-microglobulin ≤ 3.5 mg/l và Albumin < 35 g/l

Giai đoạn III: β2-microglobulin > 5.5 mg/l

1.6.Tiên lượng và điều trị

Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tốliên quan giữa β2M và albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán

và tiên lượng bệnh Với BN ở giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng,

44 tháng cho giai đoạn II, và 29 tháng cho giai đoạn III

Giảm albumin ở BN ĐUTX không phải thường xuyên, lượng albuminthấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng IL-6(cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển củabệnh Đặc biệt lượng albumin < 29 g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc bệnh ởgiai đoạn muộn

Ngoài ra, các yếu tố như lứa tuổi ảnh hưởng tới sự lựa chọn phác đồđiều trị (tuổi > 65: BN không thể chịu đựng liều cao hóa chất, BN không đủtiêu chuẩn để ghép tế bào gốc) Có thêm một số yếu tố khác hỗ trợ để xácđịnh bệnh ở giai đoạn tiến triển hay ổn định: Chỉ số đánh đấu phóng xạ tươngbào, nồng độ protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, tổn thương xương, tổnthương NST Việc tăng nồng độ IL-6, LDH, protein C phản ứng, sự xuất hiệncủa hình thái nguyên tương bào, mất một phần hay toàn bộ NST số 13, bấtthường NST (11q-, 14q+) là những yếu tố tiên lượng xấu

1.6.2.Điều trị

Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc cóhiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị ĐUTX nên sử dụngphác đồ đa hóa trị liệu

Một số phác đồ được sử dụng rộng là VMCP (Vincristin, Melphalan,Cyclophosphamide và Prednisone); VBAP (Vincristin, BCNU, Adriamycin

và Prednisone); hoặc VMCP/VBAP

Năm 1984-1990 Barlogie, Alexanian và cộng sự mô tả phác đồ VAD(Vincristin, Adriamycin và Dexamethason) Phác đồ VAD bước đầu mang lại

một số hy vọng cho BN ĐUTX, thể hiện qua khả năng làm giảm một cáchnhanh chóng số lượng tế bào ung thư đặc biệt ở những BN kháng MP(melphalan và prednisone) Mặc dù vậy, tình trạng gần 50% BN đáp ứng kémhoặc không đáp ứng với phác đồ VAD đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiêncứu tiến thêm một bước mạnh hơn là tăng liều melphalan nhằm phát huy mốitương quan cường độ liệu hiệu quả.

Ngày nay, điều trị BN ĐUTX đã có nhiều thay đổi, đặc biệt nhómthuốc mới như thalidomide (1999), bortezomib (2003), lenanidomide (2005)

Cotran Ramzi S và cộng sự (1989) cho thấy tổn thương thận gặp ở 50%

BN ĐUTX với các yếu tố gây tổn thương thận như : chuỗi nhẹ, canxi, acideuric máu và sự thâm nhiễm tương bào ở thận [22]

Kết quả nghiên cứu của Bart- Barlogie (2000) cho thấy: Triệu chứngxuất huyết gặp ở 15% BN ĐUTX nói chung và 30% BN ĐUTX tuýp IgAbiểu hiện trên lâm sàng: vết bầm tím, ban xuất huyết trên da, chảy máu cam,chảy máu võng mạc Theo tác giả nguyên nhân chủ yếu do: giảm số lượng vàchất lượng tiểu cầu [2]

1.7.2 Tình hình trong nước

Năm 1980-1992 tại bệnh viện Hữu Nghị, Lê Quế và Nguyễn Anh Trínghiên cứu trên 15 BN ĐUTX thấy: 91% số BN có triệu chứng đau xương;100% thiếu máu Xét nghiệm: 93.4% BN tăng tỷ lệ tương bào tủy; 67% tăngprotein toàn phần; 87% tăng globulin; 93% có tăng tốc độ máu lắng; 27% BN

có protein Bence-Jones niệu[23]

Tác giả Nguyễn Đình Khoa nghiên cứu trên 44 BN ĐUTX tại bệnhviên Bạch Mai (1991-1996) thấy: đau xương 86.4%; thiếu máu 70.5%; suythận 27.3%; tăng protein toàn phần 60.7%; tăng globulin miễn dịch 78.1%;tăng canxi máu 32.2%; 61.3% có tăng tương bào tương đương 30%; 93.2%tăng tỷ lệ tương bào trên 10% Về điện di miễn dịch, phân bố tuýp ở 12 BN có

7 IgG, 2IgA và 3 BN không thấy protein đơn dòng [24]

Hữu Thị Chung (1990) nghiên cứu 20 BN thấy tỉ lệ nam/nữ là 1/1, tuổitrung bình là 54, độ tuổi từ 40 – 70 chiếm 85% [16]

Tạ Thị Thanh Hiền (2002) nghiên cứu 30 BN tại viện Bạch Mai thấy tỉ

lệ nam/ nữ là 12/18, độ tuổi từ 40 – 70 chiếm 86,6 % [7]

Phạm Thành Đạt 2012 nghiên cứu ở 66BN tại viện HHTM-TW thấy tỉ

lệ nam/nữ là 31/36, độ tuổi từ 40-70 chiếm 75,6% [25]

Ngày càng có nhiều các nghiên cứu đi sâu hơn về bệnh ĐUTX do điềukiện kinh tế và khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển Các biểu hiện lâmsàng cũng như các xét nghiệm có thể thay đổi do vậy vẫn rất cần có cácnghiên cứu liên tục về bệnh để có thể hiểu biết rõ ràng về bệnh hơn Chúngtôi tiến hành nghiên cứu đề tài này mong muốn góp phần vào việc chẩn đoánbệnh được chính xác hơn, sớm hơn để điều trị có hiệu quả tốt

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 50 BN mới được chẩn đoán và điều trị lần đầutại khoa Huyết Học -Truyền Máu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2015 tớitháng 12/2015 đáp ứng đủ các tiêu chuẩn:

1. Được chẩn đoán xác định là ĐUTX lần đầu tiên

2. Chẩn đoán xác định là ĐUTX theo tiêu chuẩn Bart- Balogie:

- Tiêu chuẩn chính:

+ Có u tương bào qua sinh thiết tủy xương

+ Tăng tương bào tủy

+ Tăng protein đơn dòng trong huyết tương, nước tiểu có proteinBence-John > 1g/24h

- Tiêu chuẩn phụ:

+ Tương bào tăng từ 10-30%

+ Tổn thương dạng khuyết xương

+ Tăng protein đơn dòng nhưng dưới mức tiêu chuẩn chính

+ Các Ig bình thường giảm

- Để chẩn đoán xác định cần có

+ 1 chính, 1 phụ

+ Ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ

2.2.Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Nội dung và các biến số nghiên cứu

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới, thể bệnh

Nghiên cứu các xét nghiệm cận lâm sàng: Albumin, Protein máu toànphần, beta2 – microglobulin, định lượng các Ig, định lượng các chuỗi nhẹ tự

do, Protein niệu, điện di miễn dịch protein

2.2.3 Quy trình nghiên cứu

- Xây dựng mẫu bệnh án nghiên cứu để làm phiếu điều tra thu thập số liệu

- Xác định BN được chẩn đoán ĐUTX lần đầu tiên

- Mỗi BN thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

- Thống kê và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS16.0

2.2.4.Một số kỹ thuật xét nghiệm được sử dụng trong nghiên cứu

2.2.4.1.Điện di protein huyết thanh

Nguyên lý của điện di protein:

Trong dung dịch đệm có pH khác với pHi của protein, các phân tửprotein sẽ tích điện Và khi có dòng điện đi qua các phân tử protein sẽ chuyểndịch về các điện cực trái dấu Các thành phần protein khác nhau của huyếtthanh sẽ dịch chuyển với tốc độ khác nhau[26]

Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ di chuyển [26]:

- Tiểu phân protein: trọng lượng phân tử, cấu hình, trạng thái hydrat hóa củatiểu phân tử protein có ảnh hưởng tới tốc độ di chuyển của chúng

- Dung dịch đệm: pH, lực ion và bản chất các ion của dung dịch đệm cũng ảnhhưởng tới tốc độ di chuyển của phân tử protein

- Gradient điện thế càng lớn tốc độ di chuyển của protein càng cao

- Khi điện di nhiệt độ sẽ tăng, nước bị bốc hơi làm thay đổi liên tục điều kiện điện

di Do vậy, người ta phải có các biện pháp làm giảm sự tăng nhiệt độ

- Chất giá: chất giá ảnh hưởng đến khả năng phân tách các protein Tùy theoloại chất giá khác nhau mà có thể phân tách được số lượng protein khác nhau.Với chất giá là giá đỡ đơn thuần như acetat cellulose thì chỉ tách được 5-6thành phần protein huyết thanh

Kết quả:Điện di protein huyết thanh tách được 5 thành phần từ cực dương

đến cực âm lần lượt là: Albumin, globulin 1, 2, 1, 2 và [26]

- Albumin: là đỉnh cao nhất trong điện di, thường là một dải duy nhất, cao Đôikhi có hai đỉnh cao như nhau được gọi là albumin máu đôi, hoặc là một dảirộng; cả hai đều là thể bình thường

- Vùng1 bao gồm:1-antitrypsin, transcortin và thyroid-binding globulin

- Vùng 2 bao gồm:ceruloplasmi,2-microbulin và haptoglobulin Cả vùng 1và 2đều chứa những chất phản ứng của giai đoạn cấp

- Vùng bao gồm 1 và 2nhưng thường biểu hiện thành một dải duy nhất 1 baogồm chủ yếu transferrin 2 bao gồm -lipoprotein và bổ thể C3; IgA, IgM vàđôi khi IgG có thể được nhận diện trong phần

- Vùng : cácIg chủ yếu trong vùng này bao gồm IgG, IgA, IgM IgD và IgE.Kiểu tăng đỉnh nhọn, đồng dạng trong vùng có thể là biểu hiện của sự tăngsinh bất thường của những tương bào sản Ig

2.2.4.2 Điện di miễn dịch protein

Nguyên lý điện di miễn dịch protein:

Trong một điện trường các thành phần Gamma globulin sẽ di chuyểnkhác nhau tùy theo sự tích điện của chúng Sau khi điện di tiến hành ủ với cácanti sera đặc hiệu, do sự kết hợp giữa các kháng thể và kháng kháng thể đặc