ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ METHOTREXATE LIỀU CAO đơn độc và METHOTREXATE PHỐI hợp RITUXIMAB TRONG điều TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT hệ THẦN KINH TRUNG ương

HOÀNG THỊ THUÝ HÀĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO ĐƠN ĐỘC VÀ METHOTREXATE PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG Chuy

HOÀNG THỊ THUÝ HÀ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO ĐƠN ĐỘC VÀ METHOTREXATE PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT HỆ

THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

HÀ NỘI - 2015

HOÀNG THỊ THUÝ HÀ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO ĐƠN ĐỘC VÀ METHOTREXATE PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ

LYMPHOMA NGUYÊN PHÁT

HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Huyết Học và Truyền Máu

Mã số: 62720151

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

Người dự kiến hướng dẫn khoa học

1 GS.TS Phạm Quang Vinh

2 PGS.TS Nguyễn Trường Sơn

HÀ NỘI - 2015

BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU

Họ và tên thí sinh: Hoàng Thị Thuý Hà

Cơ quan công tác: Khoa Huyết học - Bệnh viện Chợ Rẫy

Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học Truyền máu Mã số: 62720151

1 Lý do lựa chọn đề tài

Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (Primary centralnervous system lymphoma - PCNSL) là một biến thể không phổ biến củaLymphoma không Hodgkin ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm,mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống.Mặc dù tỉ lệ mắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây,PCNSL vẫn là một loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch Theo thống

kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp/ 10 triệu người

Trước năm 1980, PCNSL chỉ gặp ở một số ít người bị ức chế hệ miễndịch như bệnh nhân ghép thận Sự bùng phát của hội chứng suy giảm miễndịch mắc phải (AIDS) đã làm tăng vọt tần suất mắc bệnh này Tuy nhiênngười ta thấy tần suất mắc PCNSL cũng tăng ở những bệnh nhân không mắcAIDS hay có hệ thống miễn dịch bị ức chế

Với đặc điểm mô học của PCNSL rất ác tính (thường là tế bào B lớnlan toả độ ác cao hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị

sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán DoPCNSL đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi Xạtrị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó

tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần

Do đặc điểm tổn thương ác tính khu trú tại hệ thần kinh trung ương nêncác thuốc hoá trị liệu toàn thân đang được sử dụng điều trị lymphoma hệthống không qua được hàng rào máu não nên không có tác dụng tiêu diệt u.Methotrexate liều cao là một sự lựa chọn vì khả năng tác dụng lên tổ chứclymphoma hệ thần kinh Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng phác đồ phốihợp với Methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặc Methotrexate liều cao đơnthuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộcsống của bệnh nhân

Bệnh viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí Minh là một cơ sở rất có thế mạnh

về Ngoại thần kinh, do vậy số lượng bệnh nhân được chẩn đoán u hệ thần kinhtrung ương khá lớn, trong đó có cả bệnh nhân PCNSL Số bệnh nhân mới hàngnăm chẩn đoán PCNSL tại Khoa Huyết học - bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng1% tổng số bệnh nhân lymphoma Tỷ lệ này có xu hướng tăng dần và đây cũng

là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung (0.4% Lymphoma không Hodgkin) Từ năm

2008, Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trịMethotrexate liều cao điều trị bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồhoá trị Methotrexate liều cao đơn độc (hoặc phối hợp với Rituximab) đã là phác

đồ lựa chọn tối ưu điều trị bệnh nhân mắc PCNSL

Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, ngoài Bệnh viện Chợ Rẫy, chỉ cómột số cơ sở y tế (bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, khoa Ungbướu Bệnh viện Bạch Mai, Viện Huyết học Truyền máu trung ương) điều trịPCNSL với Methotrexate liều cao đơn độc hoặc phối hợp Rituximab và cũngvới số lượng bệnh không lớn, khoảng 4-5 trường hợp/năm

Trên đây là những lý do chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài này

trình độ chuyên môn Việc nghiên cứu khoa học sẽ thúc đẩy tôi trau dồi kiếnthức, lý luận khoa học, tìm tòi và sáng tạo làm giàu thêm tri thức Qua khoáluận, tôi sẽ được trang bị thêm nhiều về khả năng làm việc, nghiên cứu mộtcách khoa học và chặt chẽ hơn Những kiến thức được bổ sung sẽ giúp tôicông tác chuyên môn tốt hơn, mang những kiến thức học được phục vụ choviệc khám và chữa bệnh

3 Lý do lựa chọn cơ sở đào tạo

Trường Đại học Y Hà Nội và Bộ môn Huyết học Truyền máu là cơ sởđào tạo lớn, uy tín, có nhiều kinh nghiệm đào tạo nghiên cứu sinh chuyênngành này Và tôi cũng đã học chương trình đào tạo bác sĩ nội trú tại bộ môn

và mong muốn được tiếp tục học nghiên cứu sinh tại đây

4 Dự định và kế hoạch để đạt được mục tiêu

Để đạt được mục tiêu trên, tôi sẽ cố gắng học tập, tích luỹ kiến thức,cập nhật những kiến thức mới của các nhà khoa học trên thế giới và trongnước Tôi sẽ học hỏi kinh nghiệm từ các thầy cô, các đồng nghiệp ở các cơ sở

y tế để thực hiện đề tài có hiệu quả và chất lượng Tôi sẽ thực hiện các kếhoạch nghiên cứu đúng thời hạn và bổ sung những kiến thức mới trong quátrình học tập

5 Kinh nghiệm bản thân

Tôi đã tốt nghiệp bác sĩ nội trú chuyên ngành Huyết học Truyền máunăm 2007 và từ đó đến nay công tác trong lĩnh vực này Tôi đã có cơ hội đượclàm việc tại các cơ sở lớn và chuyên sâu về Huyết học: từ năm 2008-2010 tạiViện Huyết học và Truyền máu Trung ương, từ 2010 đến nay tại Khoa Huyết

khoa học Tôi cũng đã viết một số bài báo khoa học và báo cáo trong các hộinghị chuyên ngành Huyết học toàn quốc, khu vực và cơ sở Tại đơn vị côngtác, tôi được giao quản lý và điều trị nhóm bệnh nhân lymphoma và đa u tuỷxương nên bản than cũng đã tích luỹ được một số kiến thức về lĩnh vực trên.Với mong muốn nâng cao trình độ chuyên môn, phương pháp nghiên cứukhoa học, cập nhật tri thức mới phục vụ công tác, tôi rất mong muốn được dựtuyển nghiên cứu sinh khoá 2015-2018.

6 Dự kiến việc làm sau khi tốt nghiệp

Sau khi hoàn thành khoá luận, tôi sẽ áp dụng những kiến thức và kinhnghiệm có được vào công tác điều trị bệnh nhân Với nền tảng những kiếnthức đã trang bị, tôi sẽ tham gia thực hiện và nâng cao thêm trình độ chuyênmôn, bên cạnh đó tôi cũng rất mong muốn được nghiên cứu thêm nhiều đề tàimới rộng và sâu hơn

7 Đề xuất người hướng dẫn:

1 Giáo sư, Tiến sĩ Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học

- Truyền máu Trường đại học Y Hà Nội

2 Phó giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Trường Sơn, Giám đốc Bệnh viện

Chợ Rẫy, phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học YDược thành phố Hồ Chí Minh

BN : Bệnh nhân

DLBCL : Diffuse large B cell Lymphoma

(lymphoma tế bào B lớn lan toả)

LKH : Lymphoma không Hodgkin

PCNSL : Primary central nervous system lymphoma

(lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương)PCL : Primary cerebral lymphoma (lymphoma não nguyên phát)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Giới thiệu về Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương 4

1.2 Sinh bệnh học 4

1.3 Phân loại 8

1.4 Đặc điểm lâm sàng 9

1.4.1 Đặc điểm dịch tế học 9

1.4.2 Triệu chứng lâm sàng 11

1.4.3 Vị trí phân bố theo giải phẫu của tổn thương 13

1.5 Hình ảnh học 14

1.5.1 Hình thái chung 14

1.5.2 Hình ảnh CT 15

1.5.3 Hình ảnh cộng hưởng từ 15

1.6 Chẩn đoán 16

1.6.1 Lấy mẫu sinh thiết 16

1.6.2 Giải phẫu bệnh 17

1.7 Điều trị 20

1.7.1 Hướng dẫn điều trị PCNSL 20

1.7.2 Xếp giai đoạn và đánh giá yếu tố nguy cơ trước điều trị 22

1.7.3 Các phác đồ hoá trị 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Dân số chọn mẫu 26

2.1.2 Cỡ mẫu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Chẩn đoán 26

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.3 Thu thập và xử lý số liệu 29

2.3.1 Các thông số nghiên cứu 29

2.3.2 Xử lý số liệu 29

CHƯƠNG 3: 30DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 31

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1.1 Sinh bệnh học của PSNSL 4Hình 1.2 Một số hình ảnh MRI não của BN PCNSL 16Hình 1.3 Hình thái tế bào trong PCNSL 18Hình 1.4 Phân loại GCB và Non-GCB dựa vào hoá mô miễn dịch tế bào .19Hình 1.5 Hướng dẫn điều trị theo NCCN 20Hình 1.6 Lưu đồ hướng dẫn điều trị PCNSL 21Hình 1.7 Kết quả nghiên cứu NABTT 96-07 23Hình 1.8 Tỷ lệ sống không bệnh và sống còn toàn bộ ở BN PCNSL sau

ghép tế bào gốc tự thân 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lymphoma không Hodgkin (LKH) là bệnh lý ác tính của tế bàolympho dòng B, T hay NK, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch.Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (Primary central nervoussystem lymphoma-PCNSL) là một biến thể không phổ biến của Lymphomakhông Hodgkin ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủysống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống Mặc dù tỉ lệmắc bệnh đang gia tăng đáng kể trong những năm gần đây, PCNSL vẫn làmột loại lymphoma hiếm gặp hơn các thể tại hạch Theo thống kê hàng năm

có khoảng 2,5 – 30 trường hợp/ 10 triệu người [1], [2], [3],[4],[5]

Trước năm 1980, PCNSL chỉ gặp ở một số ít người bị ức chế hệ miễndịch như bệnh nhân ghép thận Sự bùng phát của hội chứng suy giảm miễndịch mắc phải (AIDS) đã làm tăng vọt tần suất mắc bệnh này Tuy nhiênngười ta thấy tần suất mắc PCNSL cũng tăng ở những bệnh nhân không mắcAIDS hay có hệ thống miễn dịch bị ức chế Cơ chế bệnh sinh, cách tiếp cậnchẩn đoán, điều trị và tiên lượng sẽ khác nhau phụ thuộc vào tình trạng miễndịch của bệnh nhân Chính vì vậy, đối với bệnh nhân được chẩn đoán PCNSL,cần xác định tình trạng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân còn toàn vẹn haykhông là yếu tố rất quan trọng để quyết định phương pháp điều trị thích hợpnhất cho bệnh nhân [2]

Với đặc điểm mô học của PCNSL rất ác tính (thường là tế bào B lớnlan toả độ ác cao hoặc nguyên bào miễn dịch), chính vì vậy nếu không điều trị

sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán DoPCNSL đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm đi Xạtrị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó

là những biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm

chất lượng cuộc sống Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần Mặc dù có nhiều phác

đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậybệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong [6]

Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristin, Prednisone)– một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphoma hệ thống thì không hiệu quảtrong điều trị lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không quađược hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng

Theo tác giả Blay JY, Peterson K, Caincross JG và CS cho rằng thờigian sống được cải thiện cho bệnh nhân lymphoma nguyên phát hệ thần kinhtrung ương nếu được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu [3],[7],[8],[9]

Theo tác giả Ferreri AJ, Shibamoto Y, Joerger M và CS chứng minhrằng nhiều phác đồ phối hợp với Methotrexate liều cao (≥ 500mg/m2) hoặcMethotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời giansống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lymphoma nguyên phát hệ thầnkinh trung ương so với những phác đồ không có Methotrexate [4],[5],[10]

Rituximab- liệu pháp điều trị nhắm đích với mục tiêu là kháng nguyênCD20 có mặt ở bệnh nhân lymphoma tế bào B Kết quả điều trị của bệnhnhân trên đã được cải thiện đáng kể trong những năm gần đây kể từ kỷnguyên Rituximab Nhiều nghiên cứu của các tác giả cho thấy điều trị PCNSLvới phác đồ phối hợp Methotrexate liều cao với Rituximab mang lại hiệu quảcao hơn so với điều trị Methotrexate đơn độc [2]

Số bệnh nhân mới hàng năm chẩn đoán PCNSL tại Khoa Huyết bệnh viện Chợ Rẫy chiếm khoảng 1% tổng số bệnh nhân lymphoma Tỷ lệnày có xu hướng tăng dần và đây cũng là tỷ lệ khá cao so với dịch tễ chung(0.4% Lymphoma không Hodgkin) Từ năm 2008, Khoa Huyết học Bệnh việnChợ Rẫy đã bắt đầu áp dụng phác đồ hoá trị Methotrexate liều cao điều trị

học-bệnh, từ một vài trường hợp/năm, đến nay phác đồ hoá trị Methotrexate liềucao đơn độc (hoặc phối hợp với Rituximab) đã là phác đồ lựa chọn tối ưu điềutrị bệnh nhân mắc PCNSL.

Tuy nhiên cho đến thời điểm hiện tại, chỉ có một số cơ sở y tế ( bệnhviện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh, khoa Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai,Viện Huyết học Truyền máu trung ương, Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị PCNSLvới Methotrexate liều cao đơn độc hoặc phối hợp Rituximab và cũng với sốlượng bệnh không lớn Ngay cả trong chuyên ngành ngoại thần kinh và ungbướu, cũng có rất ít nghiên cứu về PCNSL ở nước ta Vì vậy chúng tôi mongmuốn tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh PCNSL

2 Đánh giá hiệu quả điều trị PCNSL với Methotrexate liều cao đơn độc hoặc phối hợp với Rituximab

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Giới thiệu về Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương

Lymphoma là một thuật ngữ chung dành cho ung thư của hệ bạch huyết,được chia làm 2 nhóm chính: Lymphoma Hodgkin và Lymphoma khôngHodgkin (LKH)

LKH là nhóm bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B, T hoặc NK, cónguồn gốc từ hạch bạch huyết hoặc bất kỳ cơ quan nào của cơ thể (lymphomangoài hạch) Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% cáctrường hợp bệnh lý ung thư LKH ngoài hạch chiếm tỷ lệ khoảng 20% tổng sốbệnh LKH, thường gặp nhất ở ống tiêu hoá, gan, đường mật, hệ thần kinhtrung ương, da, vú, tinh hoàn, xương…[11],[12]

Lymphoma nguyên phát hệ thần kinh trung ương (PCNSL) là LKHngoài hạch xuất phát từ hệ thần kinh trung ương (não, tuỷ sống, mắt, thầnkinh sọ) và không có bất kỳ tổn thương lymphoma khác ngoài hệ thần kinh ởthời điểm chẩn đoán

Biệt hoá tế bào B

Tiền tế bào B biệt hoá thành lympho bào B1 rồi biệt hoá thành nguyêntâm bào và nguyên bào miễn dịch Nguyên tâm bào biệt hoá thành tâm bào rồithành lympho bào B2, nguyên bào miễn dịch biệt hoá thành tế bào trung gian,sau đó thành tương bào Lympho bào B2 và tương bào là những tế bào trưởngthành lưu thông trong máu ngoại biên Tâm bào và nguyên tâm bào là những

tế bào của trung tâm mầm Vai trò của các tế bào B là tiết ra các globulinmiễn dịch và có vai trò trong đáp ứng miễn dịch dịch thể

Biệt hoá tế bào T

Từ tuỷ xương, các tế bào T được đưa đến tuyến ức thành các lymphobào T1 sau đó thành nguyên bào miễn dịch T và cuối cùng thành các lymphobào T2 Đó là các tế bào T trưởng thành lưu thông trong máu ngoại biên Các

tế bào T sản xuất ra lymphokin, interleukin, các hoá chất trung gian khác, cóvai trò trong đáp ứng miễn dịch tế bào

PCNSL hầu hết có nguồn gốc từ tế bào B và chỉ khoảng 2% có nguồngốc từ tế bào T Thể thường gặp nhất là lymphoma tế bào B lớn lan toả(95%), ít gặp hơn là Burkitt lymphoma, nguyên bào lympho, lymphoma vùngrìa và lymphoma tế bào nhỏ [2]

Như đã trình bày ở trên, bình thường các tế bào B xuất phát từ tế bàogốc tạo máu, sẽ trải qua quá trình biệt hoá độc lập kháng nguyên ở tuỷ xương

và quá trình biệt hoá phụ thuộc kích thích kháng nguyên ở trung tâm mầm của

cơ quan lympho ngoại biên để cuối cùng trở thành các tế bào B có trí nhớ vàtương bào [11],[12]

Những tế bào B ác tính được xem là những tế bào B được giữ lại ở một giaiđoạn biệt hoá nào đó Các tế bào này được nhận diện nhờ vào hình thái học tế bào,cấu trúc globulin miễn dịch, các dấu ấn bề mặt như CD10, BCL-6, MUM-1, CD

138 Trong PCNSL, tế bào ác tính có dấu ấn của tế bào trung tâm mầm BCL-6 +(60-80%) và dấu ấn của trung tâm mầm muộn MUM-1 (90%)[2].

Điều này cho thấy rằng tế bào ác tính cũng trải qua sự biệt hoá ở trungtâm mầm nhưng vẫn chưa trở thành tương bào, hay hiểu một cách khác nguồngốc tế bào trong hầu hết PCNSL là lympho bào B Tuy nhiên ở não không cótrung tâm mầm, nên cơ chế sinh bệnh vẫn chưa được hiểu rõ ràng Cho đếnnay đã có 3 giả thuyết nhằm giải thích vấn đề này [14]

1 Các tế bào B được biến đổi bên ngoài hệ thần kinh trung ương và cócác phân tử gắn kết đặc hiệu có tính ái lực với hệ thần kinh trung ương Dấu

ấn BCL-6 có ở hầu hết các bệnh nhân (BN) cho thấy PCNSL phải tiếp xúcvới trung tâm mầm bên ngoài hệ thần kinh trung ương Gần đây, một số genđặc hiệu được cho là có liên quan đến ái lực với hệ thần kinh trung ương, gồmSPP1-gen liên quan một thành phần trong chất nền ngoại bào có một số vaitrò trong sinh học ung thư và DDR1- một thành phần của thụ thể tyrosinkinase liên quan với sự kết dính tế bào có trong vài loại u não Trong mộtnghiên cứu, các tế bào lymphoma của BN PCNSL được cấy dưới da chuột.Qua 16 tuần, các tế bào này được tìm thấy trong các mạch máu não qua tửthiết và không chứng cứ cho thấy các tế bào này ở chỗ nào khác bao gồm cảchỗ cấy ghép dưới da

2 Các tế bào lymphoma hệ thống có lẽ bị tiêu diệt bởi một hệ miễn dịchbảo toàn Giả thuyết này cho rằng yếu tố hoạt hoá tế bào B được sinh ra tại chỗbởi các sao bào cùng với não được xem như là một lá chắn đối với hệ miễndịch trở thành môi trường an toàn cho sự phát triển PCNSL, trong khi đó các tếbào lymphoma ngoài não sẽ không được bảo vệ và bị hệ miễn dịch tiêu trừ

3 Các tế bào viêm đa dòng trong não có thể biến đổi thành PCNSL đơndòng Giả thuyết này được ủng hộ bởi vài bài báo cáo cho rằng trong não có

những sang thương không phải u tân sinh hoặc những sang thương mất myelin

đã được chứng minh qua sinh thiết, được gọi là những “sang thương canh gác”.Những sang thương này qua vài tháng đến vài năm sẽ dẫn đến PCNSL

Những biến đổi tế bào và phân tử dẫn đến sự thâm nhập tế bào lymphotăng sinh vào hệ thàn kinh trung ương ghi nhận trong PCNSL là khá rõ ràng[15], [16] Hệ thần kinh trung ương bình thường có ít tế bào lympho và vẫnchưa rõ là do sự chuyển dạng tế bào ác tính phát triển tại chỗ trong các tế bàolympho hệ thần kinh trung ương bình thường hay do tế bào lympho hệ thốngdưới nhóm với sự kích thích đặc hiệu cho hệ thần kinh trung ương Sự kíchthích này có thể được hỗ trợ qua sự trình diện của các phân tử kết dính bề mặt

tế bào đặc hiệu như CD44, CD 18 và các thụ thể chemokine khác Sự lan toảcác tế bào lympho ác tính trong hệ thần kinh trung ương bao gồm sự tác độngphức tạp của các phân tử selectin và adherin, như phân tử kết dính CD44 vàthụ thể protein xuyên màng Fas (CD95) [17],[18]

Biểu hiện hệ thống của PCNSL thường hiếm gặp, điều này gợi ý các tếbào nguồn gây ra PCNSL có thể xuất phát từ tế bào lympho tăng sinh và các

tế bào này được loại bỏ ở ngoại vi do hệ thống miễn dịch hoàn chỉnh nhưng

có thể tồn tại ở hệ thần kinh trung ương do có bất thường về miễn dịch Tỷ lệmới mắc cao ở nhóm BN suy giảm miễn dịch càng ủng hộ mạnh mẽ giảthuyết cho rằng hệ thống miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnhhọc của PCNSL

Thêm vào đó virus Epstein- Barr (EBV) có thể đóng vai trò nào đótrợng phát triển của PCNSL Thành phần gen của EBV được phát hiện trong

tế bào PCNSL, ở các trường hợp có hay không có suy giảm miễn dịch Tuynhiên không tìm thất DNA EBV trong u của phần lớn các trường hợp không

có suy giảm miễn dịch PCNSL có thể là hậu quả của sự tăng sinh đơn dòng

qua trung gian EBV và chuyển dạng ác tính của tế bào lympho B và quá trìnhnày có thể được điều hoà qua các cơ chế miễn dịch [15].

1.3 Phân loại

Phân loại PCNSL về mô học tương tự lymphoma hệ thống, mặc dùphần lớn PCNSL có độ ác tính cao và hơn 95% là lymphoma tế bào B Có ítnhất 3 hệ thống phân loại khác nhau được áp dụng cho PCNSL bao gồmKIEL, Working Fomulation và Tổ chức y tế thế giới WHO 2008 Tuy nhiênkhông có phân loại nào trong số những phân loại trên giữ vai trò đặc hiệutrong PCNSL Phân loại Working Fomulation là phân loại đựoc áp dụngnhất [11]

Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ đề nghị bảng phân loại WorkingFomulation

Bảng 1.1 Bảng phân loại Working Fomulation

Độ ác tính thấp

A Lympho bào nhỏ

B Dạng nang loại tế bào nhỏ có khía

C Dạng nang loại hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và tế bào to

Độ ác tính trung

bình

D Dạng nang loại tế bào to

E Dạng lan toả loại tế bào nhỏ có khía

F Dạng lan toả loại hỗn hợp tế bào to và nhỏ

G Dạng lan toả loại tế bào to

Độ ác tính cao

H Loại tế bào to, nguyên bào miễn dịch

I Loại nguyên bào lympho

J Loại tế bào nhỏ không khía

1.4 Đặc điểm lâm sàng

1.4.1 Đặc điểm dịch tế học

PCNSL được xem là một bệnh khá hiếm Trước đây, trong một nghiêncứu 6000 ca u não tử thiết được thực hiện từ 1960-1975 ghi nhận có 9 trườnghợp PCNSL [19] PCNSL chiếm 0.007-0.7% tất cả các trường hợp lymphoma

và khoảng 0.01% lymphoma ngoài hạch theo nghiên cứu Aozasa và cộng sựnăm 1996 [20] Tỷ lệ mới mắc trong dân số chung của PCNSL tăng trong thậpniên 1960-1990, đạt đỉnh khoảng giữa những năm 1990 và sau đó giảm dần Có

sự biến đổi như vậy là do có sự thay đổi trong tỷ lệ mới mắc của HIV-AIDS.Tuy nhiên tỷ lệ mới mắc ở người già trên 65 tuổi vẫn tiếp tục gia tăng [6]

Các thống kê gần đây cho thấy, tỷ lệ của PCNSL chiếm khoảng 1-4%tổng số u não, 4% lymphoma ngoài hạch, 1% tổng số LKH Tỷ lệ mắc hàngnăm khoảng 2,5-30 trường hợp/10 triệu dân (thống kê dân số Mỹ) [2],[21]

Tuổi trung bình khởi phát bệnh PCNSL khoảng từ 60-70 tuổi Dựa theonghiên cứu 693 trường hợp PCNSL của Murray, tuổi trung bình lúc chẩnđoán là 64 tuổi, với hầu hết BN tuổi từ 40-75 tuổi Các báo cáo gần đây chothấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán khoảng từ 48-58 tuổi, nhóm tuổi nguy cơcao nhất của PCNSL là trên 60 tuổi, và tỷ lệ mới mắc của nhóm tuổi này ngàycàng tăng lên [22]

Ngược lại, nhóm BN PCNSL có hệ miễn dịch ức chế có tuổi trung bìnhkhởi phát thấp hơn nhiều ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn Tuổi trungbình khởi phát bệnh ở BN ghép thận là 37 tuổi theo Morrison và cộng sự Ởnhóm BN AIDS, tuổi trung bình khởi phát bệnh khoảng 31- 39 tuổi [13]

Những báo cáo về PCNSL ở trẻ em rất hiếm và thường cho thấy có sựliên quan đến ức chế miễn dịch di truyền hoặc mắc phải, tuổi trung bình mắcPCNSL ở trẻ em 14 tuổi, nhỏ nhất 2 tuổi [23]

Tỷ lệ mắc bệnh PCNSL nam trội hơn nữ, dao động từ 1.5:1 đến 2:1 tuỳnghiên cứu [2],[6]

Cho đến nay chưa có báo cáo nào cho thấy PCNSL có tính chất giađình ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn Một số hội chứng suy giảm miễndịch bẩm sih đã cho thấy có mối liên quan rõ ràng đến sự phát triển củaPCNSL, ví dụ như hội chứng Wiskott-Aldrich cho thấy có mối liên quan vớiPCNSL, nghiên cứu của Filopovich nghiên cứu 78 trường hợp ung thư ở BNWiskott-Aldrich có 17,9% là PCNSL.

Bảng 1.2 Yếu tố gen và gia đình liên quan đến PCNSL

Hội chứng suy giảm miễn

dịch bẩm sinh

Hội chứng Wiskott-AldrichHội chứng tăng sinh lympho liên kết giới tính XHội chứng Chediak- Higashi

Bệnh mất gâmmglobulin máu Swiss typeHội chứng suy giảm miễn

dịch mắc phải

HIVSuy giảm miễn dịch tế bào/ dịch thể mắc phảiLiệu pháp điều trị ức chế

miễn dịch

Bệnh tự miễn Lupus ban đỏ hệ thống

Viêm đa khớp dạng thấpHội chứng SjogrenNhiễm trùng HTLV-1

Epstein - Barr virusKhác Tiền ung thư

 Tổn thương màng não lan toả hay quanh não thất

 Lắng đọng ở thuỷ tinh thể/ màng bồ đào

 Tổn thương tuỷ sống

 Tổn thương rễ thần kinh

Không có triệu chứng cơ năng đặc trưng cho PCNSL Mặc dù vậy,những đặc điểm lâm sàng vẫn được mô tả rõ ràng và cho thấy những đặc điểmnày phụ thuộc vào vị trí trong u não

1/Lymphoma não nguyên phát (Primary cerebral lymphoma- PCL) [24],[25]

Các triệu chứng của PCL liên quan đến những tổn thương quanh nãothất riệu chứng lâm sàng thường gặp:

 Tổn thương thần kinh khu trú

 Rối loạn tâm thần

 Tăng áp lực nội sọ

 Co giật

 Động kinh

 Rối loạn chức năng vận động

 Rối loạn tri giác

 Ảnh hưởng thị lực

 Các triệu chứng hiếm gặp khác: tụ máu dưới màng cứng, đái tháonhạt Parkinson, sa sút trí tuệ

2/ Lymphoma màng não nguyên phát [26],[27],[28],[29]

Có tới 40% BN PCL có bằng chứng của tổn thương màng não ở thờiđiểm chẩn đoán dựa trên phân tích dịch não tuỷ và hình ảnh học Rất hiếmgặp lymphoma màng não nguyên phát không kèm đồng thời tổn thương não,

tuỷ sống hay bệnh lý hệ thống, thường < 10% PCNSL Do tỷ lệ hiếm gặp củalymphoma màng não nguyên phát nên những BN có tổn thương màng não tạithời điểm chẩn đoán cần tầm soát kỹ có lymphoma hệ thống kèm theo.

Triệu chứng của lymphoma màng não nguyên phát thường gặp:

 Đau đầu, liệt dây sọ

 Dầu hiệu màng não

Tổn thương mắt một hoặc hai bên, lymphoma mắt thường ảnh hưởngtới phần sau của mắt bao gồm thuỷ tinh thể, màng mạch hay võng mạc, với sựphát triển sau đó tới màng bồ đào, xuất tiết, xuất huyết võng mạc hay thuỷtinh thể Triệu chứng thường gặp như nhìn mờ, hình ruồi hay ảo thị, triệuchứng cơ năng thường xuất hiện ở một bên trước sau đó sẽ tiến triển ở cả haimắt Những BN với tổn thương mứt cần được làm MRI sọ não và chọc dòdịch não tuỷ để khảo sát tế bào dịch não tuỷ

4/ Lymphoma tuỷ sống nguyên phát [32]

Tổn thương tuỷ sống nguyên phát xảy ra ở khoảng 1% BN chẩn đoánPCNSL Tổn thương này hầu hết ở dạng nốt riêng lẻ trong tuỷ sống Một sốtrường hợp, tổn thương tuỷ sống biểu hiện ở dạng bệnh lý tuỷ sống phần lớn

các trường hợp lymphoma tuỷ sống nguyên phát có tổng thương tuỷ sống cổthấp hay ngực cao Triệu chứng lâm sàng thường gặp:

 Bệnh lý tuỷ sống tiến triển

 Triệu chứng toàn thân: sốt, lạnh run, sụt cân, suy nhược

 Đau lưng

 Tổn thương rễ thần kinh

5/ Lymphoma dây thần kinh [33]

Lymphoma dây thần kinh là dạng lymphoma xâm lấn rễ thần kinh tuỷhoặc dây thần kinh sọ Triệu chứng thường gặp bao gồm mất cảm giác ở mặthay chức năng vận động như yếu chi không đồng bộ Dấu hiệu chính phânbiệt lymphoma dây thần kinh là đau dữ dội ít khu trú và không có tổn thươngnhu mô hay tuỷ sống, không lan đến màng não nên dịch não tuỷ thườngkhông biến đổi

Tổn thương cấu trúc đa dây thần kinh thường gặp ở dây thần kinh ngoạibiên, rễ thần kinh tuỷ sống, dây thần kinh sọ và hệ thống đám rối Hầu hết các

BN đều có rối loạn chức năng vận động và cảm giác qua thăm khám lâm sàng

1.4.3 Vị trí phân bố theo giải phẫu của tổn thương [24]

PCNSL có thể biểu hiện bới 4 dạng phân bố giải phẫu bao gồm:

 Sang thương đơn độc hay nhiều ổ nội sọ riêng lẻ hay lan toả,thường có liên hệ với não thất hay bề mặt màng não

 Bệnh lý màng não

 Lymphoma hốc mắt có hoặc không kèm các tổn thương khác

 Tổn thương tuỷ sống

Tổn thương đơn độc thường gặp ở nhóm BN có hệ miễn dịch bảo toàn(70% trường hợp), trong khi sang thương đa ổ gặp nhiều ở BN có tổn thương

hệ miễn dịch Sự phân bố tổn thương nội sọ tương tự như các loại u não ởngười lớn: 85% sang thương trên lều so với 15% sang thương dưới lều Trong PCL, hơn 60% sang thương quanh não thất, bao gồm cả hạch nền, đồithi hay thể chai Phân bố theo thuỳ não, tổn thương thường gặp nhất ở thuỳtrán (20%), thuỳ đỉnh (18%), thuỳ thái dương (15%) và cuối cùng là thuỳchẩm (4%)

1.5 Hình ảnh học

1.5.1 Hình thái chung

Vị trí tổn thương:

 60-80% trên lều: thuỳ trán, thái dương, chẩm thường gặp nhất

 10% nhân xám sâu ảnh hưởng

 Tổn thương thường ở vùng chất trắng, thường liên quan đến thểchai

 Thường tiếp giáp với bề mặt lớp tế bào lót nội tuỷ

 Vị trí hố sau, tuyến yên, tuyến tùng ít gặp

 Ở tuỷ, màng nhện, màng mềm rất hiếm

Hình thái u

 Khối đơn độc hoặc đa ổ

 Có ranh giới hoặc thâm nhiễm

1.5.2 Hình ảnh CT

CT không cản quang: