ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ BẰNG BETAMETHASONE TIÊM bắp CHO bà mẹ TRƯỚC SINH dự PHÒNG hội CHỨNG SUY hô hấp ở TRẺ đẻ NON

Bệnh viên Phụ sản Hà nội trong những năm gần đây đã áp dụng điều trịcorticosteroid trước sinh cho các bà mẹ có nguy cơ đẻ non trước 34 tuần thai và điều trị surfactant cho trẻ sơ sinh no

PHAN THỊ HUỆ

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị BằNG BETAMETHASONE TIÊM BắP CHO Bà Mẹ TRƯớC SINH Dự PHòNG HộI CHứNG SUY HÔ HấP ở TRẻ Đẻ NON

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYấN KHOA CẤP II

Hà Nội - 2014

Bộ y tếtrờng đại học y hà nội

-PHAN THỊ HUỆ

HéI CHøNG SUY H¤ HÊP ë TRÎ §Î NON

Chuyªn ngµnh : NHI - SƠ SINH

và truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu trong học tập và nghiên cứu khoa học Thầy đã luôn động viên, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

-Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học-Trường Đại học Y Hà Nội

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

- Thầy Chủ tịch hội đồng - Giáo sư Tiến sỹ khoa học Lê Nam Trà, các thầy cô Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã cho tôi nhiều chỉ dẫn và kinh nghiệm quí báugiúp tôi thực hiện đề tài, sửa chữa và hoàn thành luận văn.

- Toàn thể các thầy cô bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ kiến thức cho tôi trong quá trình học tập.

-Phó Giáo sư Tiến sỹ Khu Thị Khánh Dungcùng tập thể các chị em Khoa Sơ sinh - Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập tại khoa.

-Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, các anh chị đồng nghiệp trong Khoa Sơ sinh, Khoa Đẻ A2, Khoa Sản bệnh A4- Bệnh việnPhụ sản Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi được học tập và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài.

-Các bà mẹ và các cháu sơ sinh nhỏ bé đã hợp tác giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này.

Lời cảm ơn sau cùng, tôi xin gửi đến những người thân yêu nhất trong gia đình, bạn bè tôi, những người đã luôn động viên, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập và hoàn thành tốt luận văn này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 11 năm 2014

Bác sỹ

Phan Thị Huệ

quả, số liệu thu được trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trongbất kỳ một luận văn nào khác.

Phan Thị Huệ

ĐT : Điều trị

FiO2 :Fractional concentration of inspired oxygen

(Nồng độ oxy trongkhớ thở vào)

HFOV : High Frequency Oscillator Ventilation

(Thông khí giao động tần số cao)

nCPAP : nasal Continuous Positive Airway Pressure

(Thở áp lực dơng liờn tục qua mũi)

MAP : Mean Airway Pressure (Áp lực trung bỡnh đường thở)PaCO2 : Partial pressure of carbonic arterial

(Áp lực riờng phần cacbonic trong mỏu động mạch)PaO2 : Partial pressure of oxygen arterial

(Áp lực riờng phần oxy trong mỏu động mạch)

SHH : Suy hô hấp

RDS : Respiratory Distress Syndrome (Hội chứng suy hụ hấp)WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

DANH MỤC SƠ ĐỒ

để lại nhiều hậu quả lâu dài ở trẻ sống sót [3] RDS xảy ra ở những trẻ phổichưa trưởng thành hoàn toàn, do thiếu hụt surfactant tạo thành một màng bêntrong lòng phế nang, gây xẹp phế nang (còn gọi là bệnh màng trong) Hàngnăm, ở Mỹ ước tính có khoảng 20.000 trẻ tử vong vì RDS ở trẻ đẻ non, chiếm1% tổng số trẻ sinh ra, trong đó có tới 50% trẻ có tuổi thai <28 tuần [4].Những yếu tố nguy cơ lớn nhất của RDS là tuổi thai nhỏ và cân nặng lúc sinhthấp Fanaroff và cộng sự đã báo cáo 42% trẻ cân nặng từ 501g đến 1.500g bịbệnh màng trong, trong đó 71% từ 501g đến 750g, 54% từ 751 đến 1000g,36% từ 1001g đến 1250g và 22% từ 1251g đến 1500g [5].

Tỷ lệ trẻ đẻ non hàng năm ngày càng tăng cao mặc dù có nhiều tiến bộtrong chuyên ngành sản khoa về chẩn đoán, điều trị, dự phòng đẻ non trướcsinh [2]

Trong 40 năm qua, trên thế giới đã đạt được nhiều tiến bộ trong nghiêncứu sinh lý bệnh RDS và vai trò đặc biệt của surfactant trong nguyên nhângây bệnh Ngành sản phụ khoa và Nhi khoa thế giới đã có rất nhiều chiếnlược và phương pháp để phòng ngừa và điều trị RDS ở trẻ đẻ non Điều trịcorticosteroid trước sinh cho bà mẹ có nguy cơ đẻ non trước 34 tuần thai làmột trong những phương pháp hiệu quả nhất để dự phòng RDS, nhằm giảm

tử vong và bệnh tật ở trẻ sơ sinh [2] Phương pháp này đặc biệt quan trọng ởnhững nước đang phát triển, nơi nguồn lực hạn chế, khó khăn trong cung cấp

các phương pháp điều trị chi phí cao Ở Việt nam trong nhiều năm qua đã ápdụng điều trị corticosteroid trước sinh cho mẹ dự phòng hội chứng suy hôhấp ở trẻ đẻ non nhưng còn ít nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của phươngpháp này

Bệnh viên Phụ sản Hà nội trong những năm gần đây đã áp dụng điều trịcorticosteroid trước sinh cho các bà mẹ có nguy cơ đẻ non trước 34 tuần thai

và điều trị surfactant cho trẻ sơ sinh non tháng bị RDS nặng và đã đạt đượcnhững kết quả khả quan trong giảm tỷ lệ bệnh nặng cũng như giảm tỷ lệ tửvong sơ sinh Tuy nhiên, cho đến nay, bệnh viện vẫn chưa có đề tài nàonghiên cứu kết quả của phương pháp điều trị corticosteroid trước sinh để dự

phòng RDS ở trẻ đẻ non Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu

quả điều trị betamethasone tiêm bắp cho bà mẹ trước sinh dự phòng hội chứng suy hô hấp ở trẻ đẻ non” với các mục tiêu cụ thể:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị betamethasone tiêm bắp cho bà mẹ trước sinh dự phòng RDS ở trẻ đẻ non dưới 34 tuần.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị corticosteroid trước sinh dự phòng RDS ở trẻ đẻ non.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẺ NON

1.1.1 Định nghĩa

Từ trớc tới nay có nhiều tác giả đã đa ra các định nghĩa khác nhau về đẻnon Định nghĩa đẻ non thay đổi theo từng thời gian, tùy thuộc vào khả năngnuôi dỡng trẻ thiếu tháng sau khi sinh

Năm 2004, WHO định nghĩa: đẻ non là trẻ có tuổi thai dới 37 tuần v à cúkhả năng sống được

Trên thế giới hiện nay đa số tác giả tính tuổi thai từ 22 đến dưới 37 tuần

là đẻ non

∗ Trẻ đẻ non: là trẻ cú tuổi thai lỳc sinh từ 22 - <37 tuần

∗ Chẩn đoán tuổi thai [6], [7], [8]

- Dựa vào ngày đầu của kinh cuối cùng, áp dụng cho những phụ nữ cóvòng kinh đều

- Những trờng hợp kinh nguyệt không đều hoặc không nhớ rõ ngàykinh dựa vào siêu âm thai trong 3 tháng đầu

- Những trờng hợp khác dựa vào khỏm trẻ sau đẻ theo bảng đánh giá tuổithai của New Ballard (phụ lục 1)

1.1.2 Nguyờn nhõn của chuyển dạ đẻ non [7]

Cho đến nay, chúng ta vẫn cha biết rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinhgây đẻ non tháng Một số giả thuyết về những yếu tố nguy cơ gây đẻ non th-ờng gặp là:

1.1.2.1 Về phía mẹ

∗ Tuổi của mẹ:

- Theo Dennie M Main nghiên cứu tình hình đẻ non ở Mỹ thấy tuổicủa mẹ dới 19 tuổi hoặc trên 40 tuổi làm tăng nguy cơ đẻ non, đẻnhẹ cân và nhất là mẹ đang ở độ tuổi vị thành niên, năm 1982 có24,6% trẻ sơ sinh nhẹ cân có mẹ ở độ tuổi vị thành niên [9]

- Theo Trần Hán Chúc: Nếu tuổi mẹ dới 20 tuổi hoặc trên 35 tuổi thì

tỷ lệ đẻ non tăng lên [6]

∗ Tình trạng kinh tế thấp, không đợc chăm sóc y tế trớc đẻ đầy đủ, thiếu dinh dỡng, trình độ văn hoá thấp, không có ý thức về sức khoẻ

và tơng lai của mình là những nguy cơ gây đẻ non

- Theo Denise M Main thấy tỷ lệ những ngời trình độ văn hoá thấp

có tỷ lệ sinh non nhiều hơn Năm 1982 nghiên cứu những ngời đẻnon cho thấy 34% phụ nữ da đen và 19% phụ nữ da trắng có trình

độ văn hoá thấp [9]

∗ L m à mẹ đơn thõn, khụng chồng, không đợc quan tâm chăm sóc của

gia đình làm tăng nguy cơ đẻ non [10]

∗ Thói quen hút thuốc và lạm dụng thuốc [10], [9].

∗ Các nguyên nhân về nhiễm khuẩn:

- Nhiễm khuẩn đờng sinh sản, bệnh lây truyền qua đờng tình dục

- Các nhiễm khuẩn nặng toàn thân do vi rút, vi khuẩn, ký sinh trùng,nhiễm khuẩn tiết niệu làm tăng nguy cơ đẻ non [11], [8]

∗ Nguyên nhân nội khoa: Các bệnh cấp tính, mãn tính, bệnh tim, thận,

phổi, tăng huyết áp, Basedow [10]

∗ Các bệnh ở ngời mẹ [12], [13].

- Các bệnh của mẹ nh thiếu máu, nhiễm độc, viêm ruột thừa, mổ ở

ổ bụng làm tăng nguy cơ sinh non

- Sang chấn về tinh thần cũng làm tăng nguy cơ đẻ non

- Sang chấn trực tiếp vào tiểu khung làm tăng nguy cơ đẻ non

∗ Nguyên nhân sản khoa [6], [9].

- Khoảng cách giữa hai lần đẻ cách nhau dới một năm làm tăngnguy cơ đẻ non, tiền sử đẻ non, sảy thai muộn, thai chết lu, hở eo

tử cung, tử cung dị dạng, nhiễm khuẩn bộ phận sinh dục, cácnguyên nhân khác: dụng cụ tử cung

1.1.2.2 Về phía thai [12], [8]

∗ Đa thai (song thai, 3 thai ) làm thể tích tử cung căng dãn quá mức gây

đẻ non

∗ Thai dị dạng nh thai vô sọ, não úng thuỷ, bụng cóc, tam bội thể 18

∗ Thai chậm phát triển trong tử cung

1.1.2.3 Do phần phụ của thai [12], [8].

∗ Đa ối, đặc biệt là đa ối cấp chiếm tỷ lệ 0,4-1,6% thai nghén Khoảng

1/3 các trờng hợp đa ối gây chuyến dạ đẻ non

∗ Nhiễm khuẩn ối.

∗ Ối vỡ sớm, ối vỡ non là nguyên nhân thờng gặp của đẻ non

1.1.2.4 Không rõ nguyên nhân

1.1.3 Chẩn đoỏn chuyển dạ đẻ non

1.1.3.1 Chẩn đoán sớm (dọa đẻ non)

Có nhiều nghiên cứu nói về các triệu chứng của dọa đẻ non Năm 1995Charles J và cộng sự đã nghiên cứu các sản phụ đẻ non thấy có triệu chứng: radịch nhầy hoặc nhầy hồng ở cổ tử cung, đau lng, đau bụng, đau vùng tiểukhung hay tức bụng nh sắp hành kinh, mót tiểu, có thể tiêu chảy [13]

Năm 1988 Denise M và cộng sự đã nghiên cứu 180 thai phụ đẻ nonhoặc ối vỡ sớm thấy 30-50% số ngời có các dấu hiệu trên [9]

Theo Trần Hán Chúc, chăm sóc thai phụ có nguy cơ doạ đẻ non cầnphải thăm khám thực thể để đánh giá độ dài cũng nh độ mở của cổ tử cung

Đánh giá cơn co tử cung bằng máy Monitor về tần số, cờng độ, độ dài của cơn

co [6]

Một số tác giả nhất trí làm phiến đồ cấy dịch âm đạo và siêu âm đểphát hiện bất thờng của cổ tử cung đối với những thai phụ có nguy cơ đẻnon [14], [8].

1.1.3.2 Chuyển dạ đẻ non

∗ Theo Charles và cộng sự: chẩn đoán chuyển dạ đẻ non dựa chủ yếu vào cơn

co tử cung: có ít nhất 1 cơn co trong 10 phút và kéo dài trên 30 giây và mộttrong các dấu hiệu nh cổ tử cung mở ít nhất 2 cm hoặc xoá ít nhất 80% [13]

∗ Theo Monika Schifser và cộng sự: chẩn đoán dựa vào cổ tử cung mở trên 2

cm, cơn co tử cung với tần số 3 cơn co trong 10 phút [15]

∗ Theo Trần Hán Chúc: chẩn đoán dựa vào cơn co tử cung tần số 3, cờng độ >

35mmHg, kéo dài > 25 giây, cổ tử cung có hiện tợng xoá mở, ối đã thành lập[6]

1.2 SỰ PHÁT TRIỂN PHỔI BÀO THAI

1.2.1 Cỏc giai đoạn phỏt triển của phổi trong thời kỳ bào thai

Phổi thời kỳ bào thai phỏt triển qua 4 giai đoạn [16], [17], [18]

∗ Giai đoạn I: Thời kỳ phụi thai là 5 - 6 tuần đầu của thời kỳ bào thai.

∗ Giai đoạn II: Tiếp giai đoạn I đến tuần 17 của thời kỳ bào thai là giai đoạn

giả tuyến vỡ tế bào biểu mụ phủ phế nang cú hỡnh giống hỡnh tuyến

∗ Giai đoạn III: Giai đoạn hỡnh ống, cỏc tiểu phế quản bắt đầu hỡnh thành,

đường dẫn khớ bắt đầu rộng hơn, tế bào biểu mụ trở nờn dày hơn, kộo dài từ

17 - 24 tuần của thời kỳ bào thai

∗ Giai đoạn IV: Giai đoạn tỳi phế nang, từ 24 tuần đến hết thời kỳ bào thai, cú

sự biệt húa của biểu mụ phủ phế nang, bắt đầu từ những mảng khụng đều biểu

mụ phủ phế nang dần dẹt lại Ở giai đoạn này người ta cú thể phõn biệt hailoại tế bào:

- Tế bào phế nang loại I: là những tế bào dẹt khụng cú vi nhung mao, khụngchứa chất vựi, chứa một ớt ty lạp thể và lưới nội bào, giữ vai trũ trao đổi khớgiữa mỏu mao mạch và khớ phế nang

- Tế bào phế nang loại II: là những tế bào chế tiết có hình cầu, có nhiều vinhung mao ở mặt ngọn, bào tương chứa nhiều ty lạp thể và một lưới nội bào

có hạt phát triển mạnh Những tế bào này tổng hợp và dự trữ surfactant – làchất có trọng lượng phân tử cao, có thể tạo ra giữa hai lớp khí và lớp nướcmột lớp có tác dụng làm sức căng mặt ngoài giảm tới 0

1.2.2 Chất dịch trong phế nang.

Phổi bào thai chứa một chất dịch khác hẳn máu và nước ối, được xemnhư là một sản phẩm do bản thân phổi bài tiết ra, chất dịch này có độ pHkhoảng 6.4, nồng độ natri bicacbonat thấp hơn trong huyết tương, ion H+ thìcao hơn, lượng protid khoảng 300 mg Thể tích này trong phổi bào thai tănglên trong suốt quá trình thai nghén cho đến lúc xấp xỉ với dung tích chức năng

là 10 –25 ml/kg Trong tử cung, phổi bào thai tiếp xúc trực tiếp dịch ối, không

hô hấp, thỉnh thoảng có những cử động nhỏ Dịch phổi trong phế nang cóchứa lipoprotein là chất giữ vai trò chính đối với chức năng hô hấp

1.3 ĐẶC ĐIỂM SINH LÝ VỀ HÔ HẤP CỦA TRẺ ĐẺ NON

1.3.1 Đặc điểm phổi trẻ đẻ non

Phổi trẻ đẻ non là những “ống không khí có các tế bào hình khối vàcác mao mạch” chìm ngập trong tổ chức trung mô ít co giãn Vì vậy, phổitrẻ đẻ non có độ đàn hồi kém Tuần hoàn phát triển chưa đầy đủ, thànhmạch dày và lòng hẹp, thành mạch nhỏ gây tình trạng tưới máu phổi khôngđầy đủ, các mao mạch tăng tính thấm nên dễ gây tình trạng xung huyếthoặc xuất huyết phổi Phổi trẻ đẻ non còn chứa chất dịch của thời kỳ bàothai, chất dịch này tiêu đi chậm Tất cả những yếu tố trên làm cản trở hôhấp của trẻ [16], [17], [15]

1.3.2 Đặc điểm sinh lý về hô hấp của trẻ đẻ non

- Trung tâm hô hấp chưa hoàn chỉnh nên đáp ứng chậm sau khi cắt rốn gâythiếu oxy máu, CO2 tăng cao Do đó trẻ đẻ non sau đẻ thường chậm khóc,khóc yếu, thở không đều, có cơn ngừng thở dài.

- Lồng ngực trẻ đẻ non hẹp, xương sườn mềm dễ biến dạng, cơ liên sườn chưaphát triển, giãn nở kém làm hạn chế di động của lồng ngực

- Phổi chưa trưởng thành, tế bào phế nang còn là tế bào hình trụ, số lượng tếbào phế nang còn ít, tổ chức liên kết kém phát triển, tổ chức đàn hồi ít làmphế nang khó giãn nở, sự trao đổi oxy khó khăn do có sự cách biệt với cácmao mạch

- Tổng hợp và dự trữ surfactant thấp (surfactant có tác dụng làm tăng sức căng

bề mặt của phế nang, làm các phế nang nhỏ không bị xẹp), gây thiếu hụtsurfactant làm phổi dần dần bị xẹp

Ở trẻ đủ tháng khỏe mạnh, khi thở ra phổi giữ lại trong phế nang một thểtích khí nhất định, thể tích khí dự trữ này cùng với thể tích khí cặn tạo thànhdung tích dự trữ chức năng Nhờ có dung tích dự trữ này mà sự trao đổi khígiữa các phế nang và các mao mạch được liên tục, bảo đảm quá trình oxy hóamáu được đầy đủ, các phế nang không bị xẹp lại làm cho các lần thở sauđược dễ dàng tiến tới nhịp thở điều hòa ổn định Ở trẻ đẻ non, thể tích khí này

ít không đủ áp lực để làm giãn nở các phế nang nên sau thì thở ra các phếnang lại xẹp lại không tạo được dung tích dự trữ chức năng Phế nang xẹp gâynên sức cản lớn cho những lần thở sau, trẻ lại phải gắng sức, liên tục như vậycác cơ hô hấp phải làm việc quá nhiều nhưng độ giãn nở của phổi kém vàluôn ở mức thấp Sự trao đổi oxy qua màng mao mạch phế nang như vậy chỉ

cú thể thực hiện ở thỡ thở vào khụng đủ đảm bảo oxy húa mỏu cho cơ thể.Càng gắng sức trẻ càng tiờu thụ nhiều năng lượng và chuyển húa phải theocon đường yếm khớ Do vậy, trẻ đẻ non rất dễ bị suy hụ hấp, toan mỏu và suykiệt [16], [17], [18].

1.4 SUY Hễ HẤP Ở TRẺ ĐẺ NON

1.4.1 Định nghĩa

Suy hụ hấp là tỡnh trạng bộ mỏy hụ hấp khụng đảm bảo được chức năngtrao đổi khớ dẫn đến khụng cung cấp đủ oxy và khụng thải trừ hết CO2, thểhiện PaO2 thấp (< 50 mmHg), cú thể kốm PaCO2 cao (> 40 mmHg) đối với trẻ

sơ sinh đẻ non [], [20]

1.4.2 Nguyờn nhõn gõy suy hụ hấp ở trẻ đẻ non

Ở trẻ sơ sinh non tháng, suy hô hấp cấp có thể gặp do nhiều nguyênnhân, trong đó có nguyên nhân do thiếu chất Surfactant ở phổi hay còn gọi làbệnh màng trong

∗ Tổ chức phổi quỏ non (Phổi chưa trưởng thành): Thường gặp ở trẻ đẻ cực

non, cõn nặng < 1.000g: do tế bào phế nang hỡnh trụ, nhiều tổ chức liờn kếtquanh phế nang, cỏc mao mạch phế nang cũn thưa thớt và thành mạch dàylàm giảm sự trao đổi khớ giữa phế nang và màng mao mạch phế nang Đồngthời trung tõm hụ hấp của trẻ phỏt triển chưa đầy đủ, cỏc cơ hụ hấp kộm phỏttriển làm trẻ thở nụng, yếu, khụng đều, càng gắng sức càng tớm tỏi [21], [22]

∗ Xuất huyết phổi: Là tỡnh trạng bệnh lý thứ phỏt sau thiếu oxy kộo dài hoặc

cỏc nguyờn nhõn làm giảm yếu tố đụng mỏu gõy xuất huyết phổi Là tỡnh

trạng bệnh lý rất nặng, trẻ sùi bọt hồng, trào máu tươi qua mũi miệng và tửvong rất nhanh [22].

∗ Viêm phổi sơ sinh: Có thể xảy ra trước, trong hoặc sau đẻ Nguyên nhân phổ

biến nhất là do liên cầu nhóm B Hình ảnh X quang phổi không thể chắc chắn

để phân biệt giữa viêm phổi sơ sinh và bệnh màng trong Trong viêm phổi sơsinh thường nghe phổi có ran ẩm nhỏ hạt rải rác

∗ Cơn ngừng thở bệnh lý: là cơn ngừng thở kéo dài > 20 giây hoặc cơn ngừng

thở kèm theo nhịp tim chậm, tím hay tái [22]

∗ Hội chứng suy hô hấp: còn gọi là Bệnh màng trong

1.5 BỆNH MÀNG TRONG

Tình trạng bệnh lý này lần đầu tiên được mô tả vào năm 1903 khi xácđịnh được “màng trong” là một màng gồm những tế bào ưa eosin với lớp đệmfibrin, có nguồn gốc từ máu và các mảnh vỡ tế bào biểu mô bị tổn thương,nhìn thấy được, thường là những tiểu phế quản tận và các ống phế nang.Thuật ngữ bệnh màng trong được xuất phát từ sự khám nghiệm phổi của trẻ

đẻ non tử vong [5], [23]

1.5.1 Dịch tễ học

- Bênh màng trong ở trẻ đẻ non xảy ra trên khắp thế giới, tỷ lệ mắc bệnhkhoảng 1% trẻ sinh ra sống Bệnh gặp nhiều hơn ở trẻ trai, ở trẻ da trắng, ítgặp hơn ở trẻ da đen [5], [2]

- Nguy cơ mắc bệnh càng cao nếu như tuổi thai và cân nặng càng thấp.Theo Fanaroff và cộng sự, 42% trẻ có cân nặng từ 501- 1500g bị mắcbệnh màng trong sau đẻ, trong đó 71% trẻ từ 501- 750g, 54% trẻ từ 751-1000g, 36% trẻ từ 1001- 1250g, 22% trẻ từ 1251- 1500g [5] Theo Hack vàcộng sự, 60% trẻ có tuổi thai <29 tuần mắc bệnh màng trong sau sinh và tỷ lệnày giảm dần tới 0% ở tuổi thai 39 tuần

Hình 1.1: Tỉ lệ bệnh màng trong liên quan tới tuổi thai [23]

1.5.2 Nguyờn nhõn và sinh lý bệnh của suy hụ hấp do bệnh màng trong

∗ Nguyờn nhõn của bệnh là do sự thiếu hụt surfactant ở phổi vỡ cơ thể trẻkhụng tổng hợp được đầy đủ hoặc do bệnh lý gõy bất hoạt làm surfactantkhụng phỏt huy được tỏc dụng Surfactant có bản chất phospholipide vàprotein, do tế bào phế nang loại II tiết ra

∗ Ngời ta thống nhất hai cơ chế gây suy hô hấp do bệnh màng trong:

- Vì tổ chức phổi cha trởng thành, độ thẩm thấu của các mao mạch phổi

và màng phế nang tăng dễ gây phù ở các tổ chức kẽ và tại phế nang làm một

số tế bào máu, huyết tơng nhất là fibrin thoát mạch tràn vào phế nang Sau khidịch rút đi theo hệ bạch mạch, fibrin và một số hồng cầu đọng lại trong lòngphế nang

- Vì thai ngạt, các tế bào phế nang bị thiếu oxy, dinh dỡng tế bào kémnên không sản xuất đợc hoặc sản xuất rất ít Surfactant là chất phủ trên bề mặtthành trong của các phế nang do đó không tạo đợc sức căng bề mặt làm cácphế nang bị xẹp Sau một thời gian phổi phải hoạt động gắng sức sẽ gây suy hôhấp Hiện tợng xẹp phổi gây giảm thông khí phế nang làm tăng CO2 và giảm O2

máu, gây toan máu Toan máu gây co mạch phổi làm giảm tới máu phổi, từ đógây tổn thơng tế bào biểu mô phế nang và nội mô mao mạch Sự tổn thơng tế bàolại làm giảm tổng hợp phospholipide gây nên vòng xoắn bệnh lý

- Tình trạng suy hô hấp còn làm tăng shunt ở phổi, dẫn đến sự tồn tạihoặc mở lại ống động mạch gây tăng áp lực động mạch phổi, tăng nguy cơchảy máu phổi đặc biệt ở trẻ đẻ non có tuổi thai dới 30 tuần

Mổ đẻ Non tháng Yếu tố cơ địa

Ngạt trong sinh Giảm Surfactant Toan mỏu

Tổn th ơng chuyển hoá tế bào

Sốc giảm thể tích

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh của bệnh màng trong theo Farell P,

Zachman R [24]

1.5.3 Đặc điểm lõm sàng bệnh màng trong [21], [5], [23]

- Thời gian xuất hiện bệnh: cỏc dấu hiệu của bệnh thường xuất hiện sớm trongvũng 6 giờ đầu sau sinh, đụi khi bệnh xuất hiện ngay sau sinh, đú là thể tốicấp cú tỷ lệ tử vong rất cao

- Triệu chứng đặc trưng gồm: thở nhanh, cỏnh mũi phập phồng, co rỳt cơ liờnsườn và hừm ức, cú tiếng rờn chủ yếu ở thỡ thở ra, trẻ tớm tỏi ngày càng tăng.Rỳt lừm lồng ngực do sự đàn hồi yếu của khối cơ lồng ngực và sự chống đỡkộm của khung xương sườn trong khi trẻ cần tạo một ỏp lực cao trong lồngngực để làm gión nở tổ chức phổi kộm đàn hồi Tiếng thở rờn thỡ thở ra làdấu hiệu sớm, người ta cho rằng là do đúng một phần thanh mụn trong thỡthở ra cú tỏc dụng giữ lại khụng khớ trong phế nang để duy trỡ dung tớch cặn

chức năng Da xanh tái do co mạch ngoại vi, không ổn định về nhịp tim vàhuyết áp.

- Nghe phổi: tiếng rì rào phế nang giảm, lúc đầu từng vùng sau đó lan ra cả 2phế trường Nếu tiếng rì rào phế nang giảm một bên có thể do tràn khí màngphổi đẩy trung thất di chuyển về phía đối diện

- Nghe tim: thường nghe được tiếng thổi của còn ống động mạch trong giaiđoạn phục hồi của bệnh màng trong khi sự đề kháng mao mạch phổi giảmdưới mức hệ thống và có shunt trái – phải

- Tình trạng của bệnh nặng lên khi trẻ có kèm theo hạ thân nhiệt, hạ đườngmáu, thiếu máu hoặc đa hồng cầu hoặc nhiễm trùng máu

- Diễn biến lâm sàng nếu không có biến chứng thường nặng nhất vào 48 giờsau sinh và phục hồi sau 72 giờ Sự phục hồi có thể kéo dài nhiều ngày, nhiềutuần hoặc nhiều tháng Giai đoạn chuyển tiếp từ giai đoạn phục hồi của bệnhsang loạn sản phổi không nhận biết được về mặt lâm sàng

- Giai đoạn IV: Do phổi bị xẹp, khụng khớ khụng vào được phế nang nờn trờnphim cú hỡnh ảnh phổi mờ đều, phổi trắng, khụng cũn phõn định được ranhgiới của tim.

1.5.5 Cỏch đỏnh giỏ mức độ suy hụ hấp [], [22]

1.5.5.1 Chỉ số Silverman

Bảng 1.1 Chỉ số Silverman

Điểm

Di động ngực bụng Cùng chiều Ngực < bụng Ngợc chiều

Co kéo cơ liên sờn Không + ++

1.5.5.2 Khí máu: Đo các khí trong máu cho phép đánh giá mức độ SHH và

giúp cho việc điều trị.Thay đổikhí máu trong bệnh màng trong thường thấy:

- PaO2 giảm, có thể giảm vừa hoặc giảm nặng dới 50mmHg

- PaCO2 tăng trên 70mmHg

- pH giảm, lúc đầu toan hô hấp sau thành toan hỗn hợp, lúc đầu toan còn

bù sau đó toan mất bù

1.5.6 Điều trị bệnh màng trong [22], [25], [26]

1.5.6.1 Điều trị triệu chứng

- Điều trị triệu chứng có tính chất quyết định khi cấp cứu trẻ bệnh màng trong

- Đảm bảo đồng thời 5 nguyên tắc:

• Hỗ trợ hô hấp: thở CPAP mũi với áp lực 5 - 7 cmH2O hoặc thở máy khi tìnhtrạng hô hấp nặng lên, trẻ có cơn ngừng thở dài, nhu cầu oxy trên 60% hoặcPaCO2 trên 50mmHg với PEEP4 - 5 cmH2O.

Thở máy hỗ trợ làm cải thiện tình trạng thông khí cho trẻ bệnh màngtrong song cũng là nguy cơ gây chấn thơng phổi và nhiễm khuẩn bệnh viện Tại một số trung tâm hiện nay đã áp dụng thông khí dao động tần số cao(HFOV - High Frequency Oscillator Ventilation) (300-900 lần/phút) với luồngkhí đa vào nhờ rung động màng hoặc piston, lợng khí lu thông rất ít, ít hơnkhoảng chết Kiểu thông khí này làm tăng cờng trao đổi oxy nhờ sử dụng áplực trung bình cao và giảm chấn thơng phổi do áp lực so với thở máy thông th-ờng Đồng thời kiểu thông khí này cũng giúp cho việc thải CO2 dễ dàng, nhngnếu làm CO2 máu thấp sẽ có nguy cơ tổn thơng não Thông khí kiểu này cũng

có tác dụng hiệp đồng với Surfactant ngoại sinh Với những u điểm so với thởmáy thông thờng nên HFOV thờng đợc chỉ định trong những trờng hợp bệnhmàng trong nặng

• Chống toan: Suy hô hấp bao giờ cũng dẫn đến toan máu, lúc đầu là toan hôhấp sau đó toan chuyển hóa rồi toan hỗn hợp mất bù nếu không đợc điều trịtốt Việc điều chỉnh thăng bằng toan kiềm dựa vào kết quả khí máu

Nếu tình trạng toan hô hấp với PaCO2 > 70mmHg thì cần thông khí hỗtrợ để thải CO2 ra ngoài

Chống toan chuyển hóa bằng dung dịch Natribicarbonat

• Đảm bảo dinh dỡng: nhu cầu dinh dỡng tùy theo ngày tuổi và tình trạng củatrẻ Dinh dỡng có thể cung cấp bằng sữa mẹ hoặc nuôi dỡng tĩnh mạch Quátrình tổng hợp Surfactant tiêu thụ một lợng lớn protid nên cần phải tăng cungcấp thêm protid (1g/kg/24 giờ) Tổng lợng dịch đợc tính toán theo cân nặng vàngày tuổi của trẻ để tránh quá tải dịch Đảm bảo đờng huyết trong giới hạnbình thờng

• Chống nhiễm khuẩn: trong trờng hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn sử dụng khángsinh phổ rộng nhóm betalactamin phối hợp nhóm aminoglycosid

• Đảm bảo thân nhiệt

- Chú ý phát hiện còn ống động mạch sớm để điều trị đóng ống bằng thuốc:Ibuprofen hay Indomethacin

- Các điều trị khác: vitamin K phòng xuất huyết não - màng não, truyền máunếu có thiếu máu, viêm ruột hoại tử

1.5.6.2 Điều trị nguyên nhân

Điều trị nguyên nhân bệnh màng trong là đa Surfactant vào phổi của trẻbệnh màng trong Đây là biện pháp hiệu quả, an toàn đã đợc áp dụng ở nhiềunơi trên thế giới từ những năm 1980 Nhiều nghiên cứu đã cho thấy điều trịSurfactant đã đa đến những cải thiện nhanh chóng về lâm sàng và hình ảnhXquang trong bệnh màng trong Các kết quả nghiên cứu đều khẳng định rằng

điều trị Surfactant làm giảm nhu cầu oxy, giảm thời gian thông khí hỗ trợ,giảm tỷ lệ dò khí đồng thời giảm các biến chứng của bệnh nh loạn sản phếquản phổi, chảy máu phổi, xuất huyết não màng não

Các chế phẩm Surfactant hiện nay đợc sử dụng có nguồn gốc từ phổi của

động vật (từ bò, bê, lợn) hoặc tổng hợp và đợc bơm vào phổi quaống nội khíquản Surfactant có thể đợc dùng với mục đích dự phòng hoặc điều trị cấp cứu Liều dùng tùy thuộc vào từng loại thuốc Các chế phẩm Surfactant từphổi động vật có thành phần giống nh Surfactant tự nhiên của ngời và có chứamột số protein nhng không có SP-A Các chế phẩm Surfactant tổng hợp khôngchứa protein, do đó không có khả năng bám dính và trải rộng nhanh chóng

nh Surfactant tự nhiên Sản phẩm nào càng chứa nhiều lipid chủ yếu làphospholipid và protein kỵ nớc thiết yếu (SP-B và SP-C) thì có hoạt tínhcàng cao

1.6 THUỐC GLUCOCORTICOID

Là hoc mon của vỏ thợng thận, thuộc nhóm glucocorticoid tổng hợp

1.6.1 Cấu tạo húa học của một số loại glucocorticoid tổng hợp

Sơ đồ 1.2 Cấu tạo hóa học của một số loại glucocorticoid tổng hợp [27]

1.6.2 Phân loại glucocorticoid tổng hợp dựa vào thời gian tác dụng

Bảng 1.2 Các loại glucocorticoid tổng hợp hay dùng [27]

Triamcinolone

5544

0,80,80,50

Dµi

(36 - 72 giê)

ParamethasoneDexamethasoneBetamethasone

20,750,6

000

Dexamethassone

Các glucocorticoid có thể dùng bằng nhiều đờng nh tĩnh mạch, tiêmbắp, uống, tiêm khớp, tại chỗ nh bôi ngoài da hoặc nhỏ mũi hay phun xịtmũi để điều trị hen [28], [29].

1.6.3 Tỏc động của glucocorticoid tại phổi thai nhi

Cơ chế của nhóm glucocorticoid gây ra sự trởng thành sớm của phổithai nhi chủ yếu thông qua sự gia tăng hoạt động của các men trong quá trìnhsinh tổng hợp chất phospholipid có tác động bề mặt của tế bào phế nang loại

II Men choline - phosphotransferrase và phosphatidic acid phosphatase lànhững men chịu trách nhiệm tổng hợp chính các phospholipid có tác dụng bềmặt là: phosphatidylcholine và phosphatidylglycerol [30]

Con đờng chuyển hóa tổng hợp các phospholipid hoạt tính bề mặt: Saukhi tiêm thuốc glucocorticoid vào ngời mẹ, thuốc đi qua nhau thai và gắn kếtvào màng tế bào phế nang loại II Phức hợp sau đó đợc chuyển vào nhân quacác thụ thể đặc biệt ở bào tơng Sau khi đến nhân tế bào, phức hợp này kíchthích sự sản xuất RNA và sau đó giúp bào tơng tạo ra các men cần thiết đểtổng hợp surfactant Ngoài ra, glucocorticoid còn làm tăng số lợng thụ thể β

ở các tế bào phế nang loại II và vì vậy cũng làm tăng sự tổng hợp các chất cótác động bề mặt

Trong các tế bào phế nang này surfactant đợc chứa trong các thể kínhcho tới khi nó đợc phóng thích vào trong khoang phế nang Các thể kính cóthể phát hiện rất sớm trong thai kỳ từ tuần thứ 20 Nhng nồng độ surfactant

đủ để duy trì chức năng cho phổi chỉ có ở tuần 32 tới 34 thai kỳ Nhữngthuốc khác nh đồng vận giao cảm β (β sympathomimetics) làm tăng AMPvòng do kích thích hệ adenyl-cyclase nên làm tăng phóng thích surfactant

từ các tế bào phế nang của thai nhi Tế bào phế nang loại II ở phế nang là

tế bào đích [31]

Tuy nhiên các tác giả cũng thấy là nếu lấy thai ra ngay sau khi tiêmglucocorticoid cho sản phụ thì trẻ sinh ra không mang lại bất cứ kết quả nào [31]

Lamela body mRNA

Recptor

III glucocorticoid

DNA

Recptor

III glucocorticoid

Ezyme synthesis

Phospholipid synthesis

surfactant

Tế bào phế nang loại II

Sơ đồ 1.3 Cơ chế hoạt động của glucocorticosteroids

trong tế bào phế nang loại II [32]

Như vậy, điều trị corticosteroids trước sinh dẫn đến những thay đổi vềcấu trúc và sinh hóa làm cải thiện cả cấu trúc phổi (làm tăng tối đa thể tích và

sự đàn hồi phổi) và chức năng phổi (trao đổi khí) Những thay đổi này là kếtquả của sự tăng phát triển hình thái tế bào phế nang loại I và loại II Tế bàophế nang loại I có tác dụng trong sự trao đổi khí ở phế nang, trong khi tế bàophế nang loại II có tác dụng sản xuất và bài tiết surfactant (sơ đồ 1.3).Corticosteroids trước sinh cũng làm tăng sản xuất protein gắn surfactant vàtăng sản xuất các enzyme chống oxy hóa của phổi Tuy nhiên, để những thayđổi này xảy ra được thì phổi cần đạt tới giai đoạn phát triển để có thể đáp ứngsinh học với corticosteroids [32]

1.6.4 Tác động sinh lý học của glucocorticoid đến các cơ quan khác của thai nhi

Glucocorticoid cũng có ảnh hởng lên những cơ quan khác ngoài phổi.

Điều ngời ta lo ngại nhất là tác dụng gây dị dạng thai của thuốc Tuy nhiên dothời điểm dùng ở tuần thai từ 28 đến tuần thai thứ 34 cho nên các tác động gây

dị dạng này cho tới nay trên các nghiên cứu lâm sàng cha thấy phát hiện Vìvậy ảnh hởng của thuốc trên các cơ quan khác của trẻ vẫn còn đang đợc tiếptục theo dõi Các nghiên cứu trên ngời cho thấy không có tác động nào đángquan tâm về mặt các chức năng thần kinh, hệ hô hấp cũng nh sự phát triển vềthể chất, tâm thần và vận động của trẻ khi theo dõi và quan sát lâu dài [33].Tuy nhiên các tác giả cũng khuyến cáo là chỉ nên sử dụng một liều duy nhấttránh lặp lại vì có thể gây ra chậm sự myelin hóa dây thần kinh trung ơng ởmột số động vật thực nghiệm nh cừu khi dùng lặp lại nhiều lần Sự kích thíchyếu tố surfactant trong phổi thai nhi bằng glucocorticoid gây trởng thành phổikhông những làm giảm suy hô hấp mà còn làm giảm xuất huyết trong não thất

và giảm viêm ruột hoại tử Tuy nhiên thuốc có thể gây chậm phát triển thầnkinh ở những trẻ đợc điều trị nhiều hơn 3 đợt [34], [35]

Trong một nghiên cứu năm 2006 về ảnh hởng của dùng corticosteroid

tr-ớc đẻ tới chiều dài, cân nặng, vòng đầu của trẻ, tác giả đã nhận thấy: khi bà

mẹ đợc dùng nhiều hơn một đợt điều trị thì có hiện tợng giảm đáng kể, trọnglợng sơ sinh giảm 22% (p < 0,0001), chiều dài giảm 5% (p = 0,0002), vòng

đầu giảm 6% (p = 0,0005), tuy nhiên khi dùng một đợt điều trị thì những yếu

tố ảnh hởng này cũng cha thấy rõ ràng [36]

Nghiờn cứu về ảnh hưởng của glucocorticoid tới cỏc cơ quan khỏcngoài phổi ở trẻ đẻ non khi mẹ đợc dùng glucocorticoid trớc sinh đó chothấysự rối loạn gốc oxy ở trẻ đẻ non [37], sự tăng nồng độ thyroxin tổng thể

ở trẻ đẻ non [38] Vấn đề cần quan tâm khi sử dụng các thuốc nhóm này là

sự ức chế miễn dịch ở trẻ sơ sinh đặc biệt là khi có những yếu tố đe dọanhiễm trùng nh vỡ ối non [39]

Trong một nghiên cứu gần đây về sử dụng glucocorticoid cho thai phụ

để phòng hội chứng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh non tháng, các tác giả cũng l u

ý rằng việc sử dụng thuốc có thể gây ra một số rối loạn về huyết động ở trẻ

và cần phải sử dụng ở liều thấp 0,3mg/kg/ngày và phải theo dõi thật sát cácchức năng tim mạch Khi theo dõi huyết động thai qua siêu âm và Doppler

thai sau khi tiêm glucocorticoid cho mẹ ngời ta cũng không ghi nhận có sựxáo trộn đáng kể nào [40].

1.6.5 Hiệu quả lõm sàng của điều trị corticosteroid trước sinh

- Giảm RDS: Trong nghiờn cứu đầu tiờn bởi Liggins và Howie, 282 bà mẹ cú

nguy cơ đẻ non trước 37 tuần thai được điều trị ngẫu nhiờn betamethasone (2liều 12 mg tiờm bắp mỗi 12 giờ) và giả dược (cortisone acetate 6 mg) Nhúmtrẻ cú mẹ được điều trị betamethasone bị RDS với tỷ lệ thấp hơn (9% so với25,8% ở nhúm chứng) [41] Hiệu quả lớn nhất ở nhúm trẻ được sinh ra sau 48giờ nhưng trước 7 ngày sau khi mẹ được điều trị betamethasone (tỷ lệ RDS3,6% so với 33,3% ở nhúm chứng) và khi thuốc được điều trị từ 26 đến 32tuần thai (tỷ lệ RDS 11,8% so với 69,6% ở nhúm chứng) Cỏc thử nghiệm sau

đú được thực hiện nhiều nơi trờn thế giới đều xỏc nhận sự giảm tỷ lệ mắcRDS ở nhúm trẻ cú mẹ được điều trị corticosteroid trước sinh [42] Trong mộttổng kết hệ thống cỏc thử nghiệm ngẫu nhiờn so sỏnh điều trị corticosteroidtrước sinh với điều trị giả dược hoặc khụng được điều trị, điều trịcorticosteroid trước sinh đó giảm RDS (RR 0,66, 95% Cl 0,59-0,73, 21nghiờn cứu, 4038 trẻ), giảm RDS nặng và trung bỡnh (RR 0,55, 95% Cl 0,43-0,71, 6 nghiờn cứu, 1686 trẻ) Người ta đó nhận thấy hiệu quả thống kờ cú ýnghĩa trong nhúm trẻ được sinh trong vũng 1 đến 7 ngày sau liềucorticosteroid đầu tiờn (RR 0,46, 95% Cl 0,35-0,6, 9 thử nghiệm, 1110 trẻ),nhưng khụng cú ý nghĩa ở nhúm trẻ được sinh trước 24 giờ hoặc sau 7 ngàysau liều corticosteroid đầu tiờn Hiệu quả của corticosteroid khụng bị ảnhhưởng bởi giới tớnh và chủng tộc [2]

- Giảm xuất huyết trong nóo thất, viờm ruột hoại tử, nhiễm trựng, tử vong

sơ sinh: Những hiệu quả khỏc của điều trị corticosteroid trước sinh đó được

chứng minh trong tổng kết hệ thống cỏc thử nghiệm ngẫu nhiờn, rỳt ra kếtluận giảm nguy cơ xuất huyết trong nóo thất (RR 0,54, 95% Cl 0,43-0,69, 13

nghiên cứu, 2872 trẻ), giảm nguy cơ viêm ruột hoại tử (RR 0,46, 95% Cl0,29-0,74; 8 nghiên cứu, 1675 trẻ), giảm nhiễm khuẩn hệ thống trong 48 giờđầu sau đẻ (RR 0,56, 95% Cl 0,38-0,85; 5 nghiên cứu, 1319 trẻ), giảm tửvong sơ sinh (RR 0,69, 95% Cl 0,58-0,81; 18 nghiên cứu, 3956 trẻ) [2].

1.6.6 Các vấn đề điều trị corticosteroid cho mẹ ảnh hưởng đến sự trëng thµnh phæi thai nhi

1.6.6.1 Loại thuốc và liều dùng

- Betamethasone (2 liều 12 mg tiêm bắp mỗi 24 giờ) và dexamethasone (4 liều

6 mg tiêm bắp mỗi 12 giờ) là 2 thuốc được sử dụng vì chúng ít bị enzyme

11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase loại 2 của bánh rau chuyển hóa Vớiliều trên, có 75-80% các receptor corticosteroid hoạt động, có thể có hiệuquả đáp ứng tối đa của corticosteroid với các mô của thai Với liều trên,nồng độ glucocorticoid trong máu cuống rốn trong giới hạn sinh lý đối vớitrẻ đẻ non [32]

- Betamethasone so với dexamethasone: Betamethasone và dexamethasone lànhững corticosteroid được nghiên cứu rộng rãi nhất và được lựa chọn chothúc đẩy trưởng thành cơ quan thai nhi Cả hai đều qua nhau thai với dạnghoạt động và có hoạt tính sinh học gần như giống hệt nhau Cả hai đều có hoạttính giữ muối nước thấp và có tính ức chế miễn dịch tương đối thấp với thờigian bán hủy ngắn Mặc dù betamethasone và dexamethasone chỉ khác nhau 1nhóm methyl, betamethasone có thời gian bán hủy dài hơn do clearance giảm

và thể tích phân bố lớn hơn Các nghiên cứu đều thấy cả betamethasone vàdexamethasone đều hiệu quả trong giảm bệnh tật và tử vong ở trẻ đẻ non.Hiện nay, chưa có bằng chứng đầy đủ về tác dụng phụ làm cơ sở để khuyếncáo cho việc lựa chọn sử dụng thuốc nào tốt hơn [43]

- Hydrocortisone bị enzyme của bánh rau chuyển hóa nhiều nên thuốc sang thainhi ít, bởi vậy, có thể không có hiệu quả Tuy nhiên, nếu cả betamethasone và

dexamethasone đều khụng cú thỡ liều hydrocortisone 500 mg tiờm bắp mỗi 12giờ, 4 liều cú thể được sử dụng [44]

1.6.6.2 Tuổi thai được điều trị

- Tuổi thai dưới 23 tuần: cỏc phế nang chưa phỏt triển nờn thuốc chưa cú tỏcdụng

- 23 - 34 tuần: RDS, xuất huyết trong nóo thất, tử vong sơ sinh giảm khicorticosteroid được sử dụng từ 23 – 34 tuần thai

- Sau 34 tuần thai: Tỏc dụng của corticosteroid trong việc cải thiện tỷ lệ RDS,xuất huyết trong nóo thất và tử vong sơ sinh đến nay chưa rừ ràng Vỡ nguy cơRDS sau 34 tuần thai thấp, thiếu bằng chứng về hiệu quả của corticosteroid vànguy cơ cú hậu quả lõu dài sau sử dụng corticosteroid muộn, nờn trỏnh sửdụng sau 34 tuần thai [32], [45]

1.6.6.3 Thời gian sử dụng thuốc trước cuộc đẻ: Khi có chỉ định sử dụng,

th-ờng phải xác định thời điểm dùng thuốc Đáp ứng tốt nhất của thai nhi là khitrì hoãn đợc cuộc chuyển dạ đến 48 giờ nhng tốt nhất là trong vòng 7 ngày kể

từ khi tiêm thuốc Corticosteroid trước sinh cần được chỉ định cho tất cả cỏcsản phụ cú nguy cơ đẻ non trừ trường hợp đẻ ngay trong vũng một vài giờ.Chỉ định rộng như vậy vỡ cho đến nay, thời gian tối thiểu cần thiết giữa thờiđiểm chỉ định thuốc và cuộc đẻ để đạt được hiệu quả cho trẻ sơ sinh là chưa

rừ ràng và thời gian cuộc đẻ diễn ra khụng thể đoỏn trước chớnh xỏc [32] Mộtvài nghiờn cứu cho thấy hiệu quả ở trẻ sơ sinh bắt đầu đạt được vài giờ saukhi chỉ định corticosteroid, choline bắt đầu gắn với phospholipid sau 6 giờ vàđạt đỉnh sau 48 giờ Albumine tại phổi giảm sớm sau 8 giờ Sau 15 giờ, giảmalbumine tại phổi đồng thời tăng thể tớch phổi tối đa Khi trẻ nhận đượcbetamethasone trong tử cung nhưng cuộc đẻ xảy ra trước khi liều thuốc thứ

hai được tiờm thỡ tỡnh trạng lõm sàng vẫn tốt hơn so với trẻ khụng được sửdụng corticosteroid [46]

Tuy nhiên cho đến nay ngời ta vẫn cha tìm ra liều thuốc tối thiểu có hiệuquả hay thời gian lý tởng nhất để điều trị cho ba thuốc nói trên Betamethasone

là thuốc có thời gian cần thiết ngắn nhất (chỉ 24 giờ) để hoàn tất chu trình điềutrị Các tác giả khuyên rằng cần có thời gian sau khi tiêm mũi cuối cùng khoảng

24 giờ để các tế bào phế nang loại II sản xuất đợc surfactant tốt nhất [32] Hiệnnay các bác sĩ thờng cho chấm dứt thai kỳ sau khi dùng betamethasone 48 giờ

và sau dùng dexamethasone 72 giờ [47], [48], [49]

1.6.7 Tỏc dụng khụng mong muốn và những ảnh hưởng cho thai phụ khi dựng glucocorticoid

1.6.7.1 Tác dụng không mong muốn nói chung [28], [50]

Sau khi ứng dụng glucocorticoid vào điều trị không lâu, ngời ta đã nhận raglucocorticoid có nhiều tác dụng phụ và khi sử dụng cần xem xét và cân nhắc.Glucocorticoid có ảnh hởng xấu đến mọi cơ quan trong cơ thể và gây ức chế trụcdới đồi tuyến yên - thợng thận là vấn đề đe dọa tính mạng ngời bệnh

Bảng 1.3 Cỏc tỏc dụng phụ của Glucocorticoid [50]

Mắt Đục thủy tinh thể dới bao sau, tăng áp lực nội nhãn và

glaucoma Tim mạch Cao huyết áp, suy tim xung huyết

Tiêu hóa Loét dạ dày, viêm tụy cấp

- Tăng đờng huyết, đái tháo đờng, tăng mỡ máu

- Giữ muối, hạ kali máu, kiềm chuyển hóa

- Suy thợng thận thứ phát Cơ xơng Bệnh cơ, loãng xơng, hoại tử vô mạch đặc biệt đầu xơng đùi

và các xơng khácTâm thần kinh Co giật, tăng áp lực nội sọ lành tính (giả u não), thay đổi

nhân cách

Da liễu Mặt đỏ, da mỏng dễ chảy máu, rạn da, chậm liền vết thơng

Miễn dịch

nhiễm khuẩn

Ức chế mẫn cảm chậm, tăng bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu mono, lympho, giảm đáp ứng viêm

Nhạy cảm với nhiễm khuẩn

1.6.7.2 Ảnh hởng cho thai phụ

Hầu hết cỏc sản phụ được điều trị một liều corticosteroid đều khụng cúbiến chứng Trong một bỏo cỏo hệ thống cỏc thử nghiệm ngẫu nhiờn, việcđiều trị khụng làm tăng nguy cơ tử vong, viờm màng ối hoặc nhiễm trựngtrong cuộc đẻ Trên thai phụ khi sử dụng đồng thời glucocorticoid với thuốcgiảm co thắt để điều trị dọa sinh non có khả năng gây ra phù phổi cấp, đặcbiệt trong trường hợp viờm màng ối, quỏ tải dịch hoặc đa thai Tuy nhiên cáctác giả cho rằng tỷ lệ xuất hiện này khá thấp và chủ yếu là do tác dụng phụcủa betaminetics và có thể xuất hiện cho dù có hay không có mặt các thuốcthuộc nhóm glucocorticoid [51]

Một vấn đề cần quan tâm khác là khả năng gây xuất huyết tiêu hóa ở mẹ

do tác dụng không mong muốn của thuốc Tuy nhiên do sử dụng với một liều

nh vậy và trong thời gian ngắn nh vậy thì cha có nghiên cứu nào ghi nhận biếnchứng xuất huyết tiêu hóa ở thai phụ

Tăng đường huyết thoỏng qua xảy ra ở nhiều sản phụ, tỏc dụng củasteroid bắt đầu khoảng 12 giờ sau liều đầu tiờn và cú thể kộo dài 5 ngày.Trong trường hợp sản phụ đỏi thỏo đường, cần xột nghiệm đường huyếttrước khi chỉ định corticosteroid và trong ớt nhất 5 ngày sau khi dựng liềuđầu tiờn [32]

Trong trờng hợp mẹ cao huyết áp và tiền sản giật, đây là một trong nhữngchỉ định chính thờng gặp nhất của chấm dứt thai kỳ sớm khi sử dụng kèm cácthuốc nhóm glucocorticoid ngời ta không ghi nhận có tác dụng phụ tăng huyết

áp cho dù các thuốc này có hoạt tính giữ nớc và muối Betamethasone cú hoạttớnh giữ muối nước thấp hơn cỏc corticosteroid khỏc nờn được phộp chỉ địnhtrong trường hợp sản phụ tăng huyết ỏp Mặt khác các nghiên cứu cũng đãchứng minh rằng những đứa trẻ sơ sinh của các bà mẹ này có khả năng sống

cao hơn các trờng hợp chấm dứt thai kỳ mà không có điều trị hỗ trợ phổi trớc

đó [48], [52], [53]

Tuy nhiên các tác giả cũng khuyến cáo là đối với từng trờng hợp cụ thể

mà áp dụng phơng pháp nào trớc vì có khi chờ cho glucocorticoid có tác dụngtrên thai mà diễn tiến của cao huyết áp trở nặng và có thể đe dọa mạng sốngcủa thai phụ [54], [55]

1.7 TèNH HèNH NGHIấN CỨU SỬ DỤNG CORTICOSTEROID CHO THAI PHỤ DỌA ĐẺ NON

1.7.1 Trờn thế giới

Nghiên cứu đầu tiên về tính kích thích biệt hóa phế nang củaglucocorticoid đợc Liggins tiến hành từ 1968, ông khảo sát vai trò củaglucocorticoid gây sinh non trên cừu [56] Ông thấy là những trờng hợp cừucon sinh non có tiêm một lợng lớn dexamethasone thì có khả năng sống ngay

từ những tuần thai rất nhỏ, ông đa ra giả thuyết là khi tiêm glucocorticoid cóthể làm tăng men chuyển hóa và đa đến kết quả là làm tăng tổng hợp chấtsurfactant ở cừu con Cơ chế sinh hóa đợc xác nhận nhờ tác giả Cotterrell M

và cộng sự qua khảo sát dới kính hiển vi điện tử các tế bào phế nang của phổichuột đã đợc sử dụng glucocorticoid trong thai kỳ cho thấy những tế bào phếnang loại II có vô số các thể kính và không có glycogen chứng tỏ những tế bàophế nang này đã trởng thành sớm [27]

Kể từ khi nghiên cứu của Liggins và Howie đợc báo cáo [41], từ năm

1972 có nhiều nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng đợc báo cáo về tác dụng củaglucocorticoid trên chức năng hô hấp của thai nhi [57], [58], [59], [60]

Thời điểm sử dụng thuốc: thời điểm sử dụng tốt nhất là vào tuổi thai từ

28 đến 32 tuần Tuy có 8 nghiên cứu có bao gồm các trờng hợp đẻ trớc 28 tuần

và sau 32 tuần, nhng các tác giả khuyến cáo là việc sử dụng thuốc cho các ờng hợp đẻ sau 34 tuần thì tuỳ đánh giá của thầy thuốc lâm sàng [61]

tr-Tác giả Ramin SM và cộng sự nghiên cứu năm 2004 về tác dụng củabetamethasone và dexametasone cho những thai phụ doạ đẻ non để đề phònghội chứng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh thấy đều có sự gia tăng trởng thành củaphổi và tỷ lệ suy hô hấp của trẻ non tháng giảm đáng kể [62]

Mời nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu cho thấy có sựgiảm đáng kể nguy cơ suy hô hấp ở trẻ sơ sinh Các nghiên cứu này đợc thực hiện

từ năm 1972 đến năm 1989 Kết quả là hội chứng suy hô hấp giảm từ 40 - 60%

Bảng 1.4 Một số nghiờn cứu trước đõy (trớch dẫn từ [47])

Nghiên cứu Tuổi thai(tuần) Chế độ điều trị Cỡ mẫu RDS (%)

Ctrl Trm Liggins, 1972 < 37 B - 12mg/12h 1115 15,6 10,0Block, 1977 26-34 B- 12mg/12h 175 22,6 8,7

Morrison, 1978 26-34 H-500mg/12h 196 33,9 9.0

Schutte, 1979 26-32 B-14mg/12h 122 29,317,2 Papageor Giou,1979 25-34 B-12mg/12h 146 30,7 9,9

Doran, 1980 24-34 D-6mg/12h 144 174,9

Collaborative, 1981 26-34 D- 5mg/12h 757 15,9 11,3 Morales, 1986 28-33 D- 6mg/12h 250 50,9 24,8 Doyle, 1986-89 20-28 B-12mg/12h 170 79,961,1 Gamsu, 1989 26-34 B-4mg/8h 251 12,1 5,3

Ctrl = control (chứng) ; Trmt = treatment (điều trị) ; B =betamethason

D= dexamethasone ; H= hydrocortisone; RDS = hội chứng suy hô hấp cấpQua bảng tóm tắt này cho thấy:

và trong vòng 7 ngày từ lúc bắt đầu điều trị đến khi đẻ Tuy mỗi nghiên cứu

đều phân tích số trẻ đẻ trớc 24 giờ và sau 7 ngày kể từ lúc bắt đầu điều trị

nh-ng hiệu quả khônh-ng có giá trị thốnh-ng kê

* Thời gian điều trị

Các nghiên cứu cho thấy giảm suy hô hấp ở trẻ sơ sinh nếu corticoids đợcdùng trong khoảng 26 - 34 tuần

Một nghiên cứu đợc tiến hành 2004 để xem ảnh hởng của khoảng thờigian từ khi dùng corticosteroid trớc đẻ đến khi đẻ xem kết quả dự phòng hộichứng suy hô hấp trẻ sơ sinh nh sau: trẻ đợc chia thành bốn nhóm phụ thuộcvào khoảng thời gian đợc dùng liều đầu tiên tới khi đẻ, (< 24 giờ, trongkhoảng 24 giờ đến 48 giờ, trong khoảng 48 giờ đến 7 ngày, và trên 7 ngày),phơng pháp phân tích hồi quy lôgic đợc sử dụng để đối chứng chênh lệch giữabốn nhóm, kết quả thấy tỷ lệ suy hô hấp ở bốn nhóm là ít thay đổi và dờng nhkhông thấy ảnh hởng tới sơ sinh, điều này cho thấy chúng ta có thể sử dụngcorticoid trớc đẻ ở thời gian trớc 24 giờ nếu nh cần thiết [49].

Trên thế giới, những năm gần đây có rất nhiều nghiên cứu sử dụngbetamethasone cho thai phụ doạ đẻ non hoặc phải đình chỉ thai nghén Lợi íchhàng đầu là làm giảm đợc tỷ lệ suy hô hấp sơ sinh, giảm lợng ôxy sử dụng sau

đẻ ở những trẻ có suy hô hấp Nhng cũng có nhiều bằng chứng làm tăng mốiquan tâm về các hậu quả lâu dài, chủ yếu về mặt thần kinh, đây là vấn đề cần

đợc tiến hành các nghiên cứu sâu hơn [63], [64], [65]

1.7.2 Trong nước

Tại Bệnh viện Phụ sảnTừ Dũ: Ngụ Minh Xuõn tiến hành nghiên cứu hồicứu năm 2004 đó đa ra kết luận ở trẻ sơ sinh non tháng có mẹ không đợc dùngbetamethasone trớc đẻ có nguy cơ mắc suy hô hấp cao gấp 2,15 lần so với trẻ

có mẹ đợc sử dụng betamethasone trớc đẻ, tỷ lệ suy hô hấp giảm từ 51,1%xuống 23,8% [48] Trần Ngọc Hải tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàngnăm 2005 cho kết quả gần giống nghiên cứu của Ngụ Minh Xuõn (OR =2,11), tỷ lệ suy hô hấp giảm từ 74,4% xuống 25,6% Nh vậy, tỷ lệ giảm suy hôhấp cho trẻ sơ sinh ở mẹ đợc dùng betamethasone vào khoảng từ 37% đến59% [47]

1.8 CÁCH SỬ DỤNG BETAMETHASONE CHO THAI PHỤ DỌA ĐẺ NON [66], [32]

1.8.1 Chỉ định

- Một đợt điều trị duy nhất cho:

• Tất cả b mẹ từ 24 đến 34 tuần thai có nguy cơ đẻ non trong à vũng 7 ng yà

• B à mẹ ối vỡ non trước 32 tuần thai, có khả năng trì hoãn cuộc chuyển dạ 48

giờ sau khi bắt đầu tiêm thuốc.

- Một đợt điều trị khẩn cấp cú thể được cõn nhắc cho bà mẹ đó được điều trị

2 tuần trước đú, tuổi thai < 33 tuần và cú nguy cơ sinh non trong vũng 7ngày

1 đợt corticosteroid duy nhất, sử dụng một trong hai thuốc:

Betamethasone (12 mg), tiêm bắp 2 liều, cách nhau 24 giờ

Dexamethasone (6 mg), tiêm bắp 4liều, cách nhau 12 giờ

Hiện nay thuốc đợc dùng tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội là betamethasone cóbiệt dợc là Diprospan (5+2) mg/ml

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIấN CỨU

- Tất cảcỏc trẻ sơ sinh có tuổi thai 24 - < 34 tuần đợc điều trị tại khoa sơ sinhBệnh viện Phụ sản Hà Nội

- Tất cả cỏc bà mẹ của cỏc trẻ sơ sinh trờn

2.1.1 Tiờu chuẩn lựa chọn vào cỏc nhúm nghiờn cứu

 Nhúm I: Nhóm trẻ cú mẹ được điều trị betamethasone trước sinh: trẻ sơ sinh

cú tuổi thai 24 - < 34 tuần, cú mẹ đú được điều trị betamethasone trước sinh (bà

mẹ cú nguy cơ đẻ non, được quản lý thai tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội).Nhúm nỏy được chia thành:

 Nhúm I.1 Mẹ được điều trị đủ liều betamethasone, đỳng thời điểm: Mẹ được

tiêm betamethasone hai lần, mỗi lần 12 mg betamethasone (1,7 ốngDiprospan (5+2) mg/ml), cách nhau 24 giờ Lần tiêm cuối cùng trớc sinh ≥ 24giờ - < 7 ngày

 Nhúm I.2 Mẹ được điều trị betamethasone nhưng chưa đủ liều: Mẹ được

tiêm betamethasone một lần hoặc hai lần, mỗi lần 12 mg betamethasone (1,7ống Diprospan (5+2) mg/ml), cách nhau 24 giờ nhưng lần tiờm cuối cùng trớcsinh < 24 giờ

 Nhúm II: Nhúm trẻ cú mẹ khụng được điều trị betamethasone trước sinh: trẻ

sơ sinh cú tuổi thai 24 - <34 tuần, cú mẹ khụng được điều trị betamethasonetrước sinh lần nào (do đến bệnh viện muộn)

 Cỏc bà mẹ cũng được phõn theo cỏc nhúm tương ứng

2.1.2 Tiờu chuẩn loại trừ

- Trẻ có dị tật bẩm sinh nặng