NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ điều TRỊ g CSF ở BỆNH NHÂN LEUKEMIA cấp DÒNG tủy GIẢM BẠCH cầu hạt TRUNG TÍNH SAU điều TRỊ hóa CHẤT tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2014 2016

Bệnh được coi là cấp tính vì nó được đặc trưng bởi những tế bào sinhmáu chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít, những tế bào này có nguồn gốc ở tủy.Quá trình tăng sinh của chúng sẽ làm giảm,

TÔ THỊ ÁNH HUYỀN

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ G-CSF ë BÖNH NH¢N

LEUKEMIA CÊP DßNG TñY GI¶M B¹CH CÇU H¹T TRUNG TÝNH SAU §IÒU TRÞ HãA CHÊT T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TÔ THỊ ÁNH HUYỀN

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ G-CSF ë BÖNH NH¢N

LEUKEMIA CÊP DßNG TñY GI¶M B¹CH CÇU H¹T TRUNG TÝNH SAU §IÒU TRÞ HãA CHÊT T¹I BÖNH VIÖN B¹CH MAI

N¡M 2014-2016

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA

Khóa 2010-2016

Người hướng dẫn khoa học:

ThS NGUYỄN THỊ TUYẾT MAI

HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi học tập trong sáu năm qua.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban quản lý hồ sơ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã cung cấp cho tôi số liệu nghiên cứu trong khóa luận này.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn Thạc

sĩ Nguyễn Thị Tuyết Mai là người đã hết lòng hướng dẫn, chỉ bảo, tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn thân thiết của tôi đã luôn quan tâm giúp đỡ tôi trong cuộc sống và trong học tập.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn to lớn tới bố mẹ và em trai tôi đã tận tâm lo lắng, ủng hộ tôi trong suốt thời gian học và làm khóa luận.

Hà Nội, ngày tháng năm 2016

Sinh viên

Tô Thị Ánh Huyền

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là TÔ THỊ ÁNH HUYỀN, sinh viên khóa 2010-2016, hệ Bác sĩ Đakhoa trường Đại Học Y Hà Nội, xin cam đoan:

2 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thựckhách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước những cam kết này.

Hà Nội, ngày 6 tháng 6 năm 2016

Sinh viên

Tô Thị Ánh Huyền

3+5+7 : Daunorubixin và Cytarabin và Epotosid 3+7 : Daunorubixin và Cytarabin

AML : Acute myeloid leukemia

BCHTT : Bạch cầu hạt trung tính

FAB : France- American - Britain

G-CSF : Granulocyte colony stimulating factorWHO : World Health Organization

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh Leukemia cấp 3

1.1.1 Vài nét về lịch sử phát hiện bệnh 3

1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 4

1.1.4 Chẩn đoán xác định 4

1.1.5 Phân loại leukemia dòng tủy 5

1.1.6 Điều trị leukemia cấp dòng tủy 7

1.1.7 Tác dụng phụ của thuốc Daunorubicin, Cytarabin, Etoposid 8

1.2 Bạch cầu hạt trung tính 8

1.3 Giảm bạch cầu hạt trung tính và vấn đề nhiễm trùng ở bệnh nhân Leukemia cấp 9

1.4 Những thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt 10

1.4.1 Lịch sử nghiên cứu các loại G-CSF 10

1.4.2 Tác dụng của G-CSF đối với dòng bạch cầu hạt trung tính 11

1.4.3 Ứng dụng của G-CSF (Filgrastim) trong điều trị 12

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14

2.1 Đối tượng nghiên cứu 14

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 14

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 14

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15

2.2.2 Xử lý số liệu 16

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 17

3.1.2 Đặc điểm phân bố về giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 18

3.1.3 Đặc điểm phân bố về thể bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 19 3.1.4 Số ngày từ ngày điều trị hóa chất cuối đến ngày điều trị đầu tiên điều trị bằng G-CSF 20

3.1.5 Tổng thời gian nằm viện của các bệnh nhân nghiên cứu 20

3.2 Đặc điểm lâm sàng về triệu chứng nhiễm trùng của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng G-CSF 21

3.2.1 Các trường hợp lâm sàng xảy ra trong quá trình điều trị bằng G-CSF 21

3.2.2 Vị trí các cơ quan biểu hiện nhiễm trùng 22

3.2.3 Thời gian biểu hiện nhiễm trùng ở các cơ quan 23

3.3 Đánh giá sự thay đổi số lượng bạch cầu hạt theo thời gian khi sử dụng G-CSF 24

3.3.1 Thời gian điều trị G-CSF 24

3.3.2 Diễn biến thay đổi số lượng bạch cầu hạt trung tính khi điều trị G-CSF 25

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 28

4.1 Bàn luận về đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28

4.1.1 Tuổi và giới 28

4.1.2 Các thể bệnh của leucemia cấp dòng tủy 29

4.1.3 Khoảng cách từ ngày điều trị hóa chất cuối cùng đến ngày điều trị G-CSF đầu tiên 30

4.1.4 Thời gian nằm viện của bệnh nhân sau khi sử dụng G-CSF 30

4.2 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng G-CSF 31

4.2.1 Đặc điểm lâm sàng chung của bệnh nhân 31

4.3.1 Thời gian điều trị G-CSF 344.3.2 Diễn biến về số lượng BCHTT trong quá trình điều trị G-CSF 35KẾT LUẬN 37KIẾN NGHỊ 38TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Phác đồ điều trị tấn công Leukemia cấp dòng tủy 7

Bảng 3.1 Số ngày từ ngày điều trị hóa chất cuối đến ngày điều trị đầu tiên điều trị bằng G-CSF 20

Bảng 3.2 Tổng thời gian nằm viện của các bệnh nhân nghiên cứu 20

Bảng 3.3 Các trường hợp lâm sàng trong quá trình điều trị bằng G-CSF 21

Bảng 3.4 Các cơ quan có biểu hiện nhiễm trùng trong khi dùng G-CSF 22

Bảng 3.5 Số ngày điều trị bằng G-CSF ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 24

Bảng 4.1: Sự phân bố về giới tính ở một số các nghiên cứu khác 29

Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ thể bệnh theo một số nghiên cứu khác 29

Bảng 4.3: Tỉ lệ mắc nhiễm trùng ở một số các nghiên cứu khác 31

Bảng 4.4: Tỉ lệ vị trí nhiễm trùng không xác định được trong nghiên cứu khác 32

Bảng 4.5 Vị trí nhiễm trùng thường gặp trong một số các nghiên cứu 33

Bảng 4.6: Thời gian phục hồi bạch cầu hạt trung tính 35

Biểu đồ 3.1 Phân bố độ tuổi của các bệnh nhân nghiên cứu 17Biểu đồ 3.2 Đặc điểm phân bố về giới của các bệnh nhân nghiên cứu 18Biểu đồ 3.3 Đặc điểm phân bố về thể bệnh của các bệnh nhân nghiên cứu 19Biểu đồ 3.4: Số ngày diễn ra triệu chứng lâm sàng khi dùng Gran và Ficocyte 23Biểu đồ 3.5 Diễn biến về số lượng BCHTT khi điều trị bằng G-CSF 25Biểu đồ 3.6 Diễn biến về số lượng BCHTT khi điều trị bằng Gran 26Biểu đồ 3.7 Diễn biến về số lượng BCHTT khi điều trị bằng Ficocyte 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Leukemia là bệnh lý gây nên bởi sự tăng sinh ác tính các tế bào máuchưa biệt hóa hay đã biệt hóa một phần thành các tế bào non đầu dòng vàkhông có khả năng trưởng thành [1], [2], [3]

Bệnh được coi là cấp tính vì nó được đặc trưng bởi những tế bào sinhmáu chưa biệt hóa hoặc biệt hóa rất ít, những tế bào này có nguồn gốc ở tủy.Quá trình tăng sinh của chúng sẽ làm giảm, thậm chí lấn át hoàn toàn sự sinhsản bình thường của các tế bào máu lành khác ở tủy Hậu quả là bệnh nhân sẽ

có những rối loạn tế bào máu ngoại vi, biểu hiện lâm sàng là thiếu máu, xuấthuyết, sốt và nhiễm khuẩn, loét hoại tử vùng miệng họng Mặt khác, sự thâmnhiễm theo đường máu của các tế bào ác tính này vào các mô, cơ quan sẽ gây

to gan, lách, hạch, đau xương khớp, lồi mắt, u xương, các biểu hiện rối loạnthần kinh Nếu không được chẩn đoán, điều trị kịp thời bệnh nhân có thể tửvong rất nhanh trong vòng vài tuần đến vài tháng [4]

Căn cứ vào bản chất dòng và giai đoạn trong quá trình biệt hóa của tếbào leukemia, người ta chia ra các thể bệnh khác nhau Có nhiều cách phânloại, tuy nhiên cách nào cũng phân thành hai nhóm chính là leukemia cấpdòng lympho và leukemia cấp dòng tủy(AML) Theo phân loại FAB 1986 có

bổ sung thì AML được chia thành 8 thể từ M0 đến M7 Ngoài ra, chúng tacòn sử dụng phân loại theo Tổ chức Y tế thế giới(WHO) năm 2008 để nắmđược rõ ràng hơn các yếu tố nguy cơ và phục vụ cho việc tiên lượng bệnh.Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, trong đó người lớn thì tỉ lệ mắc leukemia cấp dòngtủy nhiều hơn [5]

Mục đích điều trị hiện tại vẫn là tiêu diệt đến mức cao nhất các tế bào áctính để đạt được tình trạng lui bệnh hoàn toàn, ngăn không cho tế bào ác tínhphát triển trở lại tránh tái phát và bảo vệ các tế bào lành tính [4]

Ở Việt Nam, những phác đồ hay được dùng cho bệnh nhân AML(trừM3) đó là 3+7, 3+5+7 hoặc cytarabin liều trung bình Những thuốc này có tácdụng tốt để điều trị bệnh nhưng bên cạnh đó chúng có rất nhiều tác dụng phụ.Giảm bạch cầu hạt là một trong những tác dụng phụ của thuốc(bệnh nhân dễ

bị mắc các bệnh nhiễm khuẩn)khiến việc điều trị trở nên khó khăn Để khắcphục điều này, chúng ta đã nghiên cứu và sản xuất ra các thuốc có tác dụngkích bạch cầu(G-CSF) Việc sử dụng G-CSF có tác dụng giảm 50% nhiễmkhuẩn và các rủi do tương tự đối với các bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, đặcbiệt với bệnh nhân điều trị ung thư [6] Hiện nay có rất nhiều loại thuốc đượcđưa ra với hiệu quả sử dụng khác nhau(Neupogen, Gran, Ficocyte, ) Song,các nghiên cứu về hiệu quả điều trị của G-CSF cho những bệnh nhân AML cógiảm bạch cầu hạt sau điều trị hóa chất còn chưa nhiều Vì vậy, tôi tiến hànhnghiên cứu này nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Phân tích đặc điểm lâm sàng trong quá trình điều trị bằng G-CSF cho bệnh nhân AML( trừ M3) giảm bạch cầu hạt sau điều trị hóa chất.

2 Phân tích sự thay đổi bạch cầu hạt theo thời gian khi điều trị G-CSF cho bệnh nhân AML( trừ M3) giảm bạch cầu hạt sau điều trị hóa chất.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh Leukemia cấp

1.1.1 Vài nét về lịch sử phát hiện bệnh

Bệnh leukemia cấp đã được ghi nhận lần đầu tiên vào năm 1827 bởiValpeau Năm 1845, Bennett đã đặt tên là bệnh tăng bạch cầu(Leucocythemia) cho leukemia cấp Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnhmáu trắng(white blood), và cuối cùng chính ông đặt tên cho bệnh này làleukemia(tiếng Hy Lạp nghĩa là máu trắng) Năm 1878, Newmann vàBizzozero đã khẳng định được nguồn gốc sinh các rồi loạn ác tính của bệnh là

ở tủy xương và đề ra thuật ngữ leukemia dòng tủy (Myelogenous leukemia)

Và đến năm 1889, Epstein đã mô tả một cách đầy đủ các biểu hiện lâm sàngcủa bệnh [7]

Đến ngày nay, bằng sự phát triển của khoa học công nghệ hiện đại nhưmiễn dịch, di truyền, chúng ta đã hiểu biết sâu hơn về bệnh Leukemia

1.1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học

Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thường nhất là trẻ em và người lớn tuổi Ở trẻ

em gặp nhiều là leukemia dòng lympho cấp, ở người lớn thì tỉ lệ leukemiadòng tủy cấp nhiều hơn Theo nghiên cứu của Wetzler và cộng sự năm 2000tại Mỹ, tỉ lệ leukemia cấp trong cộng đồng là 2,3/100000 dân, chiếm 1,2% cácbệnh ung thư, tỉ lệ nam/nữ là 1,5 [8]

Ở Việt Nam, năm 1986 nghiên cứu ở Viện Huyết học – Truyền máucho thấy khoảng 3-4 trường hợp /100000 dân Có thể do nhiều nguyên nhân

mà bệnh nhân ở các vùng xa chưa được phát hiện Theo thống kê thì leukemiacấp là bệnh đứng hàng đầu trong các bệnh về máu Cũng theo số liệu tại Viện

Huyết học- Truyền máu, từ năm 1977-1999 leukemia cấp chiếm 38,5% cácbệnh về máu Cả hai giới đều có thể mắc bệnh [5].

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Hiện nay vẫn chưa xác định chính xác được nguyên nhân gây ra bệnh.Nhưng có nhiều nghiên cứu cho rằng có nhiều yếu tố nguy cơ cao có thể làmgia tăng thành ung thư

Các yếu tố nguy cơ cao bao gồm:

- Yếu tố thay đổi được: tiếp xúc với nồng độ cao chất phóng xạ, hóachất(benzen, hóa chất điều trị ung thư), hút thuốc lá, nhiễm virut HTLV-1 [9]

- Yếu tố không thay đổi được: Tiền sử trong gia đình có người bịmắc Leukemia, hoặc những bệnh nhân bị một số bệnh di truyền như Down,hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi cũng có nguy cơ cao mắc bệnhleukemia [9]

Cơ chế bệnh sinh của bệnh là do các yếu tố sinh bệnh tác động gây tổnthương gen điều hòa quá trình sinh sản, biệt hóa và trưởng thành tế bào Từ

đó dẫn đến một loạt các biến đồi làm cho tế bào phân chia quá nhanh hoặckhông biệt hóa, trưởng thành được Cũng có thể có sự bất thường ở tế bào gốclàm rối loạn quá trình chết theo chương trình của tế bào làm các tế bào tích tụlại Hậu quả của những điều trên là sự tích lũy một lượng lớn tế bào non ở tủy

và máu mà các tế bào đó thường được gọi là tế bào blast [5]

1.1.4 Chẩn đoán xác định

Căn cứ vào các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm

- Lâm sàng

+ Biểu hiện gầy sút, mệt mỏi

+ Biểu hiện các hội chứng: thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết Cácbiểu hiện này diễn biến nhanh

+ Biểu hiện hội chứng thâm nhiễm, loét, hoại tử

- Cận lâm sàng

+ Xét nghiệm máu:

Số lượng hồng cầu thường giảm, thiếu máu bình sắc

Số lượng tiểu cầu giảm

Số lượng bạch cầu tăng, cũng có thể bình thường hoặc giảm Trongcông thức bạch cầu có nhiều tế bào non, ác tính và đặc biệt là giảm các tế bàomáu trưởng thành bình thường

+ Xét nghiệm tủy xương:

Số lượng tế bào tủy xương tăng hoặc bình thường

Có tế bào non ác tính Tiêu chuẩn chẩn đoán là tỉ lệ tế bào ác tínhtrên 20% các tế bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu trong tủy xươnghoặc/và trong máu Trường hợp tỷ lệ tế bào blast dưới 20% nhưng phát hiệnthấy bất thường nhiễm sắc thể hoặc gen đặc trưng là t(8;21), hay t(15;17)vàinv(16)cũng có thể chẩn đoán leukemia cấp

Giảm tế bào dòng tủy bình thường

Số lượng hồng cầu lưới ở máu và ở tủy giảm

+ Xét nghiệm miễn dịch và di truyền

Phát hiện nhiều tế bào có kháng nguyên(CD)đặc trưng giai đoạn sớmtrong quá trình biệt hóa và trưởng thành

Xét nghiệm di truyền: phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể và genđặc trưng trong leukemia cấp [5]

1.1.5 Phân loại leukemia dòng tủy

1.1.1.1.Phân loại Leukemia theo FAB 1986 có bổ sung

Leukemia tủy cấp gồm 8 thể sau [5]:

- Thể M0: leukemia tủy cấp, biệt hóa tối thiểu

- Thể M1: leukemia cấp nguyên tủy bào chưa trưởng thành

- Thể M2: leukemia cấp nguyên tủy bào trưởng thành.

- Thể M3: leukemia cấp tiền tủy bào tăng hạt tín hiệu

- Thể M4: leukemia cấp tủy – mono

- Thể M5: leukemia cấp dòng mono

- Thể M6: leukemia cấp hồng bạch cầu

- Thể M7: leukemia cấp nguyên mẫu tiểu cầu

1.1.1.2 Phân loại leukemia theo WHO 2008

Phân loại theo FAB rất hữu ích song nó không phản ánh được một sốcác yếu tố có tác động làm tăng nguy cơ mắc bệnh và trong tiên lượngbệnh Chính vì vậy, tổ chức y tế thế giới(WHO)đã phát triển một hệ thốngphân loại mới

Theo WHO, leukemia cấp dòng tủy được chia thành nhiều nhóm baogồm [10]:

- Leukemia cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất di truyền tái diễn:+ Leukemia cấp dòng tủy với t(8;21) (q22;q22): Gen AML1/ETO.+ Leukemia cấp dòng tủy với inv(16) (p13.1q22): Gen CBFβ/ MYH11+ Leukemia cấp tiền tủy bào với t(15;17) (q22;q12): Gen PML/ RARα.+ Leukemia cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL.+ Leukemia cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214.+ Leukemia cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1.+ Leukemia cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): GenRBM15 -MKL1

+ Leukemia cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1

+ Leukemia cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA

- Leukemia cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinhtủy(MDS hoặc MPD/MDS)

- Leukemia cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị.

- Leukemia cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các cách khác(tương

tự xếp loại theo FAB)

- Sarcoma tủy

- Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down

- Tân sản tế bào tua non dạng tương bào

1.1.6 Điều trị leukemia cấp dòng tủy(trừ M3)

Có 3 giai đoạn điều trị leukemia cấp dòng tủy: tấn công, củng cố, duy trì

- Điều trị tấn công:

Có nhiều phác đồ điều trị nhưng phổ biến hiện nay đang dùng là phác đồ3+7 Phác đồ này là dùng một kháng sinh loại anthracyclin phối với ARA-C

Cụ thể như sau:

Bảng 1.1: Phác đồ điều trị tấn công Leukemia cấp dòng tủy(trừ thể M3)[5]

- Điều trị củng cố: Sử dụng trong các trường hợp sau một tháng kết thúcđiều trị tấn công đạt lui bệnh hoàn toàn Thường dùng phác đồ tương tự điềutrị tấn công hay diệt tế bào mạnh hơn, và điều trị liên tiếp 4 đợt, mỗi đợt cáchnhau 1 tháng Phác đồ thường dùng hiện nay là 3+5+7 ( tương tự như phác

đồ 3+7 nhưng thêm Etoposid 100mg/m2 da/ngày, truyền tĩnh mạch các ngày1,2,3,4,5) hoặc cytarabin liều cao hoặc liều trung bình [5]

- Điều trị duy trì: Điều trị lâu dài bằng cách dùng đầu đặn hàng tháng vớicác hóa chất liều nhẹ (khoảng 1/2 liều tấn công), hoặc dùng một loại thuốc nhưARA-C hay 6MP Hiện nay dùng phổ biến là 50-100mg 6MP, uống liên tục [5]

1.1.7 Tác dụng phụ của thuốc Daunorubicin, Cytarabin, Etoposid

Daunorubicin là một chất độc đối với tế bào Nó hoạt động nhằm chốnglại sự sản sinh tế bào Vì vậy thuốc được sử dụng để chữa các bệnh ung thư vàphối hợp với các thuốc khác để điều trị một số bệnh Trong điều trị leukemiacấp, Daunorubicin gây ức chế tủy xương mạnh, làm giảm tất cả các tế bàomáu dòng tủy xương sau 1-2 tuần sau điều trị Điều này gây xuất hiện mộtloạt các biến chứng như chảy máu, xuất huyết và nhiễm trùng [11]

Cytarabin cũng có tác dụng ức chế sản sinh các tế bào ung thư nhất địnhbằng cách gắn vào DNA, RNA hoặc ức chế một enzym hoạt động sản sinh tếbào ung thư Tác dụng phụ của thuốc là gây suy tủy được ghi nhận vào ngàythứ 4-12, giảm bạch cầu hay tiểu cầu cũng đã được thông báo, thiếu máu đượcthông báo thường xuyên sau điều trị Chính vì vậy, công thức máu của bệnhnhân được khuyến cáo là nên theo dõi thường xuyên và bất kì thời điểm nào

có sốt, thiếu máu, xuất huyết trước trong và sau điều trị [12]

Etoposid là một chất chống ung thư Nó ngăn chặn sự phân chia của các

tế bào ung thư và ngăn chặn sự lan tràn của chúng Và nó cũng có tác dụngphụ mạnh lên máu: làm giảm bạch cầu trong 91% các trường hợp trong đó88% có giảm bạch cầu hạt, thiếu máu (82%), giảm tiểu cầu (23%) [13]

Như vậy ta có thể nhận thấy rằng, các thuốc điều trị Leukemia cấp dòngtủy đều có tác dụng phụ là giảm số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu và gây

ra triệu chứng xấu trên lâm sàng

1.2 Bạch cầu hạt trung tính

Bạch cầu là những tế bào bảo vệ cơ thể Mỗi một loại tế bào bạch cầu lại

có chức năng khác nhau Nhưng những chức năng này đều cần thiết cho sựbảo vệ được thống nhất và có hiệu quả Dựa vào sự vắng hay có mặt của cáchạt trong bào tương và hình dáng của nhân mà người ta chia bạch cầu thành 2

loại là bạch cầu hạt(bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa base)

và bạch cầu không hạt( bạch cầu mono, bạch cầu lympho) [14]

Bạch cầu hạt trung tính được sản xuất tại tủy xương, từ các tế bào gốctạo máu, thông qua quá trình biệt hóa và trưởng thành Khởi đầu từ tế bàogốc, tiếp theo là một loạt các tế bào tiền thân định hướng theo dòng như tếbào tiền thân định hướng sinh BCHTT, mono, tế bào tiền thân định hướngBCHTT sau đó sẽ biệt hóa thành BCHTT [15]

Bạch cầu hạt trung tính trong máu ngoại vi chiếm tỉ lệ cao nhất57,4±8,4% Chúng tạo ra hàng rào bảo vệ cơ thể đầu tiên chống lại sự xâmnhập của các vi khuẩn sinh mủ BCHTT có khả năng vận động và thực bào rấtmạnh [14]

1.3 Giảm bạch cầu hạt trung tính và vấn đề nhiễm trùng ở bệnh nhân Leukemia cấp

Giảm BHTT là tình trạng số lượng BCHTT ở máu ngoại vi <0,5G/l hoặc

từ 0,5 -1 G/l nhưng đang có xu hướng giảm xuống dưới 0,5 G/l [16],[8]

Một số các thuốc điều trị trong bệnh Leukemia có thể làm giảm sốlượng bạch cầu Trong đó, giảm BCHTT làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cơhội, thời gian sử dụng thuốc kháng sinh, thời gian nằm viện và chi phí chữabệnh [17] Không có triệu chứng lâm sàng đặc trưng cho việc hạ bạch cầu đanhân trung tính Có thể có các triệu chứng như sốt cao, xuất hiện vết loét, cácvết thương kéo dài, ngứa, hoặc tiến triển của các bệnh nhiễm trùng(viêmphổi, tiêu chảy ) Những triệu chứng thường kéo dài và nặng hơn bìnhthường Đánh giá nguy cơ nhiễm khuẩn liên quan với mức độ giảm bạch cầuhạt trung tính ở máu lần đầu tiên do Boydey thực hiện năm 1966 Cho đếnnay hầu hết các tác giả có chung nhận định rằng sự giảm số lượng tuyệt đốicủa bạch cầu hạt trung tính có liên quan chặt chẽ với những nguy cơ nhiễm

khuẩn Số lượng bạch cầu trung tính trên 1,5G/l thì có nguy cơ mức độ nhẹ, từ0,5-1G/l thì có nguy cơ mức độ trung bình, dưới 0,5 thì nhiễm khuẩn gần như

là chắc chắn [18],[19],[20]

1.4 Những thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt

1.4.1 Lịch sử nghiên cứu các loại G-CSF

Với những tác dụng phụ của các thuốc sau điều trị, chúng ta phải có cácphương pháp khắc phục Đối với trường hợp thiếu máu hoặc tiểu cầu thì cócác chế phẩm bồi phụ Còn bạch cầu thì phương thức đang được sử dụng và

dễ dàng nhất đó là thuốc kích thích sự sản sinh bạch cầu, ưu tiên kích bạchcầu hạt trung tính (G-CSF)

Lịch sử tìm ra và sản xuất G-CSF là cả một quá trình lâu dài với rất nhiều

sự cố gắng Năm 1983, chất kích thích bạch cầu hạt lấy từ chuột được côngnhận lần đầu tiên ở Australia [21] Năm 1986, G-CSF người được tái tổ hợpthành công lần đầu tiên bằng công nghệ gen trong E.Coli bởi công ty Amgen(Hoa Kỳ) Và đến 1991, sản phẩm G-CSF tái tổ hợp đầu tiên được thương mạihóa có tên Neupogen, do công ty Amgen - Hoa Kỳ sản xuất Năm 2002, cơquan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa kỳ đã phê duyệt và đồng ý chosản phẩm dung hợp này, có tên thương mại là Neulasta, được sử dụng thay thếcho các protein G-CSF tái tổ hợp đơn thuần, giúp cho quá trình điều trị ung thư

dễ dàng và chi phí cũng thấp hơn và thuốc này cũng được bán tại nhiều nơi nhưNhật Bản, Đức [22] Hiện nay, trên thế giới có 3 dạng G-CSF tái tổ hợp đangđược thương mại hóa đó Filgrastim, Lenograstim và Perfilgrastim [23]

G-CSF tái tổ hợp thế hệ đầu tiên là filgrastim Nó là một G-CSF tái tổ hợpcủa người, chứa 175 amino acid với trình tự amino acid tương đồng với trình tựG-CSF tự nhiên, trọng lượng phân tử 18,8 kDa cùng với một methionine ở vị trị-1 cần thiết cho sự biểu hiện ở E.Coli, không bị glycosyl hóa [22]

Neulasta là G-CSF được tái tổ hợp thứ hai của công ty Amgen Là dạnggắn thêm polyethylen glycol vào G-CSF filgrastim tạo thành phân tửPerfilgrastim Thuốc này có thời gian bán hủy 15-80 giờ, tăng gấp 20 lần sovới Neupogen Vì vậy, Neulasta đang được ưa chuộng để điều trị các chứngbệnh có hạ bạch cầu [22].

Một dạng thương mại khác đó là Lenograstim Đây là dạng G-CSF đượcglycosyl hóa biểu hiện trong tế bào trứng chuột đồng Trung Quốc do công tyChugai Pharmaceutical, Tokyo Nhật Bản sản xuất và được chấp hành lưuthông ở châu Âu từ năm 1993 Lenograstim có tình bền và thòi gian bán hủylâu hơn Neupogen [22]

Trong mỗi một dạng G-CSF lại có rất nhiều biệt dược được sản suất từcác đơn vị khác nhau Ví dụ như Filgastim có Neupogen, Gran, Leucokin,Leucocyte

Ở Việt Nam có rất nhiều nghiên cứu để có thể sản xuất ra thuốc G-CSFvới mục tiêu có thể nâng cao trình độ sử dụng và giảm giá thành của cácthuốc này Ví dụ như đề tài “Nghiên cứu công nghê sản xuất Granulocytecolony stimunating factor (G-CSF) người tái tổ hợp để điều trị bệnh giảmbạch cầu hạt” của tiến sĩ Võ Minh Trí năm 2010, hay đề tài “Khảo sát lênmen, thu nhận, tinh chế và dung hợp Grannlocyte colony stimulati factor (G-CSF) tái tổ hợp từ E coli với Polyethylenglycol (PEG)” 2011, đã mang lạinhiều thành tựu to lớn

1.4.2 Tác dụng của G-CSF đối với dòng bạch cầu hạt trung tính

G-CSF có tác dụng đặc hiệu kích thích sự sinh sản và biệt hóa các tế bàotiền thân dòng bạch cầu hạt trung tính bằng cách gắn vào các thụ thể tế bào ởtrên bề mặt các tế bào này làm cho các tế bào tiền thân trưởng thành nhanhhơn do đó làm tăng số lượng BCHTT ở máu ngoại vi rất nhiều và làm giảmthời gian trưởng thành BCHTT từ 5 ngày xuống còn 1 ngày [24],[25],[26]

1.4.3 Ứng dụng của G-CSF (Filgrastim) trong điều trị

1.4.3.1 Tác dụng dược lý

Thuốc có tác dụng trong vòng 1 giờ: sau khi sử dụng 30 phút số lượngBCHTT giảm xuống thấp nhất, giảm men phosphatase kiềm bạch cầu, tăngCD13, CD11, CD16, CD45 [27]

Tác dụng trong vòng 1-12 giờ: tăng BCHTT, men phosphatase kiềmbạch cầu, CD14, CD64, giảm CD16 [27]

Tác dụng 1-3 ngày sau tiêm: tăng BCHTT, men phosphatase kiềm bạchcầu, CD14, CD32, CD64, men elatase trong huyết tương, giảm CD16 [27].Tác dụng rất muộn (khoảng 4 ngày sau sử dụng): tăng CD16 và menlactoferrin huyết tương [27]

1.4.3.2 Ứng dụng trong lâm sàng ở Việt Nam

Trong những năm gầy đây, G-CSF mới được sử dụng để hỗ trợ nhằmlàm tăng bạch cầu hạt trung tính Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị LanHương (2006) điều trị bằng G-CSF cho bệnh nhân AML bị giảm BCHTT sauđiều trị hóa chất tấn công với liều 5µg/kg cân nặng sau ngày kết thúc truyềnhóa chất và duy trì cho tới khi BCHTT> 0,5G/l đạt được kết quả là thời gian

mà BCHTT<0,5G/l ở nhóm dùng G-CSF là 12,1 ngày so với nhóm chứng là18,9 ngày, thời gian dùng thuốc kháng sinh giảm, thời gian nằm viện giảmhơn so với nhóm không điều trị [28]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng điều trị G-CSF cũng cho kếtquả là làm tăng số lượng BCHTT, thời gian giảm bạch cầu hạt cũng được rútngắn hơn so với nhóm không dùng [29]

Hiện nay, tại khoa Huyết học bệnh viện Bạch Mai đang sử dụng các loạinhư Gran, Ficocyte Chúng là G-CSF thuộc cùng nhóm Filgrastim Song, haithuốc này do hai công ty khác nhau là F Hoffmann-La Roche( Gran)-Thụy

Sỹ, và Nanogen (Ficocyte) - Việt Nam Ngoài ra giá thành của hai loại thuốctrên cũng có sự chênh lệch nhiều (giá Gran gần gấp đôi so với giá củaFicocyte) [47],[48] Điều này cũng khiến người bệnh và bác sĩ băn khoăn làthuốc nào thật sự tốt hơn và nên dùng thuốc nào

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tất cả nhưng bệnh nhân được chẩn đoán là AML tại khoa Huyết Bệnh viện Bạch Mai (lần đầu hoặc tái điều trị) theo tiêu chuẩn của FAB 1986hoặc WHO 2008

học Thời gian điều trị từ :1/1/2014học 1/1/2016

- Bệnh nhân thỏa mãn các yêu cầu sau:

+ Bệnh nhân mắc AML (trừ thể M3) sau khi điều trị hóa chất theo cácphác đồ 3+7, 3+5+7 hoặc cytarabin liều trung bình

+ Sau điều trị hóa chất có trị số tuyệt đối của BCHTT là nhỏ hơn 1 G/l.+ Bệnh nhân được sử dụng một trong các thuốc kích bạch cầu: Granhoặc Ficocyte

+ Sau điều trị bằng thuốc kích bạch cầu thì số lượng BCHTT tăng trên 1G/L.+ Sau khi điều trị bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Những bệnh nhân được chẩn đoán AML thể M3

- Những trường hợp giảm trị số tuyệt đối của BCHTT mà không phải

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Loại thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang hồi cứu

- Các thông số nghiên cứu:

+ Tuổi, giới

+ Thể bệnh

+ Thời gian nằm viện

+ Lâm sàng: sốt, nhiễm trùng (miệng họng, hô hấp, tiêu hóa, da và

mô mềm, các trường hợp khác)và không có triệu chứng Thờigian diễn ra các triệu chứng lâm sàng này

+ Xét nghiệm:

Công thức máu: Số lượng bạch cầu và trị số tuyệt đối của BCHTT sauthời gian điều trị hóa chất

Hóa sinh máu: procalcitonin

Vi sinh: xét nghiêm tìm vi khuẩn trong các mẫu bệnh phẩm

XQ: Tìm tổn thương phổi

- Mẫu nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu từ tháng 1/2014 đến tháng1/2016 tôi lấy được 44 bệnh nhân thỏa mãn những tiêu chuẩn lựa chọn và tiêuchuẩn loại trừ của nghiên cứu

- Các bước tiến hành nghiên cứu được mô tả thông qua sơ đồ sau:

Đặc điểm cận lâm sàng chung

Đặc điểm lâm

sàng nhóm dùng

Gran

Đặc điểm lâm sàng nhóm dùng Ficocyte

Đặc điểm cận lầm sàng nhóm dùng Gran

Đặc điểm cận lâm sàng nhóm dùng Ficocyte