MÔ BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH BỆNH u mô đệm ĐƯỜNG TIÊU hóa

Khoảng 3 - 5% trường hợp GIST không có đột biến KITnhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan làthụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α platelet-

ĐỖ HÙNG KIÊN

MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH BỆNH U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ HÙNG KIÊN

MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH BỆNH U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Lê Trung Thọ

Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh u mô đệm đường tiêu hóa ác tính bằng Glivec (Imatinib) tại Bệnh viện K”

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62720149

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 2

1.1 Dịch tễ học 2

1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 2

1.3 Sinh học phân tử và mối liên quan với u mô đệm đường tiêu hóa 5

1.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation 5

1.3.2 Đột biến PDGFR alpha 6

1.3.3 Đột biến gen và kết quả điều trị Imatinib 7

2 TẠO MÔ HỌC CỦA U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA 8

2.1 Nguồn gốc tế bào u 8

2.2 Các hội chứng kết hợp với u mô đệm đường tiêu hóa 10

2.3 Mô học và sinh lý học tế bào kẽ Cajal 12

2.3.1 Mô học 12

2.3.2 Sinh lý học tế bào kẽ Cajal 14

3 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC 14

3.1 Đại thể 14

3.2 Vi thể u mô đệm đường tiêu hóa 15

4 HÓA MÔ MIẾN DỊCH 20

KẾT LUẬN 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hình 1.1 Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA 3

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA 7

Hình 2.1 Các lớp thành ống tiêu hóa và sự phân bố các loại ICC 13

Hình 3.1 Đại thể khối u GIST dạ dày 15

Hình 3.2 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào hình thoi 16

Hình 3.3 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp dạng biểu mô 17

Hình 3.4 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp đa hình 18

Hình 3.5 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp tế bào nhẫn 19

Hình 3.6 Hình ảnh vi thể và nhuộm HMMD GIST tuýp hình dậu 19

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mô đệm đường tiêu hóa hay còn gọi u mô đệm dạ dày- ruột Intestinal Stromal Tumors – GIST) là khối u trung mô của đường tiêu hóa cónguồn gốc từ tế bào ở thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajai Bệnh chiếmkhoảng 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng1,5/100.000 dân Theo thống kê, hàng năm tại Hoa Kì có khoảng 5000 camới mắc Trên thế giới, trước năm 1990, GIST thường được chẩn đoán nhầm

(Gastro-là sarcoma phần mềm như sarcoma cơ trơn, sarcoma mỡ… do tính chất tế bào

về vi thể của 2 loại này khá giống nhau

Hiện nay, chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa cần dựa vào triệu chứnglâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng như nội soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp vitính, chụp cộng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học và nhuộm hóa mômiễn dịch vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Hơn nữa, thông tin về kíchthước đại thể của khối u, cũng như vi thể của khối u như mức độ nhân chia đóngvai trò quan trọng nhằm phân độ mức độ nguy cơ tái phát của bệnh trong bất cứ

hệ thống phân độ nguy cơ nào Đây là cơ sở giúp các nhà lâm sàng xây dựng kếhoạch điều trị cũng như tiên lượng cho bệnh nhân Với những tiến bộ và hiểubiết về cơ chế bệnh sinh của u mô đệm đường tiêu hóa, xét nghiệm gen và sinhhọc phân tử cũng đóng một vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như điều trị

và tiên lượng bệnh Chính bởi vai trò quan trọng của các xét nghiệm này, chúngtôi thực hiện chuyên đề “Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch bệnh u mô đệmđường tiêu hóa” với 2 mục tiêu:

1 Chẩn đoán mô bệnh học u mô đệm đường tiêu hóa

2 Hóa mô miễn dịch và vai trò trong chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa

1 DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN

1.1 Dịch tễ học

U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là các sarcoma mô mềm đường tiêuhoá Đây là loại u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hoá,chiếm khoảng 1 - 3% các u ác tính của dạ dày ruột GIST xuất phát từ mặttrong dạ dày hoặc ruột và có khuynh hướng phát triển ra ngoài ống tiêu hoá.Ngoài ra GIST có thể khởi phát từ những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá nhưmạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc Đại bộ phận GIST xuất phát từ

dạ dày nhưng chúng cũng có thể xuất phát từ ruột non, đại tràng và thực quản.GIST ở dạ dày gặp nhiều nhất với tỷ lệ 39 - 70%, ở ruột non là 20 - 35%, đạitràng, mạc nối lớn là 5 - 15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5%

Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mới mắc Ở Pháp hàngnăm số mới mắc là 1000 trường hợp Theo báo cáo của những trung tâm lớn

có khoảng 10 - 20 trường hợp mới mắc trong năm, chiếm dưới 1% các u áctính đường tiêu hoá

GIST có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào nhưng chủ yếu ở lứa tuổi trung niên

và cao tuổi, ít khi gặp ở lứa tuổi dưới 40 Theo báo cáo của SEER, tuổi trungbình khi chẩn đoán bệnh là 63 với lứa tuổi hay gặp nhất là 60-69 tuổi Namgặp nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 1,2 - 2/1

1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Hiện tại người ta chưa biết nhiều về yếu tố nguy cơ của u mô đệmđường tiêu hóa Một số ít trường hợp GIST xảy ra ở nhiều thành viên trongcùng một gia đình Tuy nhiên hầu hết xuất hiện riêng lẻ và không có nguyênnhân rõ ràng

Trước năm 1998, người ta còn chưa hiểu biết nhiều về bệnh, đặc biệt làsinh học phân tử của bệnh Từ khi phát hiện đột biến gen KIT có liên quan đếnbệnh, sinh học phân tử và nguyên nhân gây bệnh dần dần được làm sáng tỏ

hơn Cũng nhờ phát hiện mang tính cách mạng này, các phương pháp điều trịmới bao gồm các thuốc TKIs đã ra đời làm thay đổi hẳn kết quả điều trị GIST

Về mặt cơ chế bệnh sinh, đa số GIST có chứa một đột biến ở gen KITchiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu hiện là protein kinase KIT được kích hoạt vàhoạt hoá liên tục Khoảng 3 - 5% trường hợp GIST không có đột biến KITnhưng có các đột biến kích hoạt trong thụ thể tyrosine kinase có liên quan làthụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growthfactor receptor alpha – PDGFRA) Người ta dựa vào các tyrosine kinase đểchẩn đoán và điều trị GIST

Hình 1.1 Sơ đồ con đường truyền tín hiệu gen c-KIT và PDGFRA

Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology.

53(3), tr 245-66l.

Đến nay có 2 gen được phát hiện có đột biến liên quan với GIST đó làc-KIT và PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alphapolypeptid) Khoảng 75-80% GIST có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT Các đột biến có hoạt tính hầu hất thường xảy ra ở exon 11 (khoảng 70%)của tiền gen gây ung thư c-KIT (vùng sát trong màng tế bào), ngoài ra có thểgặp ở exon 9 (vùng sát ngoài màng tế bào), 13, 17 (vùng trong bào tương) 13,

17 (vùng trong bào tương) Gen này nằm trên nhiễm sắc thể 4q12, mã hóamột protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT) CD-117 (c-KIT) là nhómquyết định kháng nguyên (epitope) cho KIT Khi gen này đột biến sẽ dẫn đếnbất thường thụ thể KIT, kết quả dẫn đến sự hoạt hóa liên tục tyrosine kynasetuýp III Sự hoạt hóa này sẽ truyền tín hiệu của KIT vào nhân tế bào làm tếbào tăng sinh không kiểm soát và không đi vào con đường chết theo chươngtrình (apoptosis) (hình 1.1) Đây chính là sinh bệnh học chủ yếu của GIST.Tùy từng nghiên cứu, có khoảng 70-90% GIST có đột biến hoạt hóa gen c-KIT Khoảng 20-25% không có đột biến gen c-KIT, trong số này người tathấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA

Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc (sterm cell factor) sẽ làm nhị trùng hóa

cá protein bề mặt KIT và làm hoạt hóa các vùng gắn men kinaza trong bàotương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin Tiếp sau đó là một loạt phảnứng dây chuyền xảy ra làm hoạt hóa RAS, sau đó làm MAP, sự hoạt hóaMAP sẽ làm thay đổi sự bộc lộ của gen tế bào sẽ chuyển tế bào từ pha G1sang pha S Theo đường STAT, sẽ dẫn đến sự sao chép gen Theo đườngAKT làm thay đổi sự phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa cũng như đưa tếbào vào con đường chết theo chương trình Khi có đột biến gen sẽ làm thayđổi các đường hoạt hóa, làm quá trình sao chép gen bị thay đổi và dẫn đến rốiloạn quá trình điều hòa, kiểm soát chu trình tế bào

1.3 Sinh học phân tử và mối liên quan với u mô đệm đường tiêu hóa

Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của ngành sinh học phân

tử, chúng ta đã hiểu biết rõ hơn về sinh bệnh học, đặc biệt là cơ chế bệnh sinh

và đặc điểm về bệnh học phân tử u mô đệm đường tiêu hóa Chính nhữngkiến thức về bệnh học phân tử đã góp phần rất quan trọng trong việc chẩnđoán và điều trị mô đệm đường tiêu hóa

1.3.1 Đột biến KIT – KIT mutation

Những nghiên cứu trên thế giới những năm gần đây về GIST đã chothấy có đến hơn 95% u mô đệm đường tiêu hóa có bộc lộ quá mức protein bềmặt KIT và có đến 80% các trường hợp có đột biến gen KIT, từ đó kích hoạtcon đường tín hiệu tăng trưởng thông qua receptor KIT

Ở các tế bào bình thường, sự hoạt động của hệ thống receptor KITđược điều hòa bởi quá trình tyrosine kinase của ligand nội bào receptor KIT.Hầu hết các đột biến gen KIT (khoảng 75%) đều xảy ra trên exon 11, mã hóacho phân tử protein domain nội bào của receptor KIT Chính vì vậy, sự độtbiến này làm cho receptor luôn ở trạng thái bị kích hoạt, kích thích tăng sinh

tế bào thông qua con đường tín hiệu KIT

Ở một số trường hợp khác, khi đột biến xảy ra tại các vị trí đột biếnexon 9, 13, 17 dẫn tới sự khác nhau về cấu trúc phân tử receptor KIT cũngđều dẫn tới sự mất kiểm soát qua con đường tín hiệu KIT

Mối liên hệ giữa đột biến gen KIT và sự bộc lộ quá mức KIT protein(hay chính là CD-117) trong GIST vẫn chưa thực sự được tìm hiểu một cách

rõ ràng Một số trường hợp, quá trình dẫn truyền KIT bị rối loạn nhưng vẫnkhông thấy có sự đột biến gen KIT, đặc biệt là các trường hợp GIST ở trẻ em.Các trường hợp này đều thấy có sự bộc lộ quá mức protein KIT nhưng đềukhông tìm thấy sự đột biến của gen KIT, và tất cả các trường hợp này đềukém đáp ứng với Imatinib (Glivec)

Có khoảng 4-5 % các trường hợp GIST không có sự bộc lộ quá mứcprotein KIT, ở các trường hợp này, xét nghiệm đột biến gen là cần thiết để cóchẩn đoán xác định:

Nếu có đột biến gen KIT mà không có sự bộc lộ quá mức KIT – proteinrất có thể quá trình tín hiệu được kích thích thông qua một con đường khác.Người ta cũng đã tìm thấy rằng, trong các trường hợp không có đột biến genKIT lại có đột biến ở gen RTK, PGGFRA

Tuy nhiên vẫn có khoảng 10% trong số các trường hợp GIST không cóđột biến cả gen KIT và không có đột biến gen PDGFRA Các trường hợp nàythường là các tổn thương đa ổ tại dạ dày, tiến triển âm thầm và không có giaiđoạn tiền lâm sàng Ở giai đoạn di căn, các thể KIT và FDGFRA wild-typekháng với điều trị Imatinib, nhạy cảm với Sunitinib hơn so với các trường hợpGIST có đột biến

1.3.2 Đột biến PDGFR alpha

Phần lớn các trường hợp GIST không có đột biến gen KIT lại có độtbiến RTK, PDGFRA Một nghiên cứu gần đây phân tích trên 1105 trườnghợp GIST thấy có 7,2% các trường hợp có đột biến PDGFRA, hầu hết trong

số các trường hợp này là không có đột biến gen KIT

Tuy nhiên, do đột biến FDGFRA này không đặc hiệu, protein này thamgia vào con đường truyền tín hiệu PDGFRA trong các bệnh lý bao gồm cảGIST, desmoid tumors và dermato-fibrosarcoma, Chỉ một số các trường hợp

có đột biến PDGFRA là có mối liên quan đến kháng Imatinib, một số khácvẫn cho thấy có đáp ứng với điều trị bằng Glivec

Hình 1.2 Cấu trúc phân tử gen c-KIT và PDGFRA

Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 53(3), tr 245-66.

1.3.3 Đột biến gen và kết quả điều trị Imatinib

Đánh giá tình trạng đột biến được khuyến cáo trên tất cả các bệnh nhânGIST tái phát di căn bởi đây là một yếu tố tiên lượng đáp ứng ảnh hưởng đếnkết quả điều trị bởi các đột biến gen KIT và PDGFRA có ảnh hưởng đến đápứng của Imatinib

Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen với kết quả điều trị Imatinibđược báo cáo trong nghiên cứu trên 127 bệnh nhân GIST được điều trị vớiImatinib, tỷ lệ đột biến gen KIT là 88% và đột biến gen PDGFRA là 4,7%.Kết quả cho thấy, đột biến gen KIT đáp ứng tốt hơn với Imatinib trong khi đó,đột biến gen PDGFRA lại kháng với Imatinib

Trong các bệnh nhân có đột biến gen KIT, những bệnh nhân đột biếntại exon 11 lại có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với đột biến ở exon 9 hoặc không

có đột biến gen KIT, với tỷ lệ đáp ứng lần lượt là 84%, 48% và 0%

Nhận định này được khẳng định rõ ràng hơn nữa trong nghiên cứu trên

số lượng bệnh nhân lớn hơn 324 bệnh nhân GIST Kết quả từ nghiên cứu nàycũng cho thấy, đột biến gen KIT trên exon 11 có tỷ lệ đáp ứng là cao hơn hẳn

Tỷ lệ đột biến chung 87,4% Không đột biến 10-15%

Màng tế bào

Bào tương

so với đột biến trên exon 9 (72% so với 44%) Đồng thời đột biến exon 11 cóthời gian sống thêm không tiến triển là cao hơn so với đột biến KIT trên exon

9 (25 tháng so với 13 tháng)

Trong nghiên cứu phân tích cộng gộp trên các bệnh nhân GIST tái phát

di căn tại Hoa Kì cho thấy, sử dụng Imatinib liều cao (800mg/ngày so với400mg/ngày) có lợi ích tăng thời gian sống thêm không tiến triển đối với bệnhnhân có đột biến gen KIT trên exon 9 (PFS 3 năm: 25% so với 0%) Tuynhiên lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ là không thay đổi Chính từ kếtquả nghiên cứu này, liều Imatinib 800mg/ngày được áp dụng điều trị đối vớibệnh nhân có đột biến gen KIT trên exon 9 theo hướng dẫn điều trị của cảNCCN và ESMO

Có khoảng 5-10% các trường hợp GIST không có đột biến gen KIT mà

có đột biến gen PDGFRA Các báo cáo đều cho thấy đột biến gen PDGFRAkháng với điều trị Imatinib Tuy nhiên không phải tất cả đột biến genPDGFRA đều kháng với điều trị Imatinib Nghiên cứu trên 298 trường hợpGIST có đột biến gen PDGFRA cho thấy, đột biến gen PDGFRA D842V mới

là gen kháng với Imatinib 63% bệnh nhân có đột biến PDGFRA D482V,không bệnh nhân nào đáp ứng với điều trị Imatinib trong khi đó với số bệnhnhân đột biến PDGFRA còn lại, tỷ lệ đáp ứng là 39%

2 TẠO MÔ HỌC CỦA U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA

2.1 Nguồn gốc tế bào u

Hầu hết các nhà khoa học thấy rằng, các u mô đệm đường tiêu hóa cómột phenotip miễn dịch rất giống tế bào kẽ Cajal Đây là tế bào đóng vai tròquan trọng trong điều nhịp nhu động ruột, bộc lộ CD-117 và thường có CD-

34 dương tính Nhiều u mô đệm dạ dày - ruột cho thấy bất thường gen c-KIT.Với việc xuất hiện loại thuốc điều trị ức chế tyrosin kinase đặc hiệu chốngtrực tiếp c-KIT (CD-117), sự bộc lộ CD-117 là cần thiết cho liệu pháp đặc

hiệu này CD-117 có thể dương tính kín đáo và khu trú ở một vài u mô đệm

dạ dày – ruột có tính xâm nhập và ác tính về mặt mô bệnh học Vì vậy u cóCD-117 âm tính thực sự có thể tồn tại

Trước đây các u trung mô dạ dày – ruột tế bào hình thoi thường đượccho là có nguồn gốc cơ trơn vì 2 lý do Lý do thứ nhất, về mặt mô học chúngtrông giống như ở cơ trơn tử cung Lý do thứ hai là chúng nằm ở vị trí liênquan với cơ niêm hoặc cơ trơn của thành ống tiêu hóa Tuy nhiên có nhiềuđặc điểm khác với u cơ trơn tử cung như: không chứng minh được sự liênquan chặt chẽ với cơ thành ruột, u thường đẩy cơ sang một bên, desmin âmtính, không có các siêu cấu trúc điển hình của sự biệt hóa cơ trơn Mặt khácHMMD cho thấy bằng chứng của sự biệt hóa không hoàn toàn về hướng cơhoặc thần kinh như: Actin dương tính nhưng hiếm khi Desmin dương tính(dấu ấn cho sự biệt hóa cơ trơn hoàn toàn); NSE dương tính hoặc PGP 9,5dương tính, nhưng S-100 âm tính (các dấu ấn cho sự biệt hóa thần kinh hoàntoàn), một số ít vimentin dương tính Khó khăn chủ yếu của HMMD là thiếumột quy trình chuẩn về kỹ thuật nhuộm và sự phiên giải, đặc biệt khi nhuộmmàu yếu hoặc khu trú Các đặc điểm siêu cấu trúc đôi khi cho thấy bằngchứng sự biệt hóa, nhưng phần lớn u được xem như không biệt hóa Điều nàytạo ra sự trái ngược vì hầu hết các u biểu hiện lâm sàng lành tính, nó khôngphù hợp với u được xem là không biệt hóa Hầu như các trường hợp đều cóCD-34 dương tính, tuy nhiên ý nghĩa của nó còn chưa chắc chắn, cần kết hợpvới CD-117 để xác định nguồn gốc loại u này Không giống với CD-34 vẫnbộc lộ ở nhiều loại tế bào, CD-117 chỉ thấy ở một số giới hạn nhóm tế bàonhư: tế bào tạo máu nguyên thủy, tế bào mầm, hắc tố bào, tế bào kẽ Cajal.Trong số các tế bào trên ngoài tế bào mầm, chỉ tế bào kẽ Cajal được tìm thấy ởống tiêu hóa nơi chúng liên quan đến sự mở đầu và kiểm soát nhu động Các tếbào này nằm bao quanh đám rối thần kinh tự động của cơ ruột, nhưng cũng gặp

ở trên hoặc ngay mặt trong của lớp cơ vòng ruột Khi nghiên cứu đánh dấu kép,hầu hết các tế bào kẽ Cajal bộc lộ CD-34 và CD-117 Thực tế cho thấy GISTcũng bộc lộ cả hai CD-34 và CD-117 Điều này cho phép nghĩ đến GIST cónguồn gốc hoặc biệt hóa từ phenotip miễn dịch từ tế bào kẽ Cajal Vì vậy một

số tác giả khuyến cá nên sử dụng từ “u tế bào kẽ Cajal” hoặc “u tế bào điềunhịp” Phần lớn u có các đột biến đảo hoặc khuyết đoạn trong khung gen c-KIT Một số đột biến liên quan đến tiên lượng xấu như không bộc lộ CD-34 cóthể liên quan đến phenotip ác tính trên lâm sàng Qua quá trình nghiên cứu vềHMMD, các nghiên cứu đã phân chia u trung mô ống tiêu hóa thành cácphenotip miễn dịch chính như sau :

- Phenotip có CD-117 dương tính, phenotip này cũng thường bộc lộCD-34 và vimetin Về hình thái học, tế bào u có thể hình thoi, dạng biểu môhoặc đa hình thái Một số u có CD-117 dương tính bộc lộ actin hoặcNSE/PGP9.5 Các u này ngày nay được gọi chung là GIST

- Những khối u (thường ở đoạn xa của ruột) có actin (+) và desmin (+),xếp vào tuýp u cơ trơn

- Các u tuýp tế bào Schwann với S100 (+), ít gặp

Mặc dù có kiến nghị cho rằng ít nhất các tế bào kẽ Cajal và cơ trơn pháttriển từ một tế bào gốc trung mô, nhưng các u có kích thước nhỏ nhất cũngcho thấy dường như chúng đã biệt hóa thành u cơ trơn hoặc u mô đệm GIST.Quá sản tế bào kẽ Cajal của ống tiêu hóa ở bệnh nhân GIST cũng đã đượcchứng minh [38], [40], [41], [84] Như vậy cho đến nay, nguồn gốc tạo môhọc GIST được chấp nhận nhiều nhất là xuất phát từ tế bào kẽ Cajal

2.2 Các hội chứng kết hợp với u mô đệm đường tiêu hóa.

Cho đến nay, các nghiên cứu cho thấy một số ít u mô đệm dạ dày – ruột(<5%) có kết hợp với một trong 3 hội chứng sau: đa u xơ- thần kinh tuýp I(NF1), hội chứng bộ 3 Carney và hội chứng u mô đệm dạ dày – ruột gia đình

Với bệnh đa u xơ – thần kinh tuýp I, theo nghiên cứu của Học viện bệnh họcquân lực Hoa Kỳ, khoảng 6% u mô đệm dạ dày – ruột ở tá tràng xuất hiện ởbệnh nhân có hội chứng này [64], [98] Tỉ lệ này cao gấp khoảng 180 lần sovới người không mắc hội chứng này Trong bệnh đa u xơ – thần kinh, u môđệm thường có xu hướng gặp ở ruột non (bình thường hay gặp hơn ở dạ dày,chiếm 50-70% [64], [84], [98], [110], [113] Ở những bệnh nhân này thường

có nhiều u, kích thước nhở, phân chia thấp và có sự quá sản lan tỏa tế bào kẽCajal Điều này một phần củng cố thêm nguồn gốc tế bào u Một số bệnhnhân phát triển thành GIST ác tính mà trước đây thường được chẩn đoán là u

tế bào Schwann ác tính Điểm khác biệt khá rõ ràng so với GIST ở bệnh nhânkhông có hội chứng này là khi phân tích đột biến gen thường không có cácđột biến của KIT hay PDGFRA trong các nghiên cứu số lượng lớn Tuy vậy,một số ít tác giả vẫn nhận thấy đôi khi có đột biến gen KIT [31], [64], [113].Trong tam chứng Carney (bao gồm u mô đệm dạ dày – ruột kèm theo u tế bàocận hạch thần kinh, u sụn ở phổi) cho thấy u hầu như chỉ ở vị trí dạ dày Uthường ở tuýp tế bào dạng biểu mô và hay gặp ở người trẻ tuổi, bao gồm cảtrẻ em, nữ chiếm ưu thế (85%) U biểu hiện lâm sàng dạng ẩn, ngay cả cáctrường hợp đã có di căn gan bệnh thường tiến triển lâm sàng thường chậm.Theo các nghiên cứu lớn, tỉ lệ chết do u khá thấp, khoảng 13% (chưa có điềutrị đích bằng Glivec) [64], [113], [115] Về hội chứng u mô đệm dạ dày – ruộtgia đình cho đến nay mới ghi nhận 12 trường hợp trên toàn thế giới Đặc điểmđiển hình cho bệnh đó là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường có đột biếngen hoạt động đa hình Liên tục, trong đó 11 trường hợp đối với gen KIT, 1trường hợp đối với gen PDGDRA [31], [64], [113] Hầu hết các đột biến genKIT là làm sai nghĩa bộ ba, với việc thay thế Alanin bằng Valin U thường đa

ổ, đôi khi lan tỏa Biểu hiện lâm sàng từ âm thầm cho đến ác tính rõ Có thểkèm theo các triệu chứng phụ liên quan đến hoạt hóa gen KIT như: tăng sắc tố

da, bệnh tăng dưỡng bào, chứng nuốt khó Phân tích gen cho thấy các đột biếngiống với bệnh không phải gia đình Một đặc điểm đáng lưu ý, GIST gia đình

có hiện tượng tăng sinh tế bào kẽ Cajal đa dòng bên cạnh tế bào u đơn dòng.Phát hiện này có hướng đến giả thuyết có thể có các biến đổi gen bổ sungkhác để dẫn đến sự khuyếch đại dòng và biến đổi ác tính

Như vậy, mặc dù có các ghi nhận về sự kết hợp GIST với các hộichứng, cũng như yếu tố gia đình, các thay đổi gen bổ sung khác cần đượcnghiên cứu thêm, nhưng có thể thấy vai trò bệnh học trung tâm vẫn là độtbiến hoạt hóa gen c-KIT hoặc PDGFRA

2.3 Mô học và sinh lý học tế bào kẽ Cajal (ICC: Interstitial Cell of Cajal)

Cho đến nay, giả thuyết GIST xuất nguồn từ tế bào kẽ Cajal được chấpnhận rộng rãi nhất Vì vậy để hiểu rõ hơn nguồn gốc u, chúng tôi xin trình bàymột số đặc điểm chính loại tế bào này

2.3.1 Mô học

 Vi thể nhuộm Hermatoxylin-Eosin

Tế bào kẽ Cajal tạo thành một mạng lưới nằm trong cơ của thành ruột.các tế bào nhìn nghiêng có hình thoi kéo dài Chúng có hai tuýp hình tháichính Tuýp có thân đa cực hay còn gọi là hình sao, liên kết với các tế bàohạch và sợi thần kinh đám rồi Auerbach Tuýp hình thoi, nằm khắp trong cơdọc và vòng, liên quan chặt chẽ với đám rối thần kinh Meissner Nhìn chung

về mặt hình thái học bằng các phương pháp nhuộm thông thường khó phânbiệt chúng với các tế bào thần kinh nến hình sao, hoặc tế bào cơ trơn nếu hìnhthoi dài

Hình 2.1 Các lớp thành ống tiêu hóa và sự phân bố các loại ICC [23]

 Hóa mô miễn dịch:

Các tế bào kẽ Cajal dương tính với CD-117 Ngoài ra chúng dương tínhvới Vimentin và âm tính với Desmin, có thể dương tính hoặc âm tính với CD-

1983 đã xem các tế bào này như các tế bào thần kinh và chúng sau này mang tênông Tuy nhiên, các tế bào kẽ Cajal không cho thấy nguồn gốc thần kinh Theocác nghiên cứu của Fausson-Pellegrini và nhóm Rumessen-Thuneberg, các tếbào này không có các hạt thần kinh nội tiết

2.3.2 Sinh lý học tế bào kẽ Cajal

Các tế bào kẽ Cajal nằm xen vào giữa các đám rồi thần kinh nội cơ và

tế bào cơ trơn thành ruột Chúng có các thụ thể cho các chất dẫn truyền thầnkinh và các hormon Các bằng chứng cho thấy chúng tiếp xúc với các tế bào

cơ thông qua khe nối Các tế bào này có chức năng điều nhịp nhu động dạ dày– ruột bằng cách điều hòa hoạt động điện nội bào Màng tế bào kẽ Cajal cóđiện thế không bền Độ dẫn điện được điều hòa bởi sự phóng thích Ca2+ cóchu kỳ, kết quả làm cho sự khử cực và tái khử cực có nhịp Dao động có chu

kỳ này còn gọi lá sóng chậm Khi sóng chậm này đạt đến ngưỡng của tái khửcực sẽ gây ra sự co cơ

3 ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC

3.1 Đại thể

- U nằm dưới niêm mạc, niêm mạc phía trên thường trơn láng, một số

có thể có ổ loét nhỏ U thường giới hạn rõ tuy nhiên không có vỏ, có thể códạng nhiều thùy Các u kích thước nhỏ thường đặc, đồng nhất cắt ngang u códạng thịt giống như các loại u liên kết khác, tuy nhiên hình ảnh đại thể khácvới u cơ trơn tử cung là chúng không có các tổn thương dạng xoáy, lồi lên mà

là dạng hạt và thường có các ổ chảy máu, hoại tử hoặc tạo nang U có thể nằm

ở bất cứ vị trí nào của thành dạ dày- ruột, nhưng thường nằm ở dưới thanhmạc và trong thành cơ Một số ít có thể lồi vào lòng ống tiêu hóa dạng polip.Với u kích thước to, phần lớn nằm ở phần phía ngoài thành ống tiêu hóa, xuấtphát từ lớp cơ chính của thành ống, đôi khi có cuống, dễ chẩn đoán nhầm là umạc treo hoặc mạc nối Nhiều u kích thước to có thể tạo nang ở trung tâm u,trong số đó đôi khi có hình snht ysoj khe giống với túi thừa nối phần ngoài uvới lòng ống tiêu hóa Một số u mô đệm có dạng “đồng hồ cát” không cânđối, u với 2 khối, phần nằm trong nhỏ hơn, phần nằm ngoài lớn hơn

Hình ảnh đại thể GIST dạ dày: khối u

đặc, có phần hoại tử chảy máu tạo

hang(dấu hoa thị trên ảnh)

Hình ảnh đại thể khối u GIST hoại tử kèm chảy máu trung tâm

Hình 3.1 Đại thể khối u GIST dạ dày

Nguồn: Miettinen M and Lasota J (2003), Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular

genetics, Pol J Pathol 54(1), tr 3-24.

3.2 Vi thể u mô đệm đường tiêu hóa.

Dựa vào đặc điểm vi thể chia các tuýp mô bệnh học khác nhau, trong đóchiếm chủ yếu là tuýp tế bào hình thoi, kế đến là tuýp tế bào dạng biểu mô.Ngoài ra có thể gặp các loại khác nhau: Tế bào hình nhẫn, đa hình thái tếbào… U tế bào hình thoi và dạng biểu mô thường được đề cập cùng nhau vìchúng thường xuất hiện trên cùng một u Nhìn chung khoảng 70-86% số u ưuthế tế bào hình thoi, 5-10% là dạng biểu mô, các loại khác ít gặp hơn Ở dạdày, người ta thấy rằng những bệnh nhân bị UMĐOTH nguy cơ cao mà cóxuất hiện các vùng tế bào dạng biểu mô tiên lượng tốt hơn so với u không có

tế bào dạng biểu mô

* U tế bào hình thoi

Có thể sắp xếp kiểu xương cá, kiểu xoáy khu trú, hoặc có nơi hình dậu.Nhân có thể hình 2 đầu tù điển hình hoặc điếu xì gà, nhưng cũng có thể dài,nhọn Chính đặc điểm này mà về mặt mô học nhuộm thông thường trước đâychúng được xếp vào nhóm u cơ trơn Tuy nhiên nếu xét về nhuộm màu bàotương, UMĐOTH thường bắt màu kiềm tính hơn, trong khi sacôm cơ trơn