ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ UNG THƯ dạ dày PHẪU THUẬT TRIỆT căn kết hợp điều TRỊ bổ TRỢ hóa CHẤT PHÁC đồ XELOX tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội từ năm 2012 2015

đánh giá HIệU quả điều trị UNG THƯ Dạ DàY phẫu thuật triệt căn kết hợp điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ xelox tại bệnh viện ung bớu hà nội từ năm 2012-2015... Các nghiên cứu đã chứng min

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

đánh giá HIệU quả điều trị UNG THƯ Dạ DàY phẫu thuật triệt căn kết hợp điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ xelox

tại bệnh viện ung bớu hà nội từ năm 2012-2015

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 11

1.1 GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC 11

1.1.1 Giải phẫu 11

1.1.2 Cấu tạo mô học 12

1.1.3 Liên quan dạ dày 14

1.1.4 Mạch máu của dạ dày 14

1.2 DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY 16

1.2.1 Trên thế giới 16

1.2.2 Tại Việt Nam 17

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ 17

1.3.1 Yếu tố môi trường 18

1.3.2 Vai trò của Helicobacter Pylori với ung thư dạ dày 18

1.3.3 Tiền sử bệnh lý tại dạ dày 18

1.3.4 Các yếu tố khác 18

1.4 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 19

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng 19

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 20

1.4.3 Giai đoạn bệnh 22

1.5 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY 25

1.5.1 Phẫu thuật 25

1.5.2 Điều trị bổ trợ 26

1.6 CÁC THUỐC HÓA CHẤT SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 29

1.6.3 Phác đồ XELOX 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 32

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 33

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.2.4 Các bước tiến hành 34

2.2.5 Xử lý số liệu 36

2.2.6 Địa điểm nghiên cứu 36

2.2.7 Thời gian nghiên cứu 36

2.2.8 Khía cạnh đạo đức của đề tài 37

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 38

3.1.1 Tuổi và giới 38

3.1.2 Chỉ số toàn trạng Karnofsky 38

3.1.3 Tiền sử bệnh lý dạ dày 38

3.1.4 Thời gian từ khi phẫu thuật đến khi điều trị hoá chất 39

3.1.5 Bệnh lý phối hợp 39

3.1.6 Lý do vào viện 39

3.1.9 Tình trạng hạch vét 40

3.1.10 Giai đoạn bệnh theo TNM 41

3.1.11 Phân loại giai đoạn bệnh theo UICC 42

3.1.12 Phân loại giai đoạn bệnh theo Dukes 42

3.1.13 Mô bệnh học 42

3.2 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 43

3.2.1 Độc tính trên huyết học 43

3.2.2 Độc tính trên gan, thận 43

3.2.3 Một số độc tính khác trên lâm sàng 44

3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 44

3.3.1 Liệu trình điều trị 44

3.3.2 Liều điều trị 44

3.3.3 Thời gian sống thêm không bệnh 45

3.3.4 Thời gian sống thêm toàn bộ 45

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 49

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 49

4.1.1 Tuổi và giới 49

4.1.2 Bệnh lý phối hợp 49

4.1.3 Tiền sử bản thân và gia đình 49

4.1.4 Triệu chứng lâm sàng 49

4.1.5 Vị trí tổn thương 49

4.1.6 Tổng số hạch vét được 49

4.2 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ XELOX 49

4.2.1 Một số tác dụng phụ huyết học 49

4.2.2 Độc tính trên gan, thận 49

4.2.3 Một số tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 49

4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 49

4.3.1 Thời gian từ khi phẫu thuật đến khi điều trị hoá chất 49

4.3.2 Liệu trình và liều điều trị 49

4.3.3 Thời gian sống thêm 49

4.3.4 Sống thêm không bệnh 49

4.3.5 Sống thêm toàn bộ 49

4.3.6 Thời gian sống thêm theo tuổi, giới 49

4.3.7 Sống thêm theo giai đoạn bệnh 49

4.3.8 Sống thêm theo mô bệnh học 49

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 50

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là một trong số các bệnh ung thư phổ biến nhất ở nhiềunước trên thế giới cũng như ở Việt Nam Theo số liệu (Globocan 2012) ungthư dạ dày đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư thường gặp sau ung thưphổi, vú, đại – trực tràng, tuyến tiền liệt Hơn 70% trường hợp xảy ra ở cácnước đang phát triển, 50% rường hợp gặp ở các nước Đông Á (phần lớn gặp ởNhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc) Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới gấp

2 lần nữ giới Ung thư dạ dày đứng thứ 3 trong các nguyên nhân gây tử vong

ở cả hai giới sau ung thư phổi, ung thư gan, mỗi năm ước tính có 951.000trường hợp mới mắc, chiếm 6,8% trên tổng số các bệnh ung thư và có723.000 trường hợp tử vong do bệnh [22]

Tại Việt Nam, ung thư dạ dày là loại ung thư khá phổ biến, đứng thứ 2sau ung thư phổi ở nam và đứng thứ 3 sau ung thư vú, cổ tử cung ở nữ giới;chiếm 13.5% trong tổng số các bệnh ung thư [9]

Về mô bệnh học, 95% là ung thư biểu mô tuyến, còn lại là ung thư biểu

mô tuyến vảy, ung thư tế bào gai, u carcinoid, ung thư tế bào nhỏ,… [19].

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như hầu hết các ung thư tiêu hóakhác chủ yếu là phẫu thuật Khi khối u còn khu trú tại dạ dày và ít xâm lấn thìphẫu thuật có thể điều trị khỏi khoảng 90% các trường hợp [7] Tuy nhiên,chẩn đoán được ung thư dạ dày giai đoạn sớm không thường gặp ở Việt Nam.Hầu hết các trường hợp ung thư dạ dày phát hiện ở giai đoạn còn khả năngphẫu thuật đã có xâm lấn tại chỗ (khối u đã xâm lấn các lớp thành dạ dày hoặcvượt quá thành dạ dày hoặc có di căn hạch quanh dạ dày) Những trường hợp

này thường có nguy cơ tái phát cao sau phẫu thuật và cần có phương phápđiều trị bổ trợ phù hợp [7].

Dữ liệu từ một số nghiên cứu lớn cho thấy 60%-90% bệnh nhân có unguyên phát xâm lấn thanh mạc hoặc cơ quan lân cận và có khoảng 50% dicăn hạch bạch huyết Trong số 1.577 trường hợp ung thư dạ dày điều trị banđầu tại trung tâm UT Memorial Sloan-Kettering từ 7/1985- 6/1998, 60% trong

số 1221 trường hợp được phẫu thuật có bằng chứng xâm lấn thanh mạc và68% có di căn hạch Hạch di căn đã được tìm thấy trong 18% các trường hợptổn thương pT1 sau phẫu thuật R0 ở 941 bệnh nhân Tỷ lệ này tăng lên đáng

kể tới 60% trong tổn thương pT2 Tần suất di căn bạch huyết cao nhất trongcác trường hợp u lan tỏa toàn bộ dạ dày Khối u vị trí tiếp nối dạ dày - thựcquản cũng có tỷ lệ tương đối cao xâm lấn tổ chức khác Các mô hình di cănhạch cũng khác nhau tùy thuộc vào vị trí của khối u nguyên phát [23]

Từ những năm 1990 đến nay đã có rất nhiều các nghiên cứu điều trị

bổ trợ cho ung thu dạ dày Các phác đồ đã được sử dụng điều trị bổ trợcho ung thư dạ dày như: FAM, CF, S-1, ELF, ECF, ECX, EOX,Capecitabine,

Các nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của nhóm có điều trị hóa chất bổ trợ

so với nhóm phẫu thuật đơn thuần Tuy nhiên, chưa có thống nhất trong việclựa chọn phác đồ điều trị bổ trợ giữa các nước, giữa các nhà lâm sàng

Năm 2009, các nhà nghiên cứu lâm sàng khu vực Châu Á đã tiến hànhnghiên cứu đa trung tâm CLASSIC cho thấy hiệu quả của phác đồ XELOX(bao gồm Oxaliplatin và Capecitabine) trong điều trị bổ trợ ung thư dạ dày[24] Tại Việt Nam, phác đồ XELOX cũng được áp dụng trong điều trị bổ trợung thư dạ dày từ năm 2011 Hiện tại có một nghiên cứu của Nguyễn ThịVượng (2013) đánh giá hiệu quả của phác đồ XELOX trên lâm sàng tại bệnhviện K và bệnh viện Đại học Y Hà Nội Kết quả ban đầu của nghiên cứu về

sống thêm 1 năm, 2 năm cũng cho thấy phác đồ XELOX có hiệu quả cho điềutrị ung thư dạ dày giai đoạn Dukes B, C sau phẫu thuật Tuy nhiên thời giantheo dõi của nghiên cứu này còn chưa đủ dài và cũng chưa từng có nghiêncứu nào đánh giá hiệu quả điều trị bổ trợ của phác đồ này tại bệnh việnUng bướu Hà Nội Vì vậy tôi muốn đánh giá hiệu quả của phác đồ XELOXtrong điều trị bổ trợ ung thư dạ dày tại bệnh viện Ung bưới Hà Nội với haimục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn IB – III tại bệnh viện Ung bướu Hà Nội.

2 Đánh giá kết quả và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ

XELOX trong điều trị bổ trợ ung thư dạ dày.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC

1.1.1 Giải phẫu

Hình 1.1 Hình thể ngoài của dạ dày

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, nối giữa thực quản và tátràng, nằm dưới vòm hoành trái, ở sau cung sườn trái và vùng thượng vị trái

Dạ dày gồm có 2 thành trước- sau, hai bờ cong lớn- nhỏ, hai đầu tâm vị ở trên

và môn vị ở dưới

Kể từ trên xuống, dạ dày gồm có:

Tâm vị là một vùng khoảng 3-4cm tiếp nối với thực quản, bao gồm cả

lỗ tâm vị Lỗ này thông với dạ dày, không có van đóng kín mà chỉ có nếpniêm mạc Tâm vị có chức năng rất đặc biệt, nó ngăn cách 2 vùng có PH rấtkhác nhau (thực quản có PH trung tính trong khi dạ dày có PH acid)

Đáy vị là phần phình to hình chỏm cầu, ở bên trái lỗ tâm vị và ngăncách với thực quản bụng bởi một khuyết nhỏ gọi là khuyết tâm vị Đáy vịthường chứa không khí, khoảng 50ml nên dễ nhìn thấy trên phim Xquang

Thân vị tiếp nối phía dưới đáy vị, hình ống, cấu tạo bởi hai thành và hai

bờ Giới hạn dưới là mặt phẳng ngang qua khuyết bờ cong nhỏ

Hang vị nối tiếp với thân vị chạy sang phải và hơi ra sau

Ống môn vị thu hẹp lại giống cái phễu đổ vào môn vị

Môn vị: mặt ngoài của môn vị được đánh dấu bởi tĩnh mạch trước môn vị

Sờ bằng tay dễ nhận biết hơn là nhìn bằng mắt Ở giữa môn vị là lỗ môn vị thôngvới hành tá tràng Lỗ môn vị nằm bên phải đốt sống thắt lưng 1[4, 14]

1.1.2 Cấu tạo mô học

Hình 1.2 hình ảnh mô học của dạ dày

Thành dạ dày gồm 5 lớp kể từ ngoài vào trong [3, 16]

- Lớp thanh mạc: thuộc lá tạng của phúc mạc, bao phủ hai mặt trước vàsau của dạ dày, liên tiếp với các mạc nối xung quanh

- Lớp dưới thanh mạc: là tổ chức liên kết rất mỏng đặc biệt ở mặt trước

và sau của dạ dày Vì vậy thanh mạc gần như dính chặt vào lớp cơ trừ ở gầnhai bờ cong dạ dày, dễ bóc tách vì chứa mỡ và các bó mạch thần kinh

- Lớp cơ: gồm 3 thớ cơ từ ngoài vào trong

+ Thớ cơ dọc liên tục với các thớ cơ dọc của thực quản và tá tràng

+ Thớ cơ vòng ở giữa bao kín toàn bộ dạ dày, ở môn vị dày lên tạo thành

- Lớp niêm mạc: lót mặt trong dạ dày, bao gồm biểu mô phủ, mô đệm,các tuyến và cơ niêm Dựa vào sự khác nhau về hình thái, chức năng củatuyến trên niêm mac, người ta chia thành 3 vùng:

+ Vùng tâm vị: có tuyến tâm vị, là những ống tuyến đơn, chia nhánh.Vùng này có các tế bào tiết chất nhầy, các tế bào ưa bạc, đôi khi có cả tế bàovảy của niêm mạc thực quản

+ Vùng thân vị: có tuyến đáy là ống tuyến thẳng chia nhánh, có 4 loại tếbào là tế bào nhày cổ tuyến tiết chất nhày, tế bào viền tiết acid, tế bào chínhtiếp pepsinogen và tế bào ưa bạc tiết serotonin

+ Vùng môn vị: có tuyến ống môn vị cong queo chia nhánh, tế bào hợpthành tuyến hình khối vuông tiết chất nhày và dạng nhày, có tế bào ưa bạc tiếtGastrin

1.1.3 Liên quan dạ dày

- Phía trên liên quan với cơ hoành và thùy trái gan

- Phía trước liên quan với cơ thành bụng Dạ dày nằm sát dưới thànhbụng trước, trong một tam giác được giới hạn bởi bờ dưới gan, cung xươngsườn trái và đại tràng ngang

- Phía dưới liên quan với đại tràng ngang, mạc treo đại tràng ngang vàmạc nối lớn

- Phía sau liên quan với lách, tụy, tuyến thượng thận trái, thận trái, đạitràng góc lách

1.1.4 Mạch máu của dạ dày

1.1.4.1 Động mạch dạ dày

Dạ dày được cấp máu bởi các nhánh của động mạch thân tạng bắtnguồn từ động mạch chủ bụng Các nhánh này tạo thành hai vòng mạch đidọc hai bờ cong nhỏ của dạ dày

- Chuỗi vành vị: thu nhận bạch huyết vùng vành vị bao gồm tất cả bờcong nhỏ và 2/3 trên của phần ngang dạ dày Bao gồm 3 nhóm: nhóm liềmđộng mạch vành vị; nhóm sát tâm vị và thành; nhóm bờ cong nhỏ dạ dày

- Chuỗi gan: thu nhận bạch huyết của tất cả bờ cong lớn, phần trên vàphần ngang bờ cong nhỏ, góc bờ cong nhỏ, ¼ dưới bờ cong nhỏ Gồm 5nhóm: nhóm động mạch gan chung và động mạch gan riêng; nhóm độngmạch vị tá tràng; nhóm dưới môn vị và động mạch vị mạc nối phải; nhómđộng mạch môn vị; nhóm tá tụy

- Chuỗi lách: thu nhận bạch huyết 2/3 trên phình vị lớn, khoảng 2cm đầutrên bờ cong lớn Bao gồm 4 nhóm: nhóm vị mạc nối trái; nhóm của dâychằng vị - tỳ; nhóm rốn lách; nhóm động mạch lách

Hiệp hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản đã đánh số các nhóm hạch

để thuận tiện hơn cho việc chuẩn hóa nạo vét hạch trong ung thư dạ dày baogồm 16 nhóm sau [15]:

Hình 1.3 Phân chia các nhóm hạch theo các tác giả nhật bản

- Nhóm 1: Các hạch bên phải tâm vị

- Nhóm 2: các hạch bên trái tâm vị

- Nhóm 12: các hạch trong dây chằng gan- tá tràng, cuống gan

- Nhóm 13: các hạch mặt sau đầu tụy

- Nhóm 14: các hạch ở gốc mạc treo ruột non

- Nhóm 15: các hạch dọc theo các mạch máu đại tràng giữa

1.2 DỊCH TẾ HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

1.2.1 Trên thế giới

Ung thư dạ dày là một trong số bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới.Theo số liệu của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agencyfor Research on Cancer- IARC) năm 2012, ung thư dạ dày đứng thứ 4 trong

số các bệnh lý ung thư thường gặp ở nam sau ung thư phổi, tiền liệt tuyến vàđại trực tràng; đứng thứ 5 ở nữ sau ung thư vú, đại trực tràng, phổi, cổ tử cung.Ung thư dạ dày đứng hàng thứ 5 ở cả nam và nữ sau ung thư phổi, vú, đại – trựctràng, tuyến tiền liệt Trước những năm 1980, bệnh đứng hàng đầu về gánhnặng bệnh tật và tử vong do ung thư Trước đây, bệnh hay gặp với tỷ lệ cao ởNhật Bản, Costa Rica, Peru, Brazil, Trung Quốc, Hàn Quốc, Chile, Đài Loan

và Liên Xô Hiện nay, tỷ lệ mắc cao nhất tại Nhật Bản, Trung Quốc, HànQuốc, một số nước ở Châu Mỹ La tinh và Đông Âu Trên thế giới, mỗi nămước tính có 951.000 trường hợp mới mắc, chiếm 6,8% trên tổng số các bệnhung thư và có 723.000 trường hợp tử vong do bệnh Tỷ lệ tử vong cao nhất ở

cả hai giới gặp ở khu vực Trung Âu và Đông Âu, Trung Mỹ và Nam Mỹ [22]

1.2.2 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư dạ dày đứng thứ 2 sau ung thư phổi ở namgiới và đứng thứ 3 sau ung thư vú và cổ tử cung ở nữ giới Tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi ở nam 24,26; nữ 10,95 Tỷ lệ mắc cũng khác nhau giữa 2miền Nam – Bắc Theo số liệu ghi nhận ung thư tại Hà Nội và Thành phố

Hồ Chí Minh năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là 20,9; tạiThành phố Hồ Chí Minh là 16,5 [9] Theo số liệu công bố của tổ chứcghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), mỗi năm cókhoảng 14.200 bệnh nhân mắc mới và có khoảng 12.900 bệnh nhânchết do căn bệnh ung thư dạ dày Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả haigiới là 16,3/100.000 dân Tỷ lệ mắc và chết do ung thư dạ dày đứng vịtrí thứ 3 ở nam, sau ung thư phế quản, gan; mắc đứng vị trí thứ 5 ở nữsau ung thư vú, phế quản, gan, cổ tử cung và tử vong đứng thứ 4 sauung thư phế quản, gan và vú [22]

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ

Nguyên nhân của bệnh đến nay chưa rõ, tuy nhiên bệnh có một sốnguy cơ đã được xác định sau:

1.3.1 Yếu tố môi trường

Người ta nhận thấy những người dân di cư từ nơi có nguy cơ caođến nơi nguy cơ thấp thì nguy cơ ung thư dạ dày cũng giảm dần Chế

độ ăn nhiều rau xanh, hoa quả tươi, chứa nhiều vitamin C có vai trò bảo

vệ chống lại nguy cơ mắc ung thư dạ dày Ngược lại chế độ ăn nhiềumuối, nhiều nitrate làm tăng nguy cơ mắc bệnh [13]

1.3.2 Vai trò của Helicobacter Pylori với ung thư dạ dày

Helicobacter Pylori (HP) có khả năng gây tổn thương niêm mạc,

từ đó gây viêm niêm mạc dạ dày kết hợp cùng với các yếu tố khác dẫntới dị sản, loạn sản và ung thư Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thuốc lá

có nguy cơ mắc ung thư dạ dày cao, nhất là khi đồng thời bị nhiễm HP[5, 13]

1.3.3 Tiền sử bệnh lý tại dạ dày

Trong những năm gần đây nhiều tác giả đã thống kê ung thư mỏm cụt dạdày sau cắt đoạn trong bệnh loét dạ dày chiếm tỷ lệ 0.5-17% Một số bệnh lýđược coi là nguy cơ cao gây ung thư dạ dày là viêm teo dạ dày, vô toan, thiếumáu ác tính Biermer, dị sản ruột, u tuyến dạ dày (polyp có kích thước trên2cm) Đặc biệt dị sản ruột và loạn sản có khả năng ác tính hóa cao, dị sản ruột

có thể coi là tiền ung thư dạ dày [13, 15]

nữ giới ở mọi thống kê Việt Nam cũng như của Nhật Bản và Mỹ Tuổi từ 50trở lên trở lên, càng nhiều tuổi khả năng ung thư dạ dày càng cao [10, 13]

1.4 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTDD thường không đặc hiệu, dễ nhầm vớicác triệu chứng của bệnh lành tính Khi triệu chứng lâm sàng điển hìnhthường bệnh đã ở giai đoạn muộn [13]

- Triệu chứng cơ năng:

Giai đoạn sớm có thể gặp các triệu chứng không đặc hiệu:

+ Không có cảm giác ăn ngon miệng, chán ăn

+ Đầy hơi, ậm ạch, khó tiêu

+ Đau thượng vị ở nhiều mức độ khác nhau (thoảng qua hoặc liên lục, cóhoặc không có liên quan đến bữa ăn)

+ Nôn và buồn nôn.

+ Gầy sút nhanh

+ Thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt

+ Mệt mỏi

Giai đoạn muộn hơn có thể khám phát hiện các triệu chứng:

+ Xuất huyết tiêu hóa

+ Đau thượng vị kiểu loét điển hình

+ Đầy hơi: buồn nôn, chướng bụng

+ Nuốt nghẹn, đau sau xương ức đối với ung thư tâm vị

+ Khám hạch ngoại vi: Ung thư dạ dày thường di căn hạch thượng đòn(hạch Troisier)

+ Khám tim phổi: phát hiện tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim

+ Khám thần kinh: phát hiện liệt khu trú hoặc hội chứng tăng áp lực nội so

do di căn não

+ Khám xương: phát iện đau xương bất thường do di căn

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

1.4.2.1 Chụp X-quang dạ dày có thuốc cản quang

Đây là phương pháp kinh điển chẩn đoán ung thư dạ dày Tổn thương

dạ dày sẽ tồn tại thường xuyên trên các phim chụp dạ dày hàng loạt Hình ảnhX-quang điển hình của ung thư dạ dày là: hình khuyết, hình cắt cụt tương ứngvới thể sùi; hình thấu kính tương ứng với thể loét; hình đám cứng, mất nhuđộng tương ứng với thể thâm nhiễm

Chụp đối quang kép có thể phát hiện các tổn thương dạ dày sớm hơn sovới phim chụp dạ dày thông thường Ngày nay X-quang dạ dày đã được thaythế bằng nội soi dạ dày chẩn đoán [13]

1.4.2.2 Nội soi dạ dày

Chẩn đoán ung thư dạ dày được khẳng định qua nội soi Nội soi chophép biết được vị trí tổn thương, các hình ảnh đại thể qua nội soi như thể sùi,thể loét, thể thâm nhiễm, thể loét - thâm nhiễm hoặc thể xơ đét

Qua nội soi sinh thiết tổn thương để có kết quả mô bệnh học

1.4.2.3 Siêu âm nội soi

Là phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu hóa và siêu âm đầu dò

có tần số cao (7.5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnh các lớp của thành ốngtiêu hóa, các hạch lân cận và tổ chức xung quanh Do đó xác định được mức

độ xâm lấn của khối u vào thành dạ dày, tình trạng di căn hạch vùng Phươngpháp này giúp chẩn đoán sơ bộ giai đoạn bệnh trước mổ

1.4.2.4 Chụp CT Scanner

Phương pháp này có thể phát hiện khối u tại dạ dày, đánh giá mức độxâm lấn trước mổ và phát hiện di căn CT scanner có ý nghĩa quan trọng

phát hiện các khối u đã có xâm lấn cơ quan xung quanh di căn hạch và

di căn xa

1.4.2.5 Siêu âm ổ bụng: phát hiện các tổn thương di căn hạch và tạng

khác

1.4.2.6 Nội soi ổ bụng: Phương pháp này giúp xác định thương tổn tại dạ

dày, sự xâm lấn vào các cơ quan khác, di căn hạch và tạng khác Trong một

số trường hợp giúp tránh mở bụng thăm dò

1.4.2.7 Các chất chỉ điểm khối u

Các chất chỉ điểm u có nhiều hạn chế trong chẩn đoán ung thư dạ dày.Tuy nhiên, nó rất có giá trị trong theo dõi bệnh sau điều trị và tiên lượngbệnh Một số chất chỉ điểm khối u hay được sử dụng là CEA, CA 72.4,CA19.9 Khi kết hợp các chỉ điểm u này thì tăng độ nhạy so với CEAđơn thuần

1.4.2.8 Tế bào học: xét nghiệm dịch rửa dạ dày, độ chính xác đạt

Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày theo WHO - 2000 [15]

- Ung thư biểu mô tuyến

 Typ ruột

 Typ lan toả

 UTBM tuyến nhú

 UTBM tuyến ống nhỏ

 UTBM tuyến nhầy

 UTBM tế bào nhẫn

 UTBM tuyến vảy

 UTBM tế bào vảy

 UTBM tế bào nhỏ

 UTBM không biệt hoá

- Các loại khác

 Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao)

 Sarcom cơ trơn

 UT mô đệm đường tiêu hóa (GIST)

1.4.3.1 Phân loại giai đoạn TNM theo UICC 2010

* T (Primary - Tumor): Khối u nguyên phát

- Tx: không đánh giá được u nguyên phát

- T0: không có u nguyên phát

- Tis: ung thư tại chỗ

- T1: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm và dưới niêm mạc

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêmT1b: u xâm lấn lớp hạ niêm mạc

- T2: u lan tới lớp cơ

- T3: u xâm lấn mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn phúc mạctạng hoặc cấu trúc lân cận

- T4: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận.

T4a: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

* N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

- Nx: không đánh giá được hạch vùng

* M (Distant Metastasis): di căn xa

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- M0: không di căn xa

- M1: di căn xa

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo UICC 2010[13].

1.4.3.2 Phân loại giai đoạn bệnh theo Dukes

Năm 1932, Dukes đã áp dụng phân loại giai đoạn của ung thư trực tràng theomức xâm lấn ung thư ở thành trực tràng và có hay không có di căn hạch Đến năm

1994, Adachi đã áp dụng phân loại Dukes cho UT dạ dày như sau [15, 21]:

- Dukes A: u dạ dày chưa vượt quá lớp cơ

- Dukes B: u dạ dày đã xâm lấn đến thanh mạc

- Dukes C: Di căn hạch

Dukes Ca: Di căn từ 1-6 hạch

Dukes Cb: Di căn trên 7 hạch

Phân loại Dukes có ưu điểm đơn giản, dễ nhớ, dễ áp dụng trong nghiêncứu và trên lâm sàng Phân loại này thể hiện được số lượng hạch di căn cóliên quan rất có ý nghĩa với sự phát triển của khối u Tuy nhiên với u có xâmlấn tạng và chưa di căn hạch không phân loại được theo Dukes, đây là hạn chếcủa phân loại này.

1.5 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như các ung thư hệ tiêu hóa khác:phẫu thuật đóng vai trò chính, hóa chất có tác dụng điều trị bổ trợ và điều trịtriệu chứng, xạ trị chưa có nhiều tác dụng trong điều trị ung thư dạ dày

1.5.1 Phẫu thuật

Năm 1881, Theodore Bilroth, phẫu thuật viên người Áo được công nhận

là người đầu tiên phẫu thuật thành công điều trị ung thư dạ dày [13]

Phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày chia làm 3 mức độ:

- R0: không còn tế bào ung sót lại mức vi thể

- R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

- R2: còn tế bào ung thư sót lại mức đại thể

Chỉ định:

- Cắt dạ dày bán phần kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối

u ở môn vị, hang vị hoặc bờ cong nhỏ

- Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khổi u

ở ½ trên dạ dày

- Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc (EMR: Endoscopic Mucosal Resection)hoặc cắt dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắt môn vị

- Giai đoạn Ib-II: cắt dạ dày chuẩn + vét hạch D2

- Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn, vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mở rộng nếu T4

- Giai đoạn IV: Phẫu thuật tạm thời (cắt dạ dày triệu chứng, phẫu thuậtnối vị tràng ) khi có di căn.

Các phẫu thuật triệt căn trong ung thư dạ dày [1]:

- Cắt dạ dày chuẩn: Cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2

- Cắt dạ dày không chuẩn: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch thay đổitùy theo đặc điểm khối u

- Cắt dạ dày biến đổi: phạm vi cắt dạ dày và/ hoặc vét hạch giảm nhẹ hơn

so với phương pháp cắt dạ dày chuẩn

- Cắt dạ dày mở rộng: (1) Căt dạ dày kèm theo cắt các cơ quan lân cận(2) cắt dạ dày + vét hạch quá D2

1.5.2 Điều trị bổ trợ

Kết quả điều trị ung thư dạ dày phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Giai đoạn sớm khả năng điều trị phẫu thuật triệt căn cao Tuy nhiên khoảng 40-60% các trường hợp có tái phát ngay cả khi được điều trị phẫu thuật triệt căn [7]

Hóa trị bổ trợ được chỉ định với mục đích giảm tái phát bằng cách tiêu diệtcác tế bào u còn sót lại sau phẫu thuật triệt căn Một loạt các nghiên cứu đa phântích đã thực hiện trong hơn 30 thập kỉ qua đã chứng minh hiệu quả của hóa trị bổtrợ cho ung thư dạ dày giai đoạn II, III (trừ T1) Các phác đồ hoá trị ung thư dạdày căn bản dựa trên thuốc 5FU như FAM (5FU, Adriamycin, Mitomycin C),ELF (Etoposide, Leucovorin, 5FU), ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5FU),ECX (Epirubicin, Cisplatin, Xeloda), EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Xeloda),DCF (Doxetaxel, Cisplatin, 5FU), XELOX (Xeloda, Oxaliplatin),FOLFOX (5FU, Calcium folinat, Oxaliplatin),

Một số nghiên cứu trên thế giới về điều trị bổ trợ ung thư dạ dày đã được thực hiện:

Năm 1993, Hermans và cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu đầu tiêntổng hợp 11 thử nghiệm lâm sàng thực hiện từ năm 1980-1991 trên 2096 bệnh

nhân ung thư dạ dày, cho thấy hóa trị liệu không cải thiện thời gian sống còn

so với nhóm phẫu thuật đơn thuần (OR=0,88, CI 95%= 0,72-1,08) Tuy nhiên,năm 1994, nghiên cứu được khắc phục sửa chữa các sai số của thuật toánthống kê và công bố lại kết quả cho thấy hóa trị liệu bổ trợ có hiệu quả hơnnhóm phẫu thuật đơn thuần (OR=0,82, CI 95%= 0,68-0,97) [6]

Năm 1999, Earle và cộng sự đã thực hiện một phân tích 13 nghiên cứuthực hiện ở các bệnh nhân ung thư dạ dày không phải người châu Á cho thấythời gian sống thêm toàn bộ ở nhóm có điều trị hóa chất cao hơn so với nhómphẫu thuật đơn thuần (OR=0,8, CI 95%= 0,66-0,97) [2]

Tiếp theo một loạt các nghiên cứu đa phân tích đã được thực hiện chứng minh hiệu quả của điều trị bổ trợ trong ung thư dạ dày

Bảng 1.3 Các nghiên cứu về điều trị bổ trợ trong ung thư dạ dày [8].

nghiệm

Số bệnh nhân

RR 5 for OS (95% CI)

p < 0,0001 và tăng thời gian sống thêm toàn bộ 3 năm 78% ở nhóm phẫuthuật đơn thuần lên 83% ở nhóm có hoá trị, với p < 0,05 [24]

Tại Việt Nam, điều trị hóa chất ung thư dạ dày cũng được áp dụngchưa lâu và cũng chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về vấn đề này Các phác đồhóa trị cũng đa dạng Các phác đồ đầu tiên được sử dụng phổ biến như phác

đồ FAM (5FU, Doxorubicin, Mitomycin C), ELF (Etoposide, Leucovorin, 5FU)

và gần đây chuyển sang điều trị bổ trợ cho những trường hợp ung thư dạ dày đãđược phẫu thuật triệt căn nguy cơ cao bằng phác đồ ECF (Epirubicin, Cisplatin,5FU), ECX (Epirubicin, Cisplatin, Xeloda), EOX (Epirubicin, Oxaliplatin,Xeloda) và XELOX (Xeloda, Oxaliplatin)

Vũ Hồng Thăng (2006) nghiên cứu hiệu quả điều trị bổ trợ phác đồELF trên 45 bệnh nhân ung thư dạ dày đã phẫu thuật triệt căn tại bệnh viện

K Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm đạt 63,4%, sống thêmkhông bệnh là 63,2% [20]

Nguyễn Lam Hòa (2008) nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợcho ung thư dạ dày bằng phác đồ có 5FU (FUFA, ELF) so với nhóm phẫuthuật đơn thuần cho thấy nhóm có điều trị bổ trợ có tỷ lệ sống thêm 5 nămcao hơn [11]

Trịnh Thị Hoa (2009) nghiên cứu hiệu quả điều trị bổ trợ hóa chất phác

đồ ECX sau phẫu thuật triệt căn UTDD tại bệnh viện K Kết quả sống thêmtoàn bộ 1 năm là 98%, 2 và 3 năm là 81.8% [18]

Nguyễn Thị Vượng (2013) nghiên cứu hiệu quả điều trị bổ trợ phác đồXELOX trên 45 bệnh nhân ung thư dạ dày đã phẫu thuật triệt căn tại bệnhviện K và bệnh viện Đại học Y Hà Nội Kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn

- Ung thư đại trực tràng

- Ung thư dạ dày

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Tên thương mại: Oxaliplatin, Eloxantin

Thuốc có hiệu quả tốt trong điều trị các bệnh ung thư đường tiêu hóa và

ít độc tính trên thận, thần kinh thính giác so với Cisplatin (dùng trong phác đồELF, ECX điều trị ung thư dạ dày) Tuy nhiên, thuốc có ảnh hưởng đến thầnkinh ngoại vi nhiều hơn so với Cisplatin

1.6.2 Capecitabine (Xeloda)

Capecitabine là chất chống ung thư thuộc nhóm kháng chuyển hóa, dẫnxuất fluoropyrimidine carbamate ở dạng tiền chất dùng đường uống

Cơ chế tác dụng: Khi vào được cơ thể Xeloda hấp thu tại thành ruột,

chuyển hoá qua gan dưới sự xúc tác của enzyme Carboxylesterase vàCytidine deaminase tạo thành 5’- DFCR và 5’- DFUR, khi vào u hoặc môbình thường dưới sự xúc tác của enzyme Thymidine phosphorylase đượcchuyển hóa tiếp thành dạng 5FU hoạt động có tác dụng lên các tế bào phân

chia nhanh như nhóm ung thư biểu mô, đặc biệt ung thư biểu mô đường tiêuhóa [17].

Chỉ định:

- Ung thư biểu mô đại trực tràng, dạ dày, tuỵ, đường mật

- Ung thư vú di căn đã kháng với các phác đồ có chứa Anthracyclin và Taxan

- Ung thư đầu mặt cổ (dùng trong các phác đồ đa hoá trị hoặc phối hợphoá xạ trị)

- Liều 625-1000mg/m2x 2 lần/ngày, 14 (phác đồ XELOX), hoặc

D1-21 (phác đồ EOX), chu kỳ 3 tuần khi dùng kết hợp với hoá chất khác(Oxaliplatin, Gemcitabine, )

- Liều 800mg/m2 x 2 lần/ngày x 5 ngày/tuần, dùng trong quá trình xạ trịlàm tăng nhạy cảm của u với tia xạ

1.6.3 Phác đồ XELOX

Bảng 1.4 Liệu trình, liều lượng và cách sử dụng phác đồ XELOX [24]

Oxaliplatin 130mg/m2, TM

Pha với 250mlGlucose5% và truyền

TM trong 2 giờ

N1

Capecitabine 1000mg/mliều uống2 cho mỗi 2 lần mỗi ngày N1-14

Chu kỳ 3 tuầnLiều thuốc được tính theo diện tích da cơ thể (BSA: Body Surface Area) dựa theo chiều cao và cân nặng (dùng thước đo diện tích da hoặc tính theo công thức của Mosteller)

Công thức tính diện tích da theo Mosteller: BSA (m2)=

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm các bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn IB-IIIC đã được phẫuthuật triệt căn, điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX tại Bệnh viện Ungbướu Hà Nội từ T1/2012 đến T7/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Công thức máu: ANC ≥ 1.5x109/L và số lượng tiểu cầu ≥ 100x109/L

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Hồ sơ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ

- Thể trạng yếu hoặc bệnh phối hợp không cho phép điều trị hóa chất

- Tất cả các trường hợp không đạt tiêu chuẩn trên

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp can thiệp lâm sàng không đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ngẫu nhiên đơn

n: số bệnh nhân tối thiểu cần cho nghiên cứu

p: tỷ lệ sống 24 tháng không bệnh của bệnh nhân ung thư dạ dày giaiđoạn Dukes B, C được phẫu thuật triệt căn điều trị bổ trợ bằng phác đồXELOX trước đó (theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Vượng là 0,685)[24]

α: mức ý nghĩa thống kê CI= 95% (α=0.05)

ε : Tỷ lệ sai số cho phép (ε=0.1−0.4) Chọn ε=0.2

Z(1-α/2) là hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng =1.96

Dự kiến cỡ mẫu nghiên cứu: n=1.962x (0.685 x 0.2)20.685 x 0.315= 45

Cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu là 45 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo mẫu bệnh án nghiên cứu thốngnhất dựa trên hồ sơ bệnh án

Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

- Diện tích da cơ thể (BSA: Body Surface Area) tính theo chiều cao và cân nặng (dùng thước đo diện tích da hoặc tính theo công thức của Mosteller)

- Đánh giá giai đoạn bệnh theo UICC 2010

- Đánh giá chỉ số toàn trạng theo thang điểm Karnofsky (phụ lục 1)

- Đánh giá tác dụng không mong muốn dựa theo phân loại của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ, phiên bản 3.0 (phụ lục 2, 3, 4)

- Đánh giá thời gian sống thêm: dựa vào thông tin tình trạng bệnh nhân thu được qua thư hoặc gọi điện thoại hoặc khám lại