NHẬN xét đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ vú ở PHỤ nữ dưới 40 TUỔI tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội

Tên đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư vú ở phụ nữ dưới 40 tuổi tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” 2.. Trong những năm gần đây tỉ lệ bệnh nhân trẻ

1 Tên đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư vú ở phụ nữ dưới 40 tuổi tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội”

2 Thời gian thực hiện: 09 tháng

Từ tháng 02 năm 2016

đến tháng 10 năm 2016

3 Cấp quản lý: Cấp cơ sở

4 Họ tên chủ nhiệm đề tài: Nguyễn Hoàng Long

Học hàm:

Học vị:

Chuyên môn: Bác sỹ chuyên ngành Ung thư

Chức vụ: Bác sỹ khoa Ngoại Vú – phụ khoa

Địa chỉ: TDP số 6 Phú Mỹ- Mỹ Đình 2, Nam Từ Liêm, Hà Nội

Điện thoại cố định: Điện thoại di động: 0948028688

Email: hoanglonghmu@gmail.com

5 Các cán bộ tham gia nghiên cứu:

1 Học và tên:Th.s Vũ Kiên Khoa/phòng: Ngoại Vú – phụ khoa

2 Học và tên: Th.s Đặng Bá Hiệp Khoa/phòng: Ngoại Vú – phụ khoa

3 Học và tên: Th.s Nguyễn Đức Long Khoa/phòng: Ngoại Vú – phụ khoa

6 Đặt vấn đề và Mục tiêu nghiên cứu của đề tài:

Ung thư vú (UTV) cho tới nay vẫn còn là một căn bệnh đe dọa nghiêm trọng sức khoẻ cộng đồng UTV là một trong hai loại ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ Theo tổ chức Y tế Thế giới, năm 2012 có khoảng 1,67 triệu phụ nữ mới mắc UTV trên toàn cầu, trong đó có 458.000 người tử vong Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2-5/100.000 dân ở Nhật Bản và Mexico đến 30,4-39,4/100.000 dân ở Đan Mạch, Iceland Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển (trừ Nhật Bản) và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển [1] Theo ghi nhận tình hình mắc ung thư tại Việt Nam năm 2010 thì tỉ

lệ mắc UTV đã tăng lên, ở thành phố Hồ Chí Minh là 21,0/100000 dân còn ở

Hà Nội là 39,4/100000 dân, đứng hàng đầu trong các ung thư ở phụ nữ Bệnh gặp ở các lứa tuổi, gặp cao nhất ở độ tuổi từ 40 đến 49 [2]

Điều trị UTV là một ví dụ điển hình về sự kết hợp đa mô thức trong điều trị

ung thư nói chung Từ khi khái niệm UTV là bệnh toàn thân được thừa nhận sự phối hợp này ngày càng hoàn chỉnh Việc điều trị UTV là sự phối hợp giữa các phương pháp điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân Việc đánh giá chi tiết các yếu

tố tiên lượng có vai trò quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị

Trong những năm gần đây tỉ lệ bệnh nhân trẻ tuổi được chẩn đoán và điều trị UTV ngày một tăng Tuy UTV hiếm gặp ở người trẻ tuổi, chỉ khoảng 7% xảy

ra dưới tuổi 40 và 2,7% dưới tuổi 35 nhưng vẫn là ung thư phổ biến nhất ở phụ

nữ dưới 40 tuổi và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ trẻ [3] Tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng độc lập trong UTV Theo nghiên cứu của nhiều tác giả nước ngoài, tuổi trẻ là yếu tố tiên lượng không thuận lợi

UTV ở phụ nữ trẻ có một số đặc điểm khác biệt về lâm sàng, mô bệnh học so với nhóm phụ nữ lớn tuổi UTV tuổi trẻ có những đặc tính sinh học xâm lấn hơn như khối u có chỉ số tăng sinh cao, tỉ lệ cao xâm lấn mạch bạch huyết, u có xu hướng kém biệt hóa, tỉ lệ thụ thể nội tiết dương tính thấp hơn,

tỉ lệ Her-2/neu dương tính cao, bộc lộ Ki-67 cao và tỉ lệ tái phát cao hơn [4] Thực tiễn lâm sàng tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội cho thấy hầu hết bệnh nhân ung thư vú trẻ tuổi đều được điều trị tích cực bằng nhiều phương pháp phối hợp bao gồm phẫu thuật, hóa chất, tia xạ, nội tiết,…nhưng kết quả vẫn khó tiên lượng Ở Việt Nam, bệnh UTV đã được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu nhưng còn ít các nghiên cứu đánh giá một cách chi tiết, đầy đủ về bệnh ở nhóm phụ nữ trẻ tuổi dù nhóm tuổi này có sự khác biệt về lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của UTV ở phụ nữ trẻ tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 1/2008-5/2016.

2 Đánh giá kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan.

7 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước:

UTV ở phụ nữ trẻ không chỉ gây tàn phá về thể chất mà còn gây sang chấn nặng nề về tâm lý ở lứa tuổi này Bên cạnh mối quan tâm về chẩn đoán và điều trị, họ phải đối mặt với các vấn đề liên quan đến tuổi trẻ như vẻ đẹp thẩm mĩ, giảm khả năng sinh sản, giảm chức năng tình dục, tình trạng mãn kinh gây ra do

điều trị Những vấn đề này cần được quan tâm khi lựa chọn phác đồ điều trị.

- Mô bệnh học

Phần lớn UTV xảy ra ở phụ nữ trẻ là UT xâm lấn, trong đó 70% là thể ống xâm lấn Phụ nữ trẻ mắc UTV thường biểu hiện ở giai đoạn muộn hơn, khi so sánh cùng giai đoạn, phụ nữ trẻ có kết quả điều trị kém hơn Nhiều nghiên cứu

về gen đang được sử dụng để dự đoán tỉ lệ tái phát và đáp ứng với điều trị hóa chất và nội tiết Những dữ liệu về bộc lộ RNA chỉ ra rằng ngay cả khi hạch nách

âm tính, thụ thể nội tiết dương tính, UTV trẻ vẫn có tỉ lệ tái phát cao hơn và tiên lượng xấu hơn

Các đặc tính sinh học khác nhau của khối u được chỉ ra có liên quan đến tiên lượng và kết quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ Mối quan tâm gần đây tập trung vào nhóm basal-like (triple-negative), thường gặp trong UTV có liên quan đến gen BRCA1 Đây là một phân nhóm của UT thể ống xâm lấn, có ER và

PR âm tính, Her-2 âm tính, được coi là một phân nhóm riêng có tiên lượng đặc biệt xấu UTV ở phụ nữ trẻ thường biểu hiện nhóm triple-negative với tỉ lệ cao hơn Theo nghiên cứu của Deborah Axelrod và CS, UTV ở phụ nữ dưới 30 tuổi có phân nhóm triple-negative cao vượt trội (34%) so với tỉ lệ chung (từ 14-16%)

- Sàng lọc và chẩn đoán

UTV ở phụ nữ trẻ thường biểu hiện ở giai đoạn muộn hơn, một phần vì họ không được sàng lọc như phụ nữ lớn tuổi Theo Hiệp hội y khoa Mĩ khuyến cáo chụp vú sàng lọc hàng năm bắt đầu từ tuổi 40, thăm khám lâm sàng mỗi 3 năm và

tự khám vú hàng tháng với phụ nữ từ 20-30 tuổi Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho rằng việc tự khám vú không làm giảm tỉ lệ tử vong do UTV Gần đây phụ nữ

có có tiền sử gia đình mắc UTV ở tuổi chưa mãn kinh được khuyến cáo nên chụp

vú sàng lọc sớm 10 năm trước lứa tuổi đó

Phụ nữ trẻ có mật độ nhu mô tuyến vú dày đặc, do đó khó phân biệt khối u với mô lành xung quanh Siêu âm vú có độ nhạy cao hơn chụp vú ở phụ nữ dưới

45 tuổi nhưng vẫn kém hiệu quả hơn so với nhóm phụ nữ trên 50 tuổi Do đó bất

cứ tổn thương nghi ngờ nào cũng cần được sinh thiết ngay cả khi chẩn đoán hình ảnh âm tính

- Phẫu thuật

UTV ở phụ nữ trẻ thường biểu hiện ở giai đoạn tiến triển nên việc quyết định phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn hay phẫu thuật bảo tồn tuyến vú lại bị ảnh hưởng bởi thực tế là những khối u có kích thước lớn không thích hợp cho phẫu thuật bảo tồn Thêm vào đó, tiền sử gia đình hoặc đột biến gien BRCA1/2 cũng tác động tới quyết định phẫu thuật cắt tuyến vú hơn là phẫu thuật bảo tồn tuyến vú

- Tái phát tại chỗ

Phụ nữ trẻ được coi là nhóm nguy cơ cao tái phát tại chỗ Một nghiên cứu chỉ ra rằng, tỉ lệ tái phát ở phụ nữ dưới 40 tuổi được phẫu thuật bảo tồn là 12%, cao hơn so với tỉ lệ chung là 9,7% Theo kết quả của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư Châu âu trên 3602 bệnh nhân năm 2006 kết luận rằng cả tuổi trẻ

và phẫu thuật bảo tồn vú là những yếu tố tiên lượng độc lập đối với tái phát tại chỗ tại vùng

- Điều trị hệ thống

Hóa trị có hiệu quả trong việc làm giảm tỉ lệ tái phát ở phụ nữ dưới 50 tuổi Điều này một phần được giải thích do khối u âm tính với TTNT chiếm tỉ lệ cao

và do sự khác biệt về đặc điểm sinh học của u

Điều trị nội tiết vẫn được khuyến cáo cho phụ nữ ở bất kỳ tuổi nào có TTNT dương tính Độc tính nặng của Tamoxifen bao gồm thuyên tắc mạch, ung thư nội mạc tử cung, saccom tử cung Thuốc ức chế Aromatase chỉ được sử dụng cho phụ

nữ sau mãn kinh vì không có tác dụng ức chế chức năng buồng trứng

- Mãn kinh và chất lượng cuộc sống

Tình trạng kinh nguyệt của phụ nữ thường thay đổi sau điều trị Nguy cơ mãn kinh sớm sau điều trị đa hóa chất từ 53% - 89% Tùy theo tuổi, số lượng nang noãn sẽ giảm Tuổi trẻ hơn thì nguy cơ mãn kinh sau điều trị hóa chất thấp hơn Các triệu chứng của mãn kinh ảnh hưởng không nhỏ đến chất lượng cuộc sống Hầu hết phụ nữ bị stress, giảm ham muốn tình dục và có các triệu chứng của mãn kinh như bốc hỏa, vã mồ hôi về đêm, mệt mỏi, thay đổi nhận thức, khô

âm đạo, rối loạn giấc ngủ, đau khớp Các triệu chứng này nặng hơn nếu bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế estrogen chọn lọc, ức chế chức năng buồng trứng hoặc cả hai

- UTV và thai nghén

Từ năm 1970, người ta đã nhận thấy việc sinh con sớm và sinh nhiều con làm giảm nguy cơ UTV trừ những phụ nữ mang gen BRCA1/2 Trong số những người mang gen BRCA1/2, phụ nữ mang thai đủ tháng có nguy cơ mắc UTV trước tuổi 40 cao hơn phụ nữ không sinh con

UTV cũng là một trong những UT hay gặp trong thời kỳ thai nghén Vì phụ

nữ ngày nay thường sinh con muộn nên tỉ lệ UTV trong thời kỳ mang thai sẽ tăng Phần lớn UT là thể ống xâm lấn, độ mô học cao và xâm lấn mạch bạch huyết UTV chẩn đoán sau sinh cũng có tiên lượng xấu do giảm khả năng miễn dịch và tác động kích thích của các yếu tố hormon thời kỳ mang thai

Phẫu thuật: phẫu thuật có thể thực hiện an toàn trong thời kỳ mang thai Vì

tỉ lệ sảy thai cao ở 3 tháng đầu nên bệnh nhân và thầy thuốc thuờng chờ đến 3 tháng giữa của thai kỳ mới phẫu thuật Đa số phẫu thuật cắt tuyến vú được lựa chọn để tránh phải tia xạ trong lúc mang thai Phẫu thuật bảo tồn, nếu có thể thường ở 3 tháng cuối của thai kỳ và chờ sau khi sinh mới tia xạ

Hóa trị có thể cần phải áp dụng trong lúc mang thai Nhóm alkyl tránh sử dụng vì nguy cơ gây sảy thai và dị dạng thai Phác đồ có Athracycline như 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamide có thể sử dụng vì nguy cơ thấp ảnh hưởng tới sự phát triển của thai

- Tác động của UTV tới sinh sản.

Vì phụ nữ ngày nay thường sinh con muộn nên tỉ lệ phụ nữ còn nguyện vọng sinh con tại thời điểm chẩn đoán UTV tăng lên Vẫn chưa rõ phụ nữ nên chờ đợi bao lâu mới sinh con sau điều trị UTV vì không có bằng chứng mang thai trước hoặc sau 5 năm điều trị ảnh hưởng tới tiên lượng Một nghiên cứu gần đây kết luận mang thai sau điều trị UTV không ảnh hưởng đến tỉ lệ tái phát và sống thêm với UTV giai đoạn sớm

Bảo tồn khả năng sinh sản: nhiều hóa chất đựơc sử dụng có liên quan đến

vô sinh và suy chức năng buồng trứng Tuổi bệnh nhân, phác đồ lựa chọn, liều lượng hóa chất là những yếu tố nguy cơ liên quan đến vô sinh Vì điều trị hóa chất bổ trợ và điều trị nội tiết được áp dụng phổ biến với UTV trẻ nên vấn đề bảo tồn khả năng sinh sản cần được đánh giá ngay từ đầu trước khi điều trị

8 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:

8.1 Đối tượng nghiên cứu:

Các bệnh nhân nữ dưới 40 tuổi được chẩn đoán là UTV điều trị tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ tháng 1/2008 đến tháng 5/2015 có các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có chẩn đoán xác định là UTV dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng và bắt buộc phải có kết quả mô bệnh học sau mổ là ung thư biểu mô tuyến vú

- Tuổi nhỏ hơn hoặc bằng 40

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Bệnh nhân được điều trị đầy đủ bằng phẫu thuật, điều trị bổ trợ bằng hóa chất, tia xạ, nội tiết, điều trị đích nếu có chỉ định

Tiêu chuẩn loại trừ

Loại khỏi nghiên cứu những bệnh nhân sau:

- Bênh nhân có hồ sơ lưu trữ không đầy đủ

- Những bệnh nhân cũ từ trước tháng 1/2008 đến điều trị tiếp vì tái phát, di căn

- Bệnh nhân được chẩn đoán là UTV nhưng kết quả mô bệnh học sau mổ không phải là ung thư biểu mô (như u lympho ác tính ở vú, sacoma, u phyllode, ung thư nơi khác di căn đến vú…)

- Bệnh nhân đã qua can thiệp ở tuyến dưới, không đánh giá được giai đoạn ban đầu nên loại khỏi nghiên cứu

8.2 Mẫu và phương pháp chọn mẫu:

- Cỡ mẫu được tính theo công thức:

n = Z2 1-/2 x p(1-p)(p.)2 Trong đó: n : cỡ mẫu

α: mức ý nghĩa thống kê lựa chọn = 0,05 Z1-α/2: hệ số tin cậy = 1,96

p = 0,628 (tỷ lệ sống thêm 5 năm không bệnh theo nghiên cứu của Nguyễn Thế Thu)

ε: giá trị tương đối, lựa chọn ở mức 0,2

Từ công thức trên tính được cỡ mẫu tối thiểu là 57 bệnh nhân

8.3 Phương pháp nghiên cứu:

- Phương pháp nghiên cứu: mô tả hồi cứu

8.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành từ 2/2016 đến 11/2016, tại bệnh viện Ung Bướu

Hà Nội

8.5 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:

Số liệu nghiên cứu được thu thập theo mẫu và được xử lý bằng các thuật toán thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0 Mức ý nghĩa thống kê được xác lập khi p £ 0,05

Thời gian sống thêm và tỉ lệ sống thêm được tính toán theo phương pháp Kaplan-Meier Đây là phương pháp ước tính xác suất chuyên biệt dành cho các dữ kiện theo dõi chưa hoàn tất Xác suất sống thêm tích lũy được tính toán dựa trên xác suất các sự kiện mỗi khi xuất hiện sự kiện nghiên cứu (chết, tái phát, di căn) Phân tích đơn biến đối với một số yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng hạch di căn, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu

8.6 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:

- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

- Các thông tin về BN phải được giữ kín

8.7 Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:

Do đây là nghiên cứu mô tả hồi cứu nên kết quả một phần ảnh hưởng bởi các yếu tố khách quan: người làm bệnh án cũ, có những kết quả không có

Để hạn chế sai số nên chúng tôi sẽ chọn lọc hồ sơ kỹ lưỡng, loại bỏ khỏi nghiên cứu các hồ sơ không đầy đủ, thông tin không rõ ràng

9 Dự kiến kết quả nghiên cứu:

9.1 Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học

9.1.1 Đặc điểm lâm sàng

9.1.1.1 Tuổi

9.1.1.2 Giai đoạn lâm sàng

Bảng 9.1: Giai đoạn lâm sàng

Khối u

T1 T2 T3 T4

Hạch nách

N0 N1 N2 N3

Di căn xa

M0 M1 9.1.1.3 Giai đoạn hạch sau mổ

Bảng 9.2: Tình trạng di căn hạch sau mổ (pN)

pN0 pN1 pN2,3

Tổng

9.1.1.4 Liên quan giữa di căn hạch và kích thước u

9.1.1.5 Giai đoạn bệnh sau mổ

Bảng 9.3: Phân loại giai đoạn bệnh sau mổ

I II III IV

9.1.1.6 UTV liên quan với tình trạng thai nghén

Bảng 9.4: Đặc điểm UTV liên quan mang thai/nuôi con bú

Số bệnh nhân Tỷ lệ % Mang thai/nuôi con bú

Có Không

Giai đoạn khối u

T1 T2 T3 T4

Giai đoạn hạch nách

N0 N1 N2 N3

Giai đoạn bệnh

I II III IV

Di căn hạch sau mổ

Không di căn

Có di căn

Điều trị hóa chất

Hóa chất trước mổ

Hóa chất sau mổ 9.1.2 Đặc điểm mô bệnh học

9.1.2.1 Phân loại các thể mô bệnh học

Bảng 9.5: Phân loại các thể mô bệnh học

UT biểu mô thể ống xâm lấn

UT biểu mô thể tiểu thùy xâm lấn

UT biểu mô thể nhú

UT biểu mô thể nhầy

UT biểu mô thể tủy

UT biểu mô thể dị sản

Tổng

9.1.2.2 Phân độ mô học của khối u

9.1.2.3 Đặc điểm ER, PR và Her-2/neu

Bảng 9.6: Đặc điểm ER, PR

ER (+)

ER (-)

Tổng

Bảng 9.7: Đặc điểm Her-2/neu

Dương tính

Âm tính

Tổng Bảng 9.8: Tình trạng ER, PR, Her-2/neu kết hợp

TTNT(+), HER-2/neu (-)

TTNT(+), HER-2/neu (+)

TTNT(-), HER-2/neu (+)

9.1.3 Các phương pháp điều trị

Bảng 9.9: Các phương pháp điều trị

Phẫu thuật

Cắt tuyến vú triệt căn

Hóa chất

Không điều trị hóa chất

Hóa chất trước mổ

Hóa chất sau mổ

Xạ trị

Không điều trị

Có điều trị

Nội tiết

Không điều trị

Có điều trị

Cắt buồng trứng

Bằng phẫu thuật

Bằng tia xạ Bằng thuốc

9.2 Kết quả điều trị

9.2.1 Tái phát, di căn sau điều trị

Bảng 9.10: Tái phát và di căn sau điều trị

Số ca Tỉ lệ%

Tỉ lệ tái phát

Không tái phát Tái phát tại chỗ

Di căn xa

Thời gian tái phát

≤ 12 tháng

12 - 24 tháng

24 - 36 tháng

≥36 tháng

Vị trí di căn xa

Di căn gan

Di căn xương

Di căn não

Vú đối bên

Di căn nhiều nơi

Bảng 9.11: Tái phát theo giai đoạn bệnh

I

II

III

Tổng

Bảng 9.12: Tái phát theo tình trạng hạch di căn

Không di căn hạch

N1

N2−3

Tổng

Bảng 9.13: Tái phát theo ER, PR, Heu-2/neu

Tái phát theo ER,PR

ER(+)và/ PR(+)

ER(-), PR (-)

Tái phát theo Heu-2/neu

Her-2/neu (-)

Her-2/neu (+)

9.2.2 Kết quả sống thêm

9.2.2.1 Sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh

9.2.2.2 Sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh theo giai đoạn bệnh

Bảng 9.14: Sống thêm toàn bộ và không bệnh theo giai đoạn bệnh