ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB IV BẰNG PHÁC đồ PACLITAXEL CISPLATIN tại THANH HOA

Tại thời điểm chẩn đoán, có khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN đã ở giai đoạn IV, nghĩa là đã có dicăn xa và không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời [5], [6].Bệnh sử tự nhiên c

HOÀNG THỊ HÀ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI

KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IIIB - IV B»NG PH¸C §å

PACLITAXEL - CISPLATIN T¹I THANH HOA

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016

HOÀNG THỊ HÀ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI

KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IIIB - IV B»NG PH¸C §å

PACLITAXEL - CISPLATIN T¹I THANH HOA

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS Lê Văn Quảng

HÀ NỘI – 2016

99m Tc MIBI : Technetium 99m methoxyisobutyl isonitrile.

ACTH : Adenocorticotropin hormone

ADN : Acid deoxy nucleotid

AJCC : American joint comitee on cancer

BCTT : Bạch cầu đa nhân trung tính

CEA : Carcinoembryonic antigent

CGH : Comparative genomic hybridization.

CT : Computer tomographie

CYFRA 21-1 : Cytokeratin 19 fragment 21-1

EGFR : Epidermal Growth Fector Receptor

FISH : Fluorescence in situ hybridization

IARC : International agent of research on cancer

MRI : Magnetic resonance imaging

PET-CT : Positrion emission tomography computed tomography

RECIST : Response evaluation criteria in solid tumors

SCC : squamous cell carcinoma

SIADH : Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

WHO : World health organisation

βHCGHCG : Hormone chorionique gonadotrope

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 4

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của UTPKTBN 4

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 4

1.2.2 Cận lâm sàng 8

1.3 Chẩn đoán 13

1.3.1 Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ 13

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 13

1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 15

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn cơ bản 16

1.4.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu: 19 1.4.3 Hướng điều trị mới trong ung thư phổi 19

1.4.4 Điều trị hóa chất giai đoạn IV 20

1.5 Các thuốc dùng trong nghiên cứu 23

1.5.1 Paclitaxel 23

1.5.2 Cisplatin 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn 29

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.3.2 Các thông tin về quá trình điều trị 30

2.4 Các chỉ tiêu,tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 32

2.4.1 Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn RECIST + có 4 mức độ 32

2.4.2 Đánh giá toàn trạng của cơ thể 32

2.5 Kỹ thuật khống chế sai số 35

2.6 Phân tích và sử lý số liệu 35

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 35

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Lâm sàng – cận lâm sàng 37

3.2 Điều trị 38

3.2.1 Đáp ứng với phác đồ 38

3.2.2 Một số độc tính của phác đồ 39

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 40

4.1 Lâm sàng, cận lâm sàng 40

4.2 Đáp ứng và độc tính 40

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại mô bệnh học 11

Bảng 1.2 Đánh giá giai đoạn bệnh 15

Bảng 1.3 Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin cũ và mới 22 Bảng 1.4 Hướng dẫn giảm liều Cisplatine 27

Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Karnofsky 32

Bảng 2.2 Thang điểm đau của WHO 33

Bảng 2.3 Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO 34

Bảng 3.1 Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 37

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng thường gặp 37

Bảng 3.3 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng 38

Bảng 3.4 Tình trạng đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 39

Bảng 3.5 Các loại độc tính 39

ở nữ với khoảng 21865 trường hợp mới mắc chiếm tỉ lệ 17,5% tổng số cáctrường hợp mới mắc, số trường hợp tử vong là 19559 chiếm tỷ lệ 20,6% tổng

số các trường hợp tử vong do ung thư [1], [2]

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhómchính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bàonhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [3], [4] Tại thời điểm chẩn đoán,

có khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN đã ở giai đoạn IV, nghĩa là đã có dicăn xa và không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời [5], [6].Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN di căn thường có tiên lượng rất xấu với thờigian sống trung bình khoảng 4 tháng và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân đó có thểsống 1 năm [6]

Một phân tích gộp đã rút ra kết luận rằng: so với chăm sóc giảm nhẹ đơnthuần thì điều trị hóa chất toàn thân cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bàonhỏ giai đoạn di căn bằng phác đồ hai thuốc có Platinum đem lại 10% tỉ lệsống thêm sau 1 năm [7] Gần đây, người ta đã sản xuất được một số loại hóachất có cơ chế tác dụng mới và được áp dụng điều trị ung thư phổi không tếbào nhỏ giai đoạn di căn Các nghiên cứu cho thấy, những hóa chất mới này

đem lai lợi ích về thời gian sống thêm khi điều trị đơn hóa chất [8] Hơn thếnữa, khi kết hợp chúng với Platinum đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm

so với các thuốc cũ [9]

Paclitacel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giaiđoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Cisplatin trong các thửnghiệm lâm sàng

Cisplatin so với các Platinum khác (Carboplatin và Oxaliplatin), mặc dùdung nạp kém hơn nhưng lại có ưu thế về hoạt tính chống u trong UTP giaiđoạn muộn [12]

Việc áp dụng phác đồ Paclitacel kết hợp Cisplatin điều trị UTPKTBNgiai đoạn tiến xa ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu tại nhiềutrung tâm lớn điều trị ung thư Tuy nhiên tại trung tâm ung bướu Thanh Hoáphác đồ này cũng đã được áp dụng điều trị nhưng chưa có nghiên cứu nàođánh giá về hiệu quả điều trị của phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành đềtài nghiên cứu nhằm mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn III b - IV

2 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và một số độc tính của phác đồ Paclitacel Cisplatin

-Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiềuthập kỷ qua Theo thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợpmới mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% trong số đó sẩy ra ởkhu vực kém phát triển Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trêntoàn thế giới, (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới)

Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu, (53,5/100.000nam giới), Đông Á (50,4/100.000 nam giới) Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấpđược quan sát thấy ở trung và tây phi(2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới) Ởphụ nữ tỷ xuất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phảnánh mối tương quan với hút thuốc lá Do đó tỷ lệ cao nhất là ở Bắc Mỹ(33,8/100.000 nữ giới) và ở Bắc Âu (23,7/100000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ởTây và Trung Phi (1,1 và 0,8 trên 100.000 nữ giới tương ứng)

Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trêntoàn thế giới, ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàngnăm (1,59 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư)

Tại Việt Nam theo thống kê giai đoạn 2000 – 2010 tỷ lệ mắc ung thưphổi không ngừng gia tăng ở cả hai giới Năm 2000 tỷ lệ mắc chuẩn hóa theotuổi ở nam va nữ tương ứng là 29,3/ 100000 và 6,5/ 100000 Đến năm 2010 tỷ

lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương ứng là35,1/10000 và 13,9/100000

1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: là yếu tố nguyên nhân quan trọng nhất, gặp hơn 90% trường

hợp ung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc

ở nữ giới có liên quan đến thuốc lá

+ nguyên nhân quan trọng nhất chiếm 90%

+ trong khói thuốc lá bao giờ cũng có các chất hydrocacbon thơm,đặc biệt là chất 3- 4benzopyren

+ Gây ung thư biểu mô vẩy và tuyến

- Amiăng: Gặp ở công nhân sản xuất tấm lợp fbro xi măng

- Yếu tố môi trường: trong khí quyển các thành phố công nghiệp cónhiều chất gây ung thư như như 3-4 benzopyren, hydrocacbon thơm nhiềuvòng, nhiễm các muối như thạch tím, arsen, niken, crom

- Ung thư phổi nghề nghiệp:

+ Phóng xạ: Tỷ lệ mắc ung thư phổi thuồng cao hơn ở những côngnhân làm việc liên quan đến phóng xạ

biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bíttắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàngkhi còn nhỏ

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinhquặt ngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành + Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đauvai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinhvùng cổ

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

- Tràn dịch màng phổi ác tính

* Các hội chứng cận u:

- Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kalihuyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCGHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to

ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dâythần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc

đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 - 15%

Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: Di căn trong UTP thường xảy ra bằng đường

máu vì có một lượng lớn máu đi qua động mạch phổi Các cơ quan thường bị

di căn nhiều nhất là: não, xương, gan, tuyến thượng thận và thận Triệu chứnglâm sàng của di căn xa đôi khi có thể nổi bật hơn triệu chứng của u nguyên

phát, gây khó khăn cho chẩn đoán và điều trị.

- Di căn não:

+ Não là vị trí hay gặp di căn nhất của UTPKTBN giai đoạn IV với tỷ lệ25% Những bệnh nhân không điều trị có thời gian sống thêm trung bình dưới

3 tháng

+ Các tổn thương não thường là có triệu chứng, gần một nửa bệnh nhân

di căn não có đau đầu

+ Các triệu chứng về thần kinh như yếu, liệt nửa người rất hay gặp ởkhoảng 40% bệnh nhân

+ Các triệu chứng khác như rối loạn ngôn ngữ, động kinh và những thayđổi về thị giác ít gặp hơn

- Di căn xương:

+ Xâm lấn tủy xương gặp 15 - 30% tại thời điểm chẩn đoán nhưng chỉ có

2 - 6% bệnh nhân có duy nhất tổn thương di căn tủy

+ Di căn xương có thể gặp ở bất cứ vị trí nào nhưng thường gặp là cácxương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài

+ Triệu chứng phổ biến là đau, hạn chế vận động, gãy xương bệnh lý

- Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP gây mệt, sút cân, khóchịu vùng thượng vị, nôn, buồn nôn và vàng da, suy kiệt ở giai đoạn sau Khi

có di căn gan thường tiên lượng xấu

- Tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính:

+ Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán.Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở Quản lý tràn dịch màngphổi chủ yếu dựa vào tình huống lâm sàng, mức độ tràn dịch ít, trung bình

hay nhiều của bệnh nhân.

+ Tràn dịch màng ngoài tim gặp ở 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhânthường khó thở và đặc biệt là khó thở khi nằm Các triệu chứng khác như lo

âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan to khi cóbiểu hiện chèn ép tim Tràn dịch màng ngoài tim có thể là biến chứng muộncủa xạ trị khi một phần đáng kể của tim nằm trong trường chiếu xạ

- Di căn tuyến thượng thận ít gặp, thường gặp ở TBN, triệu chứng nghèonàn, không đặc hiệu

- Di căn đôi khi thấy ở vị trí khác như da, mô mềm, tụy, ruột, buồngtrứng và tuyến giáp Quản lý các vị trí này thường theo triệu chứng

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệunên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh: là phương pháp chẩn đoán quan trọng và hữu

ích giúp chẩn đoán và điều trị UTP

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng

Chụp X quang lồng ngực là xét nghiệm thường quy được sử dụng trongchẩn đoán UTP Chụp đúng quy cách, tư thế với hướng tia X đi từ sau ratrước và tư thế nghiêng với bên phổi có tổn thương sát phim, sẽ cho chúng tabiết hình ảnh, vị trí, tình trạng xâm lấn xung quanh của khối u phổi

Chụp X quang lồng ngực thường quy, đủ tiêu chuẩn có thể phát hiện cácdạng tổn thương khối đơn độc trong nhu mô phổi có kích thước từ 1 cm trở

lên, nếu kèm theo các triệu chứng lâm sàng thì tổn thương có khả năng ác tính

và nguyên phát Tổn thương khối trên 4 cm, hoặc có bờ không đều, tua gaithường có nguy cơ ung thư rất cao và thấy rất rõ trên phim Xquang

Chụp Xquang chẩn đoán UTP có độ nhạy 58,5% đối với UT phế quảnphế nang và 78,6% với các loại UT khác Tổn thương có kích thước nhỏ hơn1,5 cm ở phổi sẽ rất khó chẩn đoán được bằng Xquang đơn thuần

- Chụp CT Scanner: Nhằm đánh giá khối u nguyên phát (T), di căn hạch(N) và tình trạng di căn xa (M) Phân loại này có vai trò quan trong trong xácđịnh khả năng phẫu thuật và tiên lượng

+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưngcũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm

+ Đối với hạch: Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệmới có độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương

cùng lúc Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị đượctổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màngtim, mạch máu lớn và thành ngực

- Chụp SPECT:

+ Là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng đồng vị phát tiagama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánhgiá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT

và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị Trongnhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu 100%, độchính xác trên 90%

+ Cho phép phát hiện sớm tổn thương, đặc biệt phát hiện sớm hơn

X-quang các tổn thương di căn xương từ đó đánh giá giai đoạn, tiên lượng vàđánh giá hiệu quả điều trị.

- Chụp PET - CT: là một phương pháp mới để đánh giá những bệnh nhân

UTPKTBN Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đườngcao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và đượcghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90% Tuynhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: đây là chỉ định xét nghiệm chẩn

đoán hình ảnh thường quy đặc biệt đối với những bệnh nhân ung thư phổi giaiđoạn di căn, bởi có khoảng 20% bệnh nhân UTPKTBN

1.2.2.2 Nội soi phế quản và nội soi lồng ngực:

- Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thốngkhí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sátđược tổn thương qua đó lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học và đánh giákhả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đếnnhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổnthư`ơng ngoại vi

- Nội soi lồng ngực: giúp quan sát tổn thương lồng ngực trong nhữngtrường hợp tràn dịch màng phổi và sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học hoặcsinh thiết hạch để chẩn đoán gián tiếp các khối u phổi

1.2.2.3 Nội soi trung thất và phẫu thuật( PT) mở trung thất: được chỉ định

với tất cả bệnh nhân UTP có hạch trung thất quan sát được trên phim CT giúpchẩn đoán giai đoạn tuy nhiên do nhiều tai biến nên ít được chỉ định

1.2.2.4 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: Sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết kimqua thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính

- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.2.2.5 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp cácmảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thànhphế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp dicăn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán giántiếp

1.2.2.6 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999 [13] gồmcác phân nhóm sau:

Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học.

1 Carcinom tế bào vẩy

Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy

Tuyến dạng đặc có chế nhầy

Carcinom tuyến với các phân nhóm hỗn hợp

Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy,tuyến tế bào nhẫn, tế bào sáng

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA:

+ Trị số ngưỡng của CEA được nhiều tác giả chọn là 5.0 ng/ml Nồng độCEA có liên quan đến giai đoạn và tiến triển của UTP Nồng độ CEA giảmnhanh khi khối u phổi được cắt bỏ

+ Do độ nhậy của CEA trong UTP thấp nên CEA có giá trị trong tiênlượng và theo dõi nhưng ít giá trị

- SCC: Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy, có trị số bình thường từ

0 – 2,5ng/ml Trong UTPKTBN độ nhậy của SCC là 33 - 61%

- CYFRA 21-1: là mảnh vụn của cytokeratin 19 tạo ra trong quá trìnhgiáng hóa của tế bào biểu mô Độ nhậy, độ đặc hiệu của cyfra 21-1 phụ thuộcnhiều vào giá trị ngưỡng Theo một số tác giả độ nhạy trong chẩn đoán UTP

từ 41 - 68% với giá trị ngưỡng 3,3 - 3,6ng/ml

- Các kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, CGH, giải trình tự gen, kỹ thuật

Scorpions hay Pyrosequencing được phát triển và sử dụng giúp chúng ta hiểubiết hơn về đột biến gen trong UTP đặc biệt mở ra những chiến lược mới

trong điều trị ung thư phổi bằng các thuốc điều trị đích như Gefitinib (Iressa),Erlotinib (Tarceva)…

Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa là những xét nghiệm

cơ bản cần thiết trong quá trình điều trị đối với tất cả bệnh nhân UTP

1.3 Chẩn đoán

1.3.1 Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ

- Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng,

CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u

- Kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phếquản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượngđòn… có tế bào, tổ chức ung thư Đây là tiêu chuẩn vàng xác định ung thưphổi và chẩn đoán phân nhóm mô bệnh học

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T x: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong

dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

T 0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T 1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế

quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm

T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm

T 2: U > 3cm nhưng ≤ 7cm nhưng u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm

T 3: khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành

phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối unằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặckhối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay cómột hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T 4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những

thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quảnquặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rảirác ở thùy phổi khác cùng bên

và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấntrực tiếp

N 2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N 3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

T2 T2aT2b IIAIB IIBIIB IIIAIIIA IIIBIIIB

T3

T4

T4 di căn phổicùng bên

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn cơ bản

1.4.1.1 Giai đoạn I, II A , II B (T 1 -2 , N 0-1 )

Nhìn chung ở giai đoạn này đều là điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ u vàlàm sơ đồ hạch trung thất Trong một số trường hợp hạch trung thất được pháthiện khi phẫu thuật (N2) thì khi đó việc đánh giá lại giai đoạn và khả năngphẫu thuật sẽ được xem xét lại để thay đổi điều trị cho thích hợp, điều trị nhưgiai đoạn IIIA

Ở giai đoạn I cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnh nhân.Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật nhưng nếuchức năng phổi tốt bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trị đơn thuầnliều cao

Quan điểm điều trị cho những bệnh nhân giai đoạn IA (T1b, N0) có diệncắt dương tính (R1, R2) có thể là : cắt lại (ưa chuộng hơn cả), hóa xạ trị hoặc

xạ trị đơn thuần Bệnh nhân giai đoạn IA (T1ab, N0) diện cắt âm tính R0 đượctheo dõi là đủ không cần điều trị

Bệnh nhân giai đoạn IB (T2ab, N0) diện cắt âm tính R0 cũng thương đượctheo dõi, hóa chất bổ trợ thường xuyên dùng cho những trường hợp có cácnguy cơ cao như: u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đườngkính u > 4cm, xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx Nếu diện cắt dương tính ởnhững bệnh nhân giai đoạn này IB (T2ab, N0) thì bệnh nhân nên được cắt bỏ lạisau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắt lại thì điều trị bằng hóa - xạ trị đồngthời sau đó là hóa chất

Đối với bệnh nhân giai đoạn IIA, IIB (T1ab – 2ab, N1), bờ âm tính thì nên hóatrị bổ trợ Còn nếu bệnh nhân có những yếu tố không thuận lợi như vét hạchtrung thất không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờthì nên hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp Đối với bệnh nhân T2ab,

N1 bờ dương tính thì có 2 quan điểm 1) là cắt lại và hóa chất bổ trợ 2) là hóa

xạ trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ

1.4.1.2 Giai đoạn II B (T 3 , N 0 ) III A , III B

Đối với giai đoạn lâm sàng IIB (T3N0) và giai đoạn IIIA có những thái độ

xử trí khác nhau, việc đánh giá toàn diện bệnh nhân với sự tham gia của cácchuyên ngành liên quan như phẫu thuật, xạ trị và hóa chất nên được thực hiện.Đối với IIB(T3, N0) và IIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào vị trí

u Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1 (giai đoạn IIB) ở thùy trênsau phẫu thuật nếu bờ âm tính sau đó nên hóa xạ trị xen kẽ Nếu bờ dươngtính thì hóa-xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất Nếubệnh nhân có u thùy trên, không cắt bỏ được (T4 xâm lấn, N0-1), thì nên điềutrị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất, ví dụ như hóa xạ trị đồng thời triệt căn Tỷ

lệ sống thêm sau 5 năm là gần 40% ở những trường hợp u thùy trên mổ đượcsau đó điều trị bằng hóa xạ trị Và tỷ lệ sống thêm sau 2 năm là 50-70% ởnhững trường hợp phẫu thuật được hóa xạ trị tân bổ trợ

Phẫu thuật cắt bỏ là quan điểm ưa thích cho những bệnh nhân có cáckhối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, hoặc là trung thất (T3-4, N0-1) Ngoài

ra cũng có một số quan điểm điều trị khác là như hóa chất hoặc hóa xạ trịđồng thời trước mổ Đối với bệnh nhân giai đoạn IIIA và hạch trung thấtdương tính T1-3, N2 điều trị dựa vào tìm kiếm đánh giá mô bệnh học của hạchtrung thất (bao gồm nội soi trung thất, mở trung thất, chọc hút kim nhỏ dướihướng dẫn cắt lớp vi tính), nội soi phế quản, chụp cộng hưởng từ não,PET/CT, chức năng thông khí phổi, nên được làm nếu trước đó chưa làm.Bệnh nhân có hạch trung thất âm tính cho phẫu thuật Nếu giai đoạn IIIA, T2

N2 được phát hiện trong khi phẫu thuật thì sẽ được xử trí như sau: nếu diện cắt

âm tính R thì hóa trị trước sau đó xạ trị Nếu diện cắt dương tính R1, R2 thì

hóa trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ (R0: không còn tổn thương, R1 còntổn thương vi thể, R2 còn tổn thương đại thể)

Khi xuất hiện di căn phổi thì những bệnh nhân đó thường có những dicăn toàn thân khác phối hợp như vậy, tiên lượng sẽ rất xấu và bệnh nhânkhông thể cho phẫu thuật được Mặc dầu không phổ biển nhưng những bệnhnhân có di căn phổi nhưng không có di căn hệ thống thì tiên lượng tốt hơn vàvẫn có thể cho phẫu thuật được Những bệnh nhân có nhân di căn phổi riêngbiệt ở cùng một thùy hay ở phổi cùng bên có tiềm năng điều trị khỏi bằngphẫu thuật, tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 30% Các di căn trong phổi mới đây

đã được hạ thấp giai đoạn trong phân loại TNM lần thứ 7 năm 2010 Sau khiphẫu thuật thì hóa xạ trị đồng thời sẽ được khuyến cáo cho những trường hợp

bờ dương tính và hóa chất cho những trường hợp bờ âm tính

Đối với T1 không cắt bỏ được N0,1, không có tràn dịch màng phổi thìđiều trị bằng hóa xạ trị đồng thời trước sau đó là hóa chất Ở nhóm bệnh nhângiai đoạn IIIA, N2, điều trị tiểu phẫu thuật bằng hóa trị phác đồ có Cisplatin sẽđưa số bệnh nhân mổ được lên 65-75% và tỷ lệ sống sau 3 năm là 27-28%.Đối với các trường hợp được xác định là N2 trên lâm sàng thường có tiênlượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm chỉ có ở 2% bệnh nhân

1.4.1.3 Giai đoạn tiến xa tại chỗ III B

Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: 1) u cùng hạch trung thất đối bên T1

3N3 và 2) u cùng T4 N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được Nhóm 1 nênđược điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó củng cố thêm bằng hóa chất.Còn nhóm 2 thì điều trị hóa xạ trị đồng thời còn hóa chất củng cố sau đó hiệnvẫn chưa được ủng hộ hoàn toàn

Xạ trị có giá trong giảm nhẹ bệnh ở các bệnh nhân thể trạng yếu Cũngnhư ở giai đoạn IIIA, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỷ lệ chết so vớinhóm điều trị bằng đơn thuần

Bệnh nhân di căn hạch thượng đòn có tỷ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 nămkhi điều trị bằng xạ trị đơn thuần Một điều chắc chắn là hóa trị liệu bổ trợkéo dài được thời gian sống cho bệnh nhân ở giai đoạn này

1.4.1.4 Giai đoạn IV

Tràn dịch màng phổi, màng tim theo phân loại năm 2010 vào giai đoạn

IV, M1a 90 – 95% bệnh nhân có tràn dịch màng phổi ác tính có thể dẫn đếncác biến chứng như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch hoặc nhồimáu phổi, việc điều trị là rất cần thiết

Trường hợp di căn não đơn độc có thể cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trịtoàn não, tỷ lệ sống thêm 5 năm 10-20% trung bình 40 tuần

Di căn tuyến thượng thận chiếm 33%

1.4.2 Điều trị UTPKTBN tái phát và không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu:

Bệnh nhân tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa

có thể điều trị bằng cắt bỏ u tái phát

Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không tốt, hoá trị hoặc xạ trị có

vai trò làm giảm nhẹ triệu chứng

Khi thất bại với bằng điều trị phác đồ Paclitacel - Cisplatin chúng ta cóthể chuyển điều tri bằng các phác đồ khác

Trong thường hợp bệnh chưa lan tràn rộng hoá trị liệu có thể kéo dài thờigian sống thêm cho bệnh nhân

1.4.3 Hướng điều trị mới trong ung thư phổi

Hiện nay với những hiểu biết của con người về bệnh sinh, sinh học ungthư và nhiều đích mới cho điều trị đã được phát hiện Một trong những biệnpháp đó là (Điều trị đích) tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể

yếu tố phát triển biểu bì EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Cónhiều thuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khácnhau Trong đó có Gefitinib và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã được nghiêncứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều

1.4.4 Điều trị hóa chất giai đoạn IV

1.4.4.1 Lịch sử điều trị hóa chất giai đoạn muộn

Từ những năm 1980, việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giaiđoạn muộn bắt đầu được nghiên cứu và áp dụng nhưng những kết quả ban đầucòn rất hạn chế, độc tính đáng kể và lợi ích sống thêm không rõ ràng Trong

số hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thử nghiệm đầu những năm 1980 thìchỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng u trên 15% số bệnh nhân, đó là:Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine và Vinblastine Sau đó,Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%)được đưa thêm vào danh sách này

Các phân tích tổng hợp từ những năm 1990 đã chứng minh được tácdụng kéo dài đáng kể thời gian sống thêm của những phác đồ hóa chất cũ sovới chăm sóc triệu chứng, mặc dù lợi ích này còn khiêm tốn, thời gian sốngthêm toàn bộ chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm Theo một nghiêncứu thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trịtriệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam(SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng chothấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trởthành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết cácphác đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả điều trị trong lâm sàng về

ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng,Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng

kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiếntriển.

Sự xuất hiện của các thuốc được gọi là thế hệ thứ 3 những năm 20 saunhư: Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơntrong điều trị hóa chất cho UTPKTBN giai đoạn muộn Sau những minhchứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn thuần, nhiều tácgiả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới vớiCisplatin hoặc Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồCisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vincaalkaloid Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệđáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu như Wozniak 1998, Gatzemeier 2000 mặc

dù không chứng tỏ được sự khác biệt về thời gian sống thêm giữa phác đồmới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ phối hợp platin với các thuốc thế

hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiệnchất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong điều trị UTPKTBNgiai đoạn tiến triển

1.4.4.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn

Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làmgiảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm sovới nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sốngthêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [6]

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụngtrong việc điều trị UTPKTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine,