NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG một số CHỈ số KHÔNG xâm lấn TRONG ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG xơ hóa GAN TRÊN BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG TYP 2

Giá trị ngưỡng chẩn đoán của các chỉ số trong nhóm bệnh nhân có gan nhiễm mỡ...29 Bảng 3.6.. ĐẶT VẤN ĐỀĐái tháo đường ĐTĐ là tình trạng rối loạn chuyển hóa của nhiềunguyên nhân, bệnh đặc

BÙI THỊ THANH THỦY

NGHI£N CøU øNG DôNG MéT Sè CHØ Sè

KH¤NG X¢M LÊN TRONG §¸NH GI¸ T×NH TR¹NG X¥ HãA GAN TR£N BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TYP 2

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

KH¤NG X¢M LÊN TRONG §¸NH GI¸ T×NH TR¹NG

X¥ HãA GAN TR£N BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TYP 2

Chuyên ngành: Nội Khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS NGUYỄN KHOA DIỆU VÂN

2 PGS NGUYỄN THỊ VÂN HỒNG

HÀ NỘI – 2015MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ 6

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2 6

1.1.5 Biến chứng của bệnh đái tháo đường 9

1.2 Hình ảnh tổn thương của gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 12

1.2.1 Gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 12

1.2.2 Xơ hóa gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 16

1.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.2 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2.1 Cách chọn mẫu nghiên cứu 21

2.2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 21

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Công cụ nghiên cứu 22

2.3.3 Phương tiện kỹ thuật 24

2.4 Các biến số nghiên cứu 24

2.5 Phân tích và xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26

3.1.1 Đặc điểm về giới với tuổi, BMI và thời gian bị bệnh: 26

3.1.2 Đặc điểm về các chỉ số lâm sàng 27

3.1.3 Đặc điểm về sự thay đổi các chỉ số cận lâm sàng của bệnh ĐTĐ typ 2 28

3.2 Nhận xét các chỉ số: tỷ lệ AST/ALT, APRI, FIB4, Fibroscan với tình trạng xơ hóa gan 29

4 trong nhóm bệnh nhân có gan nhiễm mỡ 29

3.3 Mối liên quan giữa các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 30

3.3.1 Sự thay đổi giữa các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với thời gian bị bệnh 30

3.3.2 Sự thay đổi giữa các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với phương pháp điều trị31 3.3.3 Sự thay đổi các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với các biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường typ 2 32

3.3.4 Sự thay đổi các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với rối loạn chuyển hóa lipid 33

3.3.5 Sự thay đổi các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với gan nhiễm mỡ 34

3.3.6 Sự thay đổi các chỉ số AAR, APRI, FIB-4 với nồng độ glucose máu 35

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1 Ngưỡngcắt và giá trị chẩn đoán của chỉ số AAR, APRI, FIB-4

trong chẩn đoán xơ hóa gan 20

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Các triệu chứng lâm sàng và biến chứng của đối tượng nghiên cứu27 Bảng 3.3 Các chỉ số cận lâm sàng của nhóm đối tượng nghiên cứu 28

Bảng 3.4 Giá trị ngưỡng chẩn đoán của các chỉ số trong nhóm đối tượng nghiên cứu 29

Bảng 3.5 Giá trị ngưỡng chẩn đoán của các chỉ số trong nhóm bệnh nhân có gan nhiễm mỡ 29

Bảng 3.6 Sự phân bố chỉ số AAR với thời gian bị bệnh 30

Bảng 3.7 Sự phân bố chỉ số APRI với thời gian bị bệnh 30

Bảng 3.8 Sự phân bố chỉ số FIB-4 với thời gian bị bệnh 30

Bảng 3.9 Sự phân bố chỉ số AAR với phương pháp điều trị 31

Bảng 3.10 Sự phân bố chỉ số APRI với phương pháp điều trị 31

Bảng 3.11 Sự phân bố chỉ số FIB-4 với phương pháp điều trị 31

Bảng 3.12 Sự phân bố chỉ số AAR với biến chứng mạn tính 32

Bảng 3.13 Sự phân bố chỉ số APRI với biến chứng mạn tính 32

Bảng 3.14 Sự phân bố chỉ số FIB-4 với biến chứng mạn tính 32

Bảng 3.15 Sự phân bố chỉ số AAR với RLCH lipid 33

Bảng 3.16 Sự phân bố chỉ số APRI với RLCH lipid 33

Bảng 3.17 Sự phân bố chỉ số FIB-4 với RLCH lipid 33

Bảng 3.18 Sự phân bố chỉ số AAR với gan nhiễm mỡ 34

Bảng 3.19 Sự phân bố chỉ số APRI với gan nhiễm mỡ 34

Bảng 3.20 Sự phân bố chỉ số FIB-4 với gan nhiễm mỡ 34

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa các chỉ số nghiên cứu và nồng độ glucose máu 35

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng rối loạn chuyển hóa của nhiềunguyên nhân, bệnh đặc trưng là tình trạng tăng đường huyết mạn tính phốihợp rối loạn chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tìnhtrạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [1]

Theo Tổ chức Y tế thế giới năm 1985 toàn thế giới có 30 triệu ngườimắc ĐTĐ, ước tính năm 2010 có khoảng 240 triệu người bị ĐTĐ Dự kiếnnăm 2030 con số này sẽ tăng thành 400 triệu người[1],[2]

Tại Việt Nam trong 10 năm gần đây tỷ lệ mắc ĐTĐ khá cao và đang giatăng nhanh chóng Điều tra năm 1991 tại một số vùng lân cận Hà Nội tỷ lệĐTĐ trên 15 tuổi khoảng 1,1% dân sô, nhưng tỷ lệ này đã tăng 2,2% vào năm

2000, đặc biệt có vùng lên đến 3%[1]

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) được cho là nguyên nhânchính gây ra những hoạt động bất thường của gan trên bệnh nhân ĐTĐ type 2.Giai đoạn sớm nhất của NAFLD đơn giản là sự thoái hóa mỡ nhưng có thểtiến triển thành bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu (NASH), cuối cùng dẫntới xơ hóa gan, xơ gan và biến chứng lâu dài của bệnh gan mạn tính là ungthư gan Người ta cho rằng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu phổ biến ởbệnh nhân ĐTĐ typ 2 hơn trong cộng đồng [3],[4],[5],[6]

Xơ gan là một nguyên nhân quan trọng gây tử vong ở bệnh tiểuđường Một nghiên cứu khám nghiệm tử thi ở Mỹ đã chỉ ra rằng những bệnhnhân bị bệnh tiểu đường có tỷ lệ gia tăng xơ hóa gan nặng [7]

Khảo sát về tình trạng xơ hóa gan người ta luôn đề cập tới sinh thiết gannhư một tiêu chuẩn vàng Tuy nhiên đây là một thủ thuật xâm lấn có nhữngtai biến nhất định và là kỹ thuật phức tạp đòi hỏi người thực hiện phải là bác

sỹ chuyên khoa, nhiều kinh nghiệm, đặc biệt sinh thiết gan cũng tạo nên sự

không thoải mái đối với tâm lý người bệnh nên có một số lượng không nhỏbệnh nhân từ chối thực hiện thủ thuật này.

Gần đây, nhiều xét nghiệm không hoặc ít xâm lấn đã ra đời có thể thaythế một phần cho sinh thiết.Ở Việt Nam hiện có rất ít công trình nghiên cứu

về vấn đề này Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Khảo sát một số chỉ số không xâm lấn trong đánh giá tình trạng xơ hóa gan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2” với mục tiêu:

1 Nhận xét tình trạng xơ hóa gan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bằng các chỉ số: AST/ALT, APRI, FIB-4, Fibroscan.

2 Tìm hiểu yếu tố liên quan của các chỉ số này với đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về đái tháo đường

1.1.1 Tình hình dịch tễ đái tháo đường trên thế giới và Việt Nam

Vào những năm cuối thế kỷ XX và những năm đầu thế kỷ XXI, đái tháođường là bệnh không lây phát triển nhanh nhất Bệnh ĐTĐ là một vấn đề y tếmang tính chất toàn cầu quan trọng ảnh hưởng đến 285 triệu người trên toànthế giới Mỗi năm gần 4 triệu người chết liên quan trực tiếp đến bệnh ĐTĐ,chiếm 6,8 tổng dân số toàn cầu Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân đứng hành thứ tưgây tử vong, và gặp 80% ở các nước đang phát triển [8]

- Điều đáng lo ngại là ĐTĐ tăng nhanh ở các nước đang phát triển, trong

số này đa số là ĐTĐ typ 2, thường thì cứ 10 người mắc bệnh ĐTĐ thì có tới 9người là ĐTĐ typ 2 Sự bùng nổ ĐTĐ typ 2 và những biến chứng của bệnhđang là thách thức lớn với cộng đồng Theo thống kê của Tổ chức Y tế thếgiới (WHO) bệnh ĐTĐ typ 2 chiếm khoảng 85% - 95% tổng số người mắcĐTĐ [9]

- Theo thông báo của Hiệp hội ĐTĐ Quốc tế(IDF:)

Năm 1994 cả thế giói có 110 người mắc bệnh ĐTĐ

Năm 1995 cả thế có 135 triệu người mắc ĐTĐchiếm tỷ lệ 4,0% dân sốtoàn cầu

Năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh ĐTĐ

Năm 2010 có tới 285 triệu người mắc bệnh ĐTĐ Theo WHO ước tínhcon số này sẽ tăng có khoảng 438 triệu người vào năm 2030 [8]

- Tại Mỹ theo thông báo của trung tâm kiểm soát bệnh tật và phòng bệnhCDC, bệnh ĐTĐ tăng 14% trong hai năm, từ 18,3 triệu người mắc bệnh ĐTĐnăm 2003 đến 20,8 triệu người năm 2005

- Tại Việt Nam, năm 2001 lần đầu tiên điều tra dịch tễ đái tháo đườngđược tiến hành theo các quy chuẩn quốc tế Với sự giúp đỡ của các chuyêngia hàng đầu của WHO, điều tra được tiến hành ở 4 thành phố lớn Hà Nội,Hải Phòng, Đà Nẵng và thành phố Hồ Chí Minh Đối tượng điều tra là lứatuổi từ 30 đến 64 Tỷ lệ ĐTĐ là 4,0 %; tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là5,1%; tỷ lệ các yếu tố nguy cơ dẫn đến ĐTĐ là 38,5% nhưng điều đặc biệtlàm người ta phải quan tâm là có tới trên 60% (64,9%) số người mắc bệnhĐTĐ không được phát hiện và không được hướng dẫn điều trị.

Năm 2002, báo cáo kết quả của một nghiên cứu được tiến hành từ nhữngnăm 1990 cũng gây được sự chú ý Nghiên cứu được tiến hành ở Hà Nội, đốitượng ở lứa tuổi từ 20 đến 74 tuổi, cùng một phương pháp và địa bàn nhưnghiên cứu năm 1990; kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh ĐTĐ đã tăng gấp đôi(2,16%) so với 10 năm trước[10]

Năm 2002 – 2003 điều tra quốc gia về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy

cơ được tiến hành trên cả nước Toàn bộ lãnh thổ Việt Nam được chia thành

4 vùng sinh thái Tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, nữ là 3,7%, nam là3,3% Vùng núi cao là 2,1%, vùng trung du là 2,2%, vùng đồng bằng và venbiển là 2,7%, vùng đô thị và công nghiệp là 4,4% Đặc biệt tỉ lệ mắc bệnhĐTĐ ở nhóm đối tượng có yếu tố nguy cơ , tuổi từ 30 đến 64 tuổi, chiếm tỷ lệcao 10,5% Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% Tỷ lệ mắc ĐTĐ tăng tỷ

lệ thuận theo tuổi (p<0,005) Ở lứa tuổi dưới 40 tuổi tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ vẫnthấp khoảng dưới 1%, tỷ lệ ĐTĐ dường như tăng nhanh ở mốc tuổi 45 (4,6%)

và 60 tuổi (10,1%) Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng có những diễn biếntương tự [11]

1.1.2 Phân loại ĐTĐ

Theo Hiệp hội ĐTĐ hoa Kỳ (ADA) 1997 chia ĐTĐ thành các thể sau [1],[12],[13]

1.1.2.1 ĐTĐ typ 1

Chiếm 5%- 10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ

Là loại ĐTĐ phụ thuộc insulin nguyên nhân là do sự phá hủy tế bào betacủa tiểu đảo langerhan Người bệnh cần sử dụng insulin ngoại lai để duy trìchuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan có thể gây hôn mê và tử vong

- Thiếu hụt di truyền chức năng tế bào β(MODY)

- Thiếu hụt di truyền về tác động của insulin: kháng insulin typ A, hộichứng Leprechaunism, hội chứng Rabson - Mendelhall

- Bệnh lý của tụy ngoại tiết: viêm tụy mạn, ung thư tụy, xơ nang tụy, bệnh

lý xơ sỏi tụy, chấn thương tụy, cắt tụy toàn bộ…

- Nguyên nhân do nhiễm khuẩn: nhiễm virus sởi, quai bị, cytomegalovirus

- ĐTĐ thứ phát sau các bệnh nội tiết khác: U tế bào tiết glucagon, hộichứng Cushing, bệnh to đầu chi (Acromegaly), cường giáp, u tủy thượngthận

- ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất: Glucocorticoid, hormone tuyến giáp,vacor, acid Nicotinic, Diazoxid, Thiazid, Interferon

- Một số hội chứng di truyền kết hợp với bệnh ĐTĐ : Hội chứng Down,hội chứng Klinerfelter, hội chứng Turner, hội chứng Wolfram

1.1.2.4 ĐTĐ thai kỳ:

Là tình trạng không dung nạp carbonhydrate được phát hiện lần đầu khimang thai

1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ [1]

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA (hiệp hội ĐTĐ Mỹ) năm 2010:chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

- Đường huyết tương bất kỳ >11,1mmol/l (200mg/dl) và có các triệuchứng của tăng đường huyết: khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút

- Đường huyết tương lúc đói (nhịn ăn > 8-14 giờ) >7,0 mmol/l(126mg/dl ) trong 2 buổi sáng khác nhau

- Đường huyết tương 2 giờ sau khi uống 75g glucose > 11,1mmol/l(200mg/dl) (Nghiệm pháp tăng đường huyết)

- HbA1c (định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng) ≥ 6,5%

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2 [1][9][11][13][14][15]

Bệnh căn của ĐTĐ do nhiều yếu tố gây nên, có mối liên quan giữa yếu tốgen và yếu tố môi trường Trong đó vấn đề nổi cộm trong cơ chế bệnh sinh làmối liên quan mật thiết với nhau của 2 yếu tố rốiloạn tiết insulin và sự đềkháng insulin

- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyểnthành proinsulin gồm 86 acid amin có trọng lượng phân tử khoảng 9000

- Tiếp đó, phần lớn chất proinsulin được chuyển đến bộ Golgi Ở đó xảy

ra quá trình cắt chuỗi peptid nối gồm 33 acid amin tức C-peptid Sự tạo thànhinsulin từ proinsulin tiếp tục ở nang bài tiết Dưới tác dụng của ion Ca++, các

nang bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào, những nang này sẽ giải phónginsulin và C-peptid bởi hiện tượng ngoại thực bào Như vậy preproinsulin vàproinsulin không hoạt động và là những tiền thân của insulin hoạt động Cókhoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin Ở trong máu insulinchủ yếu ở dưới dạng tự do phần nhỏ ở dạng kết hợp với protein kiềm, dạng tự

do là dạng hoạt động, còn dạng kết hợp là dạng không hoạt động

- Insulin nội sinh có thời gian bán hủy là 3-5 phút Nó được dị hóa chủyếu bởi insulinase của gan, thận và rau thai Xấp xỉ 50% lượng insulin đượcđào thải tại gan mỗi lần

1.1.4.2 Rối loạn tiết insulin

Bình thường tuyến tụy của người bài tiết khoảng 30 đơn vị insulin /ngày ởmột người trưởng thành bình thường Nồng độ insulin cơ bản trong máu ở ngườikhi đói trung bình là 10U/ml Nồng độ insulin ở ngoại vi tăng lên sau ăn 8-10phút và đạt đỉnh sau 30-45 phút Kéo theo đó là sự giảm nhanh chóng của nồng

độ glucose sau ăn và trở về giá trị cơ bản bình thường sau 90 -120 phút

Khi mới bị ĐTĐ typ 2 thì insulin có thể bình thường hoặc tăng lên nhưngtốc độ tiết insulin chậm và không tương xứng với mức tăng glucose máu Suygiảm bài tiết insulin thêm nữa dẫn tới tình trạng ức chế không thỏa đáng sảnxuất glucose ở gan và được biểu hiện trên lâm sàng bằng tình trạng tăngđường huyết lúc đói Nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau nó

sẽ tham gia vào quá trình gây suy giảm chức năng tế bào beta và làm tìnhtrạng thiếu hụt insulin tồi đi – hiện tượng này được biết dưới tên gọi “ngộ độcglucose”(glucose toxicity)

1.1.4.3 Sự kháng insulin

Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đíchvới insulin, thường biểu hiện bằng tăng nồng độ insulin trong máu

Insulin kiếm soát cân bằng đường huyết qua 3 cơ chế phối hợp

- Insulin ức chế sản xuất glucose từ gan

- Insulin kích thích dự trữ glucose ở tổ chức cơ.

- Insulin kích thích dự trữ glucose ở các cơ quan

Kháng insulin có thể khởi phát bởi rất nhiều điều kiện khác nhau như béo phì,thai nghén, nhiễm trùng và tuổi tác Các nguyên nhân gây kháng insulin gồm:

- Tế bào beta tiết phân tử insulin có bất thường về cấu trúc và tác dụngsinh học, đó là hậu quả của đột biến gen cấu trúc insulin

- Kháng thể kháng insulin: có thể hình thành ở những bệnh nhân điều trịbằng insulin lâu ngày, những kháng thể này làm thay đổi thời gian tác dụngthông thường của insulin

- Kháng thể kháng receptor insulin: các kháng thể lưu hành trong gắn vớireceptor insulin và bằng cách đó sẽ ức chế và/hoặc bắt chước tác dụng củainsulin, do đó hậu quả là kháng insulin hoặc có khi gây hạ đường máu

- Rối loạn dẫn truyền tín hiệu insulin: được đặc trưng bởi giảm tác dụngcủa insulin tại rất nhiều cơ quan đích Do 2 cơ chế: đột biến gen insulinreceptor làm giảm hoạt tính của receptor insulin và cơ chế thứ hai dẫn tớigiảm hoạt tính insulin ở các đối tượng béo phì và các bệnh nhân có tănginsulin máu kéo dài là sự tăng insulin/yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (IGF– 1) tại các mô đích của insulin, kết quả là làm giảm dẫn truyền tín hiệuinsulin do tăng insulin máu và/hoặc tăng tác động của IGF – 1 receptor

Kháng insulin có liên quan đến rối loạn chuyển hóa lipid máu: chuyển hóacác lipoprotein ở gan chủ yếu được kiểm soát bởi insulin Lipase là enzyme bị

ức chế bởi insulin Khi insulin giảm, hoạt độ lipase tăng, làm tăng thủy phânlipid ở tổ chức mỡ, dẫn tới làm tăng acid béo tự do trong máu Các acid béo tự

do này để tổng hợp triglyceride và được vận chuyển dưới dạng lipoprotein tỷtrọng rất thấp (VLDL – very low density lipoprotein) Khi có kháng insulin,acid béo tự do sẽ tăng cường đến gan làm tăng tổng hợp triglyceride, đồngthời cũng tăng tạo mỡ ở gan gây thoái hóa mỡ và đến một mức độ nào đó sẽgây gan nhiễm mỡ

1.1.4.4 Căn nguyên khác

- Tăng mạn tính các acid béo tự do có thể góp phần làm giảm tiết insulin

và gây hiện tượng chết tế bào đảo tụy theo chương trình Các thay đổi môbệnh học trong đảo Langerhans ở bệnh nhân bị ĐTĐ typ2 lâu ngày bao gồmtình trạng tích tụ amyloid và giảm số lượng các tế bào beta sản xuất insulin

- Yếu tố di truyền được quy kết có vai trò đóng góp gây tình trạng khánginsulin, nhưng có lẽ chỉ giải thích được cho 50% rối loạn chuyển hóa

- Béo phì, nhất là béo bụng (tăng mỡ tạng), tuổi cao và không hoạt độngthể lực tham gia một cách có ý nghĩa vào tình trạng kháng insulin

1.1.5 Biến chứng của bệnh đái tháo đường

1.1.5.1 Biến chứng cấp tính

a Hôn mê nhiễm toan ceton

Là biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ và có nguy cơ tử vong cao

Nguyên nhân chính là do tăng các hormone gây tăng đường huyết và thiếuhụt insulin làm tăng sản xuất glucose tại gan, giảm chuyển hóa glucose, tăng

ly giải lipid, tăng tổng hợp thể ceton gây toan ceton Hậu quả cuối cùng dẫntới tình trạng lợi tiểu thẩm thấu gây ra tình trạng mất nước và điện giải, toanchuyển hóa máu

b Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu.

Nguyên nhân do tình trạng đường máu tăng rất cao, mất nước nặng dotăng đường niệu và lợi tiểu thẩm thấu gây ra tình trạng mất nước Khi áp lựcthẩm thấu > 320 -330 mOsm/kg, nước sẽ bị kéo ra khỏi các neuron hệ thầnkinh trung ương gây ra tình trạng lú lẫn, hôn mê

c Hạ đường huyết:

Là biến chứng hay gặp nhất Nguyên nhân có thể do dùng thuốc ĐTĐquá liều, dùng thuốc cho bệnh nhân lúc đói; chế độ dinh dưỡng, luyện tậpkhông phù hợp, uống rượu hoặc ngủ muộn hơn thường lệ

- Đục thủy tinh thể: do tăng glucose do đó tăng tạo sorbitol thay đổi tínhthẩm thấu thủy tinh thể xơ hóa thủy tinh thể gây đục thủy tinh thể Có 2 thể:thể dưới vỏ tiến triển nhanh cả 2 mắt, có hình ảnh bông tuyết dưới vỏ thủytinh thể; thể lão hóa thường gặp ở người lớn tuổi, ở nhân thủy tinh thể.

- Glaucoma:Xảy ra ở 6% bệnh nhân ĐTĐ, thường là Glaucoma góc mở, ítgặp góc đóng (chỉ trong trường hợp có tân mạch ở mống mắt)

 Biến chứng thận

- Bệnh cầu thận ĐTĐ: Tổn thương cầu thận có 2 dạng là xơ hóa ổ hoặc lantỏa hoặc phối hợp cả hai Cơ chế: dày màng đáy mao mạch cầu thận và lắngđọng glycoprotein ở trung mạc Tổn thương thận sẽ nặng lên do các bệnh phốihợp như nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát, viêm thận kẽ…

Tiến triển qua các giai đoạn: giai đoạn đầu, im lặng: tăng mức lọc cầuthận ―›albumin niệu vi thể 30-300 mg/ngày ―›albumin niệu đại thể

>500mg/ngày (mức lọc cầu thận giảm 1ml/1 tháng), có thể theo hội chứngthận hư―› cuối cùng là suy thận giai đoạn cuối

- Viêm hoại tử đài bể thận: ít gặp, có biểu hiện sốt, đau thắt lưng, đái mủ,thậm chí đái ra nhú thận

- Tổn thương thận mất bù sau tiêm thuốc cản quang trong các thủ thuậtnhư chụp UIV, chụp mạch có thể gây suy thận cấp

b Biến chứng mạch máu lớn.

- Bệnh lý mạch vành: ở người ĐTĐ bệnh lý mạch vành tăng gấp 2-3 lần sovới người không ĐTĐ

- Tăng huyết áp: Tăng huyết áp rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ Theonghiêm cứu NHANES III 71% bệnh nhân ĐTĐ có tăng huyết áp, tuổi càngcao, thời gian bị bệnh càng dài thì nguy cơ tăng huyết áp càng tăng [16]

- Bệnh mạch máu ngoại biên: có biểu hiện đau cách hồi, đau chân ở tư thếnằm, chân lạnh, tím ở phần chi dưới và ngón chân, hoại tử Có 2 dạng hoại tử:hoại thư khô ngọn chi (hoại tử không nhiễm khuẩn) tiên lượng tốt, tháo khớpcắt ngón dễ dàng Hoại thư khô 2 hoặc nhiều ngón tiên lượng xấu Hoại thưướt: có viêm nhiễm kèm theo tiên lượng xấu Chẩn đoán dựa trên siêu âmDoppler mạch chi, chụp mạch

- Tai biến mạch máu não: là biến chứng nặng do tổn thương các độngmạch nuôi dưỡng não Nhồi máu não và xuất huyết não tăng gấp nhiều lần ởbệnh nhân ĐTĐ do xơ vữa mạch não, tăng huyết áp…

- Xơ vữa mạch và rối loạn chuyển hóa lipid: rối loạn chuyển hóa lipidmáu, tăng huyết áp, béo phì… là những yếu tố nguy cơ làm tăng tỉ lệ bệnh xơvữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ

- Biến chứng mạn tính khác:

+ Biến chứng thần kinh: 2 cơ chế do chuyển hóa glucose theo con đườngpolyol gây tích tụ sorbitol tại các dây thần kinh, giảm myoinosytol là nănglượng chính của sợi dây thần kinh và thiếu máu nuôi dưỡng thần kinh là hậuquả biến chứng vi mạch nuôi dưỡng thần kinh Hay gặp nhất là viêm đa dâythần kinh ngoại biên, có thể gặp bệnh lý đơn dây thần kinh, bệnh lý thần kinh

tự động

+ Biến chứng xương và khớp: mất chất khoáng xương, gãy Dupuytren (cáccân ở gan bàn tay dày thành nốt, gây biến dạng như vuốt thú), bệnh lý bàn tay

ở người ĐTĐ trẻ tuổi

+ Bàn chân người ĐTĐ: là biến chứng hay gặp và là nguyên nhân dẫn tớicắt cụt và tử vong cao ở bệnh nhân ĐTĐ Trong bệnh lý bàn chân vai trò củabiến chứng thần kinh ngoại vi, bệnh lý mạch máu ngoại biên và nhiễm trùngluôn gắn bó mật thiết với nhau.

+ Các biến chững nhiễm khuẩn: hay gặp nhiễm khuẩn ở da, niêm mạc(mụn nhọt, viêm cơ, hậu bối, viêm lợi, rụng răng); phổi (lao phổi, viêm phổi,

áp xe phổi); tiết niệu – sinh dục (viêm bàng quang, niệu đạo tiền liệt tuyến,viêm đài bể thận cấp- mạn tính, viêm bộ phận sinh dục ngoài)

1.2 Hình ảnh tổn thương của gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

1.2.1 Gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

1.2.1.1 Định nghĩa gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) [17]

Gan nhiễm mỡ (GNM) không do rượu là tình trạng tích lũy của TB mỡtrên 5% trong các TB gan hoặc hơn 5gram mỡ trong 100gram trọng lượnggan ở những người uống rượu không quá 20g/ngày (đối với nữ giới) và khôngquá 30g/ngày đối với nam giới

1.2.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tương tự như bệnh gan do rượu baogồm hình ảnh gan thoái hóa mỡ (sự thâm nhiễm mỡ ở gan) tới bệnh gan thoáihóa mỡ không do rượu (NASH), trong đó bao gồm thoái hóa mỡ cộng vớiviêm, hoại tử và xơ hóa Sự phổ biến của gan nhiễm mỡ không do rượu(NAFLD) trong bệnh tiểu đường ước tính khoảng 34-74% [18],[19],[20],[21],[22],[23] NASH từng được coi là một quá trình lành tính nhưng hiện tạingười ta đã tìm ra rằng NASH có thể dẫn tới xơ hóa và trong một số trườnghợp dẫn tới ung thư biểu mô tế bào gan [19],[24],[25],[26]

Sinh bệnh học của NAFLD chỉ mới được hiểu rõ một phần Gan nhiễm

mỡ phản ánh tình trạng mất cân bằng giữa quá trình hấp thu và tổng hợp acidbéo tại gan với quá trình oxy hóa acid béo và bài xuất khỏi gan Bệnh nhânĐTĐ typ 2 có rối loạn lipid máu, đặc trưng bởi tăng triglyceride huyết tương,

giảm cholesterol HDL và LDL nhỏ chiếm ưu thế - đây cũng là kiểu mô hìnhrối loạn lipid máu gặp ở bệnh nhân NAFLD [27].

Một bất thường chính trong bệnh sinh gan nhiễm mỡ là sự kháng insulindẫn tới việc phân hủy lipid, điều này làm tăng lượng acid béo tự do lưu hànhtrong huyết tương [28], sau đó được đưa tới gan và tích lũy dưới dạng nguồnnăng lượng dự trữ Các acid béo làm quá tải hệ thống β-oxy hóa ở ty lạp thểcủa gan, dẫn tới sự tích tụ acid béo trong gan [29] NAFLD không phải lúcnào cũng tiến triển thành NASH và cơ chế bệnh sinh của thoái hóa mỡ gancòn chưa rõ rang Tuy nhiên rối loạn điều hòa quá trình chuyển hóa lipidngoại vi dường như là rất quan trọng

Quá trình chuyển hóa lipid có liên quan phần nào tới adipokines, bao gồmyếu tố hoại tử khối u (TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín) và adiponectin TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín là yếu tố gây cản trở tínhiệu dẫn truyền insulin do đó gây chứng thoái hóa mỡ, chỉ số này thường tăngtrong bệnh gan nhiễm mỡ mặc dù không đặc trưng với ĐTĐ typ 2 [30],[31].TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín cũng là yếu tố tiền viêm, vì vậy mà yếu tố này đóng vai trò trong sinhbệnh học viêm của NASH [32],[33] Adiponectin, trái ngược với TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín, làyếu tố kháng lại sự tổng hợp lipid và chống viêm, do đó có thể bảo vệ gankhỏi sự tích lũy mỡ và chống viêm Mức độ adiponectin giảm trong bệnh cóliên quan tới NAFLD, bao gồm kháng insulin [34], béo phì [35], ĐTĐ typ 2[36],[37] và NAFLD [36] Do đó adinopectin và TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín có tác dụng tráingược nhau Tác động liên kết của việc tăng TNF-α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín và giảm adinopectin làlên khiếm khuyết thoái hóa mỡ và viêm

Cơ chế của tổn thương tế bào vẫn còn chưa rõ ràng Acid béo trong gan lànguyên nhân hình thành các gốc tự do [38], gây ra peroxide hóa lipid (sự oxyhóa mỡ) và tạo thành các cytokine tiền viêm [39] Sự peroxide hóa lipid dẫntới giải phóng malondialdehyde và 4-hydroxynonenal đã lần lượt gây ra chết

tế bào và tạo thành protein xuyên liên kết Điều này đã dẫn tới sự tạo thànhthể Mallory trong tế bào gan [40] và hoạt hóa các tế bào hình sao, đưa đến sự

tổng hợp collagen và xơ hóa [41] Sự tác động liên kết của những quá trìnhnày gây ra hoại tử, hình thành thể Mallory trong, viêm và xơ hóa, đây lànhững đặc trưng tiêu biểu trong mô bệnh học của NASH

CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH SINH GAN NHIỄM MỠ

Sơ đồ 1.1: Trình bày tổng quát các yếu tố liên quan cơ chế bệnh sinh

- Nếu có thường là các triệu chứng sau:

+ Đau tức vùng hạ sườn phải

Acid béo tự do Acid béo Carbohydrate

TG

Tế bào gan

Apoprotein

Ty lạp thể(Mô mỡ)

+ Mệt mỏi nhẹ, đầy bụng, chán ăn

+ Nặng hơn có thể có sốt, vàng da nhẹ

+ Bệnh thường kèm theo có: Béo phì với chỉ số khối cơ thể BMI(kg/m2) ≥ 23

b Chẩn đoán qua siêu âm [43], [44]

- Theo Hagen - Ansert dựa vào 2 đặc tính độ hồi âm và độ hút âm giatăng mà chia gan nhiễm mỡ thành 3 mức độ sau:

Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan tỏa nhu mô gan, mức độ hút âm chưa

đáng kẻ, nên vẫn còn xác định được cơ hoành và đường bờ các tĩnh mạchtrong gan

Độ 2: Gia tăng lan tỏa độ hồi âm và độ hút âm, nhưng khả năng nhìn thấy

bờ của các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều

Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không còn

nhận diện được các đường bờ tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu

mô gan ở phân thùy gan phải trên mặt cắt dưới bờ sườn

Hình 1.1: Hình ảnh gan nhiễm mỡ các mức độ I, II, III, lần lượt từ trái qua phải

1.2.2 Xơ hóa gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

1.2.2.1 Sinh lý bệnh xơ hóa gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Mối liên quan giữa xơ hóa và bệnh đái tháo đường rất phức tạp bởi trênthực tế bản thân xơ gan đã có mối liên kết với kháng insulin Giảm dung nạpglucose gặp ở 60% bệnh nhân và ở nhóm bệnh đái tháo đường có 20% sốbệnh nhân có xơ gan Insulin qua trung gian sử dụng glucose đã được chứngminh là làm giảm khoảng 50% ở bệnh nhân xơ gan [45] Tuy nhiên khởi đầucủa bệnh ĐTĐ typ 2 ở bệnh nhân xơ gan thường liên quan tới giảm hơn làtăng bài tiết insulin [46] Sự tác động qua lại gây ra sự khó khăn trong việcsắp xếp sinh bệnh học xơ gan ở bệnh nhân ĐTĐ

1.2.2.2 Ý nghĩa việc đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Con đường tiến triển tự nhiên của NAFLD là từ nhiễm mỡ gan đến viêmgan nhiễm mỡ đến xơ hóa và có thể dẫn tới ung thư tế bào biểu mô gan Tiênlượng bệnh nặng hơn ở từng giai đoạn của bệnh

Ngoại trừ việc gia tăng hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của NAFLD, có một

số biện pháp điều trị hiệu quả có giá trị Các chiến lược điều trị hiện nay choNASH tập trung vào việc cải thiện các thành phần của hội chứng chuyển hóanhư béo phì và kháng insulin với các biện pháp chủ yếu là giảm cân, tậpluyện, giảm kháng insulin và cải thiện kiểm soát bệnh nhân ĐTĐ mà không

có biện pháp điều trị đặc hiệu nào vào gan có giá trị Bằng chứng cho thấyviệc giảm cân vừa phải và bền vững, đặc biệt trong kết hợp với tập thể dụckhông chỉ cải thiện được nồng độ aminotransferase và làm giảm nhiễm mỡ

mà còn giải quyết viêm gan nhiễm mỡ và đảo ngược xơ hóa gan Thêm vào

đó việc cải thiện sự nhiễm mỡ cũng đảo ngược kháng insulin ở gan [47],[48]

Sự hiểu biết ngày càng gia tăng về cơ chế bệnh sinh của NASH và sự điềuchuyển của nhiều cơ chế trong đó có thể cung cấp mục tiêu có ích để ngănchặn sự phát triển của xơ hóa và các biến chứng liên quan của nó

1.2.2.3 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

a Các phương pháp cổ điển:

Siêu âm gan

Là phương pháp bổ sung cho chẩn đoán được chỉ định khi cần thêm bằngchứng về xơ gan Siêu âm xác định được kích thước gan, lách, tĩnh mạch cửa,tĩnh mạch lách và cho biết đậm độ siêu âm của gan đều hay không đều, bờmấp mô hay không

Nội soi dạ dày thực quản

Bệnh nhân xơ gan mà có tăng áp lực TMC khi soi dạ dày có hình ảnh giãntĩnh mạch thực quản và/hoặc tĩnh mạch phình vị Theo Hội nội soi Nhật Bản,giãn TMTQ được chia làm 3 độ, nó rất có giá trị để đánh giá nguy cơ xuất huyết

Soi ổ bụng : Qua soi ổ bụng có thể thấy kích thước gan, màu sắcgan thay đổi, kích thước lách

Sinh thiết gan: Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán giaiđoạn xơ hóa gan.

 Tổn thương tế bào gan: thoái hóa và hoại tử

 Tái tạo tế bào gan thành hạt

 Xơ tăng sinh lan tỏa

 Tổn thương lan tỏa toàn gan

 Đảo lộn cấu trúc gan

Theo phân loại Metavir của giải phẫu bệnh, các giai đoạn xơ hóa ganbao gồm F0 (không có xơ hóa), F1 (xơ hóa khoảng cửa), F2 (xơ hóa khoảngcửa với vài cầu nối), F3 (xơ hóa bắt cầu) và F4 (xơ gan) Có 4 mức độ xơhóa gan: không xơ hóa hay xơ hóa nhẹ khi F0, F1; xơ hóa đáng kể(significant fibrosis) khi ≥ F2 ( F2-4), xơ hóa nặng (advance fibrosis) khi ≥F3 (F3-4) và xơ gan (F4)

b Các phương pháp không xâm nhập được áp dụng trong chẩn đoán xơ gan và xơ hóa gan.

* Một số phương pháp không xâm nhập dựa trên xét nghiệm sinh hóa,huyết học

 FORNS: Là xét nghiệm đánh giá gián tiếp mức độ xơ hóa gan

thông qua tuổi của bệnh nhân và 3 dấu hiệu sinh hóa: tiểu cầu, GGT, Cholesterol Đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng chỉ số FORNS đơn giản, dễ

thực hiện và được tính theo công thức sau

FORNS= 7,811 - 3,131 x ln(tiểu cầu) + 0,781 x ln(GGT) + 3,467 xln(tuổi) – 0,014 x (cholesterol)

 APRI: Là chỉ số của men gan aspartate amino transferase đối với tiểu

cầu, chỉ số này đã được công bố trong nhiều nghiên cứu trên thế giới Mục đíchnghiên cứu chỉ số này để tìm ra giá trị ngưỡng cho chẩn đoán sự xơ hóa gan, đây

là phương pháp đánh giá không xâm nhập, có thể thực hiện ở mọi cơ sở y tế

APRI = AST x100/AST[GHTBT]

Tiểu cầu (109/l)

 FibroTest: Cho phép chẩn đoán xơ ở bệnh nhân có men gan bình

thường Đây là phương pháp chẩn đoán dựa vào tuổi, giới và 5 dấu ấn sinh

hóa: α) và adiponectin TNF-α là yếu tố gây cản trở tín2- macroglobulin, haptoglobin, Apoliporpotein-A 1, transferase, Bilirubin toàn phần Kỹ thuật thực hiện đơn giản: lấy khoảng 1ml

γ-glutamyl-huyết thanh, đánh giá kết quả trong vòng 48-72 giờ Dương tính giả và âmtính giả thấp hơn 20%

 FIB4: Đây là chỉ số đánh giá mức độ xơ hóa gan được tính như sau:

FIB 4=Tuoi(nam)× AST (UI /l )

Tieucau(109)×√ALT (UI /l )

 Số lượng tiểu cầu: tính bằng đơn vị G/l

 Tỷ lệ AST/ALT: AST và ALT được đo bằng U/l.

 Bảng xơ hóa gan của Châu Âu ELF (European Liver Fibrosis panel): là chỉ số đánh giá mức độ xơ hóa ở những bệnh nhân NAFLD, bao

gồm các chỉ số: chất ức chế mô của matrix metalloproteinase 1 (TIMP 1),acid hyaluronic (HA) và peptid aminoterminal của pro – collagen III (P3NP).Được tính theo công thức:

ELF = 2,588+ (ln(HA)*0.681) + (ln(P3NP)*0.775) + (ln(TIMP1)*0.494)

* Các phương pháp không xâm nhập dựa trên chẩn đoán hình ảnh

 FibroScan: Siêu âm FibroScan là một phương pháp mới, không xâm

nhập, sử dụng đầu dò đo độ đàn hồi dịch chuyển Siêu âm FibroScan dựa trênnguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều Độ cứng của gan ở người bình thường

là 4,50 kPa, tăng dần theo mức độ xơ hóa gan Chỉ số LSM (Liver stiffnessmeasurement) được tính bằng giá trị trung bình của ít nhất 10 giá trị đo được

 MR Elastography: Là một phương pháp định lượng dựa trên sóng áp

lực cắt và chuyển đàn hồi của các mô, một trình điều khiển khí nén được kích

hoạt bởi một chuỗi MR đặc biệt xung elastography thực hiện mã tốc độ thôngqua xung nhạy cảm, chuỗi xung nhạy cảm truyền qua các mô và được chuyểnđổi thành hình ảnh tham số hiển thị độ đàn hồi các mô trong kPa, ứng dụng trongnhiều mô như tuyến tiền liệt, gan Độ cứng của gan ở người bình thường là 2kPa, tăng dần theo mức độ xơ hóa gan.

c Ý nghĩa ứng dụng các chỉ số AST/ALT, APRI, FIB-4 trên lâm sàng

Các phương tiện không xâm lấn đặc biệt là dấu ấn sinh hóa (FibroTest) hoặc đo độ đàn hồi gan (elastometry) ngày càng phát triển mạnh mẽ thay thế

sinh thiết trong chẩn đoán xơ hóa gan Các thiết bị không xâm lấn này có giátrị tiên đoán dương tốt trong chẩn đoán xơ hóa gan mức độ từ trung bình đếnnặng Ưu điểm của chúng là đơn giản, bác sĩ dễ thực hiện, người bệnh ít tốnkém và có thể thực hiện lặp lại nhiều lần trên bệnh nhân Nhược điểm củachúng là tính sẵn có, chỉ có thể trang bị ở các cơ sở y tế lớn, chuyên khoa sâu.Chỉ sốAST/ALT, APRI, FIB-4 có thể ứng dụng có giá trị trong một số tìnhhuống Đầu tiên là dễ dàng sử dụng, tính toán đơn giản, nhanh chóng, khôngđòi hỏi phải tiêu chuẩn hóa Thứ hai là kết quả có ngay trong lần thăm khámbệnh nhân Thứ ba là ít tốn kém, không cần đầu tư thêm chi phí cho hệ thốngmáy móc xét nghiệm, các thông số trong công thức tính AST/ALT,APRI,FIB-4 đã có sẵn trong xét nghiệm thường qui đánh giá bệnh gan Có thể nói, 3chỉ số này ứng dụng phù hợp trong hoàn cảnh điều kiện kinh tế của nước ta từ

cơ sở y tế tuyến huyện trở lên [49]

1.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

Bảng 1.1: Ngưỡng cắt và giá trị chẩn đoán của chỉ số AAR, APRI, FIB-4

trong chẩn đoán xơ hóa gan (Metavir ≥ F2)

Tác giả Nghiên cứu Chỉ số Cutoff AUROC Se Sp PPV NPV

Sirli R

(2011)

Nghiên cứu trên BN viêm

gan virus C