Khái niệm Bệnh bạch biến vitiligo - leucoderma là tình trạng giảm sắc tố da khu trú tự phát và mắc phải không phải là bệnh bẩm sinh do sự thiếu vắng của tếbào sắc tố melanocyte, do những
Trang 1ĐỖ THỊ HỒNG NHUNG
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
BẠCH BIẾN BẰNG VITIX PHỐI HỢP UVB DẢI HẸP
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2015
Trang 2ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1 GS.Trần Hậu Khang
2 TS Đỗ Thị Thu Hiền
HÀ NỘI - 2015
Trang 3CMVD : Cytomegalo virus DNA
DHI : Dihydroxy indole
Điểm TB : Điểm trung bình
DLQI : Chỉ số chất lượng cuộc sống trong chuyên ngành Da liễuDOPA : Dihydroxyphenylalanine
Trang 4VASI : vitiligo area and severity index (chỉ số mức độ bệnh bạch
biến)
Trang 5Đ T V N ĐẶT VẤN ĐỀ ẤN ĐỀ Ề 1
CHƯƠNG 1: NG 1: T NG QUAN TÀI LI UỔNG QUAN TÀI LIỆU ỆU 3
1.1 Khái niệm 3
1.2 Lịch sử nghiên cứu 3
1.3 Dịch tễ học 4
1.3.1 Trên thế giới 4
1.3.2 Ở Việt Nam 5
1.4 Tế bào sắc tố và quá trình hình thành melanin 5
1.4.1 Tế bào sắc tố (melanocyte) 5
1.4.2 Quá trình sinh tổng hợp melanin 7
1.5 Một số bệnh tăng và giảm sắc tố da 11
1.5.1 Tăng sắc tố 11
1.5.2 Giảm sắc tố 12
1.6 Bệnh bạch biến 13
1.6.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến 13
1.6.2 Lâm sàng bệnh bạch biến 20
1.6.3 Điều trị bệnh bạch biến 25
CHƯƠNG 1: NG 2: Đ I TỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨUNG VÀ PHƯƠNG 1: NG PHÁP NGHIÊN C UỨU 32
2.1 Đối tượng nghiên cứu 32
2.2 Vật liệu nghiên cứu 34
2.3 Phương pháp nghiên cứu 34
2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 34
2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 35
2.3.3 Các bước tiến hành 35
2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 39
Trang 62.7 Hạn chế của đề tài 39
CHƯƠNG 1: NG 3: D KI N K T QU NGHIÊN C UỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ả NGHIÊN CỨU ỨU 40
3.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh bạch biến tại BVDLTW từ t10/2015-t9/2016 40
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 40
3.1.2 Phân bố bệnh theo giới (biểu đồ hình tròn) 40
3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp (biểu đồ cột liền) 41
3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư (biểu đồ cột liền) 41
3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn 41
3.1.6 Tình trạng hôn nhân 42
3.1 2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân bạch biến 42
3.1.7 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh (biểu đồ cột) 42
3.1.8 Vị trí, phân bố tổn thương khi phát bệnh và hiện tại 43
3.1.9 Các thể lâm sàng 43
3.1.10 Phân bố bệnh nhân theo mức độ bệnh 44
3.1.11 Phân bố bệnh nhân theo mức độ hoạt động 44
3.1.12 Tiền sử các bệnh liên quan của bệnh nhân 44
3.1.12 Tiền sử gia đình bệnh nhân bị bạch biến 45
3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch biến bằng bôi tacrolimus 0,1% 45 3.1.1 Diện tích trung bình của hồi phục sắc tố của thương tổn ban đầu 45
3.2.2 Sự hồi phục sắc tố theo thời gian 45
3.2.3 Bệnh nhân đáp ứng (phục hồi sắc tố >25% của thương tổn) trong mỗi nhóm VIDA 46
3.2.5 Bệnh nhân có đáp ứng theo từng vùng cơ thể 47
CHƯƠNG 1: NG 4: D KI N BÀN LU NỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẬN 48
Trang 74.2.1 Ảnh hưởng của bệnh đến chất lượng cuộc sống theo bảng câu hỏi 484.2.2 Mối liên quan của một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, đặc điểm bệnh bạch biến đến chất lượng cuộc sống người bệnh 48
D KI N K T LU NỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẬN 49
D KI N KI N NGHỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Ị 49TÀI LI U THAM KH OỆU Ả NGHIÊN CỨU
Trang 8Bảng1.1: Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm2 da 7
Bảng 1.2: Sự khác biệt giữa bạch biến loại A và loại B 23
Bảng 1.3: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 25
Bảng 2.1: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 37
Bảng 2.2: Mức độ hoạt động của bệnh bạch biến 38
Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 40
Bảng 3.2 Phân bố bệnh theo giới 40
Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 41
Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn 41
Bảng 3.5 Tình trạng hôn nhân 42
Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 42
Bảng 3.7 Vị trí, phân bố tổn thương khi phát bệnh và hiện tại 43
Bảng 3.8 Các thể lâm sàng 43
Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo mức độ bệnh 44
Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân theo mức độ hoạt động 44
Bảng 3.11 Tiền sử các bệnh liên quan của bệnh nhân 44
Bảng 3.12 Tiền sử gia đình bệnh nhân bị bạch biến 45
Bảng 3.13 Diện tích trung bình của hồi phục sắc tố của thương tổn ban đầu 45
Bảng 3.14 Sự hồi phục sắc tố theo thời gian 45
Bảng 3.15 Bệnh nhân đáp ứng (phục hồi sắc tố >25% của thương tổn) trong mỗi nhóm VIDA 46
Bảng 3.16 Bệnh nhân có đáp ứng và thời gian mắc bệnh bạch biến 46
Bảng 3.17 Bệnh nhân có đáp ứng theo từng vùng cơ thể 47
Trang 9ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch biến (vitiligo) là một rối loạn sắc tố da thường gặp, biểu hiệnbằng một hoặc nhiều đám mất sắc tố do sự thiếu vắngtế bàomelanocyte vùngtổn thương [1] Bệnh chiếm từ 1-2% dân số thế giới và có thể gặp ở bất kỳ lứatuổi nào Theo Đặng Văn Em lứatuổi hiện tại hay gặp là 30-39 chiếm 26,23%,dưới 40 tuổi là 65,57 Tỷ lệ mắc bệnhở nữ nhiều hơn nam và ở tất cả cácchủng tộc [1]
Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bạch biếnđược nhiều tác giảnghiên cứu nhưng hiện nay chưa hoàn toàn biết rõ Nhiều tác giả cho rằngsinh bệnh học bệnh bạch biến có liên quan đến cơ chế di truyền, thần kinh thểdịch, tự gây độc (self-destruction), tự miễn và virus [1]
Bệnh tuy không ảnh hưởng lớn đến sức khỏe, lao động nhưng do tiếntriển mạn tính, thời gian điều trị kéo dài, hiệu quả điều trị thấp, hay xuất hiệnnhững vùng hở, nên ảnh hưởng tới thẩm mỹ, chất lượng cuộc sống của ngườibệnh Khoảng 15-25% trường hợp thương tổn có thể tự lành, nhưng đa sốtrường hợp bệnh kéo dài có khi suốt đời Nhiều trường hợp người bệnh cảmthấy xấu hổ, hạn chế giao tiếp, tự ti vào bản thân, thậm chí mất ăn mất ngủ vì
lo lắng Do đó bạch biến là môt trong các bệnh da có ảnh hưởng đến chấtlượng cuộc sống
Từ trước đến nay, nhiều tác giả trên thế giớiđã nghiên cứu về bạchbiến.Parson D, Dorga S và cộng sự (2003) khảo sát chấtlượng cuộc sống củangười bệnh bị bạch biến Hay nam 1999 Handa S, Kaur I nghiên cứu đặcđiểmlâm sàng trên 1436 bệnh nhân bạch biến
Ở Việt nam, năm 2002 và 2008 Vũ Mạnh Hùng nghiên cứu đặcđiểmlâm sàng và một số chỉ số miễn dịch trong bệnh bạch biến, hay năm 2007
Trang 10Phạm Thị Mai Hương nghiên cứuảnh hưởng của bệnh bạch biến đến chấtlượng cuộc sống người bệnh
Cácnghiên cứu về bệnh bạch biến không nhiềutuy nhiên thực tế tỷlệbệnh lại khá cao (1-2% dân số) Đặc biệt là vấn đề chưa có thuốcđiều trị đặchiệu và thực sự hiệu quả đối với bệnh bạch biến Vì vậy việc nghiên cứu vềbạch biếnlà vô cùng cần thiết Bên cạnh việc nghiên cứu về đặcđiểm lâmsàng, dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, thì việc tìm hiểu về các thuốcđiều trị đặcbiệt là các thuốc mới cũng như những yếu tốảnh hưởng đến chất lượng cuộcsống là một trong nhữngđòi hỏi cần thiết Chính vì vậy chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài:“Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh bạch biến bằng bôi
tacrolimus 0,1%” Với mục tiêu:
1 Khảo sátđặcđiểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh bạch biến tại Bệnh viện da liễu Trung Ương từ 10/2015 – 9/2016.
2 Đánh giá hiệu quảđiều trị bệnh bạch biến bằng bôi tacrolimus 0,1%.
Trang 11CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Khái niệm
Bệnh bạch biến (vitiligo - leucoderma) là tình trạng giảm sắc tố da khu
trú tự phát và mắc phải (không phải là bệnh bẩm sinh) do sự thiếu vắng của tếbào sắc tố (melanocyte), do những tế bào melanocyte bị phá hủy[1][4][5].Biểu hiện mất sắc tố là nhữngđám da trắng ranh giới không rõ, không có vẩy,không teo da, không ngứa
Theo Grimes – 1996 và Pitsch -1998, nguyên nhân những tế bàomelanocyte này bị phá hủy là do cơ chế tự miễn dịch Do vậy, hiện nay xếpbệnh bạch biến là bệnh tự miễn dịch với nhiều biến đổi miễn dịch tại chỗ vàtoàn thân, đặc biệtđã phát hiện được kháng thể chống tế bào melanocyte trongmáu bệnh nhân bạch biến[1] mà hiệu giá của kháng thể này tương quan vớimức độ bệnh của bệnh nhân bạch biến
Bạch biến là một bệnh da mất sắc tố mãn tính, lành tính, không lây,nguyên nhân rất phức tạp, điều trị còn khó khăn làmảnh hưởng đến tâm lýbệnh nhân khi tiếp xúc với cộng đồng và xã hội[2]
1.2 Lịch sử nghiên cứu
Bệnh bạch biến được ghi nhậnở rất nhiều sách của mọi tôn giáo lớn,với mô tả đầu tiên của nó có niên đại hơn 3000 năm (hơn 1500 năm trướcCông nguyên) Bệnh bạch biến có thể được bắt nguồn từ tiếng Latin có nghĩavitium "tì vết", hay ý nghĩa có thể vitulum "tì vết nhỏ."Ngoài ra, nguồn gốcLatin có thể từ nhữngđốm trắng tương tự như những mảng trắng trên con bê(vitelius) Trước đạo Hindu Vedic và các văn bản Ai Cập cổ đại cho một bảnghi rõ ràng của các dát mất sắc tố Các huyền thoại Vedic là sự thần thánh hóacủa thuyết của mặt trời, Bhagavantam, phát triển bệnh bạch biến sau khi nhìn
Trang 12thấy của con trai ngoài giá thú của ông Trong một trong những cuốn sách vănbản đầu tiên của y học Ayurveda, cácCharaka Samhita (100 AD), svitra("trắng") được ghi nhận là một chẩn đoán Giới thiệu ban đầu khác cũng đượcbao gồm trong các kịch bản Koranand Phật giáo Một mô tảchính xáccũng tồntại trong một bộ sưu tập các lời cầu nguyện Shinto Nhật Bản, Amarakosa(có niên đại từ 1200 năm trước công nguyên) [3]
Theo một số tài liệu trong giai đoạn cổđại, bệnh bạch biến bị “phân biệtđối xử” do bị nhầm lẫn với bệnh phong ỞẤn Độ cổđại, bệnh bạch biếnđã
đượccoiSwetakushta(bệnh phong trắng) Thậm chí đến ngày nay, phụ nữ mắc
bệnh này sẽ không thể lập gia đình Thủ tướng đầu tiêncủaẤn Độ,JawaharlalNehru(1889-1964), bạch biếnxếpcùng vớibệnh sốt rétvà bệnhphonglàba chính"lời nguyền" y tế đau đớn tổ quốcmình Người Ai Cập cổđạicũngđã có những cố gắngđiều trị cho bệnh này, thậm chí họđã sử dụngphương phápđiều trị quang hóa từ rất nhiều năm về trước vì cảhai tác phẩmAiCập vàẤn Độ cổ đạimiêu tảpsoralencó chứacây trồng nhưAmmimajusvàPsoraleacorylifoliađượcáp dụng chocác dátnhạtvàsau đótiếp xúcvớiánh sáng mặt trời.[3]
Bệnh bạch biếnkhông được biết đến ở châu Âuvào thời Trung cổvàcó thể
đã bịnhầm lẫn vớibệnh phongvà các rối loạnkhácbiểu hiệnvớigiảm sắc tố.Những người bị "Phong Cùi" bị cấmlàm việc để kiếm sống,ngoại trừbằng việc
ăn xin Họthường bịbắt bớ, đuổi ra khỏithị trấnvà buộc phải sốngtrong sự côlậpvớinhững người phong cùikhác xacáctrung tâm dân cưchính.[3]
1.3 Dịch tễ học
1.3.1 Trên thế giới
Trên thê giới bệnh chiếm tỷ lệ từ 1-2% dân số, tương đương khoảng từ70-100 triệu người mắc Từ tiểu lục địa Ấn Độ tỷ lệ mắc cao nhất đã đượcbáo cáo ở Ấn Độ (cao 8,8% trong Delhi (Bahl & Bhatia, 1971)) tiếp theo làMexico và Nhật Bản (Sehgal & Srivastava, 2007)[6]
Trang 13Theo Klaus Wolff và cộng sự -2005 bệnh bạch biến gặp cả hai giới,mọi lứa tuổi, nhưng 50% khởi đầu từ 10-30 tuổi, một số ca khởi đầu từ trẻ sơsinh và người già[1].
Theo Habif – 2010, bệnh bạch biến là một bệnh tự miễn dịch liên quanvới các tự kháng thể (tự kháng thể bạch biến) từ tế bào sắc tố Bệnh chiếm 1%dân số và 50% bệnh nhân bạch biến khởi phát từ trước 20 tuổi[1]
Theo Dana Kazlow và JamesSpencer – 2002, bệnh bạch biến chiếmkhoảng 2% dân số thế giới, gặpở mọi lứa tuổi, mọi giới và mọi chủng tộc
Bệnh có tính chất di truyền (30%) và chịu tácđộng của nhiều yếu tốnhư stress, chấn thương da….[2]
Thực tế, bệnh bạch biến gặp rất nhiều, có thể xuất hiện một cách đơnthuần, nhưng cũng có thể ngẫu nhiên liên quan đến một số bệnh khác nhưbệnh tuyến thượng thận, tiểu đường, thiếu máu, thiểu sản tủy, bệnh tuyếngiáp…
1.4 Tế bào sắc tố và quá trình hình thành melanin
1.4.1 Tế bào sắc tố (melanocyte)
Màu da và tóc của mỗi người đều do sự tổng hợp sắc tố melanin của tếbào sắc tố (melanocyte), ngoài ra melanin còn có tác dụng ngăn cản tia cực
Trang 14tím do melanin là một chuỗi phức hợp polimer của iode và quinone có tácdụng hấp thụ tia cực tím[1].
Tế bào sắc tố là loại tế bào có tua, nằm xen kẽ với các tế bào đáyở lớpđáy của thượng bì, có nguồn gốc từ mào thần kinh của lớp phôi thai giữa,hình thành vào tuần thứ 8-10 của thời kỳ bào thai Các tế bào mào thần kinhcủa lớp phôi thai giữa khi đến thượng bì sẽ phát triển thành tế bào sắc tố non
và cuối cùng biệt hóa thành tế bào sắc tố trưởng thành, mỗi tế bào sắc tố có 36tua tiếp xúc với 36 tế bào keratin để vận chuyển melanin tới các tế bào sừngtạo thành một đơn vị melanin- thượng bì[1][2][4][5][15] (Hình 1) Số lượng
tế bào sắc tố chiếm 5-10% các tế bào thượng bì Sắp xếp các tế bào sắc tố với
tỷ lệ 10 đến 12 tế bào đáy có một tế bào sắc tố[1][2]
Hình1.1: Tế bào melanocyte
Ở những vùng da khác nhau có mật độ tế bào sắc tố khác nhau Ở mặt,
bộ phận sinh dục nam và những vùng da tiếp xúc vớiánh nắng mặt trời có sốlượng tế bào sắc tố nhiều hơn ở các vùng da khác[1], ở mặt có khoảng 1200TB/mm2, ở bộ phận sinh dục nam có 1700TB/mm2, ở da ngực có khoảng800TB/mm2
Trang 15Bảng1.1: Số lượng tế bào sắc tố trung bình trên 1mm 2 da
( Nguồn: theo Ortonne J.P et al-2003)
Fitzpatrick’s Dermatology in general medicine[15]
Do vậy, màu da người do melanin tạo thành, nó không liên quan đến sốlượng tế bào sắc tố và phụ thuộc vào vị trí,loại và kích thước các hạt melanin(melanosome) [2]
1.4.2 Quá trình sinh tổng hợp melanin
Theo Fitzpatrick và cộng sự, tiền thân sắc tố da làở trong máu, đến daqua hệ thốngoxy hóa để thành sắc tố do trong máu có enzym oxydaza (men cóprotein Cu), ở bệnh nhân bạch biến thì enzym này giảm[1]
Trang 16Sắc tố melanin được tổng hợp trong một bào quan đặc biệt gọi làmelanosome, trong đó chứa enzym tổng hợp sắc tố, quan trọng nhất làtyrosinase Quá trình tổng hợp và giáng hóa của melanin trong tế bào sắc tốqua các giai đoạn như sau: [1], [8]
- Tổng hợp tyrosinase: tyrosinase được sản sinh bởi màng polyribosomecủa hệ thổng lưới nội bào, là enzym xúc tác quá trình chuyển tyrosinthành dopaquinone
- Sự vận chuyển các bọc melanosome có chứa sắc tố melanin theocác tua của tế bào sắc tố tới các tế bào sừng trong đơn vị melanin -thượng bì
- Sự thoái hóa của các bọc melanosome trong các tế bào sừng
- Melanin bị mấtđi cùng với sự bong ra của các tế bào sừng trong chutrình phát triển của tế bào sừng
Có 3 loại melanin ở người:
- Eumelanin ( màu nâu đen): cóở phần bầu dục melanosome tạo màu nâuđen cho da, mắt, tóc, tác dụng bảo vệ tốt do hấp thu tia cực tím, chốnglại bức xạ mặt trời Eumelanin hình thành do quá trìnhoxy hóa, chủ yếu
là 5,6-dihydroxylindole (DHI) và thứ yếu làaxit 2-carboxylic (DHICA)
5,6-dihydroxylindole-Eumelanin là polyme phức tạp với siêu cấu trúc có tất cả các vòng củadopaquinone và tan trong tất cả các dụng môi
Trang 17- Phaeomelanin (màu vàngđỏ): cóở phần hình cầu melanosome tào màuvàngđỏ cho tóc, có chứa lưu huỳnh gắn vào vị trí nitơ và hình thành quaquá trình trùng hợpoxy hóa cysteindopa, là dẫn xuất tan trong kiềm củadopaquinone.
- Neuromelanin là loại pha trộn hình thành bởi các con đường khác nhautrong quá trình tổng hợp eumelanin và phaeomelanin
Tế bào sắc tố chỉ sản xuất hai loại sắc tố melanin là eumelanin vàphaeomelanin Sơ đồ 1.1 tóm tắt quá trình hình thành melanin từ tyrosin trong
Eumelanin Melanin Phaeomelanin
(tạo sắc tố nâu/đen, (tạo sắc tố vàng/đỏ
tác dụng bảo vệ tốt) tác dụng bảo vệ thấp)
Sơ đồ 1.1: Quá trình tổn hợp melanin trong tế bào sắc tố)
*Nguồn: theo Lengene S.et al (1997), The sun and the skin [16].
Trang 18Quá trình sản xuất melanin chịu nhiều tác động của nhiều yếu tố khácnhau (Sơ đồ 1.2)
Kích thích tạo sắc tố
Ức chế tạo sắc tố
(Sơ đồ 1.2: Sự tác động của các yếu tố tạo melanin)
Nội tiết sinh dục Tuyến yên
Progesterol MSH Prolactin ACTH
Lõi thượng thận tiết
NoAdernalin
Thyroid tiết ra Triiodtyronine
Trang 19Vai trò của melatonin:
- Đối kháng với MSH (melanoctes stimulierender hormone) là hóc môntuyếnức tiết ra và là một dẫn chất của tryptopan qua khâu serotonin,
- Tácđộng cho tế bào melanocyte có thể co lại hoặc giãn ra
Tyrosinase rất quan trọng trong tạo sắc tố và có một số yếu tố tác độngđến tyrosinase là:
- Đồng hoạt hóa tyrosinase Do vậy, sử dụngđồngđiều trị bệnh giảm,mất sắc tố
- Nhóm –SH (sulfydride) ức chế men tyrosinase, dùngđiều trị sạm da
- Diethyldithiocarmamate ức chế men tyrosinase, do ức chế Dopa-βhydroxylase đưa đến tăng NoAdrenalin NoAdrenalin ức chế tạo sắc tố
1.5 Một số bệnh tăng và giảm sắc tố da
1.5.1 Tăng sắc tố
1.5.1.1 Nguyên nhân tăng sắc tố da
- Do tăng số lượng tế bào sắc tố
- Do tăng lượng melanin
- Tăng sắc tố sau viêm mặc dù tế bào sắc tố không tăng
1.5.1.2 Các bệnh tăng sắc tố da
- Nám má: do các tác nhân làm thay đổi nội tiết tố
- Tàn nhang: do các tác nhân làm thay đổi nội tiết tố
Trang 20- Đồi mồi: do phơi nắng, chúng xuất hiện chủ yếu trên các vùng da thườngxuyên tiếp xúc với ánh nắng mặt trời như mặt, bàn tay hoặc cánh tay.Các vùng da này thường có những mảng nhỏ sậm màu trên da.
- Tăng sắc tố sau viêm: xuất hiện khi các tổn thương da lành đi, để lạicác vùng da sậm màu Triệu chứng thường xuất hiện sau khi lànhmụn, hoặc sau các cuộc phẫu thuật thẩm mỹ như mài mòn da lành sẹo,điều trị bằng laser và lột da bằng hóa chất
1.5.2 Giảm sắc tố
1.5.2.1 Nguyên nhân giảm sắc tố da
- Không có hoặc giảm tế bào sắc tố
- Số lượng tế bào sắc tố bình thường nhưng giảm hoặc mất chức năngsản xuất melanin
- Giảm sắc tố do rối loạn quá trình tạo sắc tố
Bất kỳ sự thiếu hụt nào trong các khâu sau đều gây ra mất sắc tố khutrú hoặc lan tỏa:
+ Không có sự di chuyển của nguyên bào sắc tố dưới da
+ Không có sự biệt hóa của nguyên bào sắc tố thành tế bào sắc tố
+ Trục trặc trong quá trình gián phân của tế bào sắc tố
+ Rối loạn tổng hợp và chức năng của men Tyrosinase
+ Rối loạn quá trình tổng hợp phức hợp melanosome
+ Rối loạn quá trình vận chuyển men Tyrosinase
+ Thay đổi cấu tạo melanosome
+ Rối loạn quá trình tạo sắc tốở melanosome
+ Rối loạn quá trình vận chuyển melanosome
+ Sự thoái biến của melanosome
+ Tế bào sắc tố bị phá hủy
Trang 21- Loang trắng loang đen (piebaldism)
- Mất sắc tố quanh Nevus (halonevus)
- Giảm sắc tố thể chấm giọt không rõ nguyên nhân
- Trắng da giả giang mai (leukoderma pseudosyphyliticum)
- Hội chứng Vogt – Koyanagi – Harada: Gồm lông, tóc bạc; rụng tóc,rối loạn vận động, những dấu hiệu kích thích màng não
- Hội chứng Chediak – Higashi: bệnh có tính chất gia đình, chủ yếugặpở trẻ em biểu hiện bằng bạch tạng, nhiễm khuẩn da, nhiễm khuẩnruột… và thường chết sớm
- Hội chứngWaadenburg: gồm chùm tóc trắng trên trán, điếc một hoặchai bên…
1.6 Bệnh bạch biến
1.6.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến
1.6.1.1 Nguyên nhân
Bạch biến (vitiligo)là một bệnh mất sắc tố ở da, lông, tóc do tế bào sắc
tố mất chức năng tạo ra sắc tố dẫn tới biểu hiện tổn thương da như dát, mấtmảng sắc tố Nguyên nhân của bạch biến hiện nay chưa rõ ràng, nghiên cứucho thấy bệnh có thể phát sinh do: Tự miễn dịch, di truyền, virút hoặc nguyênnhân thần kinh
Đặc biệt chấn thương tâm lý (stress) có một tầm quan trọng trong sựphát sinh phát triển bệnh bạch biến Giải thích cơ chế tác động hiện nay
Trang 22vẫncòn những vấn đề chưa rõ, nhưng có lẽ cũng như trong một số bệnh chịutác động của stress như vảy nên, rụng tóc vùng (Pelade)… là khi bị stress dẫnđến giảmđápứng miễn dịch nói chung (cả miễn dịch tế bào cũng nhưđápứngthần kinh) sẽ làđiều kiện để bạch biến xuất hiện hoặc nặng lên [1].
Ánh nắng quá mạnh hoặc chấn thương da là yếu tố kích thích cho bệnhbạch biến xuất huện hoặc phát triển mà Grimes và cộng sự - 1996 và Fritsch -
1998 đã gặpở 1/3 tổng số bệnh nhân bạch biến [1]
Có ba giả thuyết về nguyên nhân gây ra bệnh bạch biến:
Các tế bào sắc tố bị thương bởi các tế bào thần kinh bất thường hoạt động
Có thể có một phản ứng tự miễn dịch chống lại các tế bào sắc tố (cơ thể
có thể phá hủy mô của chính nó)
Các tế bào sắc tố tự hủy [12]
1.6.1.2 Cơ chế bệnh sinh
Cơ địa di truyền
Cơđịa di truyền trong bệnh bạch biến được thể hiện qua tiền sự gia đình và
sự liên quan đến kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA: Human leucocyteantigen) và gen bạch biến
- Tiền sử gia đình:
Theo Grimes và cộng sự (1996) đã nghiên cứu phả hệ của những bệnh nhânbạch biến cho thấy có từ 20-30% có tiền sử gia đình[10] Theo Fritsh tỉ lệ này là30% [21] Theo Arnold tỷ lệ này là 35% [22] Theo Habif – 2010 tỷ lệ này là30% Theo Vũ Mạnh Hùng, Đặng Văn Em,Văn Đình Hoa – 2005, trên 135 bệnhnhân bạch biến thì tiền sử gia đình chiếm 16,3% trong đó anh chị em ruột45,45%, bố mẹ 22,72%, chú bác cô dì 13,64%, ông bà 9,09%, con và cháu 9%.Trong những nghiên cứu dịch tễ của các tác giả khác nhau thấy sự ditruyền từ cha mẹ cho con dao động từ 3-7% Nghiên cứu mở rộng trong họhàng bao gồm thế hệ thứ 1, thứ 2 và thứ 3 thấy bệnh có xu hướng tậptrung
Trang 23trong sốít những người họ hàng Những tư liệu này gợiý về tínhđa gen, sự độtbiến các gen khác nhau liên quan đến tần suất cao mắc bệnh bạch biến và hìnhnhư không di truyền theo quy luật Mendel [5][17][18][19][20].
- Liên quan với kháng nguyên phù hợp tổ chức:
Người ta đã xác mình được bạch biến có liên quan với kháng nguyênphù hợp tổ chức thuộc lớp HLA lớp I và lớp II như HLA-A30, HLA-DR4,HLA-DR6, HLA-CW6, HLA-CW7, HLA-DQw3 [1], [2]
Nghiên cứu HLA lớp II trên hai thể bạch biến là thể thông thường và thểquanh nốt ruồi (halo nevus) thấy trong bạch biến thể thông thường có liênquan thuận với HLA-DR4, DR53 và liên quan nghịch với HLA-DR còn trongthể quanh nốt ruồi (halo nevus) không có sự liên quan như trên nhưng có dấuhiệu liên quan nghịch với HLA-DR11 Điềuđó gợiý sinh bệnh học về genkhác nhau ở các thể khác nhau của bệnh bạch biến[1], [5]
- Liên quan gen trong bệnh bạch biến:
Trong nhiều trường hợp bệnh bạch biến xuất hiện như một bệnh ditruyền qua gen trội (gen DR4, B13, B35) Nuôi cấy dài ngày tế bào sắc tố củabệnh nhân bạch biến chứng minh sự dãn ra của hệ thống lưới nội bào Sự biếnđổi này gợiý của sự thiếu hụt trong cấu trúc gen và chức năng bên trong của tếbào sắc tố [2][23]
Theo Grimes và cộng sự (1996) nghiên cứu về gen trong bệnh bạch biếnđãxácđịnh gen bệnh bạch biến nằmở nhiễm sắc thể số 6 (Chromosome-6) [10].Gầnđây, đã có một số nghiên cứuđi sâu về gen, một số thay đổi các acidamin trong chuỗi protein… Các gen liên quan trong bệnh bạch biếnđã đượcnghiên cứu bào gồm các gen dướiđây: [19][20][24][25][26]
- CAT (11p13) mã hóa catalase
- VIT1 (2np21) mã hóa yếu tố bạch biến 1 (vẫn còn nghiên cứu thêm)
- AIRE (21q22.3) mã hóa yếu tố diều hòa tự miễn
Trang 24- COMT (21Q22.3) mã hóa catecholamine-O-methyltransferase.
- MITF (3p14.1-p12.3) mã hóa yếu tố sao chép
- GTPCH (14q22.1-q22.2) mã hóa GTP – cyclohydroxylase 1
- CTLA4 (2q33) mã hóa kháng nguyên tế bào lympho T gây độc 4
- KIT (4q12) mã hóa thụ thể tyrosine kinase
- FOX3 (1p32-p31) mã hóa yếu tố sao chép liên quan sự biết hóa của cácnguyên bào sắc tố
- ACE (17q23) mã hóa enzym chuyển angiotensin
- AIS 1 (1p31.3-p32.2) mã hóa yếu tố nhạy cảm tự miễn dịch
- ESR 1 (6q25.1) mã hóa thụ thểestrogen 1
- PTPN22 (1p13) mã hóa protein tyrosine phosphatase
- SLEV 1 (17p13) mã hóa yếu tố liên quan bạch biến với lupus ban đỏ
- LMT mã hóa protein phân tử lượng thấp
- TAP-1 và TAP-2 mã hóa protein kết hợp ATP tham gia vận chuyểnpeptid từ chất nguyên sinh vào lòng mạng lưới nội nguyên sinh, rất cầncho sự biểu lộ các MHC lớp I
Giả thuyết các yếu tố hóa sinh
Giả thuyết này được gợiý khi có sự gia tăng của 7-BH4 biopterin) và H2O2 trong thượng bì do hoạt hóa của 4a-hydroxy-BH4heshydratase thấp, 7-BH4 tăng sẽức chế phenylalanine hydroxylase là yếu tốchích dẫn đến sự thiếu hụt sản xuất melanin Hơn nữa catalase hoạt hóa rấtthấpở thượng bì trong bệnh nhân bạch biến làm tăng tính gây độc của H2O2 cóthể rấtđộc và là tác nhân chính trực tiếpức chế quá trình sản xuất melanin vàphá hủy tế bào sắc tố
(tetrahydro-Sự thiếu hụt sinh tổng hợp catecholamine và tăng hoạt hóa củamonoamin oxidase A trong thượng bì của bệnh nhân bạch biến có thể là bằngchứng về sự liên quan của stress với bệnh bạch biến, thông qua sự hình thànhH2O2[1],[5],[17],[27],[28],[29],[30]
Trang 25 Giả thuyết thần kinh-thể dịch
Giả thuyết này dựa trên nghiên cứu siêu cấu trúc tại chỗ tổn thương củabạch biến thể đứtđoạn (segmental vitiligo) thấy có sự bất thường của phần tậncùng thần kinh nhất là sự tổn thương ở những trục thứ yếu, tăng hoạt tínhmiễn dịch các neuropeptid Y và peptid hoạt mạch so sánh với chỗ da bìnhthường, từđó gây tổn thương tế bào sắc tố[1],[17],[31],[32]
Theo Grimes -1996, những nghiên cứu gầnđây chứng minh sự sinh tổnghợp tetrahydrobioprotein, catecholamine và quá trình phóng thích nó bịkhácthường trong những bệnh nhân bạch biến vàđã kết luận rằng sự phóngthích không bình thường của các neuropeptid, catecholamine do điều khiểncủa hệ thần kinh gây ra tổn thương những tế bào melanocyte, điều tiết cáctuyến mồ hôi và những thay đổi sức đề kháng căn bản của thượng bì Nồng độcatecholamine trong vùng da bạch biến không được xem làđủ để giết chết tếbào sắc tố Tuy nhiên sự sản xuất nhiều catecholamin sẽ tạo ra các sảnphẩmoxy hóa, từđó gây độc tế bào.Ngoài ra còn thấy có sự tăng tiết mồ hôi tạichỗ tổn thương bạch biến [1],[2]
Giảm hoặc mất sắc tố có thể gây ra bởi một số tác nhân độc thần kinhđược giải phóng gần tế bào sắc tố như norepinephrin hoặc một vàicatecholamin khác Sự rối loạn của hệ thống thần kinh thực vậtđã được rấtnhiều tác giả nghiên cứu[4]
Giả thuyết tự gây độc (self – destruction hypothesis)
Theo Grimes -1996, những sản phẩm như thiol, phenolic, catechol vànhững thành phần của catechol được sản sinh trong quá trình sinh tổng hợpmelanin trong bệnh bạch biếnđã tăng rõ rệt
Theo Arnold và cộng sự thì các chất thiol, các phức hợp phenolic,catechol, mercaptoamines và một vài quinolon gây sự mất sắc tố thông qua ứcchế tyrosinase và trực tiếp gây hiện tượng độc tế bào trên tế bào sắc tố
Trang 26Theo Facti C và cộng sự tìm ra thụ cảm thể Glutamat (m Glu R) ở tê bàosắc tố, nghiên cứu Glutamat và Cystein (CSA) gây thiệt hại qua cơ chế độc tếbào với tế bào sắc tố chuột (có sự lan rộng vùng mất sắc tố khi tiêm Glutamat
và Cystein cho chuột) và tế bào sắc tố người trong môi trường nuôi cấy
Yang F nghiên cứu thấy chất 4-tertiary butylphenol đã gây mất sắc tốthông qua việcức chế tyrosinase và trực tiếp gây tổn thương hoặc giết chết tếbào melanocyte
Những nghiên cứu trong ống nghiệm và trên ngườiđã chứng minh được
sự phá hủy tế bào melanocyte do phenol và catechol và cũng chứng minhđược việc gây tăng diện tích mất sắc tố hoặc leucoderma do catechol vàphenolic Thực tế là những công nhân công nghiệp mà có tiếp xúc vớicatechol và phenol có thể phát triển rộng vùng mất sắc tố hoặc trắng da(leucoderma)
Giả thuyết tự miễn dịch
Một số yếu tố gợiý cho giả thuyết tự miễn dịch trong bệnh bạch biến vàđược một số tác giả xếp vào bệnh tự miễn có đặc hiệu cơ quan với sự có mặtcủa kháng thể chống tế bào Melanocyte trong máu[4],[5]
Thuyết này được xác nhận bởi việc hay gặp những bệnh miễn dịch vàhiện tượng miễn dịchđã quan sát được trong những bệnh nhân bạch biến.Những bệnh nhân và gia đình của họđã gặp một số bệnh miễn dịch baogồm[31],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40]:
- Tăng, thiểu năng chức năng tuyến giáp (hype-hypothyroidism), viêmtuyến giáp Hashimoto (Hashimoto’s thyroiditis)
- Bệnhđáiđường phụ thuộc insulin (insulin-dependent diabetes mellitus)
- Rụng tóc từngđám (Alopecia areata)
- Viêm khớp dạng thấp (Rhematoidarthritis)
- Bệnh Addision (Addision disease)
Trang 27- Viêm da cơđịa (Atopic dermatitis).
- Hen (Asthma)
- Lichen phẳng (Lichen planus)
- Cứng bì từng mảng (Morphea)
- Lichen cứng teo (Lichen slerosus and atrophicus)
- Trạng thái suy giảm polyendocrin
- Xơ gan (Cirrhosis)
- Vảy nến (Psoriasis)
- Nhược cơ (Myasthenia gravis)
- Hội chứng Down (Down’s syndrome)
- Bệnh lympho
- Bệnh sacom Kaposi (Kaposi’s sarcoma)
- Bệnhác tính của dạ dày - ruột (Gastrointestinal malignacies)
- Bệnh AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome)
- Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupuserythematosus: SLE)
Những liên quan này gợiý rằng trong bạch biến phảnứng tự miễndịchđóng một vai trò nhấtđịnh trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
Một nghiên cứu tại Anh với 656 người có 219 bệnh nhân bạch biến thì
có 70 bệnh nhân có bệnh tuyến giáp tự miễn, 60 bệnh nhân bạch biến có bệnh
tự miễn khác[1]
Giả thuyết tự miễn dịch được đưa ra khi thấy có sự thay đổi cả miễn dịchdịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào trong sự phá hủy tế bào sắc tốởbệnh nhân bạch biến [14]
Một bằng chứng thuyết phục chứng tỏ miễn dịch có liên quan đến bệnh
là sự có mặt của kháng thể lưu hànhở những bệnh nhân bạch biến Vai trò củamiễn dịch dịch thể càng được củng cố khi quan sát thấy các tế bào sắc tố bịphá hủyở da của những con chuột khỏe mạnh được tiêm huyết thanh của bệnhnhân bạch biến[14]
Trang 28Ngoài ra còn có sự tham gia của miễn dịch qua trung gian tế bào Các tếbào T-CD8 hoạt động được tìm thấyở quanh tổn thương bạch biến.
Cytomegalovirus DNA (CMV)
Nhiễm cytomegalo virút DNA đã cho thêm hiểu biết về những hoạtđộngđápứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào và gópphần một cơ chế mới trong cơ chế bệnh sinh bệnh bạch biến Vì vậy, mộtgiảđịnh rằng nhiễm CMV có thể là nguyên nhân hoặc góp phần vớinhữngđápứng miễn dịch khác thường xảy ra trong những bệnh nhân bạchbiến[1]
Ngoài ra, còn có một số giả thuyết khác như xácđịnh vai trò của nhữngyếu tố phát triển tế bào melanocyte và sự tăng hoạt động của các thụ thểmelatonin có thể là trung gian gây độc của các phức hợp tạo ra trong quá trìnhbiến đổi melanin được tích lại trong tế bào melanocyte là nguyên nhân gây tếbào melanocyte bị phá hủy[1]
Với những vấn đềđã hiểu biết trên, có thể nói rằng bệnh bạch biến tự miễndịch có đặc hiệu cơ quan, đặc trưng cho một bệnh không đồng nhất vớiđanguyên nhân hoặc có thể là kết quả từ sựức chế hoạt động phức tạp của một sựbiến hóa những phức hợp trong quá trình sinh tổng hợp melanin được tích lại lànguyên nhân sự phá hủy tế bào melanocyte trong bệnh bạch biến [1]
1.6.2 Lâm sàng bệnh bạch biến
1.6.2.1 Triệu chứng lâm sàng
Tổn thương đặc trưng của bệnh bạch biến là các dát trắng sữa hoặctrắng phấn Các dát này có hình tròn, đa cung hay bầu dục, giới hạn rõ kíchthước từ vài mm đến vài cm đường kính, thậm chí có thể thành mảng rộng lớnkích thước vào chục cm đường kính[1],[5],[22],[23],[39].Tổn thương cókhuynh hướng phát triển ra ngoại vi và liên kết với nhau, xung quanh có mộtvùng da đậm sắc hơn màu da bình thường Thực ra trong nhiều trường hợp rất
Trang 29khó phân biệt vùng có đậm sắc xung quanh tổn thương hay là sự tươngphảngiữa da lành và da mất sắc tố Trên tổn thương không có vảy, khôngngứa, không đau Các vết trắng dần dần lan rộng và liên kết với nhau trởthành nhữngđám da mất sắc tố rộng hơn, tồn tại dai dẳng có khi cả chục năm.
Có những vùng da mất sắc tố tự mờđi, thậm chí mất hẳn những thường lạiphát ra những vết mất sắc tốở các vị trí khác của cơ thể Bệnh khởi phát từ từ,rất khó nhận thấy, nhưng cũng có trường hợp bệnh xuất hiện một cách nhanhchóng Một sốít trường hợp bắt đầu bằng giai đoạnđỏ da hoặc một số vùng da
bị viêm tấy hơi cao hơn mặt da[41], biếnđi một cách nhanh chóng, rồi sau đómới xuất hiện vết mất sắc tố da Trên một số bệnh nhân mùa hè sau khi phơinắng, bờ và trung tâm các vết mất sắc tố xuất hiện da thâm dưới dạng như tànnhang, nhưng đến mùađông thường biến mất Sự biến đổi này có thể gặpởmột nửa số bệnh nhân bạch biến[14]
Bệnh bạch biến không phải là bệnh bẩm sinh Bệnh có thể khởi phátởbất kỳ tuổi nào nhưng thường gặpở người trẻ, và có một số thống kê gặpở nữnhiều hơn nam [14]
Vị trí tổn thương có thể gặp mọi vị trí cơ thể, tuy nhiên người ta thấytổn thương thường xuất hiệnở mu bàn tay, cổ tay, cẳng tay, mặt, cổ, bộ phậnsinh dục và vùng xung quanh bộ phận sinh dục Có đến 80% trường hợp cácvết mất sắc tố khu trúở vùng hở (các chi, mặt và cổ) Các tổn thương sắp xếpthường có tính chất đối xứng Tuy nhiên, cũng có nhiều trường hợp chỉ cómột bên của cơ thể Tóc hay lông trên vùng tổn thương có nhiều trường hợpcũng mất sắc tố Lòng bàn tay, bàn chân và niêm mạc thường không xuất hiệntổn thương [14]
Có các loại dát bạch biến sau:
Trang 30- Dát bạch biến ba sắc (trichrome vitiligo): ở trung tâm là màu trắng củatổn thương bạch biến, xen giữa là viền nâu ở rìa tổn thương (màu nhạthơn da bình thường), ngoài cùng là vùng da bình thường[1],[5].
- Dát bạch biến bốn sắc (quadrichrome vitiligo): ở trung tâm là màutrắng của tổn thương bạch biến, tiếp theo là viền nâu (màu nhạt hơn dabình thường) và viền tăng sắc tố (màuđậm hơn da bình thường) ở rìatổn thương, ngoài cùng là vùng da bình thường Thường gặpở da hồiphục sắc tố sau điều trị[1],[5]
- Dát bạch biến viêm là tổn thương có màu ban đỏ, có bờ gờ cao trônggiống như tổn thương bệnh nấm lang ben Thường gặp bệnh giai đoạntiến triển[1],[5],[39]
Dát bạch biến bau đầu có thể xuất hiệnở một vị trí bất kỳ trên da Thườngchỉ là một vài chấm nhỏ, sau đó lan rộng ra cả về kích thước và số lượng tổnthương Tùy theo thể lâm sàng mà tổn thương có thể phát triển chậm trong nhiềunăm hoặc phát triển rất nhanh chỉ trong vài tuần đến vài tháng[1],[5]
1.6.2.2 Phân loại bệnh bạch biến[1]
Hiện nay, bệnh bạch biến được chia ra làm 2 loại: loại A và loại B
- Loại A: Không đứtđoạn (non-segmental)
Là loại hay gặp nhất với khởi đầu tổn thương có thể khu trú sau pháttriển lan rộng, phân bố đối xứng 2 bên và vị trí hay gặp là mu bàn tay, mungón tay, mặt, nếp gấp, nách và sinh dục và các hốc tự nhiên Dựa theo vị trítổn thương người ta chia loại A gồm các thể sau:
+ Thể khu trú (local vitiligo): Tổn thương là một hoặc hơn các dáttrắngở những vị trí độc lập như mu tay, má, cổ… Thể khu trú càn chẩnđoánphân biệt với thể đứtđoạn để có phương pháp điều trị hợp lý
+ Thể lan tỏa (generalized vitiligo): Tổn thương phân bố rộng rãi liênkết với nhau tạo thành hình vằn vèo và thường đối xứng hai bên cơ thể
