NHẬN xét HIỆU QUẢ CHỐNG ĐÔNG của HEPARIN TRONG TRAO đổi OXY QUA MÀNG tại KHOA hồi sức TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Vì vậy để dự phòng các cục máu đông hình thành trong màng trao đổi oxy và các cấu tạo khác của tuần hoàn ngoài cơ thể phải sử dụng duy trì một lượng lớn thuốc chống đông trong quá trình

PHẠM ĐĂNG THUẦN

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ CHỐNG ĐÔNG CỦA HEPARIN TRONG TRAO ĐỔI OXY QUA MÀNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015

PHẠM ĐĂNG THUẦN

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ CHỐNG ĐÔNG CỦA HEPARIN TRONG TRAO ĐỔI OXY QUA MÀNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu

Mã số: 60720122

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Đào Xuân Cơ

2 TS Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI - 2015

ACT : Activated Clotting Time

ARDS : Acute Respiratory Ditress Syndrome

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển) ALTMTT : Áp lực tĩnh mạch trung tâm

APTT : Activated Partial Thromboplasin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa)

CI : Cardiac index - Chỉ số tim

CO : Cardiac out put - Cung lượng tim

ECMO : Extracorporeal Membrane Oxygenation

(Trao đổi oxy qua màng)

EF :Ejection fraction - Phân số tống máu

FiO2 : Inspired oxygen fraction - Tỷ lệ oxy khí thở vào

HA : Huyết áp

HATB : Huyết áp trung bình

HCO3 : Bicarbonat

HSTC : Hồi sức tích cực

NMCT : Nhồi máu cơ tim

PaCO2 : Arterial partial pressure of carbon dioxide

(Áp lực riêng phần CO2 máu động mạch)PaO2 : Arterial partial pressure of oxygen

(Áp lực riêng phần O2 máu động mạch)PEEP : Continuous Positive Airway Pressure - Áp lực riêng cuối thì thở raP/F : Tỷ lệ PaO2 trên FiO2

PH : Potential hydrogen

TKNT : Thông khí nhân tạo

TMTT : Tĩnh mạch trung tâm

VA : Veno-arterial - Tĩnh mạch- động mạch

VCT : Viêm cơ tim

Vt : Tidal volume - Thể tích khí lưu thông

VV : Veno- venous - Tĩnh mạch-tĩnh mạch

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 Kỹ thuật ECMO 3

1.1.1 Lịch sử ECMO 3

Kinh nghiệm trong vụ dịch cúm A/H1N1 năm 2009 - 2010 đã chứng minh rằng VV - ECMO có lợi ích rõ ràng cho những bệnh nhân không đáp ứng với các biện pháp điều trị truyền thống ,,, 4

1.1.2 Các phương thức ECMO 4

1.1.3 Tuần hoàn ECMO và thiết bị 7

1.1.4 Chỉ định và chống chỉ định 10

1.1.5 Biến chứng của ECMO 12

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 12

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu 12

1.2.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 21

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO 25

1.3.1 Heparin không phân đoạn 25

Hình 1.12: CVVH kết hợp với ECMO 37

1.3.2 Các thuốc chống đông khác 37

CHƯƠNG 2 37

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.1 Đối tượng nghiên cứu 38

2.2 Phương pháp nghiên cứu 38

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 38

2.2.2 Cỡ mẫu 38

2.3 Xử lý số liệu 44

CHƯƠNG 3 46

DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 46

3.2 Tác dụng chống đông của heparin trong ECMO 47

3.3 Biến chứng khi sử dụng heparin 52

3.3.1 Biến chứng chảy máu 52

3.3.2 Biến chứng giảm tiểu cầu 56

CHƯƠNG 4 58

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 58

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu 15

Bảng 2.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTTs 41

Bảng 3.1: Đặc điểm giới, kết quả điều trị, lý do, phương thức và loại màng ECMO 46

Bảng 3.2: Tuổi, ngày điều trị HSTC và thời gian chạy ECMO trung bình 47

Bảng 3.3: Tỷ lệ sử dụng heparin trong ECMO 47

Bảng 3.4: Một số đặc điểm của nhóm không dùng chống đông 47

Bảng 3.5: Phân loại nguy cơ chảy máu của nhóm có dùng heparin 47

Bảng 3.6: Xét nghiệm đông máu của các nhóm nguy cơ chảy máu 48

Bảng 3.7: Liều heparin khởi đầu của các nhóm nguy cơ chảy máu 48

Bảng 3.8:Tuổi thọ màng theo nhóm nguy cơ, loại màng 50

Bảng 3.9: Phân nhóm tuổi thọ màng 50

Bảng 3.10: Liên quan giữa nhóm nguy cơ chảy máu với tuổi thọ màng 51

Bảng 3.11: Tỷ lệ biến chứng chảy máu 52

Bảng 3.12: Vị trí chảy máu 52

Bảng 3.13: Thời gian trung bình từ khi dùng heparin đến chi chảy máu của các nhóm nguy cơ 54

Bảng 3.14: Liên quan giữa biến chứng chảy máu và nhóm nguy cơ 54

Bảng 3.15: Liều heparin và APTTs tại thời điểm vào ECMO và khi chảy máu 55

Bảng 3.16: Tỷ lệ bệnh nhân phải truyền các chế phẩm máu 55

Bảng 3.17: Các chế phẩm máu phải truyền 55

Bảng 3.18: Kết quả xét nghiệm máu khi bắt đầu dùng heparin và khi kết ECMO 56

Bảng 3.19: Tỷ lệ giảm tiểu cầu của nhóm dùng heparin 56

Biểu đồ 3.1: Diễn biến liều heparin của các nhóm nguy cơ chảy máu 49

49

Biểu đồ 3.2: Diễn biến APTTs theo thời gian của các nhóm nguy cơ 49

Biểu đồ 3.3: Diễn biến liều heparin duy trì và APTTs 50

Bểu đồ 3.4: Diễn biến liều heparin của các nhóm tuổi thọ màng 51

Biểu đồ 3.5: Diễn biến APTTs của các nhóm tuổi thọ màng 52

Biểu đồ 3.6: Liều heparin duy trì của nhóm chảy máu và không chảy máu 54

Biểu đồ 3.7: Diễn biến APTTs của nhóm chảy máu và không chảy máu 55

57

Biểu đồ 3.8: Liều heparin của nhóm có giảm tiểu cầu và nhóm không giảm 57

Hình 1.1: Tuần hoàn VV- ECMO 4

N Engl J Med 2011;365:1905-1914 4

Hình 1.2: Tuần hoàn VA - ECMO 6

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo 7

Hình 1.4: Màng ECMO (hãng Terumo) 9

Hình 1.5: ống thông đường vào tĩnh mạch 9

Hình 1.6: ống thông đường vào động mạch 9

Hình 1.7: Hiện tượng giải phóng của tiểu cầu 13

Hình 1.8: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu 14

Hình 1.9: Phản ứng của máu với màng ECMO 22

Hình 1.10: Sử dụng heparin trong ECMO 25

Hình 1.11: Cấu trúc heparin 26

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trao đổi oxy qua màng - Extracorporeal Membrane Oxygenation

(ECMO) là kỹ thuật được cải tiến từ máy tuần hoàn ngoài cơ thể trong phẫu thuật tim hở, phụ thuộc vào đường vào là tĩnh mạch - tĩnh mạch (VV- ECMO)

hay tĩnh mạch - động mạch (VA-ECMO) mà ECMO dùng để hỗ trợ chức năng phổi, chức năng tim hay cả hai ,,

Trong kỹ thuật ECMO, máu được rút khỏi cơ thể, bơm qua màng trao

đổi oxy (oxygenator) và sau đó trở về tuần hoàn cơ thể, do đó có nhiều biến chứng liên quan tới sự kích hoạt hệ thống đông máu, nó xảy ra khi máu đi vào

và tiếp xúc với hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể Vì vậy để dự phòng các cục máu đông hình thành trong màng trao đổi oxy và các cấu tạo khác của tuần hoàn ngoài cơ thể phải sử dụng duy trì một lượng lớn thuốc chống đông trong quá trình chạy ECMO Với bệnh cảnh bệnh nhân hồi sức có rất nhiều rối loạn nhất là những rối loạn về đông máu, việc sử dụng thuốc chống đông là rất khó khăn,đòi hỏi phải duy trì một sự cân bằng tinh tế giữa việc phòng ngừa huyết khối và tránh biến chảy máu ,

Thuốc được hầu hết các trung tâm sử dụng để chống đông trong quá trình chạy ECMO là heparin không phân đoạn, nhưng vấn đề sử dụng và theo dõi heparin trong ECMO vẫn là vấn đề tranh cãi, ở mỗi trung tâm thì phác đồ

sử dụng heparin lại khác nhau Tỷ lệ biến chứng rối loạn đông máu do dùng heparin còn cao (10% - 33%), ảnh hưởng đến tính mạng, thời gian và hiệu quả điều trị của bệnh nhân ,

Heparin không phân đoạn có ưu điểm: cho tác dụng chống đông nhanh;

dễ kiểm soát do thời gian bán thải của thuốc ngắn, có chất đối kháng đặc hiệu; giá thành rẻ; dễ dàng theo dõi tác dụng, hiệu quả cũng như biến chứng trong quá trình điều trị Tuy nhiên nếu không được sử dụng một cách hợp lý, kiểm

soát và theo dõi chặt chẽ thì heparin cũng gây nhiều biến chứng nguy hiểm như chảy máu, giảm tiểu cầu ,,.

Khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai trong những năm gần đây

đã áp dụng kỹ thuật ECMO thường xuyên cho bệnh nhân cho thấy có hiệu quả cao, góp phần cứu sống nhiều bệnh nhân nặng Phương pháp chông đông được lựa chọn là sử dụng heparin không phân đoạn, nhưng hiệu quả chống đông và các biến chứng của heparin trong kỹ thuật ECMO vẫn chưa được đánh giá một cách cụ thể Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét tác dụng chống đông của heparin trong ECMO tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai

2 Nhận xét biến chứng do sử dụng heparin trong ECMO.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Kỹ thuật ECMO

Trao đổi oxy qua màng - Extracorporeal Membrane Oxygenation

(ECMO) là kỹ thuật được cải tiến từ máy tuần hoàn ngoài cơ thể trong phẫu thuật tim hở Phụ thuộc vào đường vào là tĩnh mạch - tĩnh mạch hay tĩnh mạch - động mạch mà ECMO dùng để hỗ trợ chức năng tim, chức năng phổi hay cả hai

1.1.1 Lịch sử ECMO

Năm 1972, Donald Hill đã báo cáo việc áp dụng ECMO thành công đầu tiên ở một bệnh nhân chấn thương trẻ tuổi có hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS) nặng Sau đó là các báo cáo thành công khác, một nghiên cứu ngẫu nhiên tiến cứu được bảo trợ bởi NIH (NIH-sponsored prospective randomized

trial) đã so sánh thông khí nhân tạo truyền thống với thông khí nhân tạo được

bổ sung trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể tĩnh mạch - động mạch

(VA-ECMO) ở 90 bệnh nhân có ARDS Được công bố vào năm 1979, chỉ có 4 bệnh nhân (9%) trong mỗi nhóm là sống sót và ECMO không cho thấy được

là có lợi ích sống còn

Năm 1986, Gattinoni và các đồng nghiệp đã báo cáo việc áp dụng kỹ thuật hỗ trợ ngoài cơ thể tĩnh mạch - tĩnh mạch dòng thấp (low - flow veno -

venous extracorporeal support) hay còn gọi là đào thải carbon dioxide (CO2)

ngoài cơ thể (extracorporeal carbon dioxide removal hoặc ECCO 2 R) với thông khí nhân tạo tần số thấp đã cho kết quả tỷ lệ sống sót đạt 49% ở nhóm bệnh nhân ARDS nặng Cải thiện tỷ lệ sống sót ấn tượng này, so với kết quả của nghiên cứu NIH (NIH-sponsored prospective randomized trial), đã khơi

dậy mối quan tâm tới kỹ thuật thỗ trợ ngoài cơ thể (extracorporeal support)

Trong thập kỷ sau, nhiều tiến bộ đã được thực hiện trong kỹ thuật ECMO, và nhiều loạt trường hợp đã báo cáo lợi ích của trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể tĩnh mạch - tĩnh mạch dòng cao (high - flow veno-venous

ECMO) ở bệnh nhân giảm oxy máu dai dẳng mặc dù đã được hỗ trợ thông khí tối đa

Năm 2009, một nghiên cứu đa trung tâm tại Anh đã chọn ngẫu nhiên

180 bệnh nhân có ARDS nặng để điều trị theo phương pháp truyền thống hoặc giới thiệu đến trung tâm chuyên khoa để điều trị bằng trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể tĩnh mạch - tĩnh mạch (veno - venous ECMO hoặc VV -

ECMO) Sau 6 tháng, bệnh nhân điều trị tại các trung tâm được giới thiệu tới

có nhiều khả năng sống sót mà không có di chứng (63%) hơn những bệnh nhân được điều trị theo phương pháp truyền thống (47%)

Kinh nghiệm trong vụ dịch cúm A/H1N1 năm 2009 - 2010 đã chứng minh rằng VV - ECMO có lợi ích rõ ràng cho những bệnh nhân không đáp ứng với các biện pháp điều trị truyền thống ,,,

1.1.2 Các phương thức ECMO

1.1.2.1 VV - ECMO

Hình 1.1: Tuần hoàn VV- ECMO

N Engl J Med 2011;365:1905-1914

VV- ECMO phương thức hỗ trợ cho phổi, máu thường đi vào hệ tuần hoàn trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể qua một ống thông (catheter) lớn

được đặt qua da vào tĩnh mạch đùi và đi lên tĩnh mạch chủ dưới Máu trở về tĩnh mạch chủ trên qua một ống thông được luồn vào tĩnh mạch cảnh trong phải Các ống thông tiên tiến hiện nay cho phép máu được rút ra và trở về hệ tuần hoàn cơ thể qua cùng một vị trí tiếp cận mạch máu Các ống thông này được đặt qua tĩnh mạch cảnh trong phải và tiến vào phần trong gan của tĩnh mạch chủ dưới Ở BN đang VV - ECMO trao đổi khí chủ yếu được thực hiện

trong màng trao đổi oxy (oxygenator) của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể

hơn là ở trong phổi, hơn nữa nó rất có hiệu quả trong việc loại bỏ CO2 và duy trì PaO2 và pH trong giới hạn bình thường nhằm hỗ trợ cho phổi trong thời gian tổn thương nặng Khi oxy hóa máu đầy đủ, mục tiêu của thông khí nhân

tạo là giữ cho phế nang mở mà không gây hư tổn thêm cho phổi tổn thương.

1.1.2.2 VA - ECMO

VA - ECMO phương thức hỗ trợ cho tim, máu được lấy ra từ nhĩ phải

và các tĩnh mạch gần nhĩ phải sau đó máu được trả về động mạch chủ, VA - ECMO như là cầu nối giữa tim và phổi do vậy khác với VV - ECMO trong

VA - ECMO không bị dòng tuần hoàn quẩn Với ống thông đặt ngoại vi máu được dẫn ra từ đầu gần của tĩnh mạch lớn (thông qua tĩnh mạch đùi và tĩnh mạch cảnh) bằng cách mở mạch máu hoặc bằng phương pháp Seldinger và trả lại máu về động mạch chủ qua động mạch cảnh, động mạch nách hoặc động mạch đùi VA -ECMO bao gồm ống thông dẫn máu ra qua vòng tuần hoàn và máu được trao đổi khí qua thiết bị (oxygenator) nơi máu được trao đổi giàu oxy và đào thải CO2 sau đó máu được trả về hệ thống động mạch Cầu nối tim phổi qua da cũng là một thuật ngữ khác của VA - ECMO Cung lượng tim sinh ra bởi dòng máu phổi và dòng máu của động mạch chủ trong quá trình ECMO Chức năng tim có thể thay đổi từ không có đến có 1 phần trong các giai đoạn khác nhau của ECMO Áp suất khí oxy và CO2 của cung lượng tim

sẽ phản ánh sự trao đổi khí ở phổi và ưu thế phân bố khí đến mạch vành và tuần hoàn ở nửa trên cơ thể Bởi vì CO2 chỉ được lấy ra qua tuần hoàn phổi

Sự rối loạn phân bố của tuần hoàn trở về của hệ thống động mạch phụ thuộc vào kiểu VA - ECMO liên quan đến tuần hoàn ECMO và tuần hoàn của tim Áp suất khí của hệ thống tuần hoàn ECMO phản ánh tình trạng trao đổi khí qua màng oxy Trong trường hợp hỗ trợ VA - ECMO hoàn toàn (không có vai trò của tim) thì áp suất khí của hệ thống ECMO sẽ cung cấp cho hệ thống toàn mạch máu cơ thể, trong giai đoạn này trên sóng động mạch gần như là đường thẳng Khi mà chức năng tim hồi phục ta có thể thấy dao động của mạch trên sóng huyết áp động mạch và chính nó phản ánh mối quan hệ tuần hoàn của tim Với VA - ECMO đường trở về qua động đùi, trong trường hợp chức năng tim cải thiện thì

hệ thống động mạch vành và nửa trên người sẽ được cung cấp chủ yếu từ máu của tim trái do vậy ở những BN chức năng phổi kém sẽ dẫn đến sự rối loạn phân

bố máu ở nữa trên cơ thể do vậy ở những BN hỗ trợ VA - ECMO cần theo dõi tình trạng oxy máu qua động mạch ở tay phải Chênh lệch áp lực của VA - ECMO lớn hơn VV - ECMO do bản thân của áp lực hệ thống động và tĩnh mạch, kết quả là trong VA - ECMO cần phải đòi hỏi tốc độ bơm lớn hơn để đạt được sự hỗ trợ hoàn toàn Do vậy với hệ thống VA - ECMO sẽ làm hạn chế trong việc kết nối với máy lọc máu thông qua hệ thống tuần hoàn ECMO

Hình 1.2: Tuần hoàn VA - ECMO

Gaffney AM, wildhirt SM et al, extracoporeal life support.BMJ: 2010; 341:982-986.

1.1.3 Tuần hoàn ECMO và thiết bị

Về cơ bản, tuần hoàn ECMO bao gồm ống thông, hệ thống dây ECMO, bơm và màng trao đổi oxy

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo

Bơm cơ học có chiều dài của ống ¼ đến 5/8 inch (đường kính trong)

1.1.3.2 Màng ECMO

Từ những năm 1980 đến đầu năm 2000 các trung tâm đã sử dụng màng silicone hoặc màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng polypropylence trong tuần hoàn ECMO Mặc dù các loại oxygenator này ưu điểm hơn hẳn oxygenator dạng bong bóng hoặc đĩa Thế hệ mới nhất của màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng được làm bằng polymethylpentene (PMP) Không giống như sợi polypropylence, màng PMP tách hoàn toàn giai đoạn máu và khí Màng trao đổi PMP được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu, Úc và Newzeland và gần đây cũng đã được chấp thuận tại Mỹ Màng PMP có nhiều ưu điểm hơn các loại màng khác như dễ sử dụng, tuổi thọ màng lâu hơn, giảm nguy cơ tan máu, giảm nguy cơ giảm tiểu cầu cũng như trao đổi oxy tốt hơn Những công nghệ

kỹ thuật tốt hơn bao gồm phủ lớp thuốc sinh học tương thích trên màng giúp hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối và giảm nguy cơ gây phản ứng viêm.Hiện tại khoa HSTC sử dụng một trong hai vòng tuần hoàn và màng trao đổi khí đó là màng CAPIOX EBS (Terumo) và màng Quadrox ID Adult (Maquet), chúng có đặc tính như sau:

CAPIOX EBS Quadrox ID Adult

Hiệu quả diện tích màng trao đổi khí 2,5m2 1,8 m2

Tốc độ vòng quay tối đa 3000 vòng/phút

Hình 1.4: Màng ECMO (hãng Terumo)

1.1.3.3 Ống thông ECMO

Ống thông được thiết kế để sao cho dòng lớn nhất mà làm gây tổn thương tế bào máu ít nhất Chất liệu: chất liệu làm ống thông phải dẻo và không bị biến dạng Ống thông dẻo quá có thể dễ bị xoắn, gập làm cản trở dòng chảy Ống thông cản tia X nên có thể kiểm tra lại vị trí trên XQ

Hình 1.5: Ống thông đường vào tĩnh mạch

Hình 1.6: Ống thông đường vào động mạch

Lớp ngoài của ống thông: máu tiếp xúc với vật liệu nhân tạo sẽ hoạt hóa quá trình đông máu và hệ thống bổ thể, hệ thống Kalikrein - kinnin, bạch cầu

và tiểu cầu Do đó lớp áo ngoài của ống thông cần ngăn ngừa hình thành fibrin ở ngoài ống thông và hình thành cục máu đông Một số lượng nhỏ huyết khối có thể ảnh hưởng đến dòng chảy đặc biệt khi ống thông đặt vào mạch máu nhỏ, hẹp hoặc khi lỗ bên hút máu ra của ống thông bị bít tắc sẽ ảnh hưởng đến dòng máu hút ra Ống thông hiện đại có lớp áo sinh học làm giảm sự hoạt hóa của quá trình tắc mạch Lớp áo heparin làm giảm quá trình viêm nhưng lại làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) do vậy ống thông có lớp áo bivalirudin , và para - methoxyethylamphetamine được ra đời để thay thế, ống thông này vừa làm giảm được phản ứng viêm thông qua bradykinin, bạch cầu đơn nhân đồng thời cũng khắc phục được quá trình giảm tiều cầu so với ống thông có lớp áo là heparin Tiếp đến những lớp áo sinh học mới hơn đã ra đời được phát triển để tương thích hơn với lớp nội mạc mạch máu Ống thông đã được phủ một lớp bên ngoài có chứa các nhóm để đẩy các protein điện tích âm

và tiểu cầu đồng thời tạo ta một lớp điện tích âm giữa máu và bề mặt của ống thông do vậy nó giảm được nguy cơ tắc mạch cho bệnh nhân Khoa HSTC hiện đang dùng ống thông của hãng Terumo có đặc tính như vậy

Kích thước ống thông vào tĩnh mạch: cỡ 21F có chiều dài 37cm

Kích thước ống thông vào động mạch: cỡ 16,5 F có chiều dài 15cm

Máy ECMO khoa HSTC dùng là máy của hãng Terumo và Maquet

+ Sốc tim do nhồi máu cơ tim cấp.

+ Sốc tim do ngộ độc các thuốc chống loạn nhịp đặt máy tạo nhịp không

hiệu quả, các thuốc ức chế co bóp cơ tim

- Sau ngừng tuần hoàn hoặc dùng để cai máy tim phổi nhân tạo sau phẫu thuật tim

b Chống chỉ định

- Chống chỉ định trong các trường hợp sốc tim không thể hồi phục như sốc tim do: nhồi máu cơ tim có biến chứng thủng cơ tim, đứt giây chằng van tim gây sa van, phình tách động mạch

-Tuổi cao, béo phì, đột quỵ não, bệnh nền mạn tính với tiên lượng xấu

1.1.4.2 VV - ECMO

a Chỉ định

ARDS có giảm oxy máu dai dẳng không đáp ứng với các biện pháp thông khí nhân tạo tối ưu (sử dụng chiến lược bảo vệ phổi Vt thấp, PEEP cao):

+ Trong vòng 3 giờ: PaO2/FiO2 < 50 với FiO2 > 80%

+ Hoặc trong vòng 6 giờ: PaO2/FiO2 <80 với FiO2 > 80% với pH < 7.25( tần số máy thở 35l/ph) với P plat < 32 cmH2O

+ Cân nhắc chỉ định ECMO khi PaO2/FiO2 < 100 với PEEP ≥ 10cmH2O

để chuyển đến các đơn vị sẵn sàng tiến hành ECMO

b Chống chỉ định

- Tuổi cao, có bệnh lý nặng từ trước

- Chống chỉ định sử dụng thuốc chống đông

- Suy đa phủ tạng không thể cải thiện với ECMO

- Tổn thương thần kinh không hồi phục

-Thông khí nhân tạo > 7 ngày

1.1.5 Biến chứng của ECMO

- Liên quan đến hệ thống ECMO: tan máu, suy bơm/ngừng bơm, tuột canuyn, vỡ hệ thống dây ECMO, tắc mạch khí, tắc màng/vỡ màng

- Liên quan đến bệnh nhân: thiếu máu chân đặt catheter động mạch, nhiễmkhuẩn tại chỗ và toàn thân, huyết khối tại chỗ, chảy máu, mất cân bằng tưới máu nửa người trên

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu.

Cầm máu là ngăn cản sự chảy máu Khi mạch máu bị tổn thương, quá trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm soát hết sức chặt chẽ Quá trình cầm máu được thực hiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đông máu, tan cục máu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn ,,,

1.2.1.1 Co mạch

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạn chế chảy máu ra khỏi thành mạch Mạch máu bị tổn thương càng nhiều thì mức độ co mạch càng mạnh Sự co mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiều phút hoặc thậm chí đến vài giờ Trong thời gian này sẽ diễn ra sự hình thành nút tiểu cầu và đông máu

b Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động

Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ được hoạt hoá Nó phình to

ra, thò các chân giả và giải phóng một lượng lớn ADP, thromboxan A2, serotonin (hình 1.7)

Hình 1.7: Hiện tượng giải phóng của tiểu cầu

c Kết tụ tiểu cầu

ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu cầu Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lại giải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá

và dính thêm lớp tiểu cầu khác

Cứ như vậy, các lớp tiểu cầu kế tiếp nhau dính vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu (hình 1.8)

Tuy nhiên, nút tiểu cầu là một nút cầm máu lỏng lẻo, nó chỉ hiệu quả đối với các thương tổn nhỏ của thành mạch Nếu tổn thương mạch máu lớn hơn, cần phải có cục máu đông phối hợp để cầm máu

Hình 1.8: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu

Quá trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếu tố fibrinogen, fibronectin ,,,

1.2.1.3 Quá trình đông máu

Bình thường, máu trong lòng mạch luôn ở dạng lỏng Tuy nhiên, khi mạch máu bị tổn thương hoặc máu chảy ra khỏi cơ thể, máu sẽ chuyển sang dạng đặc Quá trình máu chuyển từ dạng lỏng sang dạng đặc được gọi là quá trình đông máu Quá trình này cần có sự tham gia của các yếu tố đông máu

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

Yếu tố Chức năng Nơi sản xuất Phụ thuộc

vitamin K

Thời gian bán hủy (giờ)

Yếu tố I (Fibrinogen) Cơ chất đông máu Tế bào gan Không 90-120 Yếu tố II (Prothrombin) Zymogen Tế bào gan Có 48-120 Yếu tố V (Proaccelerin) Đồng yếu tố Tế bào gan Không 12-24 Yếu tố VII (Proconvertin) Zymogen Tế bào gan Có 2-6

Đồng yếu tố Tế bào gan Không 150

(*) PTA (plasma - thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết

tương

(**) HMWK (high molecular weigh kininogen) kininogen trọng lượng phân tử cao

Quá trình đông máu là một chuỗi các phản ứng xảy ra liên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúc tác cho phản ứng sau

Đông máu được chia thành 3 giai đoạn như sau:

a Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase

Prothrombinase được hình thành theo 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh

Đường ngoại sinh

Co mạch

Hóa ứng động tiểu cầu

Yếu tố mô

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ quá trình đông máu.

 Con đường ngoại sinh

Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (là thromboplastin tổ chức, thành phần gồm có phospholipid và lipoprotein) được giải phóng từ bề mặt các tế bào tổ chức tổn thương ngoài thành mạch Yếu tố III sẽ hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) cùng với thromboplastin

tổ chức và Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X

Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố

Va cùng với sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh xảy ra rất nhanh, khoảng 15 giây

 Con đường nội sinh

Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị tổn thương hoặc máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn thương) Điều này dẫn đến sự hoạt hoá yế tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng này cần

có kininogen và kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIa trong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa cùng với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu

sẽ hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố Va cùng sự có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh xảy ra chậm hơn, khoảng 1 - 6 phút

b Giai đoạn thành lập thrombin

Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca2+ chuyển prothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây Tiểu cầu cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển prothrombin thành thrombin

Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giải protein thực sự, nó chuyển prothrombin thành thrombin Một khi thrombin được hình thành, nó sẽ hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII Hai yếu tố này càng thúc đẩy tác dụng của yếu tố Xa tạo nên sự điều hoà ngược dương tính

Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tác động lên chính prothrombin để tăng tạo thrombin Ngoài ra, nó còn thúc đẩy quá trình hoạt hoá các yếu tố IX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu

Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát quá trình điều hoà ngược dương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đông máu tiếp tục phát triển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại

c Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông

Thrombin vừa hình thành sẽ cùng với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành các phân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân này nối với

nhau tạo thành các sợi fibrin để từ đó hình thành mạng lưới của cục máu đông Lúc đầu, các cầu nối giữa các fibrin là cầu nối hydro lỏng lẻo nên cục máu đông yếu, dễ tan rã Sau vài phút, nhờ sự có mặt của yếu tố ổn định fibrin, các cầu nối đồng hoá trị thay thế cầu nối hydro, đồng thời có thêm các dây nối chéo giữa các sợi fibrin kế cận tạo nên mạng lưới fibrin bền vững Mạng lưới này giam giữ các hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông.

Sau khi hình thành được khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông sẽ co lại

và tiết ra một chất dịch gọi là huyết thanh

Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trong việc co cục máu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin và myosin Các tiểu cầu này còn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận Ngoài ra, sự co cục máu này còn được thúc đẩy bởi thrombin và Ca2+ được tiết ra từ các kho dự trữ trong tiểu cầu Cuối cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn ,,,

1.2.1.4 Giai đoạn tan cục máu đông – hình thanh mô xơ

Sau khi cục máu đông hình thành, quá trình sau đó sẽ diễn tiến theo 2 cách sau:

a Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đông

Các cục máu đông hình thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bị xâm lấn bởi các nguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo vết thương để cầm máu vĩnh viễn

b Tan cục máu đông

Các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của hệ thống tan máu, sau đó tổ chức sẹo mới hình thành Quá trình tan máu liên quan đến yếu

tố plasminogen

Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặt trong huyết tương, do gan sản xuất, có trọng lượng phân tử khoảng 92.000

Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông hình thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó Dưới tác dụng của yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t - PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin có tác dụng tiêu protein Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan

ra Yếu tố t-PA được tổ chức tổn thương hoặc tế bào nội mạc tiết ra khoảng

1 ngày (hoặc muộn hơn) sau khi cục máu đông hình thành Ngoài ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hoá plasminogen thành plasmin

1.2.1.5 Điều hòa quá trình đông máu

a Điều hòa khi bình thường

- Bình thường, sự đông máu trong lòng mạch không xảy ra là nhờ:

+ Máu luôn luôn lưu thông trong hệ thống tuần hoàn

+ Sự trơn láng của nội mạc

+ Lớp glycocalyx, một chất mucopolysaccharide có ở mặt trong nội mạc,

có tác dụng đẩy các yếu tố đông máu và tiểu cầu bám vào nội mạc

+ Không có các yếu tố khởi phát đông máu

- Quá trình đông máu sẽ xảy ra trong các trường hợp bệnh lý sau đây:

+ Nội mạc bị tổn thương, mất sự trơn láng

+ Sự lưu thông của máu trong hệ thống tuần hoàn bị trở ngại

+ Xuất hiện các yếu tố khởi phát đông máu

b Điều hòa khi đông máu xảy ra

Đông máu là một cơ chế tự bảo vệ của cơ thể Tuy nhiên, một khi đã phát động thì đông máu có nguy cơ lan rộng và sẽ trở nên nguy hiểm Vì vậy, bên cạnh cơ chế đông máu, trong cơ thể còn có cơ chế chống đông để hạn chế quá trình đông máu lan rộng Cơ chế điều hòa này thông qua việc

khống chế các chất đông máu đã được hoạt hóa bằng cách hòa loãng chúng trong tuần hoàn rồi bất hoạt chúng bằng những chất ức chế trong huyết tương hay trong tế bào Các chất ức chế này là các protein và đa số do gan sản xuất.

- Fibrin: Sau khi hình thành, fibrin sẽ hấp thụ một phần thrombin.

- Antithrombin III

Antithrombin III bất hoạt được nhiều yếu tố đông máu: thrombin, IXa,

Xa, XIa, XIIa do tạo với các chất này một phúc hợp làm mất tác dụng của chúng Tác dụng của antithrombin III tăng lên vài ngàn lần khi có mặt của heparin

- Heparin

Bản thân heparin không có tác dụng chống đông hoặc chỉ có rất ít, nhưng khi kết hợp với antithrombin III nó sẽ làm tăng tác dụng chống thrombin của antithrombin III lên vài ngàn lần

- Protein C

Bình thường lưu hành trong máu dưới dạng tiền chất không hoạt động Nhưng khi thrombin xuất hiện trong máu, protein C sẽ được hoạt hóa và bất hoạt các yếu tố Va và VIIIa

α2-macroglobulin ức chế tác dụng của thrombin và kallikrein

1.2.1.6 Một số rối loạn đông cầm máu

a Suy giảm quá trình cầm máu

 Bất thường về thành mạch

- Tổn thương thành mạch do miễn dịch

- Tổn thương thành mạch do nhiễm trùng

- Thiếu vitamin C

 Do bất thường về tiểu cầu

- Giảm số lượng tiểu cầu

- Giảm chất lượng tiểu cầu: hội chứng Bernard-Soulier, bệnh Glanzmann

- Bệnh Hemophilia (bệnh ưa chảy máu)

Do thiếu các yếu tố đông máu VIII hoặc IX Bệnh nhân bị xuất huyết sau chấn thương, có khi là chấn thương rất nhẹ không nhận biết được

- Thiếu các yếu tố đông máu vì tiêu thụ quá mức do đông máu rải rác trong lòng mạch

Do sự hiện diện của các mô chết hoặc tổn thương trong cơ thể, hoặc có thể gặp trong sốc nhiễm khuẩn (do vi khuẩn hoặc nội độc tố của nó) Đặc trưng của bệnh là triệu chứng chảy máu do các yếu tố đông máu đã bị sử dụng trong quá trình đông máu rải rác, không còn đủ để duy trì cầm máu

Hoạt hóa hệ thống đông máu trong ECMO có thể được kích hoạt bởi các cơ chế phụ thuộc vào vật liệu và cơ chế không phụ thuộc vật liệu.

Hoạt hóa hệ thống đông máu phụ thuộc vào vật liệu:

+ Sự tiếp xúc giữa máu và bề mặt các vật liệu như canuyn, màng lọc ECMO sẽ hoạt hóa hệ thống đông máu Phản ứng đầu tiên khi máu tiếp xúc xúc với chất liệu lạ, vật liệu sẽ tiếp xúc với protein của máu, và chính điều này tạo ra một lớp protein trên bề mặt của hệ tuần hoàn và màng ECMO mà thành phần chủ yếu là fibrinogen, albumin và γ globulin Lớp protein bề mặt ban đầu phần lớn là protein thông qua bề mặt kỵ nước của vật liệu và vị trí ưa nước của fibrinogen Một khi fibrinogen gắn vào bề mặt vật liệu nó sẽ kích hoạt tiểu cầu dính vào các vị trí gắn của fibrinogen Mặt khác các tế bào máu như fibroblast, bạch cầu, và thậm chí hồng cầu cũng tham gia vào lớp bề mặt protein này, fibrinogen được cho là protein đầu tiên của lớp bề mặt này (hình 1.9)

Hình 1.9: Phản ứng của máu với màng ECMO

Reynolds MM The artificial endothelium Organogenesis 2011; 7: 42-9

+ Đồng thời hệ thống đông máu sẽ được kích hoạt qua con đường nội sinh, yếu tố XII (Hageman factor) được hoạt hóa bởi yếu tố XII hoạt hóa dẫn đến hoạt hóa tiền kallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao và yếu tố XI,

tiếp theo là hoạt hóa yếu tố IX, X và prothombin (yếu tố II) để tạo thành

thrombin (yếu tố II hoạt hóa) (sơ đồ 1.2) Hoạt hóa hệ thống đông máu phụ

thuộc vào bản chất của vật liệu, hiện nay tất các các thiết bị của ECMO đều

có lớp bề mặt phủ lớp tương thích sinh học để hạn chế quá trình phản ứng này Các biện pháp tương thích sinh học bề mặt hiện nay phần lớn dựa trên liên kết bề mặt của phân tử heparin Lớp nội mạc tự nhiên của vật liệu chứa heparin giống phân tử gọi là glycosaminoglycans (GAGs), góp phần vào tính chất chống đông của lớp nội mạc Hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể cũng dựa vào liên kết bề mặt với heparin để giảm hoạt hóa hệ thống đông máu và ngăn ngừa sự bám dính của tiểu cầu cũng như đảm bảo số lượng tiểu cầu ,,,

Sơ đồ 1.2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh

- Yếu tố mô và sản sinh thrombin:

Việc sản xuất ra thrombin do vật liệu tiếp xúc với máu ít hơn nhiều so

với thrombin sản xuất ra trong quá trình chạy tuần hoàn ngoài cơ thể ,, Thực tế yếu tố quyết định kích hoạt sản sinh ra thrombin là yếu tố mô (TF) Yếu tố mô hòa tan giải phóng ra do phá hủy lớp nội mạc tế bào và sự giải phóng yếu tố này tăng cao trong quá trình phẫu thuật Thêm vào đó yếu tố mô liên kết tế bào được giải phóng bởi màng ngoài tim, ngoại mạc, cơ tim và xương Trong phẫu thuật tim với hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể tế bào máu nhỏ từ trung thất rất giàu yếu tố mô, yếu tố này tái xâm nhập vào máu và đi vào hệ tuần hoàn là nhân tố chính để hình thành thrombin ,, Gần đây hệ thống hoạt hóa đông máu được làm sáng tỏ, ban đầu một lượng nhỏ thrombin được hình thành sau khi yếu tố mô được giải phóng Tiếp theo thrombin hoạt hóa tiểu cầu qua các receptors PAR (giai đoạn khuếch đại) dẫn đến một lượng lớn thrombin được hình thành trên bề mặt tiểu cầu Cuối cùng dẫn đến fibrinogen chuyển thành fibrin (đơn phân) và được ổn định thành các lưới fibrin bởi yếu tố XIII Không giống như trong phẫu thuật, trong khi chạy ECMO các chuỗi phản ứng hoạt hóa đông máu trên bị giới hạn bởi không có mặt liên tục của yếu tố mô hòa tan

và yếu tố mô liên kết Do đó lượng thrombin hình thành ít hơn Trong chạy ECMO không hình thành thrombin cấp tính như trong mổ tim dùng hệ thống tuần hoàn ngoại cơ thể nhưng trong quá trình chạy ECMO thường kéo dài từ vài ngày đến vài tuần tạo điều kiện hình thành thrombin mạn tính Thêm vào

đó các yếu tố như phản ứng viêm, nhiễm trùng sẽ kích hoạt bạch cầu giải phóng ra yếu tố mô

- Hệ thống ly giải fibrin:

Khi thrombin được hình thành sẽ đến giai đoạn tiền tan huyết khối, phản ứng sinh lý này sẽ hoạt hóa hệ thống phân giải fibrin, plasminogen được chuyển thành plasmin thông qua giải phóng chất hoạt hóa plasminogen của mô

từ tế bào nội mạc và urokinase từ đại thực bào của tuần hoàn và fibroblasts hoặc streptokinase của vi khuẩn Plasmin bị chặt thành fibrin và giải phóng ra

các sản phẩm giáng hóa của fibrin Trong quá trình chạy ECMO, hậu quả của việc hình thành thrombin mạn tính, quá trình tăng phân hủy fibrin có thể xảy ra

và là một trong những nguyên nhân dẫn đến chảy máu

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO

1.3.1 Heparin không phân đoạn.

Dùng chống đông trong ECMO để kiểm soát hình thành fibrin để hạn chế nguy cơ huyết khối và chảy máu Hầu hết các trung tâm đều sử dụng heparin không phân đoạn để chống đông trong ECMO Heparin được truyền liên tục trước màng trao đổi oxy ,

Hình 1.10: Sử dụng heparin trong ECMO

Am J Clin Pathol December 2010 vol 134 no 6 950-954

1.3.1.1 Nguồn gốc

- Heparin được phân lập năm 1916 bởi McLean

Áp lực trước màng

Áp lực sau màng Máu ra Máu về

Heparin

- Heparin được sản xuất từ tế bào Mast.

- Heparin là một mucopolysaccharid được tạo thành từ một lượng cõn bằng D-glucosamin và acid uranic, trọng lượng phõn tử từ 3.000 – 30.000 kD trong đú cú 40 phõn tử glucose cấu trỳc như hỡnh 1.5, ,,

- Heparin chứa vài nhúm sulphat nờn nú mang điện tớch õm

- Khi được giải phúng cựng histamin nú nhanh chúng bị phỏ hủy bởi đại thực bào

Hỡnh 1.11: Cấu trỳc heparin.

1.3.1.2 Cơ chế tỏc dụng

- Tỏc dụng chống đụng nhờ gắn vào antithrombin III (phần lớn hơn)

và làm tăng tỏc dụng của antithrombin III lờn 1000 lần Phức hợp heparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đụng mỏu như thrombin, yếu tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa (sơ đồ 1.3) Phần nhỏ chủ yếu ức chế yếu tố

Xa

Tổn thương thành mạch

Hoạt hoá

do tiếp xúc

Đường nội sinh

Đường ngoại sinh

Co mạch

Hoá ứng động tiểu cầu

Đôngmáu

Đường chung

Nút tiểu cầu

Tổn thương mô

Yếu tố mô

Heparin Antithrombin III

Đường ngoại sinh

Co mạch

Húa ứng động tiểu cầu

Yếu tố mụ

Heparin Antithrombin III

Sơ đồ 1.3: Cơ chế tác dụng chống đông của heparin

- Heparin làm giảm kết dính của tiểu cầu với các tế bào nội mạch và tạo liên kết với bề mặt vật liệu của hệ tuần hoàn ngoài cơ thể cũng như màng trao đổi oxy để giảm hoạt hóa hệ thống đông máu, ngăn ngừa sự bám dính của tiểu cầu lên bề mặt vật liệu do đó ngăn ngừa hình thành cục máu đông trong màng trao đổi oxy

+ Tiêm dưới da: liều khởi đầu cần cao hơn 10% so với liều tiêm tĩnh mạch

- Thời gian bán thải ngắn, phụ thuộc liều:

+ Liều 100 UI/kg, thời gian bán thải là 1 giờ

+ Liều 400 UI/kg, thời gian bán thải là 2,5 giờ.

+ Liều 800 UI/kg, thời gian bán thải là 5 giờ.

+ Với liều trong ECMO thời gian bán thải khoảng 30 phút

+ Thời gian bán thải kéo dài trong suy thận và bệnh lý mạn tính.

- Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng không chuyển hóa

- Một đơn vị heparin là lượng heparin có thể chống đông được 1ml huyết tương cừu (được chống đông bằng citrate sau và đó bù canxi) trong 1 giờ

- Đối kháng đặc hiệu bởi protamine sulfate

+ Cơ chế tác dụng: protamin sulfat là một protein đơn giản có trọng

lượng phân tử thấp, chứa nhiều arginin và có tính base mạnh Khi dùng đơn độc, thuốc có tác dụng chống đông máu yếu Nhưng khi có mặt heparin (là chất chống đông máu có tính acid mạnh) có sự tạo thành một phức hợp vững bền không có hoạt tính và tác dụng chống đông máu của cả 2 chất đều mất, do protamin gây phân ly phức heparin - antithrombinIII

+ Liều lượng và cách sử dụng: protamin sulfat được dùng để tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch với tốc độ 5 mg/phút (không vượt quá 50 mg trong khoảng 10 phút) Liều protamin dùng tùy thuộc vào liều heparin, đường dùng và thời gian kể từ khi bắt đầu dùng heparin Cứ 1 mg protamin trung hòa xấp xỉ 100 IU heparin còn lại trong cơ thể Tuy nhiên mỗi lần không tiêm quá 50 mg protamin Vì nồng độ của heparin ở trong máu giảm rất nhanh nên liều dùng của protamin cũng phải giảm nhanh theo thời gian đã trải qua kể từ khi tiêm heparin Ví dụ nếu sau khi tiêm heparin tĩnh mạch được 30 - 60 phút thì chỉ cần dùng 1/2 liều protamin qui định Nếu sau

2 giờ thì chỉ cần dùng 1/4 liều protamin qui định Nếu tiêm heparin sâu dưới

da, 1 mg protamin sulfat trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 -

50 mg, tiêm tĩnh mạch chậm và tiếp theo truyền nhỏ giọt để trung hòa trong 8

- 16 giờ Phải điều chỉnh liều protamin sulfat theo thời gian gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) Protamin sulfate cũng là một chất chống đông có tác dụng lên tiểu cầu, fibrinogen và một số yếu tố đông máu khác, vì vậy có thể gây chảy máu thêm nếu dùng quá liều cần thiết ,,,.

1.3.1.4 Các xét nghiệm theo dõi đông máu khi dùng heparin trong ECMO:

- Thời gian đông máu hoạt hóa- Activated Clotting Time (ACT) :

+ Xét nghiệm ACT được giới thiệu đầu tiên bởi Hattersley vào năm

1966 và đưa vào sử dụng lâm sàng vào giữa năm 1970 Nó được dùng để theo dõi đông máu khi dùng liều cao heparin không phân đoạn trong quá trình thông tim; tim phổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu; ECMO

và lọc máu

+ Nguyên lý: Xét nghiệm được thực hiện ngay tại giường bệnh, lấy máu toàn phần sau màng trao đổi oxy cho ống nghiệm chứa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) nhưng không chứa yếu tố thay thế yếu tố 3 tiểu cầu (cephalin) + Khi dùng heparin ACT kéo dài

+ Ưu điểm của xét nghiệm ACT:

• Có thể thực hiện ngay tại giường bệnh

• Cho kết quả nhanh chỉ sau vài phút

• Chi phí thấp hơn so với xét nghiệm APTT

• Một lợi thế của xét nghiệm ACT so với APTT là theo dõi được heparin ở liều cao (>1UI/ml) trong trường hợp can thiệp mạch; tim phổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu còn APTT thường bị kéo dài vượt quá mức đo được

+ Nhược điểm có nhiều yếu tố làm sai lệch kết quả xét nghiệm:

• S ố lượng tiểu cầu và chức năng tiểu cầu giảm, đây là nhược điểm lớn nhất vì ở bệnh nhân chạy ECMO thường có giảm tiểu cầu do

tiểu cầu bị tiêu thụ trong quá trình chạy ECMO và heparin cũng làm giảm tiểu cầu

• Các trường hợp có điều trị hạ thân nhiệt

• Thiếu hụt các yếu tố đông máu như các yếu tố: VIII, IX, X, XI, XII

- Các xét nghiệm đông máu khác :

+ Cách lấy mẫu máu làm xét nghiệm: lấy 5ml máu sau màng trao đổi oxy cho vào ống nghiệm có sẵn chất chống đông natri citrate 3,8% với tỷ lệ 1/10 Những bệnh phẩm không đáp ứng được tiêu chuẩn bị loại bỏ khỏi mẫu nghiên cứu Mẫu bệnh phẩm cần được làm xét nghiệm ngay sau khi lấy, tối đa trong vòng 4 giờ sau khi lấy

+ Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa - Activated Partial

Thromboplasin Time (APTT)

• Nguyên lý: là thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa sau khi ủ với một lượng thừa Kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thay thế yếu tố 3 tiểu cầu)

• Kết quả: Trị số bình thường : APTTs 25-25s, APTT bệnh/chứng (rAPTT) từ 0.8-1.2, APTT kéo dài khi rAPTT > 1.25; Thường gặp trong giảm đông đường đông máu nội sinh do thiếu hụt yếu tố đông máu (Hemophilia…) hoặc do chất kháng đông lưu hành (lupus ban đỏ, bệnh Leukemia cấp, điều trị heparin…)

• Ưu điểm:

 Đánh giá chính xác các yếu tố của đường đông máu nội sinh

 Điều kiện hoạt hóa yếu tố tiếp xúc cũng như số lượng, chất lượng tiểu cầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm

• Nhược điểm:

 Thường phải thực hiện tại một phòng thí nghiệm trung tâm, mặc dù

đã có thiết bị đầu giường nhưng chưa được áp dụng rộng rãi