Đánh giá chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư trước và sau điều trị bằng anthracyclin

Những biện pháp điều trị ung thư mới hiện nay đã giúp kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư nhưng các bệnh lý liên quan tới tác dụng phụ của nó là vấn đề vô cùng quan trọng với các bệnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là bệnh lý có xu hướng ngày một tăng lên không chỉ trên nước

ta mà còn trên toàn thế giới Những biện pháp điều trị ung thư mới hiện nay

đã giúp kéo dài sự sống cho bệnh nhân ung thư nhưng các bệnh lý liên quan tới tác dụng phụ của nó là vấn đề vô cùng quan trọng với các bệnh nhân sống sót qua ung thư [1]

Bệnh tim do hoá chất là một trong những tác dụng phụ đáng ngại nhất

do làm tăng tỷ lệ tử vong sau điều trị ung thư Trong đó hay gặp nhất là suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, rối loạn nhịp, tăng huyết áp [2] Việc phát hiện các biến chứng này là rất quan trọng để có biện pháp điều trị kịp thời Tỷ

lệ biến chứng trên tim phụ thuộc vào nhiều yếu tố: loại thuốc, liều dùng, liều tích luỹ, đường dùng và thuốc khác đi kèm [3]

Anthracyclin được phát hiện từ năm 1950 khi daunorubicin được tìm thấy ở vi khuẩn streptomyces peucetius Từ 1960 nó được dùng như hoá chất điều trị ung thư mang lại hiệu quả cao nhất Tuy nhiên không may là tác dụng của anthracycline bị giới hạn bởi các tác dụng phụ lên tim mạch mà tác dụng phụ này phụ thuộc vào sự tích luỹ liều [2]

Trên thế giới đã có những nghiên cứu về tác dụng của Anthacyclin trên tim mạch giúp các bác sĩ ung thư có thể theo dõi, phát hiện và điều trị sớm cho bệnh nhân, kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân ung thư Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này Vì vậy chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu:

“Đánh giá chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư trước và sau điều trị bằng anthracyclin”

Với hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá chức năng thất trái ở bệnh nhân ung thư sau điều trị

anthracyclin

2 Tìm hiểu một số tác dụng phụ của điều trị hoá chất lên bệnh lý tim mạch.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số bệnh ung thư hay gặp có sử dụng anthracycline

1.1.1 U lympho ác tính không hodgkin

ULAKH là nhóm bệnh ác tính rất phổ biến của ung thư hệ tạo huyết Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBACAN 2008, IARC) ULPAKH đứng hang thứ 12 trong các bệnh ung thư ở cả 2 giới với tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi 6,1/100.000 dân, nữ 4,2/100.000 dân Ở Việt Nam cũng theo GLOBACAN 2008 tỷ lệ mắc ULAKH ở cả 2 giới là 1,7/100.000 dân Bệnh đứng hang thứ 14 trong các loại ung thư Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở

độ tuổi 35-40 và 50-55 [37]) Mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh này, nhưng nói chung tuổi càng cao thì nguy cơ càng lớn

1.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

a Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất,hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 - 30% các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: da, đường tiêu hoá, xương, phổi, …

Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

+ Sốt không rõ nguyên nhân

+ Vã mồ hôi về đêm

+ Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Đôi khi có sẩn ngứa ở da

Bệnh ở giai đoạn tiến triển lan tràn có thể gây chèn ép tĩnh mạch chủ trên đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn gây hẹp lòng ruột, v v Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất

đa dạng và khó đánh giá về tiên lượng

b Đặc điểm cận lâm sàng

- Tế bào học: giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiên không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH [21]

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có tính quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Sinh thiết tủy xương: đánh giá tình trạng xấm lấn tủy xương và có vai trò quan trọng trong xác định giai đoạn bệnh

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: 2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase); định lượng LDH có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi phát hiện tái phát sớm (giá trị bình thường 200 - 400U/l)

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh [22]

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được

- Chụp Pet CT đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

Chẩn đoán giai đoạn:

Tại hội thảo ở Ann- Arbor (Michigan- Mỹ) tháng 4- 1971, các nhà lâm sàng, huyết học, bệnh học và ung thư đã thống nhất chia u lympho ác tính thành bốn giai đoạn

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hoành

Giai đoạn III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

Mỗi giai đoạn lại được chia thành hai mức độ A, B:

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 38oC không rõ nguyên nhân

+ Ra mồ hôi về đêm

Phân độ ác tính

* Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ nhân khía “WF3”

* Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào lớn có khía hoặc không có khía “WF7”

* Độ ác tính cao:

8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

- Hoá mô miễn dịch

Đa số tế bào lympho T giúp đỡ đều mang Protein bề mặt là CD4, tế bào lympho T gây độc mang CD8, tế bào lympho B mang CD20

Xạ trị

Trước khi tiến hành xạ trị cần thiết phải đánh giá chính xác giai đoạn của bệnh Với liều xạ 40 Gy có thể đạt được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 90% Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá trị Xạ trị đơn thuần được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất Liều xạ trung bình 35- 40 Gy

Tác dụng phụ của xạ trị:

- Viêm phổi sau xạ trị

- Viêm màng tim

- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp trạng sau xạ trị

- Hội chứng viêm tủy Lhernette có thể gây tình trạng sốc điện, cứng gáy

và giảm cảm giác mặt sau chi dưới

- Ung thư thứ phát sau nhiều năm điều trị đặc biệt Leucemie cấp

- Với các tổ chức cơ thể có tế bào phân chia nhanh như niêm mạc ống tiêu hóa, tóc, da….rất bị ảnh hưởng bởi tia xạ gây các triệu chứng khô họng miệng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc, tắc ruột, viêm da, suy tủy… [7], [26], [44]

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- Phác đồ CVP: chu kỳ 21 ngày

Cyclophosphamide 400mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày thứ nhất

Vincristine 1,4mg/m2 (tối đa 2mg), truyền tĩnh mạch ngày thứ nhất.Prednisone 40mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

- Phác đồ FC: chu kỳ 28 ngày

Fludarabin 25mg/ m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3

Cyclophosphamide 250mg/m2, truyền tĩnh mạch (15-30 phút) ngày 1-3

- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

- Phác đồ CHOEP: Chu kỳ 21 ngày

Cyclophosphamide 750mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vincristine 2mg, truyền tĩnh mạch ngày 1 32

Prednisolon 100mg/m2, uống từ ngày 1- 5, sau khi ăn no

Etoposide 100mg/ m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1-3

- Phác đồ ESHAP: chu kỳ 21 ngày

Etoposide 60mg/m2 (60 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4

Methylpednisolone 500mg/ngày (15 phút), truyền tĩnh mạch ngày 1- 4 Cytarabine 2000mg/m2 (120 phút), truyền tĩnh mạch ngày 5

Cisplatin 25mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch liên tục ngày 1- 4

Tác dụng phụ điều trị:

- Rụng tóc tạm thời

- Đau họng miệng

- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy…

- Suy tủy gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, huyết sắc tố

- Hội chứng phân hủy tế bào u đối với một số khối u kích thước lớn: một

số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và giải phóng các ion vào hệ tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và thần kinh trung ương [3], [42]

1.1.3 Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B

có CD20 (+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như sống thêm toàn bộ Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển [6], [8]

1.2 Anthracycline và ảnh hưởng trên tim mạch

1.2.1 Anthracyclines

Anthracyclin ví dự như doxorubicin, daunorubicin, idarubicin là một trong những thuốc quan trọng trong hoá trị liệu nhưng không may hiệu quả điều trị của chúng bị giới hạn bởi tác dụng phụ thuôc liều trên tim mạch, có thể dẫn tới suy tim [9]

Anthracyclin được phát hiện từ năm 1950 khi daunorubicin được tìm thấy ở vi khuẩn streptomyces peucetius (Di Marco A, Casinelli G, Arcamone

F The discovery of daunorubicin Cancer Treat Rep 1981, 65 Suppl 4: 3-8) Năm 1960 dauorubicin được phát hiện có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh bạch cầu, và u lympho Cũng trong năm 1960, một dẫn xuất của daunorubicin, 14-hydroxydaunomycin hoặc adriamycin (sau này là doxorubicin đổi tên), đã được tìm ra Người ta nhận thấy đó là tác nhân chống ung thư hiệu quả hơn [3, 4] anthracycline đã được sử dụng trong điều trị một loạt các khối u tạng đặc và ung thư máu, bao gồm cả bệnh bạch cầu, ung thư hạch, ung thư vú, ung thư phổi, đa

u tủy và ung thư mô liên kết

Mặc dù doxorubicin đã trở thành một trong những hoá chất hiệu quả nhất của [hương háp hoá trị liệu,tuy nhiên nó đã được ghi nhận từ sớm về tác dụng phụ gây gia tăng tỷ lệ suy tim suy tim [5,6] Trong một phân tích hồi cứu trên

4000 bệnh nhân nhận doxorubicin thực hiện bởi Von Hoff và các đồng nghiệp, 2,2% các bệnh nhân phát triển các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của suy tim [6] Bởi vì nghiên cứu này dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng của tim sung huyết nên tỷ lệ suy tim thực sự trên cận lâm sàng còn cao hơn nhiều Nghiên cứu ngày đã chỉ ra rằng một trong những yếu tố quyết định lớn nhất của sự phát triển suy tim là sự tích luỹ liều của doxorubicin, với một sự gia tăng mạnh về tỷ lệ suy tim ở liều tích lũy là 550 mg/m2 Sự tích luỹ của anthracycline là một yếu tố lâm sàng để dự đoán sự phát triển của suy tim

Sau đó thay đổi các nghiên cứu bằng đo phân suất tống máu thất trái (LVEF) với hóa trị anthracycline và khẳng định giảm LVEF phụ thuộc sự tích luỹ liều và đặc biệt là ở liều tích lũy của doxorubicin> 350mg /m2 [7, 8] Đối với hầu hết các trường hợp, sự suy giảm chức năng thất trái không có triệu chứng,

và LVEF thường ổn định khi ngưng điều trị anthracycline

1.2.2 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tế bào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var Ceacius Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclin trên topoisomerase II, xen vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó

ức chế sự nhân lên, phát triển của tế bào ung thư [39] Sau khi tiêm truyền,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng

25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyết tương, khoảng 70% doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ở người suy gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, u xương ác tính, carcinom tuyến

giáp, ung thư vú…Liều dùng đơn hóa chất dao động trong khoảng 76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảm xuống còn khoảng 25- 50mg/ m2 da

60-Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với thuốc, người có biểu hiện suy giảm tuỷ xương rõ, suy tim Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: ức chế tủy, buồn nôn, nôn, độc tính trên tim…[1]

Trong một phân tích hồi cứu của ba nghiên cứu của doxorubicin điều trị ung thư vú hay ung thư phổi tế bào nhỏ (Multi-thử nghiệm trung tâm 088.001, 088.006 và 088.002) trong đó LVEF được đo bằng chụp đồng vị phóng xạ (Erna), Swain và cộng sự chứng minh rằng 5,1% bệnh nhân có bằng chứng của suy tim sung huyết hoặc suy giảm đáng kể trong chức năng thất trái và khẳng định sự tích lũy liều phụ thuộc của doxorubicin với tim [9]

Bảng mối liên quan giữa sự tích luỹ liều của doxorubicin và tỷ lệ suy tim

doxorubicin [14] Ở những bệnh nhân người lớn ung thư vú được điều trị bằng hóa trị có bao gồm anthracyclines, Abu-Khalaf và cộng sự chứng minh rằng sự giảm LVEF so với nhóm chứng 5,5% sau bảy năm được điều trị bằng anthracyclines [15] Hơn thế nữa 12% số người trong nhóm của họ có LVEF dưới giới hạn bình thường sau hóa trị liệu sau

1.2.3 Daunorubicin

Daunorubicin được phân loại như là một kháng sinh kháng ung thư được làm sản xuất bởi loài nấm Streptomyces Daunorrubicin là tác nhân mạnh chống bệnh bạch cầu Cơ chế tác dụng được coi là liên quan với khả năng gắn DNA và

ức chế tổng hợp acid nucleic Thuốc được dung nạp rất tốt theo đường truyền tĩnh mạch, Daunorrubicin nhanh chóng gắn vào các mô, đặc biệt là các mô giàu acid nucleic (lách, hạch lympho, tuỷ xương) và được phóng thích từ những nơi này vào máu Chất này được chuyển hoá qua gan dạng hoạt động là daunorubicinol có hoạt tính chống ung thư Khoảng 15% bài tiết trong nước tiểu sau 7 ngày, chủ yếu thuốc đào thải qua đường mật

Cơ chế tác dụng của thuốc là gắn với DNA xen vào giữa các cặp base và

ức chế tổng hợp DNA và RNA, làm rối loạn quá trình sao mã và ngăn cản phiên mã

Chỉ định: bệnh bạch cầu dòng tuỷ, bệnh bạch cầu cáp dòng nguyên bào lympho cấp các ung thư khác như cơ, thần kinh

Liều dùng:

- liều duy nhất 0,1- 3mg/kg

- liều 0,5-1mg/kg có thể được lặp lại sau hơn 1 ngày điều trị

- liều 2mg/kg nên dùng 4 ngày hoặc hơn

- Tổng liều tối đa không quá 20mg/kg cho cả trẻ em và người lớn

Tác dụng phụ: chèn ép tuỷ, độc tính trên tim, viêm dạ dày, viêm tĩnh mạch, rụng tóc, rối loạn tiêu hoá, tiểu đỏ

Ngoài biến chứng muộn trên, một dạng biến chứng cấp trên tim của anthracycline đã được mô tả trong trường hợp hàng loạt bệnh nhân nhỏ [16-18] Các biểu hiện trên tim gây tử vong này có thể bao gồm viêm màng ngoài tim và loạn nhịp tim ngoài trái rối loạn chức năng tâm thất [16, 19] Các cơ chế chịu trách nhiệm về độc tính cấp tính có thể liên quan đến một phản ứng viêm [11] Nguyên nhân được chấp nhận của anthracycline trên tim mạn tính thảo luận

dưới đây Một báo cáo trường hợp gần đây cho thấy điều với anthracyclines cũng có thể tạo ra một sự căng thẳng gây ra (takotsubo) bệnh cơ tim [20].

1.3 Cơ chế gây ngộ độc cơ tim của anthracycline

Ngộ độc cơ tim do hoá trị đặc trưng bởi một trong hai loại typ 1 hay typ 2 trên tim dựa tác dụng các loại thuốc trên tế bào cơ tim [21] Type I gây ra chết tế bào cơ tim hoặc là thông qua hoại tử hoặc chết theo chương trình, và kết quả là không thể hồi phục được typ 2 ngộ độc cơ tim là do rối loạn chức năng cơ tim chứ không phải là chết tế bào và do đó có thể khôi phục đươc Các ngộ độc cơ tim do anthracycline là do chết tế bào cơ tim do vậy đây là typ1 Việc hiểu biết

về nguyên nhân cơ chế gây độc cho tim này đã cho phép phát triển các chiến lược phòng ngừa để chống lại tổn thương cơ tim

Sự nhiễm độc gây chết tế bào cơ tim là kết quả của sự mất cân bằng giữa yếu tố gây độc tế bào và gây chết tế bào Sự hiểu biết về con đường bảo

vệ tế bào giúp làm giảm nhiễm độc cơ tim Điều trị bằng các chất chống oxy hoá có thể gây ra sự kích hoạt Akt (49,51), điều này làm ức chế quá trình chết

tế bào theo chương trình, gia tăng protein chống lại sự chết tế bào theo chương trình Bcl-2

1.3.1 Một số yếu tố ảnh hưởng tới tác động độc với cơ tim của anthracycline

Yếu tố nguy cơ lớn nhất đối của anthracycline gây trên tim là liều tích lũy Ngoài liều tích lũy, các yếu tố nguy cơ khác đã được xác định làm tăng nguy

cơ độc của anthracycline gây ra với tim, bao gồm cả tuổi tác, giới tính nữ, xạ trị trung thất trước, tăng huyết áp [6], điều trị đồng thời với một số thuốc khác cyclophosphamide, trastuzumab hoặc paclitaxel, và các bệnh tim mạch khác đi kèm

Các yếu tố liên quan với tăng nguy cơ Anthracycline gây độc cơ tim

- Tuổi > 65 tuổi <4 năm

- Nữ giới

- Tăng huyết áp

- Bệnh tim từ trước

- Bức xạ trung thất.

- Điều trị với cyclophosphamide, paclitaxel, hoặc trastuzumab

- Liều anthracycline tích lũy

- Liều anthracycline cá nhân cao hơn

Gần đây đã có nghiên cứu chứng minh một tỷ lệ suy tim sung huyết 0,45% cho hóa trị một mình so với 2.0% cho hoá trị APY cộng với tá dược trastuzumab [58] Trong khi bệnh nhân có tiền sử rối loạn chức năng thất trái hiện có tăng nguy cơ của phát triển anthracycline gây ra với tim, ít nhất một Nghiên cứu cho thấy rằng giảm đáng kể trong LVEF từ giá trị cơ bản không xảy ra đối với liều tích lũy lên đến 350mg/ m2

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh gây ngộ độc cơ tim

Doxorubicin được biết đến là gây rối loạn chức năng tim phụ thuộc vào liều qua một loạt các phản ứng oxy hoá Gần đây, các nhà khoa học đã sử dụng thí nghiệm trên động vật và đề xuất rằng CTRCD gây ra bởi doxorubicin qua trung gian topoisomerase-IIbin của tế bào cơ tim thông qua

sự hình thành phức hợp (topoisomerase-IIb-anthracycline-deoxyribonucleic acid) Những phức hợp này gây ra sự đứt gãy 2 chuỗi của phân tử axit deoxyribonucleic, thay đổi quá trình phiên mã dẫn tới các sai lệch trong phản ứng sinh học của ty lạp thể, và phản ứng oxy hoá [24]

Tác dụng gây độc của anthracyclines phụ thuộc vào liều tích lũy Sự biểu hiện của mức độ độc với tim liên quan đến bệnh đi kèm, chức năng tim hiện tại, các tác dụng phụ khác, và biến đổi (kể cả biến đổi di truyền) trên kính hiển vi điện tử, tiêu bản cơ tim sinh thiết cho thấy mức độ khác nhau của tổn thương cơ tim: sưng phồng tế bào, tiến triển đến tình trạng xáo trộn của sợi cơ tim và cuối cùng là chết tế bào [25]

Khi tế bào chết, các tế bào có có khả năng tái sinh.Tuy nhiên tổn thương tim ở cấp độ tế bào là không thể hồi phục, mặc dù chức năng tim có thể bảo tồn và bù trừ tối ưu hóa bằng việc dùng thuốc chống tái cấu trúc, và/

hoặc ít sử dụng hơn là việc can thiệp cơ học tác nhân được cho là liên quan đến loại I CTRCD bao gồm tất cả các anthracyclines(doxorubicin, epirubicin,

và idarubicin) cũng như mitoxantrone Những tác nhân này được xem là yếu

tố tiềm tang có thể gây rối loạn chức năng tim lâu dài dài, tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong

Loại II CTRCD Một số chất không gây tổn thương trực tiếp tế bào thông qua kiểu phụ thuộc liều tích lũy Có bằng chứng khá quan trọng về vấn

đề này: đầu tiên, tổn thương các anthracycline điển hình bằng kính hiển vi điện tử không được nhìn thấy bởi các tác nhân này, và thứ hai, trong nhiều trường hợp, các tác nhân này tiếp tục gây hại trong nhiều thập kỷ, mà không

có sự rối loạn chức năng tim mà đã được bộc lộ ở tác nhân loại 1 Cuối cùng, phục hồi chức năng của cơ tim là thường xuyên (mặc dù không phải lúc nào) nhìn thấy sau khi bị ngừng của chúng, giả sử tác nhân type 1 đã không đưa ra trước hoặc tại thời điểm điều trị

1.4 Suy tim

1.4.1 Khái niệm chung về suy tim

- Định nghĩa: suy tim là tình trạng cung lượng tim không đáp ứng nhu cầu oxy của cơ thể

- Các nguyên nhân gây suy tim bao gồm:

+ Quá tải về thể tích, quá tải áp lực

+ Quá tải chức năng tim là một trong số các nguyên nhân gây suy tim.Quá tải thể tích: Khi tim (bên trái hay bên phải) nhận về và phải bơm ra một lượng máu vượt quá khả năng thích nghi của nó Tuy nhiên, quá trình suy tim do quá tải thể tích sẽ diễn ra tương đối chậm, vì khi thể tích bơm ra tăng gấp hai lần bình thường thì năng lượng mà cơ tim đòi hỏi chỉ tăng thêm 25 - 30% Tim thích nghi chủ yếu bằng cách tăng độ giãn các sợi cơ tim nhờ vậy thể tích tâm trương tăng lên, làm tăng lực co bóp tống máu (định luật Frank - Starling) Quá trình phì đại tim cũng diễn ra muộn và chậm [1],[8]

Quá tải áp lực: khi cơ tim phải thắng một sức cản (hậu tải, hay hậu gánh) để bơm máu vào động mạch trường hợp này suy tim sẽ xuất hiện sớm hơn, vì nếu sức cản tăng gấp hai lần thì năng lượng mà tim đòi hỏi phải là 300% mức bình thường, cơ tim sẽ sớm thích nghi bằng cách phì đại cho tới khi hệ mao mạch trong tim không chịu nổi khối cơ tim thì quá trình xơ hóa sẽ diển ra với tốc độ nhanh, bắt đầu từ nội tâm mạc trở ra [1],[8].

Trước đây khi bàn về suy chức năng tim, người ta thường nghĩ tới giảm khả năng co bóp (tống máu) của cơ tim - ở thời kỳ tâm thu Điều đó hoàn toàn đúng nhưng chưa thực sự đầy đủ Gần đây các quan sát lâm sàng và những nghiên cứu về sinh lý bệnh học của thời kỳ tâm trương đã cho ta thấy thì tâm trương không phải chỉ là nghỉ ngơi của cơ tim

1.4.2 Chẩn đoán suy chức năng thất trái

1.4.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Suy chức năng tâm thu và suy chức năng tâm trương có thể có cùng biểu hiện lâm sàng nhưng việc xác định suy chức năng tâm thu hay tâm trương có vai trò quan trọng để đạt được thành công trong điều trị

Ở bệnh nhân suy chức năng tâm trương thường gặp hội chứng gắng sức: mệt mỏi, khó thở do hạn chế cung lượng tim và tăng áp lực mao mạch phổi Khi nghe tim nếu xuất hiện tiếng ngựa phi ở người trẻ và tiếng thứ 4 ( >

50 tuổi) thì được coi là dấu hiện gợi ý suy chức năng tâm trương đôi khi kèm với cả suy chức năng tâm thu

Khi thực hiện các thăm dò không chảy máu, chức năng tâm thu nằm trong giới hạn bình thường

1.4.2.2 Một số phương pháp đánh giá chức năng tâm trương thất trái

a Thăm dò huyết động

Phương pháp thăm dò huyết động cho phép xác định vận tốc tối đa của

sự giảm áp lực thất trái được ký hiệu là Dp/Dt và hằng số thời gian giãn gọi

là tau

Thông số Dp/Dt không những bị ảnh hưởng bởi tốc độ giãn tâm trương

mà còn chịu ảnh hưởng áp lực tâm thu tối đa của thất trái

Thông số tau tính được từ phép tích phân lũy thừa bậc nhất phần đẳng tích của đường cong áp lực thất trái:

P(t)=p.e-t/tau

Thông số này ít chịu ảnh hưởng của áp lực tâm thu tối đa và áp lực nhĩ trái hơn so với các thông số khác của phép đo giai đoạn giãn đồng thể tích Tuy nhiên tau không phải phụ thuộc vào tần số tim, tình trạng tiền gánh, hậu gánh cũng như tuổi [5],[10],[14]

Phương pháp chụp buồng tim bằng chất đồng vị phóng xạ với tia Gamma

Phương pháp chụp mạch bằng đồng vị phóng xạ với technitium 99m cho ta một đường cong hoạt tính theo thời gian, giống như đường cong biến đổi của thể tích thất trái trong một chu chuyển tim Theo các nghiên cứu, kỹ thuật này có độ chính xác khá cao ở cả người bình thường và bệnh lý Tuy vậy, hiện nay với sự an toàn, thuận tiện và chính xác của siêu âm tim, kỹ thuật này ít được ứng dụng để đánh giá chức năng tim trong thực hành lâm sàng hàng ngày [9],[10]

b Siêu âm tim

* Đánh giá chức năng tâm thu thất trái bằng siêu âm TM và 2D

CNTT thất trái là chức năng làm rỗng (empty) thất trái Đó là khả năng

co bóp của cơ tim sau khi đã đổ đầy thất để tống đi một lượng máu hữu hiệu, đảm bảo một cung lượng tim phù hợp với yêu cầu của cơ thể Chẩn đoán suy chức năng tâm trương thất trái có thể dựa vào lâm sàng, và cận lâm sàng Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng hết sức nghèo nên chỉ mang tính chất gợi ý cho các kỹ thuật thăm dò hiện đại bao gồm: Siêu âm Doppler tim, đồng vị phóng

xạ, MRI tim và thông tim

Ưu điểm: cho thấy độ phân giải thành thất theo thời gian Siêu âm TM dùng để đo đạc các kích thước và độ dày của thành thất Tuy nhiên hạn chế của siêu âm TM là không đo được chính xác đường kính ngoài ra trong trường hợp có rối loạn vận động của vùng thất trái thì việc đánh giá bằng siêu

âm TM không chính xác Tuy nhiên ưu thế nhanh, đơn giản dễ thực hiện siêu

âm TM và 2D vẫn được áp dụng rộng rãi [2],[4],[11]:

- Độ dầy thành thất: độ dày vách liên thất thì tâm thu (IVSs), thì tâm trương (IVSd), độ dầy thành sau thất trái thì tâm thu (LPWs), thì tâm trương (LPWd)

- Thể tích thất trái Vd

- Khối lượng cơ thất trái (LVM), chỉ số khối lượng cơ thất trái (LVMI)

- Các thông số đánh giá CNTTh thất trái:

Phân số tống máu EF% (Ejection Fraction)

Tỷ lệ co ngắn cơ thất trái FS% (Fraction Shortening)

Tốc độ rút ngắn chu vi sợi cơ trung bình Mean VCF (Mean rate of circumferential Fiber shortening)

* Siêu âm Doppler

Chẩn đoán suy tim tâm trương trên siêu âm tim chủ yếu dựa vào dòng chảy qua van 2 lá và dòng tĩnh mạch phổi như siêu âm Doppler màu TM và Doppler mô cơ tim Gần đây có các tác giả dùng chỉ số Tei để đánh giá cả toàn thể chức năng tâm thu và chức năng tâm trương khá chính xác Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi xin sử dụng phương pháp siêu âm Doppler tim có sử dụng chỉ số Tei

Siêu âm Doppler thăm dò dòng chảy qua van 2 lá:

Thông thường phổ Doppler dòng chảy qua van 2 lá thu được bằng Doppler xung với cửa sổ Doppler được đặt tại đầu mút của bờ tự do của van 2

lá trên mặt cắt 4 buồng tim nhìn từ mỏm tim Các thông số đánh giá phổ Doppler của van hai lá bao gồm [5],[11]:

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VE)

- Thời gian tăng tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương (ET)

- Thời gian giảm tốc độ của sóng đổ đầy đầu tâm trương (DT)

- Thời gian của sóng E (DE)

- Tích phân vận tốc - thời gian của sóng đổ đầy đầu tâm trương (VTIE): phản ánh thể tích dòng đổ đầy đầu tâm trương của thất trái

- Vận tốc tối đa của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VA)

- Tích phân vận tốc - thời gian của sóng đổ đầy cuối tâm trương (VTIA): phản ánh thể tích dòng đổ đầy cuối tâm trương của thất trái

- Thời gian sóng A (DA)

- Tích phân vận tốc - thời gian toàn thì tâm trương (VTIM): phản ánh thể tích dòng đổ đầy của toàn bộ thời kỳ tâm trương thất trái

- Thời gian thì giãn đồng thể tích (IVRT) và thời gian co cơ đồng thể tích (IVCT)

Doppler thăm dò tĩnh mạch phổi

Phổ Doppler dòng tĩnh mạch phổi thu được ở mặt cắt bốn buồng tim, phổ Doppler dòng tĩnh mạch phổi trên siêu âm qua thành ngực gồm 3 thành phần [10]

- Một sóng dương trong thì tâm thu (Sóng S), sóng S có thể có 2 đỉnh khi nhĩ trái giãn không đồng bộ với hiện tượng không dịch chuyển của vòng van hai lá

- Một sóng dương trong thì tâm trương gọi là song tâm trương (sóng D) Phổ Doppler của sóng D phản ánh đặc tính chun giãn của một phần giãn của thất trái Ngoài ra sóng D còn chịu ảnh hưởng của áp lực nhĩ trái

- Một sóng ngược chiều với sóng tâm thu và sóng tâm trương, gọi là sóng a đảo ngược của tĩnh mạch phổi Sóng a phụ thuộc vào áp lực thất trái, đặc tính chun giãn của thất trái khi nhĩ trái co bóp và chức năng co bóp của nhĩ trái

Các thông số đánh giá phổ Doppler của dòng tĩnh mạch phổi gồm:

- Vận tốc tối đa của sóng tâm thu (VS)

- Vận tốc tối đa của súng tõm trương (VD)

- Vận tốc tối đa của sóng a (Va)

- Tích phân vận tốc theo thời gian của sóng tâm thu (VTIS)

- Tích phân vận tốc theo thời gian của súng tõm trương (VTID)

- Thời gian của sóng a (Da)

- Tỷ lệ giữa vận tốc tối đa sóng tâm thu và súng tõm trương (S/D)

Phương pháp Siêu âm – Doppler màu TM

Siêu âm – Doppler màu TM để đánh giá chức năng tâm trương được đề cập từ giữa những năm 90 Nguyên lý của phương pháp là đánh giá tốc độ lan truyền của dòng đổ đầy tâm trương thất trái thông qua phổ siêu âm màu TM thực hiện đồng thời siêu âm màu kiểu TM cắt qua trung tâm của dòng chảy, qua van hai lá trên mặt cắt 4 buồng tim Hình ảnh siêu âm thu được gồm hai khối màu, khối màu thứ nhất tương ứng với dòng đổ đầy đầu tâm trương, khối màu thứ hai tương ứng với dòng đổ đầy cuối tâm trương khi nhĩ thu Người ta thường phân tích phổ siêu âm màu của dòng đổ đầy đầu tâm trương từ lá van hai lá cho đến vị trí cách van hai lá 4 cm về phía mỏm tim Tốc độ lan truyền của dòng đổ đầy tâm trương (Vp) thu được khi ta kẻ một đường tiếp tuyến với

bờ ngoài của khối màu đầu tâm trương Đồng thời người ta cũng tính thời

gian lan truyền của dòng màu từ vị trí van hai lá cho đến vị trí cách van hai lá

4 cm về phía mỏm tim (TD)

Các thông số chính của siêu âm – Doppler TM:

- Tốc độ lan truyền của sóng đổ đầy đầu tâm trương (Vp) được tính theo cm/s

- Thời gian lan truyền của dòng màu đổ đầy đầu tâm trương (TD) tính theo ms

Nguyên lý của Doppler thông thường là đo vận tốc dòng màu chảy trong các cấu trúc tim mạch Các tế bào hồng cầu trong máu thường phản xạ lại các tín hiệu Doppler có cường độ thấp nhưng có vận tốc cao Một hệ thống siêu âm – Doppler thông thường được sử dụng thiết bị lọc tín hiệu có vận tốc thấp và khuếch đại tín hiệu phản xạ của các tế bào hồng cầu Ngược lại, các tổ chức cơ tim vận động với vận tốc rất thấp nên không thu được phổ Doppler trên siêu âm – Doppler thông thường Tổ chức mô cơ tim khi vận động sẽ phản xạ tín hiệu Doppler với vận tốc nhỏ nhưng cường độ rất cao Để thu được hình ảnh Doppler của mô cơ tim người ta sử dụng phương pháp lọc để loại trừ các tín hiệu Doppler có vận tốc cao và phóng đại tín hiệu Doppler có vận tốc thấp Doppler mô cơ tim có thể được biểu diễn dưới dạng Doppler xung hoặc Doppler TM màu hay siêu âm – Doppler 2D màu Doppler mô cơ tim không những cho phép đánh giá chức năng tâm trương đồng bộ mà còn đánh giá được chức năng tâm trương từng vùng của thất trái Để đánh giá chức năng tâm trương từng vùng, người ta hay sử dụng Doppler xung, vị trí cửa sổ Doppler có thể đặt tại bất cứ vị trí nào của thất trái và chức năng tâm trương toàn bộ thất trái sẽ là trung bình cộng của các chức năng tâm trương từng vùng đã đánh giá [8],[10]

Phổ Doppler mô cơ tim dạng xung bao gồm 3 sóng:

- Sóng tâm thu (Sm) là một sóng nằm ở phía trên đường 0, phản ánh chức năng co bóp của cơ tim