Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u biểu mô tuyến ức giai đoạn không mổ được điều trị tại bệnh viện k từ 012010 đến 082015

Tuy nhiên, có khoảng 20 –30% các trường hợp u biểu mô tuyến ức phát hiện khi bệnh ở giai đoạn tiếntriển, u xâm lấn rộng trong trung thất, không còn khả năng phẫu thuật [9].Điều trị ở gia

ĐẶT VẤN ĐỀ

U biểu mô tuyến ức ác tính (thymoma) và ung thư biểu mô tuyến ức(thymic carcinoma) là các bệnh lý ác tính xuất phát từ tế bào biểu mô tuyến

ức (thymic epithelial malignancies)

Bệnh thuộc khối u vùng trung thất, 90% các trường hợp khối u ở trungthất trước [1], [2], [3] Đối với u trung thất (UTT), u biểu mô tuyến ức chiếm

từ 20% đến 30% các trường hợp, chiếm 30% trường hợp các u trung thấttrước ở người lớn, 15% các u trung thất trước ở trẻ em [4] U biểu mô tuyến

ức là bệnh lý hiếm gặp Theo thống kê của SEER 2012, tỷ lệ mắc u biểu môtuyến ức tại Mỹ chỉ khoảng 0,15/100.000 dân, tỷ lệ mắc nam/nữ là 1: 1 Tạicác nước châu Á Thái Bình Dương, tỷ lệ mắc của bệnh cao hơn gấp 3 lần,khoảng 0,49/100.000 dân, tỷ lệ mắc ở nam/nữ là 1,2/1 [5], [6]

U biểu mô tuyến ức chủ yếu tiến triển tại chỗ, xâm lấn vào các cơ quantrong trung thất gây bệnh cảnh lâm sàng phức tạp [4] Ngoài các triệu chứngchèn ép trung thất của khối u như đau ngực, ho khan, khó thở, phù mặt, phù

áo khoác Bệnh còn gây ra các hội chứng toàn thân như nhược cơ, [1],[7], [8]

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính Tuy nhiên, có khoảng 20 –30% các trường hợp u biểu mô tuyến ức phát hiện khi bệnh ở giai đoạn tiếntriển, u xâm lấn rộng trong trung thất, không còn khả năng phẫu thuật [9].Điều trị ở giai đoạn này chủ yếu là xạ trị và hóa trị đơn thuần, kết quả điều trịthu được còn hạn chế [4],[10] Gần đây, nhờ có sự ra đời của các kĩ thuật xạtrị tiên tiến với các phác đồ hóa chất mới, điều trị hóa xạ trị đồng thời đã đượcnghiên cứu và áp dụng điều trị cho UBMTƯ giai đoạn không còn khả năngphẫu thuật đã thu được các kết quả rất khả quan

Tại Việt Nam hiện nay, chưa có công trình nghiên cứu nào về điều trịUBMTƯ không còn khả năng phẫu thuật bằng phương pháp hóa xạ trị đồngthời Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu sau:

1.Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u biểu mô tuyến

ức giai đoạn không mổ được điều trị tại bệnh viện K từ 01/2010 đến 08/2015.

2.Đánh giá kết quả điều trị bằng phương pháp hóa xạ trị đồng thời nhóm bệnh nhân trên.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU ĐỊNH KHU TRUNG THẤT

1.1.1 Giới hạn của trung thất

Trung thất là bộ phận quan trọng của lồng ngực, là nơi chứa các cơ quanquan trọng của cơ thể trong khoang lồng ngực chỉ trừ hai phổi Trung thấtnằm giữa hai lá phổi, là khoảng không gian gồm 6 mặt Mặt trước là mặt sauxương ức, mặt sau là dây chằng sống che phủ mặt trước các đốt sống lưng,hai bên là màng phổi trung thất Giới hạn trên là lỗ cổ ngực của lồng ngực,giới hạn dưới là mặt trên cơ hoành [11]

1.1.2 Giải phẫu định khu trung thất

Nhiều cách phân chia khu vực của trung thất được các tác giả trên thếgiới sử dụng Tuy nhiên phân chia định khu trung thất của Sabiston được ápdụng và có ý nghĩa nhất trên lâm sàng

* Phân chia định khu trung thất của Sabiston C.

Trung thất được phân chia chủ yếu dựa vào sự liên quan với ổ ngoại tâmmạc Một mặt phẳng tưởng tượng đi qua góc ức (góc Louis) ở trước và khe

đốt sống D4-D5 ở sau chia trung thất thành trung thất trên và trung thất dưới.

Trung thất dưới lại được chia thành ba phần: trung thất giữa, trung thất trước

+ Trung thất giữa (middle mediastinum): là khoang chứa tim, màngngoài tim, các mạch máu lớn, khí phế quản và hạch lympho.

+ Trung thất sau (posterior mediastinum): mặt sau màng tim cho đến hếtcột sống Vùng này chứa các thành phần rất quan trọng nối liền 3 đoạn cổ -ngực - bụng như thực quản, khí phế quản, ĐMC ngực, hệ TM đơn, ống ngựccác dây thần kinh X, thần kinh hoành và chuỗi hạch giao cảm ngực

Đây là cách phân chia có tính thực tế lâm sàng và được công nhận rộngrãi trên thế giới

Tuy nhiên, sự phân chia trung thất thành từng vùng chỉ là một qui ướcđịnh khu về cấu tạo hình thái hoặc về bệnh lý Sự thực các vùng của trung thấtthông liên tục với nhau và liên quan chặt chẽ với nhau, các mặt phẳng phânchia chỉ mang tính tương đối

Hình 1.1 Phân chia trung thất theo Sabiston.C

Nguồn: Sabiston (1997), The mediastinum - Textbook of surgery , trang 99.

Góc xương ức

Trung thất trên

Trung thất

dưới

Trung thất trướcTrung thất giữaTrung thất sau

Cơ hoành

Xương sườn 1

1.1.3 Giải phẫu và sinh lý tuyến ức

Tuyến ức có hai thùy là thùy phải và thùy trái Chúng được dính liền vớinhau bằng tổ chức xơ, nằm ở tầng trên của trung thất trước và được giới hạn trong

hố tuyến ức [11] Giới hạn và liên quan của tuyến ức trong lồng ngực như sau:

- Phía trước là bờ sau xương ức

- Phía sau là quai ĐMC, TM chủ trên và thân TM vô danh, ĐM phổi

- Cực trên lên sát nền cổ

- Cực dưới có thể tới sát sụn sườn 7, cực dưới thường dẹt bè to phủ phíatrước tim

Kích thước tuyến ức dài 5-7cm, rộng 1-3cm, dày 0,5-1cm

Theo các tác giả: Sprey và Waldayer thì tuyến ức phát triển cao nhấtvào năm thứ 2 của tuổi đời, sau đó bắt đầu teo đi tạm thời rồi lại phát triển ởtuổi dậy thì, ở tuổi già tuyến ức không biến mất hoàn toàn mà cấu trúc lúc nàychỉ còn là tổ chức xơ mỡ Ở người 30-45 tuổi, tuyến ức có trọng lượng 6g-12g, ở tuổi dậy thì tuyến ức nặng khoảng 35-40g

Động mạch nuôi tuyến ức tách ra từ ĐM cánh tay đầu phải, hoặc từ

ĐM chủ, ĐM vú trong Tĩnh mạch nền thu nhận máu từ giữa tuyến ức đổ vàothân TM vô danh

Tuyến ức vừa là một tổ chức lympho quan trọng, cùng với lách tạo thành

cơ quan miễn dịch trung tâm của cơ thể vừa là một tuyến có chức năng nội tiết

Tuyến ức đảm nhận chức năng huấn luyện, phân chia,biệt hóa các lympho bào dòng T nhờ các yếu tố do các tế bàobiểu mô tuyến tiết ra gọi chung là thymulin, thymosin…Tạiđây các tiền thân của dòng lympho T được đổi mới các dấu ấn

bề mặt, trưởng thành, sau đó đổ vào máu và đi tới các môlympho ngoại vi thực hiện chức năng miễn dịch.

Hình 1.2 Liên quan giải phẫu tuyến ức với các thành phần trung thất

(Nguồn: Frank Netter, Atlas giải phẫu người – NXB Y Học, Hà Nội 2005)

- Vùng vỏ: chứa phần lớn tế bào tuyến ức, mật độ dầy đặc.Vùng vỏ chứa tế bào lympho, nhiều tế bào biểu mô và một

ít đại thực bào Các tế bào này làm lá chắn ngăn chặn sựxâm nhập của kháng nguyên

- Vùng tủy: chủ yếu chứa các nguyên bào lympho, rất hiếmđại thực bào và chứa cấu trúc đặc biệt gọi là thể Hassall.Thể Hassall gồm các tế bào biểu mô dẹt xếp đồng tâm

- Rải rác trong tuyến ức là các tế bào biểu mô không phảilymphô (đó là những tế bào có nhiều bào tương), đại thựcbào có nguồn gốc tuỷ xương và tế bào hình sao Một số tếbào hình sao trong tuyến ức có mang các dấu ấn như CD8αα

là dấu ấn đặc trưng của tế bào lymphô nên được gọi là tếbào hình sao dạng lymphô

1.2 DỊCH TẾ HỌC

- U biểu mô tuyến ức chiếm 30% các khối u trung thất trước ở người lớn vàkhoảng 15% ở trẻ em Theo số liệu của SEER 2012, UBMTƯ có tần suất mắcbệnh là 0,15/100.000 dân Tại Châu Á Thái Bình Dương, tỷ lệ mắc bệnh tăng lêngấp hơn ba lần là 0,49/100.000 dân Tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn ở nữ [12],[13]

- Tại Việt Nam, mới chỉ có các nghiên cứu về u trung thất trước, xácđịnh tỷ lệ UBMTƯ trong tổng số u trung thất trước Ít có nghiên cứu nào nói

về tỷ lệ mắc, cũng như tỷ lệ tử vong của UBMTƯ trong các khối u tuyến ức

- Lê Ngọc Thành và CS (2002) theo dõi tại khoa Phẫu thuật tim mạch vàlồng ngực bệnh viện Việt Đức từ 1997-2001 có 76 BN UTT trong đó 52 nam(68,4%) và 24 nữ (31,6%) Tuổi cao nhất là 77, thấp nhất là 46 tuổi [14]

- Nguyễn Ngọc Thắng, Phạm Văn Hùng nghiên cứu trong 10 năm từ

1985 đến 1995 tại bệnh viện Quân đội 108 cho thấy 45% UBMTƯ trong sốbệnh nhân UTT [1]

- Nguyễn Khắc Kiểm (2008) nghiên cứu trong 3 năm từ 2005-2008 tạiBệnh viện K với 71 bệnh nhân u biểu mô tuyến ức được phẫu thuật cho thấy

tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ nhưng không nhiều với độ tuổi mắc trung bình

là 46,1 [15]

- Đoàn Quốc Hưng và Nguyễn Văn Trưởng (2013) nghiên cứu trong 3 nămtại Bệnh viện Việt Đức từ 2010-2013 cũng cho thấy, trong 80 bệnh nhân đượcphẫu thuật u trung thất thì có tới 35 bệnh nhân là u biểu mô tuyến ức [16]

1.3 LÂM SÀNG

1.3.1 Giai đoạn khởi phát

Ở giai đoạn khởi phát, khi khối u còn nhỏ, bệnh nhân thường không cótriệu chứng lâm sàng Khoảng 40% các trường hợp u tuyến ức không có triệuchứng, được phát hiện bệnh tình cờ khi khám kiểm tra sức khỏe định kỳ

1.3.2 Giai đoạn tiến triển

Khi khối u phát triển, lớn lên gây chèn ép các cơ quan lân cận hoặc tiếntriển thành ác tính, thì các triệu chứng lâm sàng xuất hiện rầm rộ, ngày càngtăng dần làm bệnh nhân lo lắng đi khám bệnh

Ngoài các triệu chứng do khối u gây chèn ép, u biểu mô tuyến ức còngây ra các hội chứng toàn thân, đôi khi các triệu chứng toàn thân này mới là

lý do khiến bệnh nhân đi khám bệnh

Triệu chứng lâm sàng của u biểu mô tuyến ức bao gồm hai nhóm triệuchứng: hội chứng chèn ép trung thất do khối u phát triển trong trung thất, đèđẩy hoặc xâm lấn vào các tạng trong trung thất; và các hội chứng toàn thân đikèm với bệnh

1.3.2.1 Hội chứng chèn ép trung thất

Triệu chứng lâm sàng của u tuyến ức do chèn ép trung thất rất thay đổi,triệu chứng bệnh phụ thuộc vào kích thước khối u và sự chèn ép của khối uvào các tạng khác trong trung thất

Các triệu chứng lâm sàng do chèn ép trung thất bao gồm: đau ngực,khó thở, ho, liệt thần kinh hoành, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên nhưphù mặt, phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi,

- Hội chứng trung thất trước – trên: Khó thở khi nằm ngửa và BN có hộichứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên với biểu hiện phù áo khoác, tuần hoàn bàng

hệ trước ngực, tăng áp lực tĩnh mạch chi trên, nhức đầu, ngủ gà

- Hội chứng trung thất trước – dưới: Khó thở khi nằm ngửa và BN cócơn đau thắt ngực do khối u chèn ép vào tim

- Hội chứng trung thất giữa: Ho, khó thở, có tiếng thở rít (wheezing) do uchèn ép vào khí quản Nói khàn, nuốt sặc… do u chèn ép vào dây thần kinhquặt ngược Có thể thấy mạch quay bên bị chèn ép đập yếu do u chèn ép vàothân động mạch cánh tay - đầu hoặc động mạch dưới đòn trái

- Hội chứng trung thất sau: Khó nuốt do chèn ép vào thực quản Hộichứng Claude – Bernard – Horner do u ở trung thất sau – trên gây chèn épgiao cảm: co đồng tử, hẹp khe mắt, sụp mi và bừng đỏ mặt Hội chứngPancoast – Tobias do u ở đỉnh phổi xâm lấn vào thành ngực và đám rối thầnkinh cánh tay Các triệu chứng chèn ép gây đau dây thần kinh gian sườn và rễthần kinh cạnh sống Chèn ép thần kinh hoành gây liệt hoành, giảm chức năng

hô hấp rõ rệt trên những bệnh nhân này

Trẻ em triệu chứng xuất hiện sớm, rõ ràng hơn do lồng ngực trẻ hẹpnhỏ Nổi bật là các triệu chứng ho khan kéo dài, khó thở, thở rít, viêm phổi do

u chèn đường thở Dấu hiệu nổi gồ thành ngực do xương sườn mềm, thànhngực mỏng (30%-50%) [17]

Người lớn: do khả năng chịu đựng tốt nên nhiều khi u to, giai đoạnmuộn, xâm lấn chèn ép xung quanh mới đi khám và phát hiện bệnh [17].Nếu khối u dính vào phổi, xâm lấn vào các nhánh phế quản làm vỡ cácnhánh phế quản ngoại biên thì bệnh nhân có thể xuất hiện ho ra máu hoặc khạc

ra chất lổn nhổn có những hạt vôi hóa hoặc những mảnh nhỏ của phần u bị hoại

tử lúc này có thể xuất hiện bệnh cảnh nhiễm trùng

U biểu mô tuyến ức giai đoạn muộn có xu hướng tiển triển và xâm lấn các

cơ quan trong trung thất Các bệnh nhân ở giai đoạn muộn, hầu hết có nhiều triệuchứng đi kèm: ho, đau ngực, khó thở, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên

1.3.2.2 Các hội chứng toàn thân

U biểu mô tuyến ức có liên quan đến nhiều triệu chứng và hội chứngtoàn thân khác nhau Theo y văn, có đến hơn 50% các trường hợp u biểu môtuyến ức có xuất hiện các triệu chứng toàn thân [4] Các triệu chứng và hộichứng toàn thân có liên quan đến bệnh có thể gặp các bệnh lý miễn dịch (bệnhnhược cơ, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren, viêm tuyến giápHashimoto, sarcoidosis,…), các bệnh lý nội tiết (cường tuyến giáp, cườngtuyến cận giáp, bệnh Addison,…), các rối loạn về máu (hội chứng thiếu máu

do bất thúc sản hồng, bệnh suy giảm globulin miễn dịch trong huyết tương),các bệnh lý khác ít gặp như hội chứng Eaton-Lambert,… Nhưng hay gặpnhất là bệnh nhược cơ [18], [19]

Bệnh nhân có thể có biểu hiện một hoặc nhiều hội chứng toàn thân liênquan đến bệnh khác nhau [4]

U tuyến ức và bệnh nhược cơ

Bệnh nhược cơ thuộc nhóm tự miễn mắc phải do rối loạn hoạt độngtuyến ức gây ra Từ 1973, các nhà khoa học đã phát hiện ra tuyến ức sản xuấtchất tự kháng thể chống lại các kháng nguyên là các thụ thể tiếp nhậnacetylcholine ở màng sau của synap thần kinh cơ làm cho các thụ thể này

giảm cả về số lượng và chất lượng Do sự giảm các thụ thể tại màng sausynap dẫn tới tình trạng giảm hoặc mất dẫn truyền thần kinh cơ, làm cơ không

co được Có thể tế bào lympho T do tuyến ức tiết ra đã tương tác với tế bào B

để sản sinh ra những kháng thể đó Nhược cơ chỉ xảy ra cơ vân không xảy ra

cơ trơn hay cơ tim

Bệnh gây mệt mỏi yếu hay liệt các cơ: vận nhãn, cơ nhai, cơ mặt, cơhầu họng, cơ hô hấp, cơ tứ chi và gây tử vong do biến chứng viêm phổi Dấuhiệu mỏi cơ thường xuất hiện đầu tiên ở nhóm cơ vận nhãn, triệu chứngthường gặp nhất là là sụp mi, trước tiên là sụp mí một bên mắt, sau đó đếnmắt còn lại, sáng nhẹ, tối nặng, có tính ổn định rõ ràng trong một ngày Ngoài

ra biểu hiện điển hình là bệnh nhân thấy mỏi mệt cơ tăng dần theo thời giansinh hoạt, lao động hằng ngày Trương lực ở một số cơ bị giảm sau khi vậnđộng và phục hồi sau khi nghỉ ngơi là dấu hiệu quan trọng nhất của bệnh

Lâm sàng có thể chẩn đoán bệnh nhược cơ bằng hai nghiệm pháp:

+ Nghiệm pháp Zoly dương tính: Cho bệnh nhân tự nhắm mở mắt

15 lần rồi mở mắt nhìn nếu bệnh nhân nhược cơ sẽ không mởđược, mi mắt sa xuống

+ Nghiệm pháp Prostigmin dương tính: Tiêm 1 ống prostigmin, sau

15 phút, người bệnh nhược cơ sẽ có thể mở to mắt trở lại vàkhông mỏi mệt nữa

Tác giả Osserman chia mức độ nhược cơ như sau:

+ Độ I: nhược cơ nhẹ, chỉ khu trú ở mắt, sụp mi, song thị

+ Độ II: nhược cơ lan rộng, phát triển tăng dần, không có nhược cơ hôhấp

+ Độ IIA: không có biểu hiện cơ hầu họng

+ Độ IIB: biểu hiện nhược cơ hầu họng (khó nói, nói ngọng, nhaimỏi, khó nuốt, không sặc)

+ Độ III: nhược cơ lan rộng, cấp tính, tiến triển nhanh, ngoài khónuốt, khó nói, nói giọng còn biểu hiện sặc, rối loạn hô hấp

+ Độ IV: nhược cơ trầm trọng, lan rộng, tiến triển kéo dài mãn tính

có suy hô hấp thường kèm teo cơ

Bệnh nhược cơ hay gặp ở hầu hết các tuýp mô bệnh học Tuy nhiên,bệnh ít gặp hơn ở tuýp C so với các tuýp mô bệnh học khác [20],[21],[22].Theo y văn, tỷ lệ nhược cơ của các tuýp mô bệnh học (thymoma) dao độngtrong khoảng 10-25% [23]

Các hội chứng toàn thân khác

Có rất nhiều hội chứng toàn thân khác được tìm thấy có liên quan đế utuyến ức Tuy nhiên do bệnh tuyến ức tương đối hiếm gặp, nên các hội chứngtoàn thân có liên quan đến bệnh khác chỉ ghi nhận được ở mức độ cá thể Cáchội chứng toàn thân hay gặp hơn ngoài triệu chứng nhược cơ là hội chứng thiếumáu do bất thục sản hồng cầu và hội chứng suy giảm miễn dịch do u tuyến ức

Hội chứng thiếu máu do bất thục sản hồng cầu: do kháng thể kháng yếu

tố tăng trưởng hồng cầu tại tủy xương Triệu chứng lâm sàng có thể gặp là thiếumáu, da xanh, niêm mạc nhợt Tỷ lệ gặp 5-15% các trường hợp u tuyến ức, haygặp ở u tuyến ức tế bào hình thoi (Týp A) và phụ nữ lớn tuổi [24],[25]

Hội chứng suy giảm miễn dịch: giảm Gammaglobulin huyết thanh và bất thục sản bạch cầu Hội chứng này hiếm gặp, với tỷ lệ phát hiện khoảng

1% các trường hợp u tuyến ức [26], [27]

1.3.2.3 Triệu chứng ảnh hưởng toàn trạng

U phát triển trong thời gian dài gây ra các triệu chứng ảnh hưởng tớitoàn trạng bệnh nhân: mệt mỏi, ăn kém, gầy sút cân, ho khan, sốt từng đợt

Hội chứng B: có thể có gặp trong ung thư tuyến ức, bao gồm các triệuchứng: sốt, gầy sút cân, vã mồ hôi về đêm Tuy nhiên triệu chứng này rất ít gặp[4]

Các triệu chứng khối u tiến triển: tràn dịch màng phổi, tràn dịch màngtim thường gặp ở giai đoạn muộn khi khối u xâm lấn vào màng phổi, màng tim.

Triệu chứng di căn xa: triệu chứng tại cơ quan di căn Vị trí di cănthường gặp thận, gan, não, tuyến thượng thận, tuyến giáp, xương Di căn phổicùng bên là hay gặp nhất

1.4 XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG

1.4.1 X-quang lồng ngực

U biểu mô tuyến ức thông thường là những khối u rắn đặc toàn bộ hoặcmột phần có nang chứa dịch Vì vậy, trên phim X-quang bóng mờ của khối u cóđậm độ cao, bờ rõ nét, có nhiều vòng cung nếu bề mặt của u có nhiều múi gồ lên.Khi khối u chứa nhiều dịch thì đậm độ có thể nhạt hơn, bờ rõ nét và đồng đều

Hình thể bóng mờ của UBMTƯ nói chung có hình tròn, hình bánnguyệt hoặc hình trái xoan Thông thường trên phim chỉ nhìn thấy một phầndiện tích khối u có hình thể, phần u còn lại bị che bởi bóng mờ của trung thấtkhó quan sát được Nếu vẽ chu vi bóng mờ theo chiều của các đường congcủa khối u thì thấy chu vi này vượt ra ngoài phế trường và lan vào trung thất.Điều này chứng tỏ khối u nằm ở ngoài phổi (có hình bán nguyệt)

Bóng mờ không rõ nét, bờ không đều, có nhiều tua gai là một dấu hiệuđáng ngại, vì có nhiều khả năng u đã tiến triển thành ác tính, nhất là khi bệnhnhân có đau ngực và khó thở nhiều trên lâm sàng [2], [28]

1.4.2 Cắt lớp vi tính (CT-scanner)

Chụp CLVT có và không bơm thuốc cản quang giúp ích rất nhiều chochẩn đoán xác định các khối u tuyến ức, các hình ảnh có độ chính xác cao vàchỉ ra được mối quan hệ giữa các tổ chức với nhau, khắc phục được tình trạngchồng các lớp trên phim X-quang thường, thể hiện được hình ảnh khối u trongkhông gian ba chiều, tính được kích thước, tỷ trọng từng phần của khối u, xácđịnh được vùng chứa dịch, vùng hoại tử, các mảnh xương vụn, nốt vôi hóa, từ

đó có thể nhận định được bản chất của khối u

Điều quan trọng là trên bình diện lớp cắt ngang thấy rõ được chính xáctương quan của khối u với các thành phần giải phẫu khác trong trung thất nhưtim, màng tim, khí quản, thực quản, động mạch chủ, tĩnh mạch chủ từ đógiúp cho chẩn đoán và đặt ra chiến lược để điều trị.

Mặc dù CLVT không cho biết được bản chất mô học của khối u, songcăn cứ vào dấu hiệu lâm sàng (đau tức ngực, khó thở, chèn ép trung thất) vàđặc điểm vị trí ranh giới, tính chất lan tỏa trên phim có thể suy đoán được khảnăng ác tính của chúng và quan trọng hơn cả nhằm xác định khả năng cắt bỏđược khối u hay không

Hình 1.3 Khối u biểu mô tuyến ức xâm lấn rộng trung trung thất [29]

Hình A: khối u tuyến ức với bờ nham nhở (mũi tên trắng), calci hóa trung tâmHình B: khối u tuyến ức xâm lấn mạch máu (mũi tên đen)

(Nguồn: E M Marom (2013), Advances in thymoma imaging, J Thorac

Imaging P-68)

Trên phim cắt lớp vi tính sơ bộ có thể cho biết bản chất của khối u,Khối u tuyến ức có bờ không đều nham nhở thường là các khối u ác tính.Trong khi đó các khối u lành tính của tuyến ức lại có bờ đều, rõ nét [30],[31].Đặc điểm này của khối u tuyến ức trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước Theonghiên cứu của tác giả Tạ Chi Phương (2007), nghiên cứu trên 67 bệnh nhân

UTT chủ yếu là u quái và u nang bì thấy bờ rõ nét 52 BN chiếm 77,6%; bờkhông rõ nét 15 BN chiếm 22,4%; bờ cong tròn 63 BN (94%); bờ có dạngthuỳ múi 4 BN (6%) Theo tác giả Mahaler (2005), u thư biểu mô tuyến ứcchủ yếu là các khối u có bờ không đều chiếm 95%, và thường là các khối ulớn (kích thước trung bình 10 cm) [28]

1.4.3 MRI lồng ngực

Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh có sử dụng kỹ thuật cộnghưởng từ hạt nhân Phương pháp này cho những hình ảnh cắt theo nhiều bìnhdiện: ngang, đứng dọc, đứng ngang, xác định về mối liên quan của khối u vớicác thành phần giải phẫu trong trung thất nhất là với các mạch máu lớn MRIcung cấp thông tin chính xác về khả năng xâm lấn xung quanh của khối u và

có độ chính xác cao hơn CLVT, đặc biệt những khối u có đồng tỷ trọng vớicấu trúc lân cận mà CLVT không phân biệt được [28],[30],[31],[32]

Chính vì các ưu điểm trên mà CHT đang được sử dụng ngày càngnhiều trong đánh giá trung thất, đặc biệt khi cần đánh giá tình trạng xâm lấncác thành phần trung thất của một số khối UTT

1.4.4 PET-CT

Phương pháp này ra đời vào cuối thập niên 80 thế kỷ XX Kỹ thuật này

sử dụng chất FDG (2-deoxy-D-glucose gắn fluor 18) FDG được hexokinasechuyển thành FDG-6-P và được lưu giữ trong tế bào ung thư do tế bào ung thưhấp thu glucose cao hơn tế bào bình thường Đây là kỹ thuật cho giá trị cao vềchẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá được tình trạng khối u, hạch di căn vùng và

di căn xa của UBMTƯ vào phổi, màng phổi Trong nhiều trường hợp, PET-CT

sơ bộ chẩn đoán mô bệnh học của khối u tuyến ức, phân biệt u tuyến ức xâmlấn (invasive) Hiện nay tại Việt Nam, kỹ thuật này còn ít được áp dụng trongchẩn đoán ung thư tuyến ức vì giá thành cao [33],[34]

1.4.5 Sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CLVT

Kỹ thuật này dùng kim sinh thiết tru-cut số 16G và 18G chọc xuyênthành ngực dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính, lấy mảnh nhỏ tổ chức khối u

để xét nghiệm mô bệnh học Đây là phương pháp chẩn đoán an toàn, đơngiản, ít tổn thương, ít tốn kém, có kết quả chẩn đoán nhanh chóng và có độchính xác cao [35].

Hiện nay, phương pháp này ngày càng được sử dụng nhiều do các ưuđiểm của nó Đặc biệt với các trường hợp không còn khả năng phẫu thuật triệtcăn thì sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn cắt lớp vi tính đượcchỉ định nhằm có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học giúp lựa chọnphương pháp điều trị tiếp theo Phương pháp có độ chính xác cao, an toàn, ít

có biến chứng xảy ra [35],[36]

Hình 1.4 Sinh thiết kim xuyên thành dưới hướng dẫn CLVT [37]

Nguồn: S Gupta et al (2005), Imaging-guided percutaneous biopsy of mediastinal lesions: different approaches and anatomic considerations, Radiographics 25(3)

Mô bệnh học u biểu mô tuyến ức theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO-2012) [3]

- U tuyến ức tuýp A: UBMTƯ tế bào hình thoi, UBMTƯ thể tuỷ Vềhình thái, u được tạo bởi các tế bào biểu mô tuyến ức tân sinh có hình thoi

hoặc hình bầu dục, cùng với rất ít tế bào lympho không tân sinh Hầu hếtUBMTƯ tuýp A có vỏ bọc, một số trường hợp u xâm lấn vỏ, một số rất ít ulan tràn vào phổi Tiên lượng của tuýp A là rất tốt.

- U tuyến ức tuýp B: được chia thành 3 tuýp bao gồm:

+ Tuýp B1: UBMTƯ giàu tế bào lympho, UBMTƯ ưu thế vỏ Vềhình thái học khối u gần giống với cấu trúc tuyến ức bình thường, do có mộtlượng lớn các tế bào từ vùng vỏ của tuyến ức với vùng giống như tuỷ trộn lẫnnhau và một lượng lớn tế bào lympho phong phú với nhân rõ, hạt nhân nhỏ,khoảng 11% có xâm lấn các cơ quan lân cận

+ Tuýp B2: UBMTƯ tuýp vỏ, UBMTƯ tế bào đa diện Về hình tháihọc gồm các tế bào lympho căng phồng bị kéo dài ra với nhân rõ, hạt nhândạng nang nằm trong một quần thể gồm nhiều tế bào lympho không tân sinh,hay gặp khoảng trống quanh mạch Loại u này giống như type B1 trội lymphobào nhưng những ổ biệt hoá thể tuỷ ít rõ ràng hoặc không có Đa phần loại unày có xâm lấn các cấu trúc xung quanh, khoảng 9% có di căn màng phổi,màng ngoài tim hoặc di căn xa

+ Tuýp B3: gồm các UBMTƯ thể biểu mô, thể không điển hình, thể

ưu thế biểu mô, UBMTƯ thể tế bào vảy, UTBM tuyến ức biệt hoá cao) chiếmkhoảng 10 - 14% ,và 46% có liên quan đến nhược cơ Về hình thái học gồmcác tế bào biểu mô có hình tròn hoặc đa diện không điển hình ở các mức độkhác nhau trộn lẫn với một thành phần nhỏ các tế bào lympho không tân sinhlàm cho các tế bào biểu mô tân sinh phát triển giống như một mũi nhọn,khoảng 83% có xâm lấn các cấu trúc xung quanh

- U tuyến ức tuýp AB: là tuýp hỗn hợp gồm cả 2 thành phần tế bào biểu

mô và tế bào lympho Hình thái học có các ổ của tuýp A lẫn với các ổ giàu tếbào lympho không tân sinh, ranh giới giữa các ổ là rõ nét và có khoảng daođộng lớn về số lượng giữa hai thành phần

- U tuyến ức tuýp C: độ ác tính cao nhất

+ 2 loại có độ ác tính thấp

UTBM tuyến ức tế bào vảy

UTBM tuyến ức dạng biểu bì nhầy+ 5 loại có độ ác tính cao hơn

UTBM tuyến ức dạng lympho biểu mô UTBM tuyến ức dạng sarcom

UTBM tuyến ức tế bào sáng

UTBM tuyến ức dạng tuyến nhú

UTBM tuyến ức không biệt hoá

Trong điều kiện hiện tại ở Việt Nam việc chẩn đoán u biểu mô tuyến ứctrước mổ chủ yếu dựa vào chẩn đoán hình ảnh với CLVT và MRI.

Chẩn đoán xác định u biểu mô tuyến ức nhất thiết phải có xét nghiệm

mô bệnh học Bệnh phẩm tuyến ức có thể là bệnh phẩm sau phẫu thuật hoặcbệnh phẩm sinh thiết qua sinh thiết kim hay nội soi trung thất

1.6.2 Chẩn đoán giai đoạn

1.6.2.1 Phân loại Masaoka-Koga 1994

Cho tới nay việc phân chia giai đoạn của u biểu mô tuyến ức được hầu hếtcác tác giả trên thế giới sử dụng bảng phân loại của Masaoka (1994) vì cáchphân loại này có giá trị tiên lượng bệnh và có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng cao

Theo Masaoka và CS (1994) [24],[38],[39]; chia u tuyến ức làm 4 giai đoạn:– Giai đoạn I: U có giới hạn rõ, còn phát triển trong bao, không xâmlấn ra vỏ bao tuyến ức cả về đại thể và vi thể

– Giai đoạn II: U có bờ xâm lấn qua vỏ bao vào mô mỡ trung thất,màng phổi hoặc màng tim

– Giai đoạn III: U xâm lấn các mô quan trọng xung quanh như phổi,các mạch máu lớn: tĩnh mạch chủ trên, động mạch phổi, động mạchchủ và các nhánh của nó

– Giai đoạn IVa: U lan rộng trong lồng ngực, có di căn vào màng phổihoặc màng tim

– Giai đoạn IVb: U có di căn xa theo đường bạch huyết hoặc đường máu

1.6.2.2 Phân loại TNM u biểu mô tuyến ức

Phân loại được đưa ra từ năm 2004, sau khi WHO đưa ra bảng phân loại

mô bệnh học u biểu mô tuyến ức Bảng phân loại này ít được ứng dụng tronglâm sàng do phức tạp hơn hệ thống phân loại của Masaoka Tuy nhiên hiệnnay các nhà nghiên cứu đang dựa trên các phân loại trước và dựa trên kết quả

từ các nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn nhằm đưa ra bảng phânloại TNM thống nhất trên toàn thế giới Dự kiến bảng phân loại TNM mới sẽđược công bố cùng bảng phân loại các bệnh ung thư khác ở lần số 8

T (Tumor):

Tx: không xác định được u nguyên phát

T0: không có bằng chứng về u nguyên phát

T1: khối u nằm hoàn toàn trong bao

T2a: khối u xâm lấn ra các tổ chức cạnh bao tuyến ức

T3: khối u xâm lấn vào các cơ quan lân cận như: màng ngoài tim, màngphổi trung thất, thành ngực, các mạch máu lớn

T4: khối u xâm lấn rộng màng phổi, màng tim

N (Regional lymph nodes)

Nx: không xác định được tình trạng hạch

N0: không có di căn hạch vùng

N1: có di căn hạch trung thất trước

N2: có di căn các hạch trung thất khác ngoại trừ hạch trung thất trước.N3: có di căn hạch xa (hạch thượng đòn, hạch cổ)

Nguồn: Brambilla E Travis WD, Muller-Hermelink HK, Harris CC (2004),

World Health Organization Classification of tumours, Pathology & genetics:

Tumours of the lung, pleura, thymus and heart, IARC Press, Lyon, France

1.6.2.3 Phân loại ITMIG (International Thymic Malignancy Interest Group) 2011

Năm 2011, nhóm ung thư tuyến ức quốc tế - ITMIG đã dựa trên phânloại Masaoka-Koga đưa ra hệ thống phân loại mới có giá trị sử dụng trênlâm sàng [40].

Bảng 1.2 Phân loại ITMIG 2011

Giai đoạn I U có giới hạn rõ, còn phát triển trong bao, hoàn toàn chưa

xâm lấn ra khỏi vỏ bao tuyến ức cả về đại thể và vi thể.Giai đoạn IIa U xâm lấn vi thể qua vỏ bao

Giai đoạn IIb

U xâm lấn qua vỏ bao vào mô mỡ trung thất, màng phổihoặc màng tim nhưng chưa xâm lấn vào màng phổi vàmàng tim

Giai đoạn IIIa U xâm lấn các mô quan trọng xung quanh như phổi, tĩnh

mạch cánh tay đầu, thành ngực hoặc thần kinh hoànhGiai đoạn IIIb U xâm lấn các mô quan trọng xung quanh như: động

mạch chủ, khí quản, thực quản

Giai đoạn IVa

U lan rộng trong lồng ngực, di căn vào màng phổi hoặcmàng tim, hoặc di căn hạch trung thất trước Tuy nhiênvẫn giới hạn trong lồng ngực

Giai đoạn IVb U có di căn xa vào các cơ quan khác bao gồm cả di căn

phổi, di căn hạch ngoại vi

(Nguồn: International Thymic Malignancy Interest Group (2010),

Proceedings of the First International Conference on Thymic Malignancies.

August 20-21)

Về cơ bản, hệ thống mới vẫn giống phân loại của Masaoka-Koga, dựatrên hệ thống phân loại cũ để phân chia mới Hệ thống này phân loại chi tiếthơn, có thêm các dưới nhóm Dựa vào hệ thống phân loại mới trên, các nhàlâm sàng có thể tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp và thốngnhất trên toàn thế giới

1.6.3 Chẩn đoán phân biệt

Các khối u biểu mô tuyến ức cần được chẩn đoán phân biệt với các khối

u ở trung thất trước bao gồm: quá sản tuyến ức, u lympho, quá sản lành tínhhoặc ác tính tế bào mầm, các khối u tuyến giáp thòng xuống trung thất,…Chẩn đoán phân biệt chủ yếu dựa vào xét nghiệm mô bệnh học bệnhphẩm sau mổ hoặc sinh thiết kim

1.7 ĐIỀU TRỊ

U biểu mô tuyến ức nói chung là loại ung thư phát triển chậm Khi đượcđiều trị ở giai đoạn sớm, bệnh nhân có kết quả điều trị rất tốt Phẫu thuật, xạtrị và hóa trị đều có vai trò nhất định trong điều trị u biểu mô tuyến ức Trong

đó phẫu thuật đóng một vai trò hết sức quan trọng trong điều trị u biểu môtuyến ức Tuy nhiên, ở giai đoạn không thể phẫu thuật được thì xạ trị và hóa trịvẫn là các phương pháp mang lại hiệu quả cho bệnh nhân Xu hướng điều trị đa

mô thức đang được áp dụng rộng rãi mang lại hiệu quả cao cho người bệnh,đặc biệt là ở giai đoạn muộn

1.7.1.1 Chỉ định phẫu thuật

– Phẫu thuật viên đánh giá khối u còn khả năng phẫu thuật được (giai đoạn

I, II, III, IVA theo phân loại ITMIG-2011).

– Không có bệnh mãn tính kèm theo: tim mạch, thận, gan

– Không có tình trạng nhược cơ nặng

– Không có chống chỉ định gây mê, hồi sức.

– Thể trạng tốt, đủ sức chịu đựng cuộc phẫu thuật

1.7.1.2 Nguyên tắc phẫu thuật

Đường mổ giữa cắt xương ức là đường thường được lựa chọn

Trong quá trình cắt bỏ tuyến ức, nên kiểm tra bề mặt màng phổi để tìmcác di căn màng phổi Trong một số trường hợp phẫu thuật rộng rãi, cắt tổnthương màng phổi di căn được xem là thỏa đáng

Cắt bỏ hoàn toàn các tổn thương bao gồm cắt bỏ hoàn toàn tuyến ức, tổchức mỡ trung thất, diện cắt không còn tế bào ung thư về mặt vi thể là tốt nhất.Phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn có thể đòi hỏi việc cắt bỏ các cấu trúc lân cận baogồm màng ngoài tim, màng phổi, thậm chí cả các mạch máu lớn sau đó dùngcác mạch nhân tạo để thay thế

Đánh dấu các điện cắt nghi ngờ bằng clip để xem xét điều trị tia xạ sau nàykhi có xét nghiệm giải phẫu bệnh sau mổ Sinh thiết tức thì diện cắt không đượckhuyến cáo đánh giá diện cắt an toàn trong phẫu thuật ung thư tuyến ức

Các thủ thuật thăm dò tối thiểu không được khuyến cáo trong u tuyến ức.Nên tránh thực hiện phẫu thuật sinh thiết nếu như việc đánh giá u tuyến ức là

có thể mổ được dựa trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

Trước khi phẫu thuật bệnh nhân nên được đánh giá toàn thân đặc biệt chứcnăng hô hấp, tim mạch, và các hội chứng toàn thân liên quan đến u nếu có.Những bệnh nhân này cần phải được kiểm soát nội khoa trước khi phẫu thuật.Các phẫu thuật viên luôn gặp phải các tình huống khó xử khi khối u xâmlấn hoặc chạy dọc thần kinh hoành một hoặc hai bên Trong trường hợp bắtbuộc phải cắt bỏ thần kinh, bệnh nhân phải chấp nhận nguy cơ giảm chứcnăng hô hấp sau phẫu thuật Chính vì vậy, đo chức năng hô hấp trước mổ làxét nghiệm bắt buộc để đánh giá toàn trạng trước mổ Phẫu thuật cắt một bênthần kinh hoành trong trường hợp cần thiết để đảm bảo diện cắt an toàn đượckhuyến cáo nếu như chức năng hô hấp sau mổ đảm bảo Tuy nhiên trong mọi

trường hợp, nên cố gắng bảo tồn thần kinh hoành, đặc biệt ở các bệnh nhânhạn chế chức năng hô hấp.

Khi bệnh nhân đến viện ở giai đoạn muộn, khối u đã xâm lấn sang các

cơ quan quan trọng trong trung thất, việc phẫu thuật là hết sức khó khăn

1.7.1.3 Phẫu thuật nội soi và phẫu thuật ít xâm lấn (mini-invasive surgery)

Trong những năm gần đây, phẫu thuật trong điều trị u biểu mô tuyến ức

đã có những bước tiến vượt bậc nhờ vào các kĩ thuật tiên tiến được áp dụngtrong điều trị Phẫu thuật nội soi, phẫu thuật can thiệp ít xâm lấn đã đem lạihiệu quả cao Các kĩ thuật phẫu thuật can thiệp ít xâm lấn mới như PTNSLN

có hỗ trợ bằng video (video-assisted thoracoscopic surgery - VATS) hayPTNSLN có hỗ trợ bằng robot (robotic-assisted thoracoscopic surgery -RATS) ngày càng được áp dụng rộng rãi tại nhiều trung tâm phẫu thuật lồngngực trên thế giới Các nghiên cứu trong những năm gần đây đều khẳng địnhvai trò phẫu thuật bằng phương pháp nội soi lồng ngực có nhiều ưu điểm hơnhẳn mổ mở kinh điển Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp là chỉ mang lạihiệu quả cao trong trường hợp u ở giai đoạn sớm, kích thước u nhỏ (< 8cm),chưa xâm lấn rộng ra tổ chức xung quanh [41],[42],[43]

1.7.1.4 Phẫu thuật cắt bỏ một phần u (“debulking surgery”)

Phẫu thuật lấy tối đa tổn thương hay phẫu thuật “debulking surgery” chưađược chứng minh làm tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân ở giai đoạnmuộn, chỉ có vai trò làm giảm triệu chứng cho bệnh nhân [44] Nghiên cứu phântích cộng gộp của tác giả Attaran và CS (2012) đã cho thấy, phẫu thuật khônghoàn toàn không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhân [45]

1.7.2 Xạ trị

U biểu mô tuyến ức là loại u nhạy cảm tia vì vậy xạ trị được chỉ địnhtrong nhiều trường hợp bao gồm điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, điều trị triệtcăn hay điều trị cả ở giai đoạn tái phát, di căn Trường chiếu tia nên bao gồm

cả thượng đòn và lưu ý che chắn tủy sống thật tốt [4],[46]

1.7.2.1 Chỉ định xạ trị

– Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn đối với những khối u lớn, từgiai đoạn III và IVa Đối với giai đoạn I và II, xạ trị bổ trợ sau phẫu thuậttriệt căn là không cần thiết, không giúp cải thiện tỷ lệ tái phát và tăng thờigian sống thêm cho bệnh nhân.

– Xạ trị bổ trợ hoặc hóa xạ trị đồng thời đối với các trường hợp phẫuthuật không triệt căn, diện cắt vẫn còn tế bào ung thư về mặt đại thể hay vithể Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra vai trò quan trọng của xạ trị sau mổ vớicác trường hợp này Tỷ lệ kiểm soát tại chỗ khối u đạt từ 50-80%, tỷ lệ táiphát tại chỗ trong 5 năm cải thiện đáng kể

– Xạ trị triệu chứng trong trường hợp khối u lớn không còn khả năng cắt

bỏ, di căn xa hoặc tái phát Trong các trường hợp này xạ trị đóng vai trò chămsóc giảm nhẹ, cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân

1.7.2.2 Liều lượng

Liều lượng và cách chia liều xạ phụ thuộc vào các chỉ định của xạ trị vànhững tổn thương còn lại sau phẫu thuật

+Liều 60-70Gy cho những trường hợp u không cắt bỏ được

+Liều bổ trợ cho những trường hợp cắt hoàn toàn và diện cắt âm tính 45- 50Gy.+Liều bổ trợ cho những trường hợp cắt bỏ được nhưng diện cắt còn tổnthương đại thể là 60Gy hoặc hơn

1.7.2.3 Các thể tích chiếu xạ

Các thể tích xạ trị được xác định theo báo cáo số 50 của cơ quan đo lường năng lượng quốc tế, bao gồm các thể tích sau:

Hình 1.6 Các thể tích xạ trị

Nguồn: Báo cáo số 50 – Cơ quan đo lường năng lượng quốc tế IAEA, 1993

1.7.2.4 Các kĩ thuật xạ trị

- Xạ trị gia tốc: Máy gia tốc là thiết bị dùng để tăng tốc các hạt mang

điện như proton, electron bằng điện hoặc từ trường Máy gia tốc dùng trong

xạ trị là loại máy gia tốc tuyến tính LINAC (linear accelerator) máy đượcdùng với hai loại chùm tia photon và electron với các mức năng lượng khácnhau tùy thuộc vào mục đích điều trị Các chùm tia này được tạo ra bằng cáchgia tốc chùm electron được bắn ra từ súng điện tử và được tăng tốc trong ốngdẫn sóng cao tần sử dụng nguồn phát sóng cao tần Magnetron hoặc Klystron

cỡ 3000 MHz hoặc hơn Tùy thuộc vào năng lượng mong muốn của chùmelectron mà nguồn phát sóng cao tần hoạt động ở cỏc mức công suất khácnhau Chùm electron sau khi được gia tốc tới mức năng lượng đó định sẽ điqua hệ thống lái chùm tia để chùm tia đi theo hướng mong muốn

Thể tích khối u thô - GTV Thể tích bia lâm sàng - CTV Thể tích lập kế hoạch xạ trị - PTV Thể tích điều trị - TV

Thể tích chiếu xạ

Xạ trị gia tốc với 2 trường chiếu thẳng

bụng và lưng đối xứng.

Xạ trị gia tốc với 2 trường chiếu chếch phải và trái làm giảm liều chiếu xạ cho tim, phổi và cột sống song vẫn đảm bảo liều điều trị tại u

Hình 1.7 Kĩ thuật xạ trị gia tốc

- Xạ trị điều biến liều: (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT):

Xạ trị điều biến liều là một phương thức xạ trị tiên tiến với độ chính xác cao

mà sử dụng máy tính điều khiển máy gia tốc để cung cấp liều xạ chính xác tớikhối u hoặc 1 vùng cụ thể của khối u IMRT gồm nhiều chùm tia rất nhỏ tớikhối u từ nhiều hướng Trong thời gian điều trị, cường độ tia xạ của mỗi chùmtia được điều chỉnh, và hình dạng của chùm tia thay đổi hàng trăm lần mỗi lầnđiều trị IMRT cho phép cung cấp liều xạ thích hợp và chính xác hơn theohình dạng 3-D của khối u bằng cách điều chỉnh cường độ của chùm tia xạtheo từng thể tích nhỏ của khối u IMRT cũng cho phép cung cấp liều xạ với

độ tập trung cao tới những vùng bên trong khối u trong khi giảm tới mức nhỏnhất liều tới những tổ chức lành xung quanh Kết quả là liều lượng xạ trị uốncong xung quanh những mô lành quan trọng mà kỹ thuật khác không thể thựchiện được

- Xạ trị Tomotherapy: Là một phương pháp xạ trị trong đó liều xạ

được phân bố theo từng lát cắt (ở đây sử dụng tiền tố “tomo-” theo nghĩa Hylạp cú nghĩa là lát cắt) Kỹ thuật phân bố liều bức xạ này khác với nhữngdạng khác của xạ trị ngoài trong đó toàn bộ thể tích khối u được chiếu xạ tạicùng 1 thời điểm Tomotherapy chiếu xạ theo từng lát cắt của khối u

Tomotherapy là sự kết hợp giữa máy xạ trị Gia tốc điều biến liều IMRT vớimột hệ thống tương tự như của CT xoắn ốc Với sự kết hợp này, đây là mộttrong những thiết bị đầu tiên có khả năng cung cấp xạ trị theo hình ảnh hiệnđại hơn (IGRT).

1.7.2.5 Hệ thống lập kế hoạch điều trị (TPS – treatment planning system)

Cỏc hình ảnh CLVT được truyền tới máy tính lập kế hoạch điều trị TPS

và các hình ảnh này được sắp xếp tái hiện lại thành cấu trúc không gian 3chiều của bệnh nhân có kèm theo các định vị mô phỏng

Xác định mốc chuẩn: Trước khi bắt đầu công việc lập kế hoạch xạ trịchúng ta cần xác lập điểm chuẩn trên mô hỡnh 3 chiều cơ thể bệnh nhânđược tái lập trên máy tính theo mốc chuẩn đó được đánh dấu chỡ khi chụpCLVT- mô phỏng để có cơ sở xác định chính xác tâm khối u khi thực hành

xạ trị sau này

Máy gia tốc Accelerator

Máy mô phỏng Simulator

Hệ thống phần mềm lập kế hoạch điều trị TPS

CT - Scanner

Máy gia tốc Accelerator

Máy mô phỏng Simulator

Hệ thống phần mềm lập kế hoạch điều trị TPS

Khuôn chắn tia nhiều lá

U biểu mô tuyến ức tương đối nhạy cảm với hóa chất vì vậy hóa trị cũngcho tỷ lệ đáp ứng khá cao Hóa trị đơn chất hay phối hợp đều có hiệu quả điềutrị bệnh.

1.7.3.1 Chỉ định hóa trị

– Hóa chất tân bổ trợ cho bệnh nhân khối u lớn, đánh giá ở thời điểm chẩnđoán là không có khả năng cắt bỏ Sau điều trị hóa chất, đánh giá mức độđáp ứng để xét khả năng cắt bỏ u thì hai

– Hóa trị kéo dài và triệu chứng cho bệnh nhân ở giai đoạn muộn đã có dicăn xa, giai đoạn không thể mổ được hoặc tái phát, hoặc không điều trịđược bằng tia xạ

– Hóa trị kết hợp xạ trị trong điều trị đa mô thức đối với giai đoạn khôngthể phẫu thuật được

1.7.3.2 Một số phác đồ điều trị u biểu mô tuyến ức

1.7.4 Điều trị u biểu mô tuyến ức giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật

1.7.4.1 Điều trị đa mô thức

Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển hoặc muộn, không còn khả năng phẫuthuật triệt căn tại thời điểm chẩn đoán thì việc điều trị cần phải kết hợp nhiềuphương pháp nhằm đạt hiệu quả cao nhất, mang lại lợi ích sống thêm và cảithiện triệu chứng cho người bệnh

1.7.4.2 Điều trị hóa xạ trị đồng thời

Đối với giai đoạn không phẫu thuật được, phác đồ trước đây hay sử dụng

là xạ trị trị triệt căn đơn thuần, khi thất bại chuyển sang điều trị hóa trị triệuchứng Những năm gần đây, với sự ra đời của các kĩ thuật xạ trị tiên tiến, cácphác đồ hóa chất mới cộng thêm sự có mặt của các biện pháp hỗ trợ trongđiều trị ung thư, giảm đi độc tính của xạ trị và hóa trị Chính vì vậy, việc kếthợp nhiều phương pháp trong điều trị ung thư tuyến ức đã được áp dụng Điềutrị đa mô thức đã đem lại hiệu quả sống thêm cho bệnh nhân ung thư tuyến

ức, không chỉ ở giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật được mà cả vớinhững giai đoạn phẫu thuật được thì xạ trị bổ trợ cũng làm giảm tỷ lệ tái pháttại chỗ và tăng thời gian sống thêm cho bệnh nhân [12],[47],[48],[49],[50]

Sự kết hợp hóa xạ trị đồng thời nhằm tận dụng tác dụng hiệp đồng giữahóa trị và xạ trị nhằm tăng cường khả năng điều trị khối u tại chỗ, tăng tỷ lệđáp ứng của khối u Ngoài ra, phương pháp còn giúp điều trị sớm nhưng dicăn vi thể của khối u, đặc biệt đối với bệnh nhân ở giai đoạn Iva, khi khối u

đã có khối di căn màng phổi hay màng tim Độc tính của phương pháp lại caohơn so với hóa xạ trị tuần tự hoặc hóa xạ trị đơn thuần Tuy nhiên, hiện naycác kĩ thuật xạ trị mới đã giúp hạn chế các độc tính này

1.8 CÁC THUỐC ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.8.1 Cisplatin

Cơ chế tác dụng

- Cisplatin có khả năng gắn bền vững với ADN ở vị trí N-7 củaAdenin và Guanin Khi gắn với ADN ở các vị trí này,cisplatin làm cho các phân tử ADN không tháo xoắn đượcđấn đến ức chế quá tình tổng hợp, chức năng phiên mã vàgiải mã của ADN

- Cisplatin còn có khả năng gắn với các protein nằm trongnhân và trong bào tương tế bào từ đó có tác dụng tiêu diệt

tế bào [51]

Độc tính

- Độc tính trên chức năng thận: độc tính lên chức năng thận

có liên quan tới liều dùng thuốc Độc tính lên thận thườngxuất hiện từ ngày 10-20 sau khi điều trị Tuy nhiên độc tínhtrên thận của thuốc có thể hồi phục và có thể dự phònghiệu quả

- Nôn và buồn nôn: là tác dụng thường gặp của Cisplatin.Thuốc có thể gây nôn cấp tính và nôn muộn Tác dụng gâynôn có thể gặp ngay sau khi truyền thuốc 1h, kéo dài sau

đó 8α-12h Nôn muộn có thể xuất hiện sau 3-5 ngày sautruyền thuốc

- Độc tính tủy xương: Độc tính lên tủy xương của thuốc cóthể gặp ở 20-30% các bệnh nhân Hạ bạch cầu và hạ tiểucầu là thường gặp Thiếu máu rất ít gặp

- Độc tính thần kinh

+ Điếc hay giảm thính lực do tác dụng phụ của thuốccũng có thể gặp Giảm thính lực hay điếc với âm vựccao 4000-8α000 Hz và là độc tính không hồi phục.

+ Độc tính với thần kinh ngoại biên ít gặp hơn và có thể hồiphục mặc dù sự hồi phúc rất chậm Bệnh nhân có thể mấtcảm giác, tê bì tay chân,…

- Các độc tính khác ít gặp hơn bao gồm: phản ứng, dị ứngthuốc, giảm chức năng gan, rụng tóc, có thể xuất hiện tuynhiên rất ít gặp

1.8.2 Doxorubicin

Cơ chế tác dụng [51]

– Gắn vào AND và làm bất hoạt quá trình tổng hợp AND

– Tương tác với enzyme ARN làm bất hoạt quá trình phiênmã

– Ức chế enzyme Topoisomeraza II

Độc tính

– Độc tính lên tim mạch: là độc tính quan trọng nhất củathuốc Độc tính tim mạch của thuốc phụ thuộc rất lớn đếnliều Liều tối đa của thuốc 550-600 mg/m2 da [52]

– Các độc tính khác của thuốc: nôn, buồn nôn, các độc tínhlên tủy xương

1.8.3 Cyclophosphamide

Cơ chế tác dụng [51]

– Là một thuốc thuộc nhóm các tác nhân Akyl hóa Cơ chếtác dụng chính là gắn và AND làm ức chế quá tình tổnghợp và chức năng của ADN

– Ngoài ra, thuốc còn tác động lên tất cả các phase của chu kì tếbào, gây độc tế bào.

Độc tính

– Độc tính lên tủy xương là độc tính hay gặp nhất Hạ bạchcầu thường xảy ra ở ngày 7-14, hồi phục từ ngày 21 sautruyến Hạ tiểu cầu ít gặp, chỉ gặp khi sử dụng liều cao vớimục đích đánh sập tủy [52]

– Độc tính lên bàng quang: hay gặp nhất là gây chảy máubàng quang, tiểu khó Thời gian khởi phát rất khác nhaunhưng thường xuất hiện trong vòng 24h sau truyền Độctính này hoàn toàn biến mất khi ngưng sử dụng thuốc Dựphòng bằng cách truyền nhiều dịch và mesna được khuyếncáo khi sử dụng thuốc với liều cao

– Các độc tính khác ít gặp hơn: nôn, buồn nôn, tiêu chảy, hộichứng SIADH, …tuy nhiên rất hiếm gặp

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 45 bệnh nhân u biểu mô tuyến ức giai đoạn III, IV được điều trịbằng phương pháp hóa-xạ trị đồng thời tại bệnh viện K từ tháng 01 năm 2010đến tháng 08 năm 2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là u biểu mô tuyến ức theo phânloại WHO – 2012

- Không còn khả năng phẫu thuật triệt căn

- Bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp hóa-xạ trị đồng thời

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ, thông tin địa chỉ liên lạc bệnh nhân sau khiđiều trị xong

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân ở giai đoạn phẫu thuật được nhưng không điều trị PT do cácnguyên nhân khác: thể trạng không cho phép phẫu thuật, từ chối phẫu thuật

- Không có kết quả MBH xác định hoặc kết quả mô bệnh học khôngphải ung thư biểu mô

- Hồ sơ không đầy đủ hoặc mất thông tin liên lạc sau điều trị

- Bệnh nhân bỏ điều trị

- Bệnh nhân tử vong do nguyên nhân khác, hoặc mắc bệnh trầm trọng khác

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả lâm sàng hồi cứu kết hợp tiến cứu.

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án của 37 bệnh nhân nhóm hồi cứu, kết hợp

hồ sơ và thăm khám hỏi bệnh trên 8 bệnh nhân nhóm tiến cứu

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên nghiên cứu

Thu thập thông tin bao gồm các đặc điểm chung, đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng được ghi chép từ hồ sơ bệnh án trong kho lưu trữ hồ sơ của bệnhviện K Các thông tin thu thập bao gồm:

2.2.4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

 Đặc điểm lâm sàng

- Tuổi, giới

- Lý do vào viện

- Thời gian xuất hiện khi nào

- Các triệu chứng lâm sàng: khó thở, đau ngực, phù áo khoác, yếu cơ,khàn tiếng,…

- Các hội chứng toàn thân đi kèm với bệnh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân nhược cơ

+ Tỷ lệ bệnh nhân có các triệu chứng toàn thân liên quan đến bệnhkhác nếu có

- Chỉ số toàn trạng: đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG

0: Không có triệu chứng1: Có triệu chứng nhưng không ảnh hưởng tới hoạt động bìnhthường của bệnh nhân

2: Có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên giường < 50%3: Có triệu chứng và thời gian bệnh nhân nằm trên giường >50%, nhưng không phải liệt giường

4: Bệnh nhân nằm liệt giường5: Bệnh nhân tử vong

 Đặc điểm cận lâm sàng

Đặc điểm tổn thương trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

 Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ

+ Kích thước u: đo hai đường kính khối u ở vị trí lớn nhất trên phimCLVT hoặc CHT tính bằng cm, sau đó chọn một kích thước lớn nhất tronghai đường kính đo này Xếp các trường hợp khối u xác định được trên phimchụp CLVT vào ba nhóm sau: ≤ 8cm, 8-10cm và >10cm

+ Bờ khối u: là giới hạn giữa u và các cơ quan lân cận rõ ràng, chỉ cầntrên một lớp cắt có bờ không đều là có thể kết luận bờ không đều

+ Liên quan của khối với mạch máu dựa vào hình dáng của mạch máu trònđều hay bị biến dạng, đúng vị trí hay bị đẩy lệch khỏi vị trí bình thường Lớp mỡquanh mạch máu nguyên vẹn cũng là một cơ sở để đánh giá có xâm lấn tổ chứchay không ?

+ Đánh giá mối liên quan của khối với KPQ: không đè đẩy; đè đẩy.+ TT xương kế cận (cột sống, xương sườn): thể hiện trên phim CLVTbằng sự ‘ăn mòn’ xương, rộng các khoang gian sườn, lỗ tiếp hợp, mật độxương có bị giảm chất vôi không?

+ Chẩn đoán di căn hạch : khi hạch có kích thước >10mmm Hạch là cáckhối hình tròn, giảm tỷ trọng, ít ngấm thuốc cản quang, bờ có thể rõ hoặckhông, thường nằm dọc theo động tĩnh mạch, rốn phổi

Kết quả MBH sau sinh thiết: theo phân loại mô bệnh học u biểu mô

tuyến ức của tổ chức y tế thế giới (WHO-2012) [3]

bệnh: Bệnh viện K, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Đại học Y Hà Nội, bệnhviện Việt Đức.

 Xét nghiệm máu trước điều trị: công thức máu, sinh hóa máu, siêu âm

tim, đo chức năng hô hấp,…

 Chẩn đoán giai đoạn: Theo phân chia giai đoạn bệnh Masaoka-Koga

cải biên – của hiệp hội bệnh tuyến ức ác tính ITMIG 2011 [53]

2.2.4.2 Điều trị

 Phương pháp điều trị: hóa-xạ trị đồng thời

Hóa-xạ trị đồng thời: Xạ trị được tiến hành đồng thời ngay sau chu kì thứ 2hóa trị và tiếp tục điều trị đủ liều ở các chu kì tiếp theo của phác đồ

 Xạ trị

- Kỹ thuật xạ trị: Sử dụng máy xạ trị gia tốc Varian (với kỹ thuật xạ trị 3D)

- Chụp CT mô phỏng trước điều trị

- Tư thế bệnh nhân: BN nằm ngửa, hai tay để dưới gáy, hai chân duỗi thẳng

+ Xác định thể tích xạ trị dựa trên phim chụp CLVT và được môphỏng lại trên máy mô phỏng hoặc CLVT-mô phỏng

+ Lập kế hoạch xạ trị trên hệ thống tính toán liều lượng xạ trị 3Dtrên máy vi tính Toàn bộ các trường chiếu xạ được lập kế hoạchđiều trị và thể hiện trên bản đồ đồng liều, dựa vào phân bố này

để chọn đường đồng liều thích hợp cho việc điều trị Đườngđồng liều được chọn để xạ trị là >80%

- Liều chiếu xạ: Toàn bộ thể tích xạ trị được chiếu xạ tổng liều 60Gy.Phân liều 2 Gy/ ngày, 5 ngày/ 1 tuần.

- Xạ trị đồng thời: là quá trình xạ trị được bắt đầu sau khi kết thúc chu kìthứ 2 của hóa trị và liên tục xạ trị đồng thời với các đợt hóa trị tiếptheo Tổng liều xạ là 60 Gy, chia làm 3 đợt xen kẽ với các đợt hóa trị

 Hóa trị: Phác đồ hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu

Phác đồ Cisplatin-Doxorubicin-Cyclophosphamid (CAP) [54]

+ Cisplatin 50 mg/m2 da, truyền TM ngày 1

+ Doxorubicin 50 mg/m2 da, truyền TM ngày 1

+ Cyclophosphamide 500 mg/m2 da, truyền TM ngày 1.Chu kì 3 tuần x 6 chu kì

 Xử lý các biến chứng trong quá trình điều trị

- Nếu số lượng bạch cầu < 3000/mm3 và bạch cầu đa nhân trung tính <1500/mm3, sử dụng thuốc tăng bạch cầu hoặc chờ cho tới khi số lượng bạchcầu > 3000/mm3 và bạch cầu đa nhân trung tính > 1500/mm3 sẽ tiếp tục điềutrị theo phác đồ

- Tỉ lệ huyết sắc tố < 9 g/l, truyền khối hồng cầu, máu toàn phần vàhoặc tiêm truyền các chế phẩm Erythropoetin, khi HST > 9 g/l sẽ điều trị tiếp

- Tiểu cầu < 80,000/mm3, truyền khối tiểu cầu để dự phòng xuất huyết

do giảm tiểu cầu

- Nếu các xét nghiện chức năng gan, thận vượt quá 2,5 lần chỉ số bìnhthường phải ngừng điều trị để xử lí Điều trị các thuốc hạ men gan nhưPhylorpa, Helivin

- Bệnh nhân bị bội nhiễm điều trị kháng sinh chống viêm phối hợp

- Truyền dịch, đạm nâng cao thể trạng cho bệnh nhân

2.2.4.3 Đánh giá kết quả điều trị

 Liều lượng thuốc được sử dụng: tỷ lệ % so với liều chuẩn của phác đồ

điều trị