Đánh giá sự hài lòng và hiệu quả giảm đau sau mổ lấy thai trên các sản phụ sử dụng việc đặt tại chỗ

Cho đến nay đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu các phương pháp giảmđau khác nhau cho các sản phụ sau mổ lấy thai như: giảm đau bằng các thuốcopiat đường uống, tiêm bắp, gây tê ngoài màng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Mổ lấy thai là phẫu thuật phổ biến ở nước ta cũng như trên thế giới và

có xu hướng ngày càng gia tăng Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO) tỉ lệ mổ lấy thai tăng từ 5-7% trong những năm 1970 lên 25-30% vàonăm 2003 [1] Tại Mỹ tỉ lệ mổ lấy thai là 21% năm 1996 nhưng lên tới 32,8%vào năm 2011 [2] Ở Việt Nam, theo kết quả của phòng Kế hoạch tổng hợpBệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy tỉ lệ mổ lấy thai vào những năm

1960 là 9%, đến năm 2014 con số này đã tăng lên gần 40% Bên cạnh việcquan tâm đến nguy cơ trong mổ lấy thai, sự an toàn cho con, một trong những

lý do đầu tiên khiến sản phụ lo lắng khi mổ lấy thai là sợ bị đau sau phẫuthuật Sự đau đớn sau mổ luôn là nỗi ám ảnh của bệnh nhân và cũng là vấn đềđược các bác sĩ sản khoa quan tâm vì nó ảnh hưởng rất lớn đến tâm sinh lýcũng như sự phục hồi của bệnh nhân Đặc biệt, ở những sản phụ sau mổ lấythai thì đau còn gây hạn chế vận động làm tăng nguy cơ tắc mạch huyết khối,ảnh hưởng đến quá trình chăm sóc sơ sinh và cho con bú của các sản phụ Dovậy, giảm đau là một can thiệp y khoa cần thiết, giúp sản phụ nhanh chóngcân bằng tâm sinh lý, giảm thời gian nằm viện, tăng cường quan hệ giữa mẹ

và sơ sinh từ đó giúp họ sớm trở lại với các sinh hoạt thường ngày

Cho đến nay đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu các phương pháp giảmđau khác nhau cho các sản phụ sau mổ lấy thai như: giảm đau bằng các thuốcopiat đường uống, tiêm bắp, gây tê ngoài màng cứng, các thuốc kháng viêmkhông steroid truyền tĩnh mạch, Các phương pháp trên đều có những hạnchế nhất định và đôi khi để lại nhiều ảnh hưởng xấu đối với cả mẹ và con.Chẳng hạn như các thuốc opiat có tác dụng giảm đau mạnh nhưng có nhiềutác dụng phụ như gây ức chế hô hấp, nghiện thuốc, nôn, táo bón, ; phươngpháp gây tê ngoài màng cứng có thể gây các TDKMM lớn như nhiễm trùng

khoang ngoài màng cứng, tụt huyết áp, ; các NSAID dùng đường truyền tĩnhmạch gây cản trở việc vận động cũng như chăm sóc con của các sản phụ…

Ngày nay, các thuốc NSAID phát triển ngày càng mạnh mẽ và có nhiềutác dụng ưu việt hơn hẳn các nhóm thuốc cũ với độ an toàn cao và được khuyếnkhích phát triển thành một trong những biện pháp giảm đau quan trọng

Diclofenac là một NSAID có hiệu lực giảm đau mạnh, độ an toàn cao,thời gian tác dụng kéo dài, được đề nghị sử dụng đặt trực tràng trong giảmđau sau mổ với liều 200 mg/ngày, chia hai lần Đây là một phương pháp giảmđau đơn giản, dễ sử dụng, có thể áp dụng rộng rãi cho nhiều tuyến địaphương, có thể đem lại lợi ích cho bệnh nhân

Ở Việt Nam hiện nay đã có một số đề tài nghiên cứu về hiệu quả và tácdụng giảm của một số thuốc giảm đau khác như Feldene, Nefopam,… trêncác bệnh nhân sau mổ ngoại khoa Nhưng khác với các phẫu thuật ngoại khoakhác, sau mổ tất cả các sản phụ phải ngồi dậy và vận động sớm từ 6 giờ sauphẫu thuật, đi lại sau mổ 24 giờ [3]

Vì những lý do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá sự hài lòng và hiệu quả giảm đau sau mổ lấy thai trên các sản phụ sử dụng việc đặt tại chỗ” với 2 mục tiêu chính:

1. Theo dõi tác dụng giảm đau của viên đặt tại chỗ trên các sản phụ sau mổ lấy thai.

2. Đánh giá sự hài lòng của các sản phụ khi sử dụng viên đặt tại chỗ với mục đích giảm đau sau mổ lấy thai.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một số vấn đề về đau

1.1.1 Định nghĩa

Hội nghiên cứu đau quốc tế (IASP) định nghĩa “Đau là một trải nghiệmkhó chịu về cảm giác cũng như về cảm xúc do tổn thương có thực ở mô hoặcđược cho là có tổn thương như thế gây ra”

Theo định nghĩa về đau được nhiều người chấp nhận này thì đau mangtính chủ quan, có liên quan đến những kinh nghiệm đã thu được trong cuộcsống và bị chi phối bởi nhiều yếu tố khác (truyền thống, văn hóa, tôn giáo,

…)

1.1.2 Phân loại cảm giác đau [4]

Có ba kiểu cảm giác đau:

• Đau nhanh: một cái đau sắc bén, đau nhói, có thể định vị chính xác,

do hoạt động của các sợi Aδ có myelin

• Đau chậm: một cái đau cháy bỏng, xuất hiện chậm chạp, tồn tại lâuhơn, và định vị kém rõ ràng, do hoạt động của các sợi C khôngmyelin

• Đau sâu hay đau tạng: một cái đau âm ỉ kéo dài, đôi khi với tínhchất cháy bỏng, hoặc co thắt Các receptor đau ở tạng được chi phốibởi cả hai sợi C không myelin và sợi có myelin

1.1.3 Receptor đau

Receptor đau ở da và ở các mô là những đầu tự do của dây thần kinh.Chúng được phân bố rộng trên lớp nông của da, niêm mạc và ở các mô bêntrong như màng xương, thành động mạch, mặt khớp, màng não, lá thành baoquanh các tạng, đường dẫn mật Hầu hết các mô của các tạng trong cơ thể có

ít receptor đau nhưng nếu các mô này bị tổn thương rộng hoặc mạn tính thìvẫn gây cảm giác đau nhờ hiện tượng cộng kích thích [5].

Các kích thích lên receptor đau là kích thích cơ học, nhiệt và hóa học

1.1.4 Dẫn truyền cảm giác đau.

1.1.4.1 Đường dẫn truyền cảm giác đau từ ngoại biên về tủy sống.

Sau khi có các kích thích vào receptor đau, tín hiệu đau được truyền từngoại biên về sừng sau tủy sống nhờ các sợi:

• Sợi Aδ (sợi cảm giác đau nhanh) có myelin với tốc độ 6-30 m/s

• Sợi C (sợi cảm giác đau chậm) không có myelin với tốc độ 0,5-2 m/s.Trong tủy, các nơron này đi lên hoặc đi xuống từ 1 đến 3 đốt tủy và tậncùng ở chất xám sừng sau

1.1.4.2 Dẫn truyền cảm giác đau từ tủy lên não [5],[6]

Nơron thứ hai có thân nằm ở sừng sau tủy sống Sợi trục của chúng bắtchéo đường giữa trước sang cột trắng trước bên đối diện và dẫn truyền cảmgiác đau từ tủy lên não theo nhiều đường:

• Bó tủy sống - đồi thị: nằm ở cột trắng trước-bên, đi lên và tận cùng tại phức hợpbụng-nền của nhóm nhân sau đồi thị, là bó có vai trò quan trọng nhất

• Bó tủy sống - cấu tạo lưới: đi lên và tận cùng ở các tổ chức lưới ở hành não,cầu não và não giữa ở cả hai bên Từ cấu tạo lưới nằm ở các vùng này, cónhiều nơ ron đi tới các nhân của đồi thị và một số vùng ở nền não, có nhữngsợi đi lên hoạt hóa vỏ não

Nơron thứ ba là nơron của đồi thị và sợi trục của chúng đi lên vùng cảmgiác đau của vỏ não hồi sau trung tâm qua đường bao trong [6]

1.1.4.3.Trung tâm nhận thức cảm giác đau

Đường dẫn truyền cảm giác tận cùng ở cấu trúc lưới của thân não, trungtâm dưới vỏ như nhân lá trong của đồi thị và vùng S-I, S-II, vùng đỉnh, vùngtrán của vỏ não Kích thích vào những vùng này gây cảm giác đau

• Cấu trúc lưới và trung tâm dưới vỏ vừa có chức năng nhận thức đau vừa tạo

ra các đáp ứng về tâm lý khi đau

• Vỏ não có chức năng phân tích cảm giác đau tinh vi, phân biệt vị trí, đánh giámức độ đau

Chất P ở tủy sống có tác dụng kích thích tận cùng các neuron ở sừngsau tủy sống tạo điều kiện thuận lợi cho việc dẫn truyền cảm giác đau theo bótủy - đồi thị - vỏ não [7]

1.2 Những yếu tố ảnh hưởng đến đau sau mổ

1.2.1 Ảnh hưởng của mổ

• Loại phẫu thuật: là yếu tố quyết định chủ yếu đau sau mổ.Trong đó các phẫuthuật lồng ngực, phần bụng dưới rốn là gây đau nhiều nhất, tiếp theo là vùngthận và cột sống

• Vị trí, phạm vi và thời gian phẫu thuật cũng ảnh hưởng lớn tới đau sau mổ

• Tính chất đường rạch: Ở bụng các đường rạch chéo thường gây đau nhiều hơnđường rạch thẳng

• Đau do hít sâu ở các phẫu thuật ngực, bụng, thận là dữ dội nhất Ngượclại,các phẫu thuật ở nông ít khi đau

1.2.2 Tâm lý, sinh lý và cơ địa của bệnh nhân

Nhân cách, nguồn gốc xã hội,văn hóa, trình độ giáo dục và môi trườngbệnh viện là yếu tố chủ yếu có khả năng làm biến đổi nhận thức đau

Sự lo lắng thường gắn liền với đau cấp sau mổ và bản thân chúng cũng

là một cơ chế gây đau Nguyên nhân của sự lo lắng rất đa dạng: do nằm viện,

do vào một môi trường mới, do mất tự do, do sợ bị phẫu thuật và những hậuquả có thể xảy ra Tình trạng lo lắng có thể làm tăng đau nếu nguồn gốc đau

là sợ đau

Tình trạng trầm cảm trước mổ không chỉ liên quan tới đau mạn mà cònliên quan tới đau cấp sau mổ

1.2.3 Các ảnh hưởng khác

Sự chuẩn bị mọi mặt của bệnh nhân trước mổ.

Các biến chứng của phẫu thuật và gây mê có thể xảy ra

Công tác chăm sóc sau mổ

Các phương pháp giảm đau sau mổ

1.3 Ảnh hưởng của đau sau mổ tới các cơ quan trong cơ thể

1.3.1 Ảnh hưởng đến tuần hoàn

Phản xạ đau gây kích thích hệ thần kinh giao cảm gây nhịp tim nhanh,tăng thể tích nhát bóp, tăng hoạt động tim và tăng tiêu thụ oxy cơ tim dễ gâythiếu máu cơ tim do mất cân bằng cung cầu về oxy của cơ tim

Ngoài ra, đau làm bệnh nhân không dám vận động sớm dẫn đến ứ trệtuần hoàn tĩnh mạch, tăng kết dính tiểu cầu gây nguy cơ tắc mạch tĩnh mạchsâu sau mổ

1.3.2 Ảnh hưởng đến hô hấp

Những cơn đau sau mổ đặc biệt là mổ ở tầng bụng trên và lồng ngực

có ảnh hưởng tới hô hấp

Các biến đổi về chức năng thông khí thường gặp là: giảm dung tíchsống, giảm thể tích khí lưu thông, thể tích khí cặn, thể tích cặn chức năng vàthể tích thở ra gắng sức trong 1 giây

Đau làm cho bệnh nhân thở nhanh nông, ho khạc không hiệu quả, gây ứđọng đờm dãi làm giảm oxy và tăng carbonic máu, tăng tiết, ứ đọng đờm dãi,

…Hậu quả cuối cùng là xẹp phổi và viêm phổi sau mổ

Ngoài ra còn có các ảnh hưởng khác như: chướng bụng do giảm nhuđộng ruột, tư thế nằm ngửa, việc dùng các thuốc giảm đau họ opioids cũnglàm tăng thêm suy hô hấp

1.3.3 Ảnh hưởng đến tiêu hóa

Đau làm giảm nhu động dạ dảy ruột, kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày,chậm trung tiện và phục hồi chức năng ống tiêu hóa

1.3.4 Ảnh hưởng đến thần kinh và nội tiết

Sau phẫu thuật, sự thay đổi nội tiết phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đóđau cũng góp phần quan trọng.

Hậu quả của đau là tăng tiết cathecholamin và tăng tiết hormon dị hóanhư cortisol, ACTH, ADH, AMP vòng, glucagon, aldosteron, renin, angiotensin

II, làm giảm tiết các hormon đồng hóa như insulin, testosteron,… Hậu quả làgây tăng đường máu, tăng ứ đọng muối và nước, hoạt hóa fibrinogen và tiểucầu, tăng dị hóa protein làm chậm liền vết mổ, gây suy giảm miễn dịch, dễnhiễm trùng sau mổ

Đau sau mổ thường làm bệnh nhân sợ hãi hoặc lo âu, bồn chồn, khó ngủ,…

1.4 Một số phương pháp giảm đau sau mổ.

1.4.1 Phương pháp sử dụng narcotics toàn thân

Các thuốc narcotics có tác dụng giảm đau chọn lọc bằng cách gắn vàocác receptor của opiat ở trong hệ thần kinh trung ương với vai trò của mộtchất chủ vận hoạt hóa

Morphin là thuốc giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng nhận cảm giácđau, thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau [8]

Thuốc có thể sử dụng bằng đường uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêmtĩnh mạch, đặt trực tràng,…Tuy nhiên, tiêm bắp là thông dụng và cơ bản nhấttrong các giảm đau sớm

Việc dùng thuốc opiat có ưu điểm là đơn giản, hiệu quả giảm đau sau

mổ khá tốt, nhưng bên cạnh đó có nhiều tác dụng phụ như ức chế hô hấp, ứcchế phản xạ ho, nghiện thuốc, nôn,…

1.4.2 Phương pháp giảm đau điều chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân (PCA)

Đây là phương pháp giảm đau mà bệnh nhân có thể tự điều chỉnh liềuthuốc giảm đau theo mức độ đau của mình, thông qua một hệ thống cung cấpthuốc giảm đau đó là máy PCA

Phương pháp này dùng một bơm kim tiêm điện đặc biệt được điều

chỉnh bởi một nút bấm Mỗi khi bệnh nhân tự bấm nút thì bơm tiêm này lại tựbơm một lượng thuốc nhỏ (được đặt trước) vào tĩnh mạch bệnh nhân.

Phương pháp này cho phép giảm đau chính xác, hiệu quả và an toànhơn dùng narcotics toàn thân do liều thuốc phụ thuộc vào từng bệnh nhân Nócho phép đặt được nồng độ vừa đủ để giảm đau và đạt nồng đồ tương đối ổnđinh trong huyết tương Hơn nữa, nó còn giảm gánh nặng việc phải tiêmthuốc của y tá

Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là phải có máy PCA Nếumáy hỏng hay gặp sự cố sẽ gây nguy hiểm cho người bệnh Mặt khác, các tácdụng phụ của thuốc họ opiat như ức chế hô hấp, nghiện thuốc, nôn…vẫn cóthể gặp

1.4.3 Phương pháp gây tê ngoài màng cứng.

Đây là phương pháp mà thuốc giảm đau họ opiat hoặc thuốc tê vùngđược đưa vào khoang ngoài màng cứng hoặc dưới nhện để giảm đau cho bệnhnhân sau những phẫu thuật vùng ngực, bụng, chi dưới,…

Ưu điểm của phương pháp này là thuốc tác dụng trực tiếp của đườngdẫn truyền cảm giác đau ở tủy sống do vậy hiệu quả giảm đau rất tốt và tươngđối chắc chắn, không ảnh hưởng tới tri giác, ít ảnh hưởng tới tuần hoàn và hôhấp của bệnh nhân hơn các phương pháp trên, tác dung giảm đau kéo dài vàkhông ức chế phản xạ ho [9]

Nhưng hiện nay nó còn nhiều nhược điểm như: có thể nhiễm trùngkhoang ngoài màng cứng nếu có đặt catheter và lưu catheter kéo dài, mặt khác

để thực hiện phương pháp này đồi hỏi phải có phương tiện và khả năng thựchành tốt Do vậy, phương pháp chỉ được thực hiện ở những cơ sở chuyên khoa

1.4.4 Phương pháp sử dụng các thuốc chống viêm không steroid

Trong vài thập niên gần đây, các thuốc NSAID được áp dụng rộng rãi trênlâm sàng trong giảm đau sau mổ như một phương pháp mới được ưa chuộng

Ưu điểm của nó là đơn giản, dễ sử dụng, độ an toàn cao ngay cả khidùng kéo dài, tránh các tác dụng phụ do dùng thuốc họ opiat như nôn, ứcchế hô hấp,…Do đó, hàng loạt các thuốc giảm đau loại này được áp dụng

để giảm đau sau mổ như: indometacine, phenylbutazon, các biệt dược củaparacetamol (Daffangan, Pro-dafangan, Efferangan,…), nhóm piroxicam(Feldene), diclofenac (Voltaren, Diclofenac Galien)… đã được đưa vào sửdụng như một phương pháp quan trọng trong điều trị và giảm đau sau mổ

Tuy vậy, mặt hạn chế chủ yếu của các thuốc loại này là giảm đau chưathực sự mạnh và hoàn toàn, thời gian tác dụng giảm đau chậm,tác dụng giảmđau kém trong những cơn đau nặng ở giai đoạn đầu sau mổ [10]

Hơn nữa, thuốc cũng gây ra các tác dụng phụ như dị ứng, loét, chảymáu đường tiêu hóa, suy gan,…

1.5 Tóm tắt dược lý của diclofenac

1.5.1 Tính chất lý hóa

Diclofenac là một thuốc chống viêm giảm đau không steroid, thuộcnhóm dẫn xuẩt của acid phenylacetic

Công thức hóa học của diclofenac:

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của diclofenac

1.5.2 Dược lý học

Các thuốc trong nhóm NSAID rất khác nhau về cấu trúc hóa học, gồmcác dẫn xuất của acid salicylat, dẫn xuất của acid enolic, dẫn xuất của acid

phenylacetic, pyrazolon, anilin và một số thuốc khác Tất cả các thuốc, ở mức

độ khác nhau, đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau - trừ dẫn xuất anilin - còn cótác dụng chống viêm, chống ngưng kết tiểu cầu Diclofenac là dẫn chất củaacid phenylacetic, là thuốc chống viêm không steriod Thuốc có tác dụngchống thấp khớp, chống viêm, giảm đau và giảm sốt mạnh [10]

Qua các thử nghiệm, cơ chế tác dụng chủ yếu của diclofenac là ức chếenzym cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp các prostaglandin là những chấttrung gian hóa học có vai trò quan trọng trong việc làm tăng và kéo dài đápứng viêm ở mô sau tổn thương [10]

Trong bệnh thấp khớp, các đặc tính chống viêm và giảm đau củadiclofenac đã được chứng minh qua các thực nghiệm lâm sàng, thuốc có tácdụng giảm đau trong các triệu chứng như: đau khi nghỉ, đau khi di chuyển, cocứng vào buổi sáng, trường hợp sưng tấy các khớp, cũng như cải thiện cácchức năng của khớp [11]

Trong viêm sau chấn thương và sau phẫu thuật, diclofenac làm giảmnhanh các cơn đau tự phát hay khi vận động, giảm sưng do viêm và chấnthương Khi dùng chung với á phiện trong giảm đau sau mổ, diclofenac làmgiảm đáng kể nhu cầu sử dụng á phiện Các khảo sát lâm sàng cũng cho thấyrằng thuốc có tác động giảm đau tốt trong các cơn đau vừa phải và nặng,không do thấp khớp Ngiên cứu lâm sàng cũng cho thấy tác dụng tốt trên đaubụng kinh nguyên phát Ngoài ra, diclofenac chứng tỏ có tác dụng tốt trongđiều trị các cơn đau nửa đầu

Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nộitạng, không gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện Do làmgiảm tổng hợp PGF2α nên nó làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây thầnkinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin,histamin, serotonin Đối với một số chứng đau sau mổ, các thuốc NSAID

có thể có tác dụng giảm đau mạnh hơn cả morphin vì mổ đã gây ra viêm Cũng như vậy, diclofenac ức chế hoạt tính của emzym cyclooxygenasenhưng mạnh hơn indometacin, naproxen và nhiều thuốc khác Ngoài ra,thuốc có thể giảm nồng độ acid arachidonic tự do trong bạch cầu do ngăncản giải phóng hoặc thu hồi acid béo.

1.5.3 Dược động học

• Hấp thu

Diclofenac ở dạng viên đặt hậu môn không bị enzym tiêu hóa phá hủy,được hấp thu qua trực tràng nhanh và gần như hoàn toàn Nhược điểm là hấpthu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn [10]

Sự hấp thu thuốc xảy ra chậm hơn nếu dùng diclofenac trong bữa ănhay sau bữa ăn no so với dùng lúc đói nhưng không ảnh hưởng gì đến lượnghoạt chất hấp thụ

• Phân phối [10]

Các nồng độ trong huyết tương có liên quan tuyến tính với liều dùng.Nồng độ trung bình trong huyết tương đạt 0,43 g/ml (1,35 micromole/l) đạtđược trung bình khoảng 5 giờ sau khi dùng một viên diclofenac 100 mg [12]

Trong huyết tương, diclofenac gắn rất nhiều với protein, chủ yếu làalbumin (99,7%) Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương xuất hiện 2-4 giờsau khi uống, nồng độ trong dịch bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống

từ 4 đến 6 giờ Thời gian bán hủy là 3-6 giờ

Tác dụng của thuốc xuất hiện 20-30 phút sau tiêm bắp, 30-60 phút saukhi đặt thuốc vào trực tràng, 60 -120 phút sau khi uống

Dược động học của thuốc không bị biến đổi khi dùng các liều lặplại Không có hiện tượng tích lũy thuốc nếu tuân thủ theo khoảng cách sửdụng thuốc

• Chuyển hóa

Khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóaban đầu Điều đó có ý nghĩa rằng diện tích dưới đường cong nồng độ chỉ bằngmột nửa khi uống hay dùng thuốc qua đường trực tràng so với đường tiêmdùng cùng liều [11].

Sự chuyển hóa sinh học một phần do sự glucuronic hóa của phân tửnguyên vẹn, nhưng chủ yếu do sự glucuronic hóa sau khi hydroxyl hóa mộthay nhiều lần

• Thải trừ

Hoạt chất được thải trừ khỏi huyết tương với hệ số thanh thải toàn thân

là 263 ± 56 ml/phút Thời gian bán hủy cuối là 1-2 giờ

Xấp xỉ 60% liều dùng được bài tiết qua thận dưới dạng các chất chuyểnhóa còn một phần hoạt tính và dưới 1% ở dạng chưa chuyển hóa; phần còn lạithải qua mật và phân dưới dạng các chất chuyển hóa

• Động học trong những trường hợp lâm sàng đặc biệt

Người ta thấy rằng không có sự khác nhau của lứa tuổi về mức độ hấpthụ, chuyển hóa hay thải trừ của thuốc

Ở bệnh nhân suy thận, không có sự tích lũy hoạt chất chưa bị chuyểnhóa khi dùng liều đơn với phác đồ bình thường Với hệ số thanh thải <10ml/phút thì nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa theo lý thuyếtthì cao gấp 4 lần so với bệnh nhân có chức năng bình thường Mặc dù vậy,cuối cùng các chất chuyển hóa vẫn bị thải trừ qua mật

Ở bệnh nhân suy gan (viêm gan mạn tính, xơ gan không mất bù) thìđộng học và chuyển hóa diclofenac tương tự như ở bệnh nhân không bị cácbệnh về gan

1.5.4 Chỉ định [10]

• Điều trị dài hạn các triệu chứng trong:

 Viêm thấp khớp mạn tính, nhất là viêm đa khớp dạng thấp, viêmxương khớp và viêm cứng khớp cột sống hay trong những hộichứng liên quan như hội chứng Fiessiger – Leroy – Reiter và thấpkhớp trong bệnh vảy nến

 Bệnh cứng khớp gây đau và tàn phế

• Điều trị triệu chứng ngắn hạn các cơn cấp tính của:

 Bệnh thấp khớp và các tổn thương cấp tính sau chấn thương của hệvận động như viêm quanh khớp vai cẳng tay, viêm gân, viêm baohoạt dịch, viêm gân bao hoạt dịch

 Viêm khớp vi tinh thể

 Bệnh khớp

 Đau thắt lưng, đau rễ thần kinh nặng

 Cơn Gout cấp tính

• Hội chứng đau cột sống Bệnh thấp ngoài khớp.

• Giảm đau sau mổ.

• Cơn migrain.

• Cơn đau quặn thận, quặn mật.

• Giảm đau sau phẫu thuật hoặc chấn thương như phẫu thuật nha khoa hay chỉnh hình.

• Các tình trạng đau và/hoặc viêm trong phụ khoa, như đau bụng kinh hay viêm phần phụ.

• Là thuốc hỗ trợ trong bệnh viêm nhiễm tai, mũi, họng như viêm amidan, viêm tai.

1.5.5 Chống chỉ đinh [10]

• Loét dạ dày, quá mẫn cảm với hoạt chất

• Bệnh nhân đã biết là bị hen phế quản, ngứa, nổi mề đay, viêm mũi cấp khidùng acid acetylsalicylic hoặc các chất ức chế tổng hợp prostaglandine khác

mạch của thai nhi trong tử cung Mặt khác, do làm giảm PGE và PGF, nó cóthể kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PGE, PGF làm tăng

co bóp tử cung, trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG tăng rất mạnh

1.5.7 Lúc nuôi con bú

Sau khi dùng liều 50 mg trong khoảng thời gian 8 giờ, hoạt chất củadiclofenac qua được sữa mẹ với số lượng rất nhỏ, tuy nhiên không có tácdụng không mong muốn nào được ghi nhận ở trẻ nhũ nhi

1.5.8 Tương tác thuốc

Cũng như nhiều thuốc NSAID khác, diclofenac có thể ức chế tác độngcủa thuốc lợi tiểu Điều trị đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali đôi khi sẽ gâytăng kali huyết, do đó cần phải theo dõi

Dùng đồng thời nhiều thuốc NSAID hoặc glucocorticoid sẽ làm tăngcác tác dụng không mong muốn

Mặc dù kết quả của các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng diclofenackhông ảnh hưởng lên tác dụng của thuốc kháng đông, một vài báo cáo dùngđồng thời diclofenac và thuốc kháng đông sẽ làm tăng nguy cơ xuất huyết; do

đó cần phải tăng cường theo dõi ở những bệnh nhân này

Như những thuốc NSAID, diclofenac liều cao (200 mg) có thể tạm thờigây ức chế ngưng tập tiểu cầu

Các thí nghiệm lâm sàng cho thấy rằng dùng đồng thời diclofenac vớithuốc uống điều trị tiểu đường không gây thay đổi hiệu quả lâm sàng Tuynhiên, một vài trường hợp có phản ứng hạ đường huyết hoặc tăng đườnghuyết sau khi dùng diclofenac đã được báo cáo; những trường hợp này cầnphải điều chỉnh liều của thuốc hạ đường huyết

Thận trọng khi dùng thuốc NSAID dưới 24 giờ trước và sau khi điều trịbằng methotrexate do nồng độ trong máu và độc tính của chất này có thể tăng

Độc tính trên thận của cyclosporin tăng khi dùng chung với NSAID dotác động của NSAID trên các prostagalandine ở thận

1.5.9 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ của thuốc rất ít, chỉ khoảng 20%, trong đó 5-15 % người

bệnh có tác dụng phụ ở bộ máy tiêu hóa Thường liên quan tới tác dụng ức

chế tổng hợp prostaglandin [10]

• Trên đường tiêu hóa

 Đôi khi: đau thượng vị, có những rối loạn tiêu hóa như nôn, mửa,tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, đầy hơi, chán ăn

 Hiếm: xuất huyết tiêu hóa, nôn ra máu, ỉa ra máu, loét đường tiêuhóa với xuất huyết hay thủng, tiêu chảy ra máu

 Trường hợp ngoại lệ: bệnh ở bụng dưới như viêm kết tràng xuấthuyết không chuyên biệt Cơn kịch phát viêm loét kết tràng haybệnh Crohn, viêm miệng aptơ, viêm lưỡi, sang thương ở thựcquản, táo bón, viêm ruột dạng biểu đồ, viêm tụy

• Hệ thần kinh trung ương (và ở ngoại biên)

 Đôi khi: nhức đầu, choáng váng, chóng mặt

 Hiếm: mệt mỏi

 Trường hợp ngoại lệ: rối loạn cảm giác kể cả dị cảm, rối loạn trí nhớ,mất định hướng, rối loạn thị giác (giảm thị lực, song thị), giảm thínhlực, ù tai, mất ngủ, dễ bị kích thích, co giật, trầm cảm, lo âu, ácmộng, run rẩy, phản ứng tâm thần, rối loạn vị giác

(chứng đỏ da bong tróc biểu bì), đỏ da (viêm da tróc mảnh),rụng tóc, phản ứng cản quang, ban xuất huyết, kể cả ban xuấthuyết do dị ứng.

ở gan gấp 3 lần, nhưng hồi phục được [4]

 Hiếm: viêm gan với vàng da hay không, có thể xảy ra đột ngộttrong một vài trường hợp

 Giảm đau sau mổ: 200mg/ngày đặt vào trực tràng, chia làm 2 lần

 Đau bụng kinh: 100 mg/ngày, chia làm 2 lần

• Trẻ em trên 1 tuổi:

 0.5 -2 mg/kg/ngày, chia làm 2- 3 lần

1.6 Các phương pháp đánh giá đau sau mổ

1.6.1 Các phương pháp khách quan

Đo sự thay đổi các chỉ số sinh hóa máu: nồng độ các hormone(cathecholamin, cortisol,…) Đây là phương pháp tốn kém, kết quả khôngchính xác vì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả

Đo sự thay đổi các chỉ số về hô hấp: khí máu, thể tích thở ra gắng sứctrong giây đầu tiên (FEV1), cung lượng đỉnh thở ra (PEFR), thể tích khí lưuthông (Vt)

Tính lượng thuốc giảm đau mỗi bệnh nhân được dùng qua hệ thống PCA

Hình 1.2 Thước đo VAS

Đánh giá mức độ đau dựa vào thang điểm đau VAS:

• Hình tượng E (tương ứng 0 điểm): không đau

• Hình tượng D (tương ứng 1-3 điểm): đau ít

• Hình tương C (tương ứng 4-6 điểm): đau vừa

• Hình tượng B (tương ứng 7-8 điểm): đau nhiều

• Hình tượng A (tương ứng 9-10 điểm): đau không chịu được

Đánh giá tỉ lệ giảm đau theo thang điểm VAS:

• Giảm đau ≥75% : giảm đau tốt

• Giảm đau từ 50 đến <75% : giảm đau khá

• Giảm đau từ 25 đến <50% : giảm đau vừa

• Giảm đau ≤25% : giảm đau kém, thất bại

1.6.2.2 Thang điểm đau theo sự lượng giá và trả lời bằng số (Verbal Numerical Rating Scale – VNRS)

Cách đánh giá này không cần thước, bệnh nhân được hướng dẫn sửdụng thang điểm đau (điểm 0 tương ứng với không đau, điểm 10 là đau nhất).Sau đó, bệnh nhân tự lượng giá và trả lời bằng số tương ứng với mức độ đaucủa mình là bao nhiêu trong các mức từ 0-10

1.6.2.3 Thang điểm đau theo sự lượng giá bằng các phân loại (Categorical Rating Scale – CRS)

Người đánh giá đưa ra 6 mức độ đau và bệnh nhân được yêu cầu tựlượng giá mức độ đau của mình theo các mức độ: không đau, đau nhẹ, đauvừa, rất đau, đau dữ dội và đau rất dữ dội

1.7 Một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam

1.7.1 Trên thế giới

Năm 2000, M Rashid và Hanan M Jaruidi đã nghiên cứu việc dùngviên diclofenac đặt trực tràng để giảm đau sau mổ lấy thai đưa ra kết luận:giảm điểm VAS đáng kể ở thời điểm 12, 18 và 24 giờ sau mổ, cũng như giảmlượng pethidine tiêu thụ sau đó Tỉ lệ gây tác dụng an thần và táo bón giảmđáng kể, nhưng tỉ lệ nôn và sốt hậu phẫu giảm không đáng kể [13]

Năm 2000, Christina I Olofsson, Mariann H Legeby, Eva-BrittNygards và cộng sự đã so sánh về việc sử dụng diclofenac để điều trị giảm

đau sau mổ lấy thai trong chiến lược hạn chế sử dung opioid Nghiên cứu chia

50 sản phụ sau mổ lấy đều thai được gây tê ngoài màng cứng thành 2 nhóm:nhóm 1 sử dụng 50 mg×3, nhóm 2 dùng placebo 1×3 trong suốt 24 giờ đầutiên sau mổ Tất cả sản phụ đểu được sử dụng giảm đau sau mổ theo phươngpháp PCA với liều ketobemidone 1mg/6 phút Kết quả cho thấy ở nhóm 1 liềuketobemidone đã giảm 39% so với nhóm 2 [14]

Năm 2000, Noelle Louise, Siew Hua Lim, Wai Kit Lo và cộng sự đãđánh giá tác dụng sử dụng liều thấp diclofenac để giảm đau sau mổ lấy thaitrên 42 sản phụ chia thành 2 nhóm: nhóm 1 dùng diclofenac 100mg/ngày,chia

2 lần; nhóm 2 không sử dụng cho thấy: có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê vềmức yêu cầu sử dụng thuốc giảm đau sau đó bằng PCA trong khoảng thờigian 6 đến 18 tiếng sau mổ [15]

Năm 2002, V.Dahl, I.E.Hagen, A.M.Sveen và cộng sự đã nghiên cứu

về việc sử dụng liều cao diclofenac để giảm đau sau mổ lấy thai cho 82 sảnphụ chia thành 2 nhóm: nhóm 1 dùng placebo, nhóm 2 dùng diclofenac100mg lặp lại sau mỗi 12 giờ kết quả cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩathống kê và hầu như không có tác dụng phụ nào đáng kể sau mổ [16]

Năm 2008, B.Munishankar, P.Fettes, C.Moore và cộng sự nghiên cứutác dụng giảm của paracetamol, diclofenac hay phối hợp cả hai để giảm đausau mổ lấy thai trên 78 sản phụ được chia làm 3 nhóm: nhóm 1 chỉ sử dụngparacetamol 1g đường uống 6 giờ/lần, nhóm 2 chỉ sử dụng diclofenac đặt hậumôn 50 mg 8giờ/lần, nhóm 3 dùng cả paracetamol 1g đường uống 6 giờ/lần

và dicloffenac 50 mg đặt hậu môn 8 giờ/lần Kết quả cho thấy: liều sử dụngmorphin ở nhóm 2 không có sự khác biệt đáng kể so với 2 nhóm còn lại 8trong số 26 sản phụ trong nhóm 1 không thỏa mãn với việc giảm đau bằngparacetamol, 2 người trong số đó phải chuyển sang dùng giảm đau bằngmorphin tiêm tĩnh mạch [17]

1.7.2 Tại Việt Nam

Mặc dù việc giảm đau sau mổ lấy thai bằng viên đặt tại chỗ là vấn đềđược nghiên cứu trên thế giới từ rất lâu nhưng tại Việt Nam việc sử dụngdiclofenac đặt trực tràng sau mổ lấy thai mới được tiến hành trong những nămgần đây nên hiện tại vẫn chưa có nhiều nghiên cứu

Năm 1996, Nguyễn Thế Trí đã nghiên cứu tác dụng giảm đau và dấuhiệu trên hô hấp của một thuốc kháng viêm không steroid (Feldene) trongđiều trị giảm đau sau mổ lồng ngực cho thấy: tác dụng giảm đau của việc sửdụng Feldene tiêm bắp liều duy nhất trong 24 giờ tương đối tốt đủ để giảmđau dau mổ ở một số đáng kể bệnh nhân, có tác dụng tốt và rất phù hợp vớicác cuộc mổ đau trung bình và nhẹ [18]

Năm 2006, Trần Thị Thúy đã đánh giá hiệu quả giảm đau trong và sau

đẻ trên các sản phụ áp dụng phương pháp đẻ không đau đưa ra kết luận: 100%sản phụ được phỏng vấn đều thấy thoải mái, không đau đớn quá mức trong vàsau cuộc đẻ [19]

Năm 2006, Nguyễn Văn Độ đã theo dõi tác dụng giảm đau củaNefopam trên bệnh nhân sau phẫu thuật ngoại khoa cho thấy: Nefopam sửdụng giảm đau sau phẫu thuật có tác dụng tốt Trong 40 bệnh nhân nghiêncứu có 6 người đạt giảm đau tốt chiếm 15%, 20 người có mức giảm đau kháchiếm 50%, 12 người đạt giảm đau vừa chiếm 30%, còn lại 2 bệnh nhân (5%)thất bại giảm đau Nefopam không gây biến đổi huyết áp động mạch, tần số

hô hấp và độ bão hòa oxy máu (spO2) Trong theo dõi sau phẫu thuật cần lưu

ý đến nhịp tim nhanh (10%) và vã mồ hôi (7,55%) [20]

Năm 2008, Trần Đăng Luân đã so sánh hiệu quả giảm đau bằng dò liềuMorphine phối hợp với Ketamine so với Morphin đơn thuần ở bệnh nhân sauphẫu thuật bụng cho thấy: việc phối hợp morphine với ketamine liều thấp theo

tỷ lệ 2mg/2 mg tiêm dò tĩnh mạch có tác dụng giảm đau đáng kể ngay sau mổ

và không gây tác dụng phụ đáng kể trong khi phối hợp với tỷ lệ 2mg/4 mg đãgây an thần quá mức ở 25% số bệnh nhân và ảo giác thoáng qua 1,25% ởnhóm 2 có sử dụng ketamine [21].

Năm 2011, Nguyễn Thị Bích Nguyệt đã đánh giá tác dụng giảm đausau mổ lấy thai bằng Morphin 2mg ngoài màng cứng liều duy nhất trên 100sản phụ cho thấy: mức độ giảm đau tốt đánh giá dựa trên thang điểm VAS vàgiảm liều thuốc giảm đau sau mổ so với truyền paracetamol đơn thuần [22]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Điều trị theo yêu cầu, Bệnh viện Phụ sản Trung ương

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên các sản phụ sau mổ lấy thai được giảmđau bằng viên đặt tại chỗ tại khoa Điều trị theo yêu cầu, Bệnh viện Phụ sảnTrung ương từ 24/12/2015 đến 20/03/2016

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

• Sản phụ được mổ lấy thai tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương không cóbệnh lý nội ngoại khoa đi kèm

• Thể trạng toàn thân ASA I – II

• Tinh thần bình thường, đồng ý hợp tác nghiên cứu

• Không có chống chỉ định với diclofenac

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

• Sản phụ có tiền sử và hiện tại có mắc bệnh về thần kinh và tâm thần,bệnh nhân có khó khăn trong giao tiếp

• Tai biến, biến chứng về phẫu thuật và gây mê

• Có bệnh lý nặng kèm theo: suy gan, suy thận,…

• Có bệnh đau mạn tính thường xuyên phải sử dụng thuốc giảm đau

2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu tiến cứu:

n = Trong đó:

n: Cỡ mẫu cho nghiên cứu

Z: Hệ số tin cậy, giá trị của Z = 1,96 với α = 0,05

p: Tỉ lệ sản phụ sau mổ lấy thai dùng ước đoán lấy p = 0,5 để cỡ mẫu làtối đa

ε: Sai số (ε = 0,16)

Theo công thức trên, ta có;

n = × = 151Như vậy trong nghiên cứu chúng tôi lấy 160 sản phụ sau mổ lấy thaiđược chỉ định giảm đau sau mổ bằng viên đặt tại chỗ

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu mô tả

2.4.2 Phương thức tiến hành

Quan sát, phỏng vấn và theo dõi các sản phụ sau mổ lấy thai được chỉđịnh giảm đau bằng viên đặt tại chỗ diclofenac theo phác đồ điều trị tại việnnhư mẫu phiếu nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, các sản phụ được sử dụng viên đặt tạichỗ là Diclofenac Galien 100 mg Đây là biệt dược của diclofenac, chứa thànhphần là diclofenac natri 100mg dạng viên đạn, do công ty cổ phần dược phẩmImexpharm của Việt Nam sản xuất Thuốc đã được đăng ký vào năm 2011với số đăng ký là VD-15148-11

2.4.3 Quy trình thực hiện

Bước 1: Lập bảng mẫu nghiên cứu để thu thập các thông tin.

Bước 2: Lựa chọn các sản sau mổ lấy thai được tiến hành đặt viên giảm

đau tại chỗ Diclofenac Galien 200 mg/ngày đặt trực tràng, chia làm 2 lần theophác đồ điều trị tại viện

Bước 3: Hướng dẫn sản phụ cách sử dụng thước đánh giá độ đau VAS

chia 10 vạch tương ứng với 10 điểm của hãng Astra Zeneca (hình 1.2)

Bước 4: Phỏng vấn và theo dõi các sản phụ để thu thập những thông tin sau:

• Theo dõi các chỉ số sinh tồn của sản phụ: mạch (lần/phút), huyết áp(mmHg), nhịp thở (lần/phút), nhiệt độ (oC)

• Mức độ đau theo thang điểm VAS

• Thời gian bắt đầu có hiệu lực giảm đau (phút)

• Sản phụ có hài lòng với phương pháp giảm đau sau mổ lấy thai bằngviên đặt tại chỗ không? Lý do.

• Nếu có lần mổ đẻ sau chị có tiếp tục sử dụng phương pháp nàykhông? Lý do

• Một số tác dụng phụ: đau đầu, buồn nôn, nôn, ngứa, nổi mề đay, kíchứng tại chỗ,…

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu từ khi các sản phụ được chuyển từphòng hồi sức sau mổ về khoa Điều trị theo yêu cầu Trước khi sản phụ đượctiến hành đặt viên giảm đau tại chỗ, chúng tôi trình bày cách tiến hành nghiêncứu và đề nghị sự hợp tác của các sản phụ Nếu sản phụ từ chối sẽ không chovào đối tượng nghiên cứu, chỉ tiến hành các bước tiếp theo khi có sự đồng ýcủa các sản phụ Sau khi hướng dẫn các sản phụ sử sụng thước đánh giá độđau VAS, các sản phụ sẽ tự ghi điểm đau VAS của bản thân vào phiếu theodõi Ngày 1 lần chúng tôi đến theo dõi các chỉ số sinh tồn của sản phụ đến khicác sản phụ ra viện

2.5 Phân tích và xử lý số liệu

• Các kết quả nghiên cứu được phân tích và xử lý theo phương phápthống kê Y học trên phần mềm STATA

• Lập bảng thống kê và các biểu đồ

• Tính tỉ lệ %, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn

• So sánh các giá trị trung bình bằng test phi tham số wilconxon rank test ghép cặp với p < 0,05 thì sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

signed-CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Tuổi sản phụ

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi sản phụ

3.2 Kết quả giảm đau

3.2.1 Thời gian bắt đầu có hiệu lực giảm đau

Biểu đồ 3.3 Phân bố thời gian bắt đầu có hiệu lực giảm đau

ở các sản phụ theo khoảng thời gian

Nhận xét:

Thời gian bắt đầu có hiêu lực giảm đau trung bình là 48,57 ± 9,83(phút), ngắn nhất là 20 phút, dài nhất là 90 phút Trong đó có 55,63% số sảnphụ trong khoảng 30-60 phút sau bắt đầu có hiệu lực giảm đau Sau dưới 30

phút có 8,13% và trên 60 phút có 36,24%.

3.2.2 Mức độ đau ở các thời điểm nghiên cứu

Bảng 3.2 Điểm VAS trung bình ở các thời điểm nghiên cứu

3.2.3 Tỉ lệ hiệu quả giảm đau

3.2.3.1 Hiệu quả giảm đau sau các lần đặt thuốc

Biểu đồ 3.5 Hiệu quả giảm đau sau các lần đặt thuốc

Nhận xét:

Hiệu quả giảm đau khá chiếm phần lớn, 43,13% sau viên thứ 1; 40,38%sau viên thứ 2; 71,28% sau viên thứ 3; 68,89% sau viên thứ 4; 63,74% sauviên thứ 5 và 50% sau viên thứ 6

Chỉ có rất ít thất bại giảm đau, 6,25% sau viên thứ 1; 2,56% sau viên thứ 2;2,13% sau viên thứ 3 và không có trường hợp nào sau đặt viên thứ 4,5,6

Hiệu quả giảm đau tốt có xu hướng tăng sau các lần đặt, từ 1,88% sauđặt viên thứ 1 đến 50% sau viên đặt thứ 6

Tỉ lệ đạt hiệu quả giảm đau vừa và thất bại có xu hướng giảm dần saucác lần đặt, đặc biết xuống còn 0% sau đặt viên thứ 5 và 6

3.2.3.2 Hiệu quả giảm đau theo thời gian

Biểu đồ 3.6 Hiệu quả giảm đau theo thời gian

Nhận xét:

Sau ngày 1 có 36,25% đạt giảm đau khá, 32,5% đạt giảm đau vừa và28,13% đạt giảm đau tốt, còn lại 3,13% thất bại giảm đau Chỉ có rất ít trườnghợp thất bại trong giản đau và đến ngày thứ 3 và thứ 4 không có trường hợp nào

Theo thời gian tỉ lệ sản phụ có hiệu quả giảm đau tốt và giảm đau khátăng dần Ngược lại, tỉ lệ sản phụ có hiệu quả giảm đau vừa giảm dần và đếnngày thứ 2, 3 và 4 không có trường hợp nào

3.2.4 Sự thay đổi về huyết động

3.2.4.1 Thay đổi về tần số mạch trung bình (lần/phút)

Bảng 3.3 Mạch trung bình ở các thời diểm nghiên cứu

Thời điểm Mạch trung bình (lần/phút)

3.2.4.2 Thay đổi về HATT (mmHg)

Bảng 3.4 HATT trung bình ở các thời diểm nghiên cứu

Thời điểm HATT trung bình (mmHg)

3.2.4.3 Thay đổi về HATTr (mmHg)

Bảng 3.5 HATTr trung bình ở các thời diểm nghiên cứu

Thời điểm HATTr trung bình (mmHg)