DỊCH tễ học, NGUYÊN NHÂN và đặc điểm BỆNH học u mô đệm ĐƯỜNG TIÊU hóa

Từ đây đã mở ra một cuộc cách mạng trong chẩn đoáncũng như điều trị u mô đệm đường tiêu hóa Hiện nay, chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa cần dựa vào triệu chứnglâm sàng, các xét nghiệm cậ

ĐỖ HÙNG KIÊN

DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC U MÔ ĐỆM

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2016

ĐỖ HÙNG KIÊN

DỊCH TỄ HỌC, NGUYÊN NHÂN VÀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC U MÔ ĐỆM

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu

Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh u mô đệm đường tiêu hóa ác tính bằng Glivec (Imatinib) tại Bệnh viện K”

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62720149

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

I DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 3

1.1 Dịch tễ học 3

1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 3

II CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH 6

2.1 Lâm sàng 6

2.1.1 Giai đoạn sớm 6

2.1.2 Giai đoạn tiến triển 6

2.1.3 Vị trí gặp u mô đệm đường tiêu hóa 7

2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng 8

2.2.1 Nội soi ống tiêu hóa 8

2.2.2 Siêu âm nội soi 9

2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính (CT - scanner) ổ bụng 11

2.2.4 Chụp cộng hưởng từ - MRI ổ bụng 12

2.2.5 PET-CT scan 13

2.2.6 Các phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm 14

III MÔ BỆNH HỌC, HÓA MÔ MIỄN DỊCH VÀ BỆNH HỌC PHÂN TỬ U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA 15

3.1 Mô bệnh học 15

3.1.1 Đại thể 15

3.1.2 Vi thể u mô đệm đường tiêu hóa 16

3.2 Hóa mô miễn dịch 19

3.3 Bệnh học phân tử u mô đệm đường tiêu hóa 21

3.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation 21

3.3.2 Đột biến PDGFR alpha 23

IV CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN 24

V YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN ĐỘ NGUY CƠ 25

5.1.2 Phân chia giai đoạn TNM 26

5.1.3 Khối u phá vỡ vỏ - Tumor rupture 27

5.1.4 Biểu hiện kiểu gen của khối u và tình trạng đột biến 27

5.1.5 Đột biến gen K-ras và leiomyosarcoma 27

5.2 Phân độ nguy cơ tái phát 28

5.2.1 Hệ thống phân loại NIH 28

5.2.2 Hệ thống phân loại AFIP 28

5.2.3 Hệ thống phân loại NIH cải biên 29

VI CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT 30

VII ĐIỀU TRỊ 31

7.1 Nguyên tắc điều trị 31

7.2 Điều trị tại chỗ 32

7.2.1 Nguyên tắc điều trị phẫu thuật 32

7.2.2 Điều trị phẫu thuật theo vị trí 34

7.3 Điều trị bổ trợ Imatinib 38

7.3.1 Đánh giá nguy cơ tái phát 39

7.3.2 Thời gian điều trị bổ trợ 42

7.3.3 Liều điều trị 42

7.3.4 Lợi ích điều trị bổ trợ 43

7.4 Điều trị tân bổ trợ Imatinib 46

7.4.1 Liều điều trị 46

7.4.2 Đánh giá đáp ứng 47

7.4.3 Thời gian điều trị 49

7.4.4 Điều trị sau phẫu thuật 49

7.5 Điều trị giai đoạn di căn, tái phát 50

7.5.1 Hiệu quả Imatinib trong điều trị GIST giai đoạn tiến xa 50

7.5.2 Vai trò phẫu thuật trong điều trị GIST giai đoạn tiến xa 54

8.1 Phẫu thuật nội soi trong điều trị u mô đệm đường tiêu hóa 60

8.2 Các TKIs khác 61

8.2.1 Sunitinib 61

8.2.2 Regorafenib 62

8.3 Vai trò xạ trị 63

KẾT LUẬN 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1.1 Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA 4

Hình 2.1 Hình ảnh nội soi u mô đệm dạ dày – GIST dạ dày 9

Hình 2.2 Hình ảnh GIST dạ dày trên nội soi và siêu âm nội soi 10

Hình 2.3 Hình ảnh khối u GIST trên CLVT ổ bụng 12

Hình 2.4 Hình ảnh PET-CT khối u GIST trước và sau điều trị Imatinib 14

Hình 3.1 Đại thể khối u GIST dạ dày 16

Hình 3.2 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào hình thoi 18 Hình 3.3 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp dạng biểu mô 19

Hình 3.4 Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA 23

Hình 7.1 Phẫu thuật cắt bán phần dạ dày, một phần gan, lách do GIST dạ dày xâm lấn 34

Hình 7.2 Hình ảnh khối u GIST trực tràng được điều trị tân bổ trợ Imatinib 9 tháng và phẫu thuật bảo tồn cơ thắt 38

Hình 7.3 Biểu đồ ước tính nguy cơ tái phát di căn 42

Hình 7.4 Hình ảnh PET-CT khối u GIST trước và sau điều trị Imatinib 47

Hình 7.5 Hình ảnh CT – scanner ổ bụng khối u GIST dạ dày trước và sau điều trị Imatinib 12 tháng 48

Hình 7.6 Hình ảnh CT – scanner ổ bụng tác dụng giữ dịch dưới da thành bụng 57

Hình 7.7 Nổi ban trên da do tác dụng phụ Imatinib 59

Biểu đồ 7.1 Lợi ích sống thêm không tiến triển điều trị bổ trợ Imatinib 44 Biểu đồ 7.2 Lợi ích sống thêm toàn bộ điều trị bổ trợ Imatinib 45 Biểu đồ 7.3 So sánh liều Imatinib và đột biến gen GIST tái phát di căn 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mô đệm đường tiêu hóa hay còn gọi u mô đệm dạ dày- ruột (GastroIntestinal Stroma Tumor – GIST) là khối u trung mô của đường tiêu hóa cónguồn gốc từ tế bào ở thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajai [1],[2] Bệnh chiếmkhoảng 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng1,5/100.000 dân [3],[4] Theo thống kê, hàng năm tại Hoa Kì có khoảng 5000

ca mới mắc [5] Trên thế giới, trước năm 1990, GIST thường được chẩn đoánnhầm là sarcoma phần mềm như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do tính chất

tế bào về vi thể của 2 loại này khá giống nhau Gần đây nhờ sự phát triển của

kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch và các nghiên cứu về gen, các nhà giảiphẫu bệnh đã tìm thấy sự đột biến của gen KIT, một gen tiền ung thư và tìm

ra sự bộc lộ kháng nguyên bề mặt CD-117 nên đã phân biệt được rõ loại bệnhnày [6],[7],[8],[9] Từ đây đã mở ra một cuộc cách mạng trong chẩn đoáncũng như điều trị u mô đệm đường tiêu hóa

Hiện nay, chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa cần dựa vào triệu chứnglâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp

vi tính, chụp cộng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm hóa

mô miễn dịch là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Các thông tin về vị trí,kích thước đại thể của khối u, hình ảnh vi thể của khối u đóng vai trò quantrọng để phân độ mức độ nguy cơ tái phát của bệnh [10],[11] Đây chính là cơ

sở để các nhà lâm sàng xây dựng kế hoạch điều trị cũng như tiên lượng chobệnh nhân Về mặt điều trị, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị triệt căncăn bản Đối với giai đoạn tiến triển di căn, điều trị toàn thân bằng thuốckháng tyrosin kinase (TKIs) – Imatinib lại đóng vai trò hết sức quan trọng màtrước kia các phương pháp hóa trị hay xạ trị đều không hiệu quả Chính bởihiệu quả của thuốc đối với giai đoạn tiến triển di căn, điều trị bổ trợ, điều trịtân bổ trợ bằng Imatinib cũng đã được áp dụng và cũng thu được kết quả

ngoạn mục Gần đây, các thuốc TKIs khác cũng lần lượt được ra đời và chứngminh có hiệu quả trong điều trị Hơn nữa, với tiến bộ ngành sinh học phân tử,các xét nghiệm đột biến gen cũng được áp dụng đánh giá khả năng đáp ứng,lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân nhằm đạt đượchiệu quả điều trị cao nhất Do đó người thầy thuốc phải có các kiến thức nhấtđịnh về bệnh học, kinh nghiệm lâm sàng, không ngừng cập nhật những thôngtin mới về chẩn đoán, điều trị bệnh và đặc biệt phải có sự phối hợp giữa cácnhà nội khoa, ngoại khoa, xạ trị, các chuyên ngành cận lâm sàng như: chẩnđoán hình ảnh, giải phẫu bệnh

Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện chuyên đề “Dịch tễ học, nguyênnhân, đặc điểm bệnh học của bệnh u mô đệm đường tiêu hóa” với 2 mục tiêu:

1 Đặc điểm dịch tễ học, nguyên nhân bệnh sinh u mô đệm đường tiêu hóa.

2 Đặc điểm bệnh học, điều trị và các tiến bộ trong điều trị u mô đệm đường tiêu hóa.

I DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

1.1 Dịch tễ học

U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là các sarcoma mô mềm đường tiêuhoá Đây là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hoá,chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày ruột [9],[12],[13] GIST xuấtphát từ mặt trong dạ dày hoặc ruột và có khuynh hướng phát triển ra ngoàiống tiêu hoá Ngoài ra GIST có thể khởi phát từ những vị trí bên ngoài đườngtiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc [2] Đại bộ phậnGIST xuất phát từ dạ dày nhưng chúng cũng có thể xuất phát từ ruột non, đạitràng và thực quản GIST ở dạ dày gặp nhiều nhất với tỷ lệ 39 - 70%, ở ruộtnon là 20 - 35%, đại tràng, mạc nối lớn là 5 - 15%, mạc treo ruột 9%, thựcquản ≤ 5% [14]

Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới mắc [15] Ở Pháphàng năm số mới mắc là 1000 trường hợp [16] Theo báo cáo của những trungtâm lớn có khoảng 10 - 20 trường hợp mới mắc trong năm, chiếm dưới 1%các u ác tính đường tiêu hoá [17]

GIST có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên

và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40 Theo báo cáo của SEER, tuổi trungbình khi chẩn đoán bệnh là 63 với lứa tuổi hay gặp nhất là 60-69 tuổi [15],[18],[19] Nam gặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 - 2/1 [17],[20]

1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Hiện tại người ta chưa biết nhiều về yếu tố nguy cơ của u mô đệmđường tiêu hóa Một số ít trường hợp GIST xảy ra ở nhiều thành viên trongcùng một gia đình Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyênnhân rõ ràng [7]

Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt làsinh học phân tử của bệnh Từ khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan đến

bệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng tỏ hơn.Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều trị mới baogồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hẳn kết quả điều trị GIST

Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GIST có chứa một đột biến ở gen KITchiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt vàhoạt hoá liên tục Khoảng 3 - 5% trường hợp GIST không có đột biến KITnhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan làthụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growthfactor receptor alpha – PDGFRA) Người ta dựa vào các tyrosine kinase đểchẩn đoán và điều trị GIST

Hình 1.1 Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA [21]

Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology.

53(3), tr 245-66l.

Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GIST đó làc-KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alphapolypeptid) Khoảng 75-80% GIST có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT[22],[23].Các đột biến có hoạt tính hầu hất thường xảy ra ở exon 11 (khoảng70%) của tiền gen gây ung thư c-KIT (vùng sát trong màng tế bào), ngoài ra

có thể gặp ở exon 9 (vùng sát ngoài màng tế bào), 13, 17 (vùng trong bàotương) 13, 17 (vùng trong bào tương) Gen này nằm trên nhiễm sắc thể 4q12,

mã hóa một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT) CD-117 (c-KIT)

là nhóm quyết định kháng nguyên (epitope) cho KIT Khi gen này đột biến sẽdẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosinekynase típ III Sự hoạt hóa này sẽ truyền tín hiệu của KIT vào nhân tế bào làm

tế bào tăng sinh không kiểm soát và không đi vào con đường chết theochương trình (apoptosis) (hình 1.1) Đây chính là sinh bệnh học chủ yếu củaGIST Tùy từng nghiên cứu, có khoảng 70-90% GIST có đột biến hoạt hóagen c-KIT Khoảng 20-25% không có đột biến gen c-KIT, trong số này người

ta thấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA [9],[21],[24]

Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc (sterm cell factor) sẽ làm nhị trùng hóa

cá protein bề mặt KIT và làm hoạt hóa các vùng gắn men kinaza trong bàotương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin Tiếp sau đó là một loạt phảnứng dây chuyền xảy ra làm hoạt hóa RAS, sau đó làm MAP, sự hoạt hóaMAP sẽ làm thay đổi sự bộc lộ của gen tế bào sẽ chuyển tế bào từ pha G1sang pha S Theo đường STAT thì sẽ dẫn đến sự sao chép gen Theo đườngAKT làm thay đổi sự phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa cũng như đưa tếbào vào con đường chết theo chương trình Khi có đột biến gen thì sẽ làmthay đổi các đường hoạt hóa, làm quá trình sao chép gen bị thay đổi và dẫnđến rối loạn quá trình điều hòa, kiểm soát chu trình tế bào

II CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH

2.1 Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất thay đổi, phụ thuộc vào vị trí giải phẫucủa khối u, cũng như kích thước và mức độ xâm lấn Khi bệnh ở giai đoạnsớm, thường không có triệu chứng lâm sàng Khi khối u phát triển, các triệuchứng cũng tiến triển dần dần do khối u gây chèn ép hoặc chảy máu tùy theogiai đoạn bệnh và mức độ xâm lấn của khối u

2.1.1 Giai đoạn sớm

Theo số liệu từ một số nghiên cứu nước ngoài, có khoảng 20% bệnhnhân GIST không có triệu chứng, được phát hiện tình cờ khi làm các xétnghiệm cận lâm sàng [25]

Bệnh nhân ở giai đoạn sớm, có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệunhư: chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi… Tuy nhiên, các triệu chứng nàythường thoáng qua và không đặc hiệu nên thường bỏ sót

2.1.2 Giai đoạn tiến triển

Khi khối u phát triển đủ lớn, có thể gây thủng thành ống tiêu hóa, chảymáu hoặc chèn ép gây các triệu chứng bít tắc Khi bệnh ở giai đoạn tiến triển,với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm nhiều các triệu chứng khác khau tùythuộc vào kích thước u, giai đoạn bệnh và vị trí u nguyên phát [2] Tuy nhiên

3 triệu chứng thường gặp nhất của bệnh bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, tự sờthấy khối ổ bụng và đau bụng Theo Wozniak và CS (2012) cho thấy, xuấthuyết tiêu hóa gặp ở 40% bệnh nhân GIST, tự sờ khối u bụng gặp ở 40% vàđau bụng chỉ gặp khoảng 20% bệnh nhân [26]

Xuất huyết tiêu hóa: triệu chứng này là thường gặp nhất Tuy nhiên đặcđiểm xuất huyết tiêu hóa trong u mô đệm dạ dày ruột khác biệt so với cácbệnh lý khởi phát từ niêm mạc dạ dày Do khối u nằm ở lớp dưới niêm mạch,chính vì vậy triệu chứng xuất huyết tiêu hóa không phải ở giai đoạn sớm Hơn

nữa, khi xuất hiện thường mang đặc điểm theo từng đợt, từng chu kì vàthường ở thể ẩn, bệnh nhân thường không cảm thấy có triệu chứng gì hoặckhông để ý đến Sau đó là đột ngột dữ dội, kéo dài và đôi khi là không kiểmsoát được Cá biệt có thể tử vong do xuất huyết tiêu hóa nếu không được xửtrí kịp thời [20],[27],[28].

Tự sờ thấy u bụng cũng là triệu chứng hay gặp Đây cũng là triệu chứngkhi bệnh ở giai đoạn tiến triển, khối u to, phát triển đẩy lồi lên thành bụng[25],[28]

Đau bụng cũng là triệu chứng hay gặp, mặc dù tần suất ít hơn xuất huyếttiêu hóa hay tự sờ thấy khối u thành bụng Đau bụng thường ẩm ỉ, càng ngàycàng tăng Đôi khi khối u to, gây chèn ép dẫn đến triệu chứng bít tắc Bệnhnhân đến viện trong bệnh cảnh tắc ruột

Ngoài ra, một số ít bệnh nhân còn có thể đến viện trong bệnh cảnh thủngtạng rỗng do khối u hoại tử gây thủng ống tiêu hóa Tuy nhiên các trường hợpnày là ít gặp

Khi bệnh ở giai đoạn muộn, bệnh nhân có thể có các triệu chứng toàn thânnhư: chán ăn, sụt cân và hoặc có các triệu chứng tại các cơ quan di căn [4],[29]

Vị trí di căn thường gặp của u mô đệm đường tiêu hóa là di căn gan và

di căn phúc mạc Khác với các khối u sarcoma mô mềm, các vị trí di cănthường gặp nhất là di căn phổi Di căn phổi trong u mô đệm đường tiêu hóachỉ ghi nhận thấy ở các trường hợp bệnh nhân ở giai đoạn rất muộn Di cănhạch trong u mô đệm đường tiêu hóa cũng là hiếm gặp [30],[31]

2.1.3 Vị trí gặp u mô đệm đường tiêu hóa

U mô đệm đường tiêu hóa có thể xuất hiện tại ống tiêu hóa, từ thựcquản đến trực tràng Ngoài ra, bệnh còn có thể gặp ở các cơ quan ngoài ốngtiêu hóa như: mạc treo ruột, mạc nối lớn hoặc sau phúc mạc Tuy nhiên tạicác vị trí ngoài ống tiêu hóa này ít gặp [2]

Trong các vị trí u nguyên phát tại ống tiêu hóa thì GIST tại dạ dày làhay gặp nhất Theo báo cáo của một số nghiên cứu trên thế giới thì GIST dạdày gặp 40-60% tổng số các trường hợp Vị trí hay gặp thứ 2 tại đường tiêuhóa là hỗng hồi tràng với tỷ lệ gặp khoảng 25-30%, tại đại trực tràng tỷ lệ gặpkhoảng 5 – 15% [32] Các vị trí ít gặp hơn là tá tràng (gặp với tỷ lệ khoảng5%), thực quản (dưới 1%) [15],[27],[28],[33].

Các khối u mô đệm đường tiêu hóa mà không liên quan đến ống tiêuhóa còn được gọi là các khối u mô đệm ngoài ống tiêu hóa –extragastrointestinal stromal tumors (eGIST) Các vị trí có thể gặp là sauphúc mạc, mạc treo ruột hoặc đôi khi là mạc nối lớn Tuy nhiên các vị trí nàyrất ít gặp [14],[34]

Vị trí khối u nguyên phát cũng là một yếu tố quan trọng trong dự bàotiên lượng đối với u mô đệm đường tiêu hóa GIST xuất phát từ dạ dày cótiên lượng tốt hơn với các vị trí còn lại Các vị trí ít gặp như trực tràng, thựcquản, hoặc ngoài ống tiêu hóa thường có tiên lượng xấu hơn [19],[26],[35]

2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

2.2.1 Nội soi ống tiêu hóa

Nội soi ống tiêu hóa là xét nghiệm cận lâm sàng có giá trị quan trọng.Nội soi có thế giúp chẩn đoán vị trí, hình thái khối u, có thể sinh thiết chẩnđoán giải phẫu bệnh [2]

Hình ảnh đặc trưng của khối u mô đệm dạ dày ruột là khối u đẩy lồiniêm mạc thành ống tiêu hóa Chính bởi đặc điểm này, một số trường hợpkhối u nhỏ dễ bị bỏ sót [36]

Hình ảnh khối u hoại tử ở trung tâm gây loét, chảy máu tại khối ucũng hay gặp Tuy nhiên do bản chất khối u xuất phát từ lớp dưới niêmmạc nên hình ảnh trên nội soi rất dễ chẩn đoán với các bệnh lý khác tại ốngtiêu hóa

Chính vì đặc điểm trên, có không ít các trường hợp GIST được pháthiện tình cờ trên nội soi, khi chưa có dấu hiệu lâm sàng [37].

Hình 2.1 Hình ảnh nội soi u mô đệm dạ dày – GIST dạ dày [38]

Nguồn: Evans J A., Chandrasekhara V., Chathadi K V et al (2015), The role of endoscopy in the management of premalignant and malignant conditions of the

stomach, Gastrointest Endosc 82(1), tr 1-8.

2.2.2 Siêu âm nội soi

Siêu âm nội soi là phương pháp cận lâm sàng mới Đây là một tiến bộtrong việc chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh lý của ống tiêu hóa Siêu âm nộisoi được Hidebrant và Feifel mô tả đầu tiên năm 1985 Kỹ thuật này cho phépđánh giá toàn bộ chiều dày thành ống tiêu hóa Nhờ vào đặc tính này, siêu âmnội soi là phương pháp cho phép chẩn đoán phân biệt các khối u cơ trơn ống tiêuhóa với các tổn thương ở lớp niêm mạc cũng như dưới niêm mạc

Đây là một xét nghiệm cho phép thày thuốc đánh giá sự xâm lấn củakhối u đối với các lớp của ống tiêu hóa, tổ chức và cơ quan xung quanh cũngnhư tình trạng hạch ổ bụng nếu có

Hình ảnh của khối u mô đệm đường tiêu hóa trên siêu âm nội soi là cáckhối u giảm âm, đồng nhất, với đường bờ viền rõ xuất phát từ lớp cơ (lớp thứ

4 trên siêu âm nội soi) Ít gặp hơn là các khối u lớn và không đồng nhất dohoại tử trong khối hoặc chảy máu trong khối [39],[40]

Với các đặc điểm hình ảnh trên siêu âm nội soi có thể giúp phần nàochẩn đoán phân biệt u mô đệm đường tiêu hóa với một số bệnh lý lành và áctính của ống tiêu hóa như: u cơ trơn hay leiomyosarcoma của ống tiêu hóahoặc lipoma ống tiêu hóa [41],[42]

Hình 2.2 Hình ảnh GIST dạ dày trên nội soi và siêu âm nội soi [40]

a Hình ảnh khối u đẩy lồi niêm mạc dạ dày trên nội soi

b,c,d Hình ảnh khối u trên siêu âm nội soi

Nguồn: Voiosu T., Voiosu A., Rimbas M et al (2012), Endoscopy: possibilities and limitations in the management of GIST of the upper GI tract, Rom J Intern Med.

50(1), tr 7-11

2.2.3 Chụp cắt lớp vi tính (CT - scanner) ổ bụng

Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) có cản quang ổ bụng là xét nghiệmquan trọng giúp các thày thuốc có thể đánh giá được vị trí u, hình thái, kíchthước và cấu trúc, mật độ, mức độ xâm lấn các cơ quan lân cận Chính nhờvai trò quan trọng trong chẩn đoán mà chụp CLVT ổ bụng là phương thứchình ảnh học được lựa chọn chỉ định trong những trường hợp nghi ngờ cókhối u ổ bụng [8],[43]

Bốn thông tin quan trọng về GIST khi chụp CT Scanner bao gồm:

 Vị trí: Khoảng 70% GIST khởi đầu từ vách dạ dày và phát triển hướng

ra ngoài, có vẻ trôi nổi bên ngoài dạ dày

 Kích thước: Kích thước GIST dao động từ dưới 1cm đến trên 30cm;trung bình khoảng 5 cm

 Hình thái cấu trúc: GIST thường lốm đốm, có thể loét hoặc áp xe hoá Cáckhối u làm thủng dạ dày hoặc ruột, và có thể gây xuất huyết tiêu hoá

 Mật độ: Hình ảnh cho thấy mức độ đậm nhạt của tổn thương so với môxung quanh

Ngoài các thông tin đánh giá khối u nguyên phát, chụp CLVT ổ bụngcòn có thể đánh giá được cơ quan di căn, đặc biệt là di căn gan Đây là vị trí

di căn thường gặp của u mô đệm đường tiêu hóa Ngoài ra, CLVT ổ bụng còncho thông tin về các tạng khác trong ổ bụng như mạc nối lớn, các khoangphúc mạc trong ổ bụng Đây là các thông tin quan trọng mà các phương phápkhác còn hạn chế hoặc không đánh giá được

Hình ảnh khối u GIST thành dạ dày trên

chụp CLVT – Mũi tên trắng

Hình ảnh đại thể phẫu thuật khối u

Hình ảnh khối u GIST thành ruột non

trên chụp CLVT – Mũi tên trắng

Hình ảnh đại thể sau mổ khối u

Hình 2.3 Hình ảnh khối u GIST trên CLVT ổ bụng [43]

Nguồn: King D M (2005), The radiology of gastrointestinal stromal tumours

(GIST), Cancer Imaging 5, tr 150-6

2.2.4 Chụp cộng hưởng từ - MRI ổ bụng

MRI có giá trị chẩn đoán cao hơn so với CT, đặc biệt là đánh giá sự xâmlấn của khối u đối với các tạng lân cận Tuy nhiên MRI ít được sử dụng trongchẩn đoán các khối u trong ổ bụng, đặc biệt là đối với các tạng rỗng

Đối với các trường hợp u mô đệm đường tiêu hóa ở vị trí đặc biệt nhưtrực tràng thì MRI lại mang giá trị cao hơn hẳn CT MRI giúp đánh giá và

phân biệt rõ hơn về cấu trúc giải phẫu, sự xâm lấn đối với các cơ quan lâncận Điều này là đặc biệt đối với các nhà phẫu thuật để có thể chuẩn bị tốtnhất cho cuộc mổ sau này [44].

2.2.5 PET-CT scan

Đây là phương thức hình ảnh sử dụng đặc tính chuyển hoá của các tếbào ung thư tăng hấp thụ chuyển hóa hơn so với các tế bào bình thường Cáckhối u mô đệm dạ dày ruột cũng mang đặc tính này, chính vì vậy PET-CTcũng được chỉ định cho GIST Tuy nhiên, giá trị mà PET-CT mang lại khôngphải là chẩn đoán xác định, hơn nữa vẫn không thể thay thế được vai trò củachụp cắt lớp vi tính ổ bụng có cản quang [45],[46]

Độ nhạy chụp PET-CT đối với tổn thương GIST bao gồm cả tổnthương di căn 86-100% PET-CT được khuyến cáo chỉ định trong cáctrường hợp không tìm thấy tổn thương nguyên phát trên nội soi và CT ổbụng hoặc có sự bất tương xứng giữa triệu chứng lâm sàng và trên phimchụp cắt lớp vi tính [47]

Chụp PET được khuyến cáo khi cần phát hiện sớm đáp ứng của u vớiImatinib, đặc biệt đối với các trường hợp điều trị Imatibib tân bổ trợ [48],[49] Một vai trò khác nữa của chụp PET-CT là đánh giá toàn thân và kiểmchứng nghi ngờ di căn của bệnh Tuy nhiên đây là một kỹ thuật chẩn đoánchưa được áp dụng rộng rãi do chi phí đắt tiền và chỉ có một số cơ sở y tế cóđiều kiện chụp PET-CT

Trước điều trị GIST Sau 1 tháng điều trị Imatinib

Hình 2.4 Hình ảnh PET-CT khối u GIST trước và sau điều trị Imatinib [45]

Nguồn: Treglia G., Mirk P., Stefanelli A et al (2012), 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating treatment response to imatinib or other drugs in gastrointestinal stromal tumors: a systematic review, Clin Imaging 36(3), tr 167-75.

2.2.6 Các phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm

Ngày nay, với sự phát triển của các phương pháp cận lâm sàng, việc lấymẫu xét nghiệm chẩn đoán mô bệnh học trước phẫu thuật đã có nhiều tiến bộ,tuy nhiên các phương pháp này hiện nay vẫn còn nhiều hạn chế

Sự cần thiết lấy mẫu bệnh phẩm trước mổ

Việc sinh thiết mẫu bệnh phẩm chẩn đoán mô bệnh học trước mổ đốivới u mô đệm đường tiêu hóa là không cần thiết Đặc biệt với các trường hợpnghi ngờ khối u mô đệm đường tiêu hóa trên xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh

có thể phẫu thuật được Việc sinh thiết trước mổ chỉ được chỉ định trong cáctrường hợp cần có chẩn đoán chính xác kết quả mô bệnh học để điều trị tân bổtrợ Imatinib [39] Sinh thiết qua siêu âm nội soi được khuyến cáo sử dụng hơn

là sinh thiết kim xuyên thành dưới hướng dẫn CT, do sinh thiết kim xuyênthành có nguy cơ làm vỡ u và phát tán bệnh trong ổ phúc mạc [50],[51]

Sinh thiết u qua nội soi ống tiêu hóa

Đây là phương pháp sinh thiết lấy mẫu bệnh phẩm khi nội soi ống tiêuhóa Do đặc điểm khối u mô đệm đường tiêu hóa thường nằm dưới niêm mạcchính vì vậy việc lấy mẫu bệnh phẩm thường gặp khó khăn, đôi khi không lấyđược mẫu bệnh phẩm cần thiết để chẩn đoán Một số trường hợp cần nội soi

và sinh thiết lại

Tuy nhiên đối với các trường hợp u lớn, đẩy lồi hẳn niêm mạc thì việcphát hiện và sinh thiết có thể được thực hiện một cách dễ dàng và cho hiệuquả cao [38],[40],[41],[42]

Sinh thiết u dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính

Kỹ thuật này dùng kim sinh thiết tru-cut số 16G và 18G chọc xuyênthành bụng dưới hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính, lấy mảnh nhỏ tổ chức khối u

để xét nghiệm mô bệnh học Đây là phương pháp chẩn đoán giúp lấy tổ chức

u xét nghiệm mô bệnh học trước mổ Tuy nhiên phương pháp này không đượckhuyến cáo sử dụng do nguy cơ làm vỡ khối u, nguy cơ phát tán khối u trong

ổ phúc mạc Chỉ chỉ định trong trường hợp đánh giá không còn khả năng phẫuthuật được hoặc để chẩn đoán các tổn thương di căn của GIST [46],[52]

III MÔ BỆNH HỌC, HÓA MÔ MIỄN DỊCH VÀ BỆNH HỌC PHÂN

TỬ U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

3.1 Mô bệnh học

3.1.1 Đại thể

U thường có dấu hiệu rõ có lớp vỏ bao sợi collagen bao quanh đẩy lớp

cơ và thường không liên quan đến lớp cơ niêm Một số u có khuynh hướngphát triển ra ngoài lòng ruột, một số được bao quanh bởi lớp cơ niêm, niêmmạc trên u thường không đều, có khi bị loét

- U nằm dưới niêm mạc, niêm mạc phía trên thường trơn láng, một số

có thể có ổ loét nhỏ U thường giới hạn rõ tuy nhiên không có vỏ, có thể códạng nhiều thùy Các u kích thước nhỏ thường đặc, đồng nhất cắt ngang u có

dạng thịt giống như các loại u liên kết khác, tuy nhiên hình ảnh đại thể khácvới u cơ trơn tử cung là chúng không có các tổn thương dạng xoáy, lồi lên mà

là dạng hạt và thường có các ổ chảy máu, hoại tử hoặc tạo nang U có thể nằm

ở bất cứ vị trí nào của thành dạ dày- ruột, nhưng thường nằm ở dưới thanhmạc và trong thành cơ Một số ít có thể lồi vào lòng ống tiêu hóa dạng polip.Với u kích thước to thì phần lớn nằm ở phần phía ngoài thành ống tiêu hóa,xuất phát từ lớp cơ chính của thành ống, đôi khi có cuống, dễ chẩn đoán nhầm

là u mạc treo hoặc mạc nối Nhiều u kích thước to có thể tạo nang ở trung tâm

u, trong số đó đôi khi có hình khe giống với túi thừa nối phần ngoài u vớilòng ống tiêu hóa Một số u mô đệm có dạng “đồng hồ cát” không cân đối, uvới 2 khối, phần nằm trong nhỏ hơn, phần nằm ngoài lớn hơn [53]

Hình khối u đặc, có phần hoại tử chảy

máu tạo hang(dấu hoa thị trên ảnh)

Hình ảnh đại thể khối u GIST hoại tử kèm chảy máu trung tâm

Hình 3.1 Đại thể khối u GIST dạ dày [9]

Nguồn: Miettinen M and Lasota J (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular

genetics, Pol J Pathol 54(1), tr 3-24.

3.1.2 Vi thể u mô đệm đường tiêu hóa.

Dựa vào đặc điểm vi thể chia các típ mô bệnh học khác nhau, trong đóchiếm chủ yếu là típ tế bào hình thoi, kế đến là típ tế bào dạng biểu mô Ngoài

ra có thể gặp các loại khác nhau: Tế bào hình nhẫn, đa hình thái tế bào… U tếbào hình thoi và dạng biểu mô thường được đề cập cùng nhau vì chúng

thường xuất hiện trên cùng một u Nhìn chung khoảng 70-86% số u ưu thế tếbào hình thoi, 5-10% là dạng biểu mô, các loại khác ít gặp hơn [54],[55].

* U tế bào hình thoi

Có thể sắp xếp kiểu xương cá, kiểu xoáy khu trú, hoặc có nơi hình dậu.Nhân có thể hình 2 đầu tù điển hình hoặc điếu xì gà, nhưng cũng có thể dài,nhọn Chính đặc điểm này mà về mặt mô học nhuộm thông thường trước đâychúng được xếp vào nhóm u cơ trơn Tuy nhiên nếu xét về nhuộm màu bàotương thì UMĐOTH thường bắt màu kiềm tính hơn, trong khi sacôm cơ trơnthường nhuộm màu toan Đặc điểm gợi thần kinh nhưng nhân xếp hàng dậukhông cho thấy biệt hoá thần kinh, mặc dù một vài u có bộc lộ các dấu ấnthần kinh (PGP9.5, NSE nhưng hiếm khi S-100) Hình ảnh hàng dậu đôi khirất rõ, dễ chẩn đoán nhầm là u tế bào Schwann U ở ruột có xu hướng nhiều tếbào hơn ở dạ dày Có thể có các ổ nhầy, kính hoá, hoại tử, chảy máu và can xihoá, các đặc điểm này thường gặp ở các u lớn Đa hình thái nhân không phải

là đặc điểm thường gặp của UMĐOTH Cần tìm kỹ bằng chứng vi thể về mức

độ ác tính của u như xâm lấn các cấu trúc lân cận và lớp đệm niêm mạc Đếm

số nhân chia là bắt buộc (dấu hiệu ác tính) Xâm nhập mạch, tạo vòng viềnquanh mạch, gợi cấu trúc thuỳ có thể gặp, và chúng cũng có ý nghĩa tiênlượng [17],[54]

Miettinen chia thành 4 dưới tuýp: Tuýp xơ, tuýp xếp hàng dậu và tạokhông bào, tuýp giàu tế bào và tuýp sacôm [39]

A Tuýp tế bào hình thoi B Tuýp tế bào hình thoi CD-117 (+)

Hình 3.2 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào hình thoi

Nguồn: Miettinen M and Lasota J (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular

genetics, Pol J Pathol 54(1), tr 3-24.

* U tế bào dạng biểu mô

Biến thể này trước đây có tên gọi là u nguyên bào cơ trơn, tuy nhiên từUMĐOTH dạng biểu mô thường được sử dụng Các từ trước đây sử dụng như

u cơ trơn kỳ lạ, u Stout, u cơ trơn lành/ác tính và u cơ trơn dạng biểu mô vìcác tế bào u hình đa diện, quanh nhân có khoảng sáng, chúng đứng gần nhaugợi hình ảnh rỗ trứng (hình ảnh tế bào thần kinh đệm ít nhánh) Vùng nhạtquanh nhân là giả vì trên KHV điện tử không thấy như vậy và ở mô cố địnhtốt vùng này vẫn bắt màu hơi ưa toan U có tế bào kích thước nhỏ nếu có hìnhảnh tạo ổ hay bất cứ có sự hình thành kiểu nang thì khả năng di căn cao hơn

U dạng biểu mô lành tính có xu hướng tế bào kích thước lớn hơn u lành tính.Ngoài ra u lành có xu hướng đa hình thái tế bào và CNS tăng hơn u ác tính

Tế bào khổng lồ đôi khi gặp ở UMĐOTH dạng biểu mô Ngoài xu hướng tạothuỳ, thể dạng biểu mô này còn có cấu trúc giống u tế bào quanh mạch, utrung biểu mô, u dạng cơ vân hoặc u cuộn mạch Biến thể dạng mô này có thểkhó chẩn đoán phân biệt với u careinoid, u cuộn mạch, u cận hạch và ulymphô ác tính Sợi võng ở UMĐOTH dạng biểu mô thường cho thấy sự phân

bố quanh tế bào, nhưng thỉnh thoảng cũng phân bố quanh từng tế bào, và vìvậy nhuộm sợi võng không giúp chẩn đoán phân biệt với u biểu mô (sợi võngphân quanh từng nhóm tế)

 Các biến thể khác: ít gặp hơn, bao gồm: u mô đệm đa hình thái, tế bàonhẫn, dụng u trung biểu mô, tế bào lớn ưa toan [20],[55]

A Tuýp dạng biểu mô B Tuýp dạng biểu mô CD-117 (+)

Hình 3.3 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp dạng biểu mô

Nguồn: Miettinen M and Lasota J (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular

genetics, Pol J Pathol 54(1), tr 3-24.

3.2 Hóa mô miễn dịch.

Các dấu ấn miễn dịch thường dùng để phân loại u trung mô ống tiêu hoátrong nhiều nghiên cứu trên thế giới bao gồm: CD-117, CD-34, Desmin,SMA, S100 và CK Tuỳ tác giả, UMĐĐTH dương tính với CD-117 > 90%,với CD-34 60-70%, Desmin (+) chỉ khoảng 0-4%, SMA 20-40%, S100khoảng 10%, CK âm tính [9],[12]

Như vậy theo các nghiên cứu gần đây thì hầu hết GIST bộc lộ CD 117(>95%), vì vậy nó trở thành dấu ấn đặc hiệu để chấn đoán loại u này CD-34dương tính có tỉ lệ ít hơn CD-117 có thể dương tính ở sacôm mạch, u hắc tố

di căn, sacôm tế bào sáng, các u tế bào mầm, và một số u tạo máu, bao gồm

cả u tế bào bón U hắc tố có thể được phân biệt bằng HMB45, các u tế bào

mầm bằng các dấu ấn thích hợp Khoảng 25% UMĐOTH biểu hiện dấu ấnkhông hoàn toàn của cơ (actin dương tính nhưng hiếm khi desmin dương tính)

và của thần kinh (NSE hoặc PGP9.5 dương tính nhưng hiếm S-100 dươngtính) U cơ trơn âm tính với CD-117 và CD-34, và ở ruột loại u này có sự bộc

lộ nghịch lý là vimentin âm tính, nhưng actin và desmin lại dương tính [56].Gần đây do có thuốc ức chế đặc hiệu protein tyrosin kinase (KIT) củagen c-kit, vì vậy HMMD để xác định có hay không bộc lộ CD-117 là rất quantrọng Liệu pháp này cho thấy kết quả tốt và ít có tác dụng phụ

- CD-117: Protein CD-117 là 1 thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn tyrosinkinase (tyrosine kinase growth factor receptor) xuyên màng, sản phẩm của sựbộc lộ gen c-kit Nó hiện diện ở một số típ tế bào bình thường, bao gồm biểu

mô tuyến vú, tế bào mầm, hắc tố bào, tế bào tuỷ chưa trưởng thành và dưỡngbào [56],[57]

Mặc dù CD-117 giữ vai trò chủ đạo cho chẩn đoán UMĐĐTH, nhưngcần chẩn đoán phân biệt với các u trung mô khác có hình thái học gối lênnhau như: u tế bào schwann, bệnh u xơ và u xơ đơn độc, nên Neal S.Goldstein

và David S.Bosler ở Mỹ đã đưa ra một số kháng thể để định nguồn gốc tế bào

u như sau: CD-34, S-100, GFAP, CD99, beta-catenin, desmin và CK trọnglượng phân tử thấp Cụ thể là:

- U tế bào Schwann: Là u hiếm gặp, có thể có các đặc điểm hình tháigiống UMĐOTH Dương tính mạnh và lan toả đối với S-100, CD57 vàGFAP Âm tính với CD-117, CD-34 và SMA

- Bệnh đa u xơ: CD-117 (-), CD-34 có thể dương tính yếu và tản mác, ítđậm hơn so u xơ đơn độc Phần lớn dương tính với SMA và Desmin U ởtrong ổ bụng dễ dương tính giả với CD-117 và CD-34 nếu sử dụng các bướcnhuộm không tốt

- U xơ đơn độc và giả u: ít gặp, thường ở ổ bụng trên và mạc treo, dươngtính với CD-34, CD99 và SMA, âm tính với CD-117 Giả u xơ đơn độc hiếmgặp ở vị trí này, CD-117 dương mạnh; tuy nhiên hình thái học khácUMĐOTH.

- CD111 ở các u không phải UMĐĐTH: Các trường hợp CD-117 dươngtính không phải UMĐĐTH đã được thông báo Sự bộc lộ CD-117 gặp ở một

số loại u, tuy nhiên sự bắt màu đậm chỉ gặp chủ yếu ở các bệnh dưỡng bào vàcác u mô đệm dạ dày ruột và vì vậy CD-117 là dấu ấn thường được dùng Một

số nhỏ ung thư biểu mô buồng trứng thể nhầy nhuộm màu đậm CD-117.Trong bệnh học buồng trứng, CD-117 có ích nhất và được xem như dấu ấncủa u loạn sản mầm, nhuộn màng tế bào đậm, lan toả ở hầu hết các trườnghợp CD-117 không nhuộm màu trong ung thư biểu mô phổi, vì vậy nó đặchiệu hơn PLAP Bởi vì ung thư hắc tố di căn đôi khi có hình ảnh vi thể giống

u loạn sản mầm và thỉnh thoảng dương tính với CD-117 nên cũng cần loại trừnó(S-100(+), HMB-45(+) Ngoài ra CD-117 sử dụng phát hiện u thần kinhnội tiết ở phổi

3.3 Bệnh học phân tử u mô đệm đường tiêu hóa

Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của ngành sinh học phân

tử, chúng ta đã hiểu biết rõ hơn về sinh bệnh học, đặc biệt là cơ chế bệnh sinh

và đặc điểm về bệnh học phân tử u mô đệm đường tiêu hóa Chính nhữngkiến thức về bệnh học phân tử đã góp phần rất quan trọng trong việc chẩnđoán và điều trị mô đệm đường tiêu hóa [2]

3.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation

Những nghiên cứu trên thế giới những năm gần đây về GIST đã chothấy có đến hơn 95% u mô đệm đường tiêu hóa có bộc lộ quá mức protein bềmặt KIT và có đến 80% các trường hợp có đột biến gen KIT, từ đó kích hoạtcon đường tín hiệu tăng trưởng thông qua receptor KIT [9],[58]

Ở các tế bào bình thường, sự hoạt động của hệ thống receptor KITđược điều hòa bởi quá trình tyrosine kinase của ligand nội bào receptor KIT.Hầu hết các đột biến gen KIT (khoảng 75%) đều xảy ra trên exon 11, mã hóacho phân tử protein domain nội bào của receptor KIT Chính vì vậy, sự độtbiến này làm cho receptor luôn ở trạng thái bị kích hoạt, kích thích tăng sinh

tế bào thông qua con đường tín hiệu KIT [59],[60]

Ở một số trường hợp khác, khi đột biến xảy ra tại các vị trí đột biếnexon 9, 13, 17 dẫn tới sự khác nhau về cấu trúc phân tử receptor KIT cũngđều dẫn tới sự mất kiểm soát qua con đường tín hiệu KIT

Mối liên hệ giữa đột biến gen KIT và sự bộc lộ quá mức KIT protein(hay chính là CD-117) trong GIST vẫn chưa thực sự được tìm hiểu một cách

rõ ràng Một số trường hợp, quá trình dẫn truyền KIT bị rối loạn nhưng vẫnkhông thấy có sự đột biến gen KIT, đặc biệt là các trường hợp GIST ở trẻ em.Các trường hợp này đều thấy có sự bộc lộ quá mức protein KIT nhưng đềukhông tìm thấy sự đột biến của gen KIT, và tất cả các trường hợp này đềukém đáp ứng với Imatinib (Glivec)

Có khoảng 4-5 % các trường hợp GIST không có sự bộc lộ quá mứcprotein KIT, ở các trường hợp này, xét nghiệm đột biến gen là cần thiết để cóchẩn đoán xác định:

Nếu có đột biến gen KIT mà không có sự bộc lộ quá mức KIT – protein

tì có thể quá trình tín hiệu được kích thích thông qua một con đường khác.Người ta cũng đã tìm thấy rằng, trong các trường hợp không có đột biến genKIT lại có đột biến ở gen RTK, PGGFRA

Tuy nhiên vẫn có khoảng 10% trong số các trường hợp GIST không cóđột biến cả gen KIT và không có đột biến gen PDGFRA Các trường hợp nàythường là các tổn thương đa ổ tại dạ dày, tiến triển âm thầm và không có giaiđoạn tiền lâm sàng Ở giai đoạn di căn, các thể KIT và FDGFRA wild-type

kháng với điều trị Imatinib, nhạy cảm với Sunitinib hơn so với các trường hợpGIST có đột biến [61].

3.3.2 Đột biến PDGFR alpha

Phần lớn các trường hợp GIST không có đột biến gen KIT lại có độtbiến RTK, PDGFRA Một nghiên cứu gần đây phân tích trên 1105 trườnghợp GIST thấy có 7,2% các trường hợp có đột biến PDGFRA, hầu hết trong

số các trường hợp này là không có đột biến gen KIT [6],[62]

Tuy nhiên, do đột biến FDGFRA này không đặc hiệu, protein này thamgia vào con đường truyền tín hiệu PDGFRA trong các bệnh lý bao gồm cảGIST, desmoid tumors và dermato-fibrosarcoma, Chỉ một số các trường hợp

có đột biến PDGFRA là có mối liên quan đến kháng Imatinib, một số khácvẫn cho thấy có đáp ứng với điều trị bằng Glivec [61],[63]

Hình 3.4 Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA [21]

Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology.

53(3), tr 245-66.

Tỷ lệ đột biến chung 87,4% Không đột biến 10-15%

Màng tế bào

Bào tương

IV CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN

Đối với bệnh lý ung thư, chẩn đoán giai đoạn là yếu tố quan trọng đểlựa chọn phác đồ điều trị cũng như tiên lượng bệnh Hầu hết là sử dụng hệthống phân loại TNM Theo UICC năm 2002 lần xuất bản thứ 6 chưa có hệthống phân loại TNM đặc biệt đối với GIST Nhưng theo UICC 12/2009 lầnxuất bản thứ 7 thì đã có phân loại mới về TNM đối với GIST [64] Cách phânloại này có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh

T: U nguyên phát ( Ở tất cả các vị trí u nguyên phát)

Tx: U nguyên phát không xác định được To: Không có u nguyên phát

T1: U ≤ 2 cmT2: U có kích thước 2 – 5 cmT3: U có kích thước 5 – 10 cmT4: U > 10 cm

N: Hạch vùng

Nx: Hạch vùng không xác định đượcNo: Không có hạch vùng di cănN1: Di căn hạch vùng

M: Di căn xa

Mo: Không có di căn xaM1: Di căn

Phân loại giai đoạn

Đối với dạ dày

Độ GPBGiai đoạn 1A: T1-2 No Mo Thấp

Giai đoạn 1B: T3 No Mo Thấp

Giai đoạn IIIa: T3 No Mo Cao

Bất cứ T bất cứ N và M1 Bất cứ

Đối với ruột non

Độ GPBGiai đoạn I: T1-2 No Mo Thấp

Bất cứ T bất cứ N và M1 Bất cứGhi chú: Đối với dạ dày có thể áp dụng cho GIST ở mạc nối tiên phát, u đơn độc Đối với ruột non có thể áp dụng cho GIST ở những vị trí ít gặp hơn như:Thực quản, đại tràng, trực tràng, mạc treo

V YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN ĐỘ NGUY CƠ

5.1 Các yếu tố tiên lượng

Đặc điểm của u mô đệm đường tiêu hóa rất khác nhau giữa các cá thể,chính vì vậy việc xác định các trường hợp nào có nguy cơ ác tính cao hơn(nguy cơ xâm lấn và di căn) đã được tìm hiểu và nghiên cứu phân tích Một sốyếu tố tiên lượng đã được xác định, và dựa trên các yếu tố tiên lượng đó đãgiúp các thày thuốc phân tầng yếu tố nguy cơ cho các bệnh nhân Dựa vào đólựa chọn các phương pháp điều trị tốt nhất cho bệnh nhân [65],[66],[67],[68]

5.1.1 Kích thước u, chỉ số nhân chia và vị trí u

Kích thước u và chỉ số nhân chia là 2 yếu tố chính và quan trọng nhấtcủa tuyên bố đồng thuận NIH 2002 để phân loại yếu tố nguy cơ cho u mô

đệm đường tiêu hóa Các yếu tố này được phân tích rất rõ trong 3 nghiên cứuhồi cứu lớn của hiệp hội giải phẫu bệnh – AFIP [25].

Cả 3 nghiên cứu này đều nhận định rằng, u mô đệm tại dạ dày có tiênlượng tốt hơn u mô đệm tại các vị trí khác của đường tiêu hóa [12],[22],[28]

Trong nghiên cứu trên 1765 trường hợp u mô đệm dạ dày cho thấy, chỉ

có 2-3% các trường hợp khối u nhỏ hơn 10cm và có chỉ số nhân chia <5/50 vitrường là xuất hiện di căn, trong khi đó có đến 86% các trường hợp khối u >10cm và chỉ số nhân chia >5/50 vi trường đã có di căn Các trường hợp cónguy cơ trung bình: kích thước u >10 cm và chỉ số nhân chia thấp <5/50 vitrường hoặc kích thước u < 10 cm có chỉ số nhân chia cao >5/50 vi trường có

tỷ lệ di căn thấp 10-15% [12]

Một nghiên cứu trên 906 bệnh nhân u mô đệm tại ruột cho thấy, tỷ lệ tửvong có liên quan đến khối u lên đến 39% (cao hơn so với 17% đối với u môđệm dạ dày) Cũng tương tự như các khối u mô đệm tại dạ dày, có chưa đến3% các trường hợp khối u < 3m và có chỉ số nhân chia thấp xuất hiện di căn,trong khi đó tỷ lệ di căn là 86% đối với các khối u có kích thước >10 cm và

có chỉ số nhân chia > 5 [22]

Từ kết quả của các nghiên cứu trên đã chỉ ra rằng, tất các các khối u

mô đệm đường tiêu hóa có kích thước > 2 cm đều có nguy cơ di căn xa.Các khối u có kích thước nhỏ hơn 2 cm với chỉ số nhân chia thấp ít có nguy

cơ di căn [69]

5.1.2 Phân chia giai đoạn TNM

Dựa vào dữ liệu phân tích từ nghiên cứu của hiệp hội giải phẫu bệnhHoa Kì – AFIP, hệ thống phân chia giai đoạn TNM cho GIST đã được pháttriển và được công bố trong hệ thống phân chia giai đoạn TNM lần thứ 7 –

2010 Mặc dù hệ thống phân chia T và N cũng tương tự như đối với các bệnhkhác, tuy nhiên với các khối u mô đệm đường tiêu hóa ở các vị trí khác nhau

có cách phân chia giai đoạn khác nhau Dựa vào hệ thống phân chia giai đoạnTNM của bệnh mà các thày thuốc có thể đánh giá được nguy cơ di căn và tiếntriển của bệnh [70].

5.1.3 Khối u phá vỡ vỏ - Tumor rupture

Thông tin về tình trạng u đã phá vỡ vỏ hay chưa (kể cả ở thời điểmphẫu thuật hoặc tiến triển tự nhiên) không được đưa vào hệ thống phân chiagiai đoạn của TNM Tuy nhiên, một số hệ thống phân chia nguy cơ tái phát đãđưa yếu tố kích thước u và sự toàn vẹn của khối u là các yếu tố tiên lượngbệnh độc lập [11],[48],[71]

5.1.4 Biểu hiện kiểu gen của khối u và tình trạng đột biến

Như chúng ta đã biết, khoảng 80% khối u GIST có đột biến gen KIT,hầu hết là đột biến ở exon 11, ít gặp hơn là ở các exon 9, 13, và 17 Theo yvăn và các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy, các bệnh nhân có đột biếnKIT có tiên lượng xấu hơn những bệnh nhân gen KIT không đột biến (wild-type KIT) [29],[72]

Đột biến ở exon 9 có tiên lượng xấu hơn so với những trường hợpkhông có đột biến hoặc đột biến ở các exon khác Đột biến mất đoạn ở exon

11 lại có tiên lượng tốt hơn so với các đột biến khác Tuy nhiên các nhận địnhtrên cần thêm thời gian và dữ liệu để khẳng định [73]

Mức độ đáp ứng với Imatinib cũng có liên quan đến tình trạng đột biếngen C-KIT Các bệnh nhân có đột biến ở exon 11 có mức độ đáp ứng tốt hơn

so với các đột biến ở các exon khác hoặc ở những bệnh nhân không có độtbiến [59],[74]

5.1.5 Đột biến gen K-ras và leiomyosarcoma

Đột biến gen sinh ung thư K-ras là rất phổ biến ở sarcoma cơ trơn –leiomyosarcoma Chính vì vậy, đối với các trường hợp u mô đệm đường tiêuhóa – GIST có đột biến gen K-ras có thể có mối liên quan đến tiên lượng xấu

hơn [75],[76] Trong một nghiên cứu trên 51 bệnh nhân sarcoma cơ trơn, 14bệnh nhân có đột biết gen K-ras đều có tiên lượng xấu hơn so với các bệnhnhân có K-ras không đột biến (25 tháng so với 43 tháng) [75].

5.2 Phân độ nguy cơ tái phát

Có rất nhiều hệ thống phân loại mức độ nguy cơ tái phát đã đượcnghiên cứu và áp dụng nhằm xác định đối tượng nào cần điều trị bổ trợ, đồngthời với đó là tiên lượng bệnh [69],[77]

5.2.1 Hệ thống phân loại NIH

Đây là hệ thống phân loại đầu tiên được áp dụng đối với GIST Hệthống phân loại này dựa trên kết quả nghiên cứu từ 289 bệnh nhân, đánh giákết quả sống thêm và theo dõi kết quả trong 5 năm Hệ thống phân loại nàydựa vào 2 yếu tố là kích thước u và số nhân chia để chia mức độ nguy cơ táiphát và di căn Hệ thống này lần đầu tiên được đưa ra năm 2002 và đã đượccác nhà lâm sàng đưa vào sử dụng, hệ thống này đã phân loại được nhómnguy cơ và đặc biệt là dễ nhớ, dễ áp dụng [23] Tuy nhiên nhược điểm của nó

là đơn giản và chưa thể phân loại một cách chính xác nhất mức độ nguy cơ áctính của u mô đệm đường tiêu hóa Chính vì lý do đó, vào các năm tiếp saunày, nhờ dựa trên các dữ liệu lớn hơn với thời gian theo dõi lâu hơn, các tácgiả đã đưa ra thêm các hệ thống mới để phân loại rõ hơn các trường hợp GIST

có nguy cơ tái phát cần được điều trị với Imatinib

5.2.2 Hệ thống phân loại AFIP

Do nhược điểm của hệ thống phân loại NIH quá đơn giản và chưa đánhgiá chính xác nhất nguy cơ ác tính của u mô đệm đường tiêu hóa Dựa trênnghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn với 1756 bệnh nhân, hiệp hội cácnhà giải phẫu bệnh Hoa Kì đã đưa ra hệ thống phân loại AFIP Hệ thống phânloại mới này không chỉ dựa vào 2 yếu tố kích thước u và chỉ số nhân chia.Yếu tố vị trí u nguyên phát cũng là một yếu tố quan trọng để đánh giá Các dữ

liệu nghiên cứu đã cho thấy, u mô đệm dạ dày có tiên lượng tốt hơn các vị tríkhác [12],[22],[31].

Cũng từ trên kết quả nghiên cứu này, hiệp hội ung thư Hoa Kì (AJCC)

và Hiệp hội ung thư thế giới (UICC) dựa trên hệ thống phân chia này đưa raphân loại TNM cho u mô đệm đường tiêu hóa lần thứ 7 và được đưa vào ứngdụng năm 2010 [70]

5.2.3 Hệ thống phân loại NIH cải biên

Sự toàn vẹn của khối u và thông tin phẫu thuật triệt căn là 2 yếu tốkhông được đánh giá trong hệ thống phân loại TNM hay hệ thống AFIP, tuynhiên các nghiên cứu gần đây đều chỉ ra rằng đây là các yếu tố tiên lượng độclập và có ảnh hưởng đến sự tái phát, sống thêm của bệnh nhân GIST [10],[78],[79] Chính vì vậy, hệ thống NIH cải biên đã ra đời không chỉ đánh giánguy cơ tái phát dựa vào các thông tin đã biết trước đây như kích thước u, chỉ

số nhân chia, vị trí u mà các yếu tố tiên lượng như sự toàn vẹn của khối u haydiện cắt phẫu thuật đảm bảo cũng được đưa vào để đánh giá chính xác nhấtmức độ nguy cơ từ đó có thể lựa chọn chính xác các phương pháp điều trị chobệnh nhân

Dựa vào kết quả đánh giá trên 2560 bệnh nhân từ 10 nghiên cứu trêncác đối tượng bệnh nhân khác nhau, tất cả các bệnh nhân đều không đượcđiều trị bổ trợ với Imatinib Tất cả các trường hợp được đánh giá theo các hệthống NIH, hệ thống AFIP và NIH cải biên Sau khi so sánh kết quả nghiêncứu cho thấy, hệ thống NIH cải biên giúp đánh giá tốt nhất khả năng tái phát

và di căn đối với bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa [35] Một phần bệnhnhân được đánh giá mức độ yếu tố nguy cơ thấp đối với các hệ thống phânloại trước đây khi đánh giá lại bằng NIH cải biên lại ở nhóm nguy cơ trungbình, và các bệnh nhân này có thể có lợi ích từ việc điều trị bổ trợ vớiImatinib [11]

Bảng 4.1: Phân loại mức độ nguy cơ GIST theo NIH cải biên [10] Phân mức

nguy cơ

Kích thước khối u (cm)

Số nhân chia/50

vi trường

Vị trí u nguyên phát

Nguy cơ cao

Mọi kích thước Mọi chỉ số nhân chia Khối u phá vỡ vỏ

VI CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

- U cơ trơn đường tiêu hóa: U lành tính của mô cơ trơn đường tiêu hóa.Bệnh hay gặp nhất ở thực quản, chiếm khoảng 75% các khối u lành tínhđường tiêu hóa Ngoài ra, các vị trí khác cũng hay gặp u cơ trơn là đại tràng

và trực tràng Đa số các u cơ trơn đường tiêu hóa có nguồn gốc từ lớp cơ trơn,

số nhỏ còn lại xuất phát từ cơ niêm của ống tiêu hóa Do bản chất lành tínhcủa khối u, chỉ phát triển đẩy lồi niêm mạc chính vì vậy triệu chứng lâm sàngchủ yếu là gây bít tắc, ít khi gây ra các triệu chứng như chảy máu Triệuchứng đau thường rất ít gặp [32]

Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh có thể gợi ý chẩn đoán phân biệtvới u mô đệm dạ dày ruột bởi đặc điểm xâm lấn Tuy nhiên với các trườnghợp u nhỏ, rất khó để có thể phân biệt khối u cơ trơn với u mô đệm đườngtiêu hóa cũng như sarcoma cơ trơn Chẩn đoán phân biệt vẫn cần phải dựavào xét nghiệm mô bệnh học.

- U nguyên bào cơ trơn: Thường là u lành tính của mô cơ trơn rấtnguyên thuỷ Tuy nhiên đây là một bệnh hiếm gặp

- Sarcome cơ trơn hay leiomyosarcoma: Đây là bệnh lý ác tính xuất phát

từ tế bào cơ trơn của thành ống tiêu hóa hoặc các mô cơ trơn khác

Về mặt lâm sàng, sarcoma cơ trơn ống tiêu hóa thường có xu hướngphát triển trong lòng ống nên hầu hết bệnh nhân đến viện trong bệnh cảnh tắcruột do khối u gây bít tắc Đối với u mô đệm đường tiêu hóa, khối u lại có xuhướng phát triển ra bên ngoài là chủ

- U tế bào schwann: U của hệ thần kinh ngoại biên bắt đầu từ lớp baothần kinh

Để chẩn đoán phân biệt với các bệnh trên, xét nghiệm mô bệnh học vàhóa mô miễn dịch vẫn là xét nghiệm tiêu chuẩn để có thể đưa ra chẩn đoánxác định bệnh

VII ĐIỀU TRỊ

7.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị u mô đệm đường tiêu hóa cũng giống như điều trị các bệnh lý

ác tính khác là điều trị đa mô thức với sự kết hợp các phương pháp điều trị,tùy thuộc vào giai đoạn bệnh

Khác với các bệnh lý ung thư khác, do u mô đệm đường tiêu hóa có thểxuất hiện ở vị trí khác nhau của đường tiêu hóa, từ thực quản đến trực tràng.Chính vì vậy, các phương pháp điều trị khác nhau phụ thuộc vào vị trí khối utrên ống tiêu hóa Tuy vậy, phương pháp phẫu thuật vẫn là phương pháp đóng

vai trò chủ đạo trong điều trị u mô đệm đường tiêu hóa Với sự ra đời của cácthuốc ức chế tăng sinh mạch, việc điều trị toàn thân bằng Imatinib cũng đóngmột vai trò quan trọng không chỉ trong điều trị triệt căn mà còn cả trong giaiđoạn tiến triển, di căn.

7.2 Điều trị tại chỗ

Trong các trường hợp u mô đệm đường tiêu hóa chưa có các tổnthương di căn xa, các phương pháp điều trị tại chỗ đóng vai trò hết sức quantrọng Trong đó, điều trị phẫu thuật là phương pháp điều trị chủ đạo

7.2.1 Nguyên tắc điều trị phẫu thuật

Điều trị phẫu thuật đối với u mô đệm đường tiêu hóa cần đánh giá mộtcách kĩ lưỡng Quyết định điều trị phụ thuộc vào các yếu tố: chẩn đoán xácđịnh mô bệnh học trong khi phẫu thuật, vị trí u, kích thước u, mức độ lan rộngcủa tổn thương và biểu hiện lâm sàng của bệnh tại thời điểm phẫu thuật

 Chẩn đoán xác định mô bệnh học trước mổ

Đối với u mô đệm đường tiêu hóa, chẩn đoán xác định bệnh bằng môbệnh học trước phẫu thuật là không nhất thiết phải có Những trường hợpbệnh nhân trên các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh nghi ngờ tổn thương làGIST, ở giai đoạn có thể phẫu thuật được và thể trạng bệnh nhân cho phép,quyết định phẫu thuật không nhất thiết phải có mô bệnh học trước mổ

Mô bệnh học trước phẫu thuật chỉ cần thiết trong một số trường hợpcần khẳng định tổn thương di căn xa (di căn gan) hoặc trong các trường hợptiến triển tại chỗ cần điều trị tân bổ trợ bằng Imatinib

Đối với các khối u có kích thước nhỏ hơn, quyết định điều trị phẫuthuật, theo dõi và xử lý chưa có sự đồng thuận và nhất trí trong các hướng dẫnđiều trị Mặc dù đối với các khối u kích thước nhỏ có thể theo dõi đến khiphát triển hoặc có triệu chứng, tuy nhiên do mức độ phát triển, khả năng dicăn còn chưa được chứng minh rõ ràng nên quyết định theo dõi đối với khối u

có kích thước nhỏ vẫn còn nhiều tranh cãi

Phẫu thuật qua nội soi ống tiêu hóa điều trị đối với các u nhỏ khôngđược khuyến cáo do tăng nguy cơ biến chứng như chảy máu, thủng, phát tánkhối u, hay diện cắt không đủ

 Điều trị tân bổ trợ

Đối với các trường hợp ranh giới giữa mổ được và không mổ được thìviệc điều trị tân bổ trợ bằng Imatinib là cần thiết

 Diện cắt an toàn

Lý tưởng nhất phẫu thuật u mô đệm đường tiêu hóa đảm bảo lấy toàn

bộ khối u và vỏ khối u Cắt đoạn dạ dày và ruột được khuyến cáo để đảm bảodiện cắt an toàn, việc phẫu thuật rộng rãi hơn là không cần thiết

 Vấn đề nạo vét hạch

Nạo vét hạch thường qui không cần thiết vì GIST hiếm khi di căn hạch.Một nghiên cứu trên 210 bệnh nhân GIST dạ dày được phẫu thuật cắt dạ dàybán phần và nạo vét hạch chuẩn, tỷ lệ di căn hạch là <1% (2/210 bệnh nhân),chính bởi tỷ lệ di căn hạch thấp này, nạo vét hạch thường quy là không cầnthiết [80]

 Đánh giá tổn thương trong phẫu thuật

Đánh giá toàn bộ ổ bụng trong quá trình phẫu thuật là hết sức quantrọng Di căn gan và di căn phúc mạc là cơ quan di căn thường gặp của u môđệm đường tiêu hóa