NHẬN xét đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và độc TÍNH của PHÁC đồ mFOLFOX6 TRONG điều TRỊ bổ TRỢ UNG THƯ đại TRÀNG GIAI đoạn II III

MA THỊ MINH TRANGNHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI

MA THỊ MINH TRANG

NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

MA THỊ MINH TRANG NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Vũ Hồng Thăng

HÀ NỘI - 2015 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ASCO Hội nghị ung thư lâm sàng Mỹ

CAP Hiệp hội giải phẫu bệnh Mỹ

DFS Thời gian sống thêm không bệnh

FOBT Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân

MTĐTD Mạc treo đại tràng dưới

MTĐTT Mạc treo đại tràng trên

PS Chỉ số toàn trạng

OS Thời gian sống thêm toàn bộ

UB&CSGN Ung bướu và chăm sóc giảm nghẹ

UICC Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế

UTBM Ung thư biểu mô

UTBMT Ung thư biểu mô tuyến

UTĐT Ung thư đại tràng

UTĐTT Ung thư đại trực tràng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước pháttriển, và đang có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển Theo thống kêcủa Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC (Globocan 2008), mỗi nămước tính có 1.234.000 bệnh nhân mới mắc và có 608.000 bệnh nhân chết docăn bệnh ung thư đại trực tràng UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ

2 ở nữ, và là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [29].UTĐTT phần lớn gặp ở các nước phát triển chiếm 60% các trường hợp, tỷ lệmắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệthấp ở Châu Phi, Nam Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh,Đông Nam Á, Nam Phi Tại Mỹ, mỗi năm có khoảng 150.000 bệnh nhân ungthư đại trực tràng mới mắc, 50.000 bệnh nhân chết do căn bệnh này, đây lànguyên nhân mắc và gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư ở Mỹ [29]

Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc

tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,

4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng [2] Tỷ lệ mắc và chết

do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ [2]

Điều trị phẫu thuật trong ung thư đại tràng vẫn là phương pháp chính [29]

để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng, tuy nhiên phẫu thuật làbiện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng, để ngăn chặn sự tái phát lan tràn, di căn xa,cần phải có phương pháp điều trị toàn thân, và hoá trị liệu đã giúp giải quyếtđược vấn đề này Điều trị hóa chất bổ trợ ngày càng trở nên quan trọng làmgiảm tỷ lệ tái phát di căn xa, tăng thời gian sống thêm cho người bệnh

Hóa trị liệu bổ trợ đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong điều trịsau phẫu thuật ung thư đại tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho các bệnh nhânung thư đại tràng giai đoạn III, và một số bệnh nhân ung thư đại tràng giaiđoạn II có nguy cơ cao

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÁ NỘI

TRẦN THẮNG

BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ VAI TRề CỦA HOÁ CHẤT

TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ BIỂU Mễ TUYẾN ĐẠI TRỰC TRÁNG

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

H Nà ội - 2002

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÁ NỘI

TRẦN THẮNG

BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ VAI TRề CỦA HOÁ CHẤT

TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ UNG THƯ BIỂU Mễ TUYẾN ĐẠI TRỰC TRÁNG

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU

H Nà ội - 2002

Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và hóa trịliệu trong ung thư đại tràng, trên thế giới để điều trị bổ trợ ung thư đại trànggiai đoạn II-III đã có rất nhiều phác đồ được áp dụng Năm 1987, trung tâmNghiên cứu Ung thư quốc gia Canada đã đưa ra phác đồ FUFA Thời gian gầnđây vai trò của phác đồ có Oxaliplatin đã được khẳng định Trong nghiên cứuMOSAIC, việc thêm Oxaliplatin vào 5FU/LV(phác đồ FOLFOX) cho thấytăng thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa tại thời điểm 3 năm, giảmnguy cơ tái phát xuống 23% so với 5FU/LV đơn thuần [33] Nghiên cứuNSABPC-08 xác nhận rằng mFOLFOX6 tương đương FOLFOX4 về hiệuquả và tính an toàn,mFOLFOX6 được ưa thích hơn vì đơn giản,dễ thực hiệnhơn, thuận tiện hơn cho bệnh nhân và ít tốn kém [32] Bên cạnh nhiều lợi ích

rõ ràng mà phác đồ mang lại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các nhà lâmsàng phải quan tâm

Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III bằng phác

đồ mFOLFOX6 đã được áp dụng mấy năm trở lại đây, tuy nhiên cho đến nayvẫn còn chưa có tác giả quan tâm nghiên cứu Do vậy chúng tôi tiến hànhnghiên cứu đề tài này nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư

đại tràng giai đoạn II-III tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại Học Y

Hà Nội từ 1/2014 đến 8/2016.

2 Nhận xét một số độc tính của phác đồ mFOLFOX6 trong điều trị bổ

trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU ĐẠI TRÀNG

Hình 1.1: Giải phẫu hình thể trong, ngoài và mạch máu đại tràng [9].

Hình thể ngoài: Đại tràng có hình chữ u quay ngược ôm lấy tiểu tràngnên gọi là khung đại tràng và được chia làm 2 phần: đại tràng phải và đạitràng trái

Đại tràng phải bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan vàphần phải của đại tràng ngang [9]

Đại tràng trái bao gồm: phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc lách,đại tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma vào trựctràng [9]

Đại tràng gồm có đoạn di động và đoạn cố định: đại tràng lên và đạitràng xuống là phần cố định vào thành sau ổ bụng, đại tràng ngang và đạitràng sigma là phần di động, đây là yếu tố thuận lợi để các phẫu thuật viênthường chọn để làm hậu môn nhân tạo [9]

Đại tràng có chiều dài khoảng 1.4 – 1.8m thay đổi theo tuổi, cá thể,chủng tộc người, đường kính đại tràng rộng nhất ở manh tràng và giảm dầntheo khung đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giáp bóngtrực tràng.

Mặt ngoài của đại tràng có các dải cơ dọc, các bướu và các bờm mỡ.Hình thể trong tương ứng với các dải dọc ở ngoài thì mặt trong có 3 nếpdọc nhẵn chạy dài suốt đại tràng, giữa chúng có những bóng phình, và các nếpbán nguyệt [9]

Mô học:

Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong gồm:

Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính vớilớp cơ bởi một tổ chức liên kết dưới thanh mạc

Lớp cơ:

Sợi dọc: gồm 3 dải dọc chạy theo chiều dài của đại tràng

Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn

Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh vàcác nang bạch huyết

Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành cáctuyến liberkuhn [9]

1.2 DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÁNG

1.2.1 Dịch tễ học

Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất

là ở các nước Phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa cácnước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và lànguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư Tỷ lệ mắc cao nhất ởAustralia, New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu Phi,Nam Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam

Á, Tây Á, Nam Phi Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân ở Bắc phi 6.4; Nam phi 13.2;Bắc mỹ 30.1; Nam Mỹ 12.6; Đông Á 18; Đông Nam Á 13.9; Tây Âu 33.1;Bắc-Nam Âu 30.5; Australia/New Zealand 39, tuổi mắc thường gặp 20-70 Tỷ

lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ 1.4/1 [29]

Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết ung thư đại tràng trên thế giới [29]

Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc

tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,

4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết doUTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng

vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung Tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi:

+ Ở nam: 8.7/100.000 dân

+ Ở nữ: 9.6/100.000 dân

Tỷ lệ mắc nam/nữ 0.9/1, tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạtcao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc ung thư đạitrực tràng có xu hướng tăng cao ở nữ [1],[29]

1.2.2 Sinh bệnh học

Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương tổn tiềnung th và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung thư đại tràng

1.2.2.1 Yếu tố dinh dưỡng

Ung thư đại trực tràng liên quan chặt với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ độngvật, làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi sự phát triển của các vi khuẩn trongruột, các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật thành các chất chuyển hoá

có khả năng tác động tới sự tăng sinh của các tế bào biểu mô ruột

Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa như

Benzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…., những chất này có trong lạc mốc, dưakhú, thức ăn lên men, chế độ ăn ít chất xơ, thiếu các Vitamin, A,B, C,E, thiếucanxi làm tăng nguy cơ ung thư Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là nhữngnguyên nhân thuận lợi gây ung thư [24].

1.2.2.2 Các thương tổn tiÒn ung thư.

Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn.

Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ungthư Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêmđại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [31]

Các polyp tuyến lại được chia làm 3 loại theo đặc tính mô học:

+ Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có cuống + Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 25-50%cấu trúc nhung mao

Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học Loạipolyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thưhoá 25-40% Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [29]

1.2.2.3 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thưđại trựctràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đapolyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis: FAP) và hộichứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hereditarynonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [29]

Các hội chứng di truyền trong ung thưđại trực tràng.

* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp: (hội chứng Lynch):

Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc ung thư đại trực tràng Có thể phối hợpnhững ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [29]

* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàngngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ởlứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [29]

* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thểthường Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt làruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [29]

* Juvenile polyposis: như Hội chứng Peutz Jeghers, nhưng xảy ra ở thanhthiếu niên, polyp chủ yếu ở đại tràng, nguy cơ cao chuyển thành ung thư

* Cowden syndrome: nhiều polyp ở toàn bộ đường tiêu hóa, nhưngkhông có nguy cơ chuyển thành ung thư

* Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo các u bó sợi (desmoid tumor)

* Hội chứng Turcot: Gồm các đa polyp ở đại trực tràng và u n·o Bệnh

di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường

*Muir-Torre syndrome: kèm theo polyp đại tràng còn có các khối utrên da

Gen sinh ung thư.

Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhómgen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor) Hai loạigen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quátrình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của

tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể Trong đó cácgen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein truyềnnhững tín hiệu phân bào Khi các gen này bị tổn thương như bị đột biến sẽ

truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn đến sinhung thư Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư, mã hoá chonhững Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ phân bào bịdừng ở một pha, thường ở pha G1, các gen kháng ung thư làm biệt hoá tế bào,hoặc mã hoá tế bào chết theo chương trình, khi các gen kháng ung thư bị bấthoạt do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [30].

 Gen sinh ung thư (oncogenes):

Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):

Gen APC (Adenomatous poliposis coli)

Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thưđại trực tràng Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thưđại trực tràng Gen apc là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài củanhiễm sắc thể số 5 (5q21) Gen apc mã hoá một loại protein có chức năng làmkết dính giữa các tế bào, đột biến gen apc, gặp trong bệnh đa polip đại trựctràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng không ditruyền [45]

Gen P53

Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể

17 Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giớihạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết

theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…do vậy người ta coigen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường Các nghiên cứucho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,

tỷ lệ đột biến gen P53 chiếm 70-75% Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tốtiên lượng xấu của bệnh

Gen DCC (Deleted in colorectal cancer).

Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễmsắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớnung thư hóa Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực tràng có tổn thươngđột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn muộn, tiến triển, di căn xatiên lượng xấu Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng,các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ

có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [24]

Gene SMAD4 và SMAD2

Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng Người ta đã thấy vai trò của 2 gen nàytrong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt,[24]

Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).

Gen sửa chữa ghép cặp (MMR)có trách nhiệm sửa chữa các cặpnucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN Một số gen sửa chữaghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gentương tác với gen MLH1 [25]

Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra một bộgen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các bệnh nhânung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngược lạiung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp [25]

1.2.2.4 Cơ chế sinh ung thưđại tràng

Sơđồ 1.1: Cơ chế sinh ung thưđại tràng theo Vogelstein.

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG 1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng.

1.3.1.1 Triệu chứng cơ năng: Những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân.

+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi haygặp ở UTĐT trái [12]

+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ởUTĐT phải [12]

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn haygặp ở UTĐT trái [12]

+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệuchứng hay gặp nhất của ung thư đại tràng Đây là triệu chứng quan trọng báohiệu ung thư đại tràng Bệnh nhân có thể đi ngoài ra máu đỏ tươi hoặc lờ lờmáu cá khi ở đại tràng trái, phân đen, màu bã cà phê khi ở đại tràng phải, cómùi rất khẳn từng đợt hoặc kéo dài Dấu hiệu đi ngoài ra máu có thể lầm sangbệnh lỵ hoặc viêm đại tràng, trĩ [12]

+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua Thường xảy ra đối với ung thư đạitràng trái, sớm nhất có thể chỉ là những thay đổi thói quen đại tiện, thay đổigiờ giấc đi ngoài, số lần đi ngoài từ vài lần đến vài chục lần trong ngày Bệnhnhân có khi bị táo bón, bị ỉa chảy, hoặc xen kẽ cả táo và ỉa lỏng [12].

+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruộthoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổnthương lan tràn ổ phúc mạc [12]

1.3.1.2 Triệu chứng toàn thân:

+ Sức khỏe suy giảm: xuất hiện với tỷ lệ 20%, do ăn uống, tiêu hóa kém,

- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng

- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn [5],[14]

- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [5],[14]

- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa bệnhnhân không đại tiện, không đánh hơi

- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ

- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn [7]

- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật

- Ho khó thở: do di căn phổi

Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặpkhoảng 20% khi bệnh nhân đến khám [27]

1.3.2 Chẩn đoán cận lâm sàng.

1.3.2.1 Nội soi:

Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng nhưchẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chếttrong ung thư đại trực tràng Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹthuật soi đã giúp cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện Trong lĩnh vựcđiều trị, nội soi cho phép thực hiện được một số can thiệp như cắt polyp

Soi đại tràng sigma.

Ống soi mềm đại tràng sigma có kích thước 60 cm, nó có thể quan sátđến đại tràng góc lách Một nghiên cứu cho thấy soi đại tràng sigma có thểphát hiện 66% tổn thương đại tràng ở nam giới, ở phụ nữ 35% sự khác biệtnày là do tổn thương đại tràng ở phụ nữ phần lớn ở đại tràng phải [11] Nóđược áp dụng trong soi đại tràng sigma, đại tràng trái tới tận góc lách Nội soiđại tràng làm giảm tỷ lệ tử vong trong ung thư đại trực tràng, do vậy người takhuyến cáo nên soi đại tràng sigma 3 năm 1 lần [8]

Soi khung đại tràng ống mềm (Fiber colonoscopy).

Hiện nay máy soi có camera, thuận tiện cho thầy thuốc, cho phép chẩnđoán được chính xác hơn, khách quan hơn vì máy có độ phân giải hình ảnhcao hơn, có khả năng phóng đại rõ hơn, cho phép nhiều người cùng tham giađánh giá tổn thương, có khả năng lưu trữ và chụp lại ảnh

Soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên bề mặt niêm mạc,đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong khi soi,ngoài ra nó có thể soi sâu hơn so với ống soi đại tràng sigma, ống soi đạitràng có thể soi tới manh tràng [4]

Độ nhạy của soi đại tràng phụ thuộc vào kinh nghiệm của người soi, tỷ

lệ bỏ sót tổn thương phụ thuộc vào kích thước khối u, nếu khối u > 10 mm tỷ

lệ sót tổn thương 2%; nếu khối u 5-10 mm tỷ lệ sót tổn thương 13%; nếu khối

u < 5 mm tỷ lệ sót tổn thương 25% [4]

Nội soi capsule (capsule endoscopy).

Đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera nhỏ gắn vào 2đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di chuyển theonhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng

Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound) Đây là phương pháp chẩn

đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, tuy nhiên trong ung thư đại tràng

nó ít được ứng dụng Nó có vai trò khi đánh giá các khối u dưới niêm mạcnhư carcinoid, lymphoma, sarcoma, đặc biệt nó được ứng dụng trong sinhthiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, cho các khối u dưới niêm mạc, hoặcngoài đại tràng

1.3.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Xquang:

Chụp X quang bụng không chuẩn bị Được chỉ định trong cấp cứu để

chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u Hình ảnh tắc ruột sẽ thể hiện qua các hìnhmức nước, mức hơi, hoặc khi có thủng ruột thì trên film sẽ mờ toàn bộ ổ bụng

Chụp khung đại tràng đối quang kép (Double-contrast barium enema).

Chụp khung đại tràng đối quang kép là một trong những phương phápquan trọng để chẩn đoán ung thư đại tràng Ngày nay do ung thư đại tràng đượcchẩn đoán chủ yếu bằng lâm sàng và nội soi nên phương pháp chụp X quang ítđược ứng dụng, chỉ được thực hiện trong một số trường hợp ung thư thể thâmnhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoán nội soi thất bại [23],[25]

Chụp cắt lớp vi tính Computer Tomography (CT) Các bệnh nhân khi

được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, phải được đánh giá trước mổ bằngchụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung Đây là những phương pháp hiện đại,cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạchvùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [30]

Chụp cộng hưởng từ (MRI).

Chụp cộng hưởng từ (MRI) là phương pháp hiện đại cho kết quả tốt hơn

chụp cắt lớp vi tính, đặc biệt trong việc đánh giá tình trạng di căn gan, di cănlan tràn ổ phúc mạc giúp cho việc lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp.Ngoài ra MRI rất có giá trị trong chẩn đoán di căn hạch vùng trong ung thưtrực tràng, qua đó giúp cho việc xác định phác đồ điều trị.

PET Scans.

PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trongmột số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEAtăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, cáctổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [12]

Chụp cắt lớp-MRI niêm mạc đại tràng (Computed tomographic colonography-CTC).

Đây là kỹ thuật sử dụng máy tính để dựng hình ảnh không gian 2-3 chiềuniêm mạc đại tràng với các chất tăng cường hỗ trợ [18,23] Tuy nhiên CTCchỉ là kỹ thuật dựng hình ảnh, nên khi có nghi ngờ cần sinh thiết, hoặc canthiệp cắt polyp, cần phải chỉ định nội soi khung đại tràng [12],[24]

1.3.2.3 Các xét nghiệm:

Xét nghiệm CEA

CEA (carcinoembryonic antigen) là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi,một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư đại trực tràng [11].CEA có nồng độ 5 ng/ml là giới hạn cao nhất ở người bình thường CEAthường cao ở ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, nhưng nó thấp ở giaiđoạn sớm, và tăng không đặc hiệu ở một số bệnh lành tính, cho nên hiệp hộiung thư Mỹ khuyến cáo, xét nghiệm CEA huyết thanh không được ứng dụngcho sàng lọc ung thư đại trực tràng CEA lại rất có giá trị để theo dõi tái phát,đánh giá kết quả điều trị, tiên lương bệnh [11] Nồng độ CEA cao trước mổhoặc sau mổ được xem là một yếu tố tiên lượng xấu, cho thấy tình trạng phẫu

thuật chưa triệt căn, cần phải được điều trị bổ trợ.

1.4 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

1.4.1 Phân loại mô bệnh học.

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999 đã đề xuất hệ thống phân loạicho cả khối u lành tÝnh và ác tính của đại tràng [31]

 Khối u biểu mô:

 Ung thư biểu mô (Carcinoma):

+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

+ Ung thư biển mô tuyến nhày (Mucinous adenocarcinoma)

+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma)

+ Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)

+ Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)

 Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)

+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)

+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)

 U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed adenocarcinoma)

carcinoid- Các khối u không phải biểu mô:

+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour)

+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma)

+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma)

+ Kaposi sarcoma

+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma)

+ U lymphô ác tính

U niêm mạc vùng rìa tế bào B (Marginal zone B-cell lymphoma ofMALT Type).

Lymphoma tế bào mantle (Mantle cell lymphoma)

Lymphoma tế bào B lớn (Diffuse large B-cell lymphoma)

Lymphoma Burkitt (Burkitt lymphoma)

Lymphoma giống Burkitt và không điển hình Burkitt (Burkitt-like/atypical Burkitt-lymphoma)

1.4.2.3 Độ biệt hóa tế bào.

Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại tràng, về cơ bảndựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến Được phân thành 4 mức độ dựatrên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: độ biệt hoá cao (well -differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa (poorlydifferentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng dựa trên

độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade) gồmloại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [30]

(low-* Phân loại độ biệt hoá

+ Độ 1 (Well differentiated): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến

+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến

Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn đượcxếp loại như biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy có MSI-H đượcxếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [30]

1.4.3 Xâm lấn của ung thư biểu mô đại tràng.

1.4.3.1 Lan rộng của u tại chỗ.

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại tràng là một yếu tố

có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽphá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặtthanh mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh

Đặc biệt cần xác định u đã xâm lấn thanh mạc chưa Khi u đã xâm lấnthanh mạc là một yếu tố tiên lượng bất lợi Tuy nhiên việc xác định u đã xâmlấn thanh mạc hay chưa là một công việc khó khăn, rất dễ nhầm lẫn, và hiệntại vẫn còn thiếu một hướng dẫn chuẩn, đồng nhất về sự xâm lấn của u đếnthanh mạc

U tồn dư - vùng rìa khối u (Residual tumor - resection margin): đây làtình trạng u còn sót lại sau phẫu thuật, đây cũng là một yếu tố tiên lượng bệnhcho thấy khối u chưa được lấy đi một cách rộng rãi, là một tiêu chuẩn cầnphải đánh giá trong mô bệnh học [22] Mức độ triệt căn của phẫu thuật đượcchia thành 3 mức:

- R0: khối u được lấy bỏ hoàn toàn

- R1: khối u chưa được lấy bỏ hoàn toàn, còn sót lại ở mức vi thể

- R2: khối u chưa được lấy bỏ hoàn toàn, còn sót lại ở mức đại thể cả unguyên phát và hạch vùng

1.4.3.2 Di căn hạch vùng.

Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quantrọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật hay không [25]

Di căn hạch vùng có liên quan đến tình trạng xâm lấn u tại chỗ và độ biệthóa của tế bào u Đồng thời số hạch di căn có liên quan đến tiên lượng bệnhthời gian sống thêm 5 năm không bệnh, 5 năm toàn bộ của ung thư đại trànggiai đoạn II-III [25],[26] Các chuyên gia ở Mỹ khuyến cáo cần thiết phải kiểmtra mô bệnh học tối thiểu 12 hạch để xác định chính xác tình trạng di căn hạchvùng Do vậy tiêu chuẩn khi phẫu thuật, cần phải nạo vét tối thiểu 12 hạch [40].

Di căn hạch vi thể: đó là một nhóm tế bào u biệt lập, hoặc một chùmnhóm tế bào u có kích thước đường kính lớn nhất ≤0.2 mm, được phát hiệnbằng phương pháp nhuộm HE, hóa mô miễn dịch, hoặc dùng kỹ thuật phảnứng chuỗi trùng phân Phát hiện vi di căn hạch sẽ làm thay đổi giai đoạn bệnh

ở những bệnh nhân có hạch âm tính [8] Sự phát hiện này sẽ làm thay đổi tiênlượng bệnh ở một số trường hợp có hạch (-)

1.4.3.3.Nhân di căn mạc treo.

Năm 2010 hệ thống TNM đã đưa ra thuật ngữ mới, đó là nhân vệ tinh trên bềmặt của thanh mạc và mạc treo ruột, những nhân vệ tinh này được xem như là cáchạch di căn, tuy nhiên sự di căn nhân vệ tinh này có tiên lượng xấu hơn [11]

1.4.3.4 Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.

Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượngbệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn [9]

1.4.3.5.Di căn xa theo đường bạch huyết:

Đây làhình thái lan tràn hay gặp nhất Tế bào u đi theo hệ bạch mạchngoài thành đại tràng Vì thế trong phẫu thuật triệt căn phải bỏ hết hệ thốngbạch mạch của ung thư Mức độ xâm lấn hạch có liên quan đến kích thướckhối u, cũng như phụ thuộc nhiều vào mức độ biệt hoá của tế bào ung thư

1.4.3.6.Di căn xa theo đường máu.

Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quankhác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa Ung thư đại trànghay di căn gan (25%), phúc mạc, phổi, não, xương

1.5 CÁC PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN SAU MỔ THEO MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

Trong ung thư đại tràng, có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có ưuđiểm riêng, các phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung thư

1.5.1 Phân loại Dukes cổ điển

Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốt len lầnđầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng làm 3 giai đoạn: A,

Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

T2: U xâm lấn lớp cơ

T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc

T4a: U thâm nhiễm bề mặt thanh mạc

T4b U xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại tràng

* N: Hạch vùng

N0: Chưa di căn hạch vùng

N1: Di căn 1-3 hạch vùng

N1a: Di căn 1 hạch vùng

M1a: Có di căn một cơ quan, vị trí, hạch xa.

M1b: Có di căn nhiều cơ quan, phúc mạc

Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đềuđược đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, có giátrị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh ung thư đại tràng

1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

1.6.1 Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng

Phẫu thuật cắt ½ đại tràng phải: cắt ĐT phải được chỉ định cho UTĐT

từ manh tràng đến đại tràng góc gan Phẫu thuật gồm cắt đoạn cuối hồi tràng,manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan, phần bên phải của đại tràngngang, nối hồi tràng - đại tràng ngang bên bên hoặc tận tận [11]

Phẫu thuật cắt ½ đại tràng phải mở rộng: tương tự như cắt đại tràng

phải, nhưng cắt rộng hơn một phần đại tràng ngang có khi tới gần đại trànggóc lách, hoặc cắt khối di căn gan đơn độc [11]

Phẫu thuật đại tràng trái: chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại

tràng sigma Nạo vét hạch, lấy rộng tổ chức u và mạc treo ruột Đối với ĐTT:chỉ định tuỳ vị trí và kích thước khối u mà lựa chọn phẫu thuật sau [14]:

+ Phẫu thuật cắt đại tràng trái: bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràngngang đến hết đại tràng sigma, nối đại tràng ngang - trực tràng bằng miệng nốitận bên hay tận tận.

+ Cắt đại tràng trái cao: chỉ định cho ung thư ở đại tràng góc lách Phẫuthuật gồm cắt phần trái đại tràng ngang và đại tràng xuống, nối đại tràngngang với đại tràng Sigma

Phẫu thuật đoạn đại tràng sigma-trực tràng: áp dụng cho ung thư ở

đoạn cuối của ĐT sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trựctràng Phẫu thuật cắt đại tràng Sigma, sau đó nối đại tràng xuống với trựctràng [11]

Phẫu thuật đại tràng ngang: chỉ định cho ung thư nằm ở giữa đại tràng

ngang, là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ đại tràng ngang bao gồm cả góc gan vàgóc lách, sau đó nối đại tràng trái với đại tràng phải [11]

Phẫu thuật gần toàn bộ và toàn bộ đại tràng trong FAB: chỉ định với các

trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thưphối hợp với nhiều ở polip ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh đapolip tuyến gia đình-FAP Phẫu thuật cắt toàn bộ đại trực tràng, ống hậu mônđược nối trực tiếp với hồi tràng sau khi đã được cắt bỏ lớp niêm mạc ống trựctràng, bảo tồn cơ thắt [11]

Phẫu thuật đại tràng mở rộng: chỉ định cho khối u nguyên phát lan rộng tại

chỗ, là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại tràng kèm theo cắt bỏ các tổchức ung thư ngoài đại tràng do u xâm lấn rộng ra xung quanh [11]

Phẫu thuật Hartmann: chỉ định ung thư đại tràng sigma hoặc đoạn tiếp

giáp trực tràng Khối u được cắt bỏ cùng một đoạn trực tràng, đầu trên đưa ralàm hậu môn nhân tạo, đầu dưới đóng lại Phẫu thuật Hartmann được ápdụng, trong những trường hợp cấp cứu hoặc đối với những bệnh nhân gặp khókhăn về gây mê hồi sức như bệnh nhân cao tuổi [11]

Phẫu thuật tắc ruột: cách xử trí phải rất linh hoạt tùy theo tình trạng bệnh

nhân, vị trí u nguyên phát, có thể làm 1 lần mổ cắt u sau đó nối ngay, nếu thểtrạng bệnh nhân cho phép, thường áp dụng cho ung thư đại tràng phải; thôngthường làm 2 lần mổ, lần đầu làm hậu môn nhân tạo trước, sau đó sẽ mổ cắt utriệt để lần sau, thường áp dụng cho ung thư đại tràng trái [11]

1.6.2 Điều trị hóa chất

Fluoropyrimidine uống.

Capecitabine(xeloda): Thử nghiệm X-ACT trên bệnh nhân ung thư đại

tràng giai đoạn III đã phẫu thuật triệt căn, được điều trị bổ trợ phác đồxeloda hoặc FUFA Kết quả thời gian sống thêm 3 năm không bệnh và toàn

bộ giữa 2 nhóm,không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (64% so với 61%;81% so với 78%) [24]

Oxaliplatin

mFolfox 6: Andre T (2009), nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư đại tràng

đã được phẫu thuật triệt căn giai đoạn II-III, được điều trị phác đồ FUFA hoặcmFOLFOX6 (FUFA+ Oxaliplatin) Kết quả cho thấy thời gian sống thêm 6năm ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III, được cải thiện ở phác đồmFOLFOX6 so với phác đồ FUFA Tuy nhiên không có sự khác biệt về thờigian sống thêm 6 năm ở bệnh nhân giai đoạn II giữa 2 phác đồ [18]

Xelox (capox):Schmoll HJ (2007), nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư

đại tràng, đã được phẫu thuật triệt căn giai đoạn III, điều trị XELOX hoặcFUFA Kết quả sống thêm 4 năm cải thiện hơn ở nhóm điều trị phác đồ xelox

so với FUFA Phác đồ Xelox được xem là một lựa chọn thay thế cho phác đồFolfox 4, do nó dễ sử dụng, không phải đặt tĩnh mạch trung tâm, nhưng độctính của nó nặng nề hơn [30]

1.6.2.4 Điều trị bổ trợ trong ung thư đại tràng giai đoạn II.