ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN tái PHÁT BẰNG PHÁC đồ GDP và GHÉP tế bào gốc tạo máu tự THÂN

NGUYỄN VĂN HƯNGĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TÁI PHÁT BẰNG PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI – 2015...

NGUYỄN VĂN HƯNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TÁI PHÁT BẰNG PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC

TẠO MÁU TỰ THÂN

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

HÀ NỘI – 2015

NGUYỄN VĂN HƯNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TÁI PHÁT BẰNG PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC

TẠO MÁU TỰ THÂN

Chuyên ngành: Huyết Học và Truyền Máu

Mã số: 62720151

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

Người dự kiến hướng dẫn khoa học

1 GS.TS Phạm Quang Vinh

2 TS Nguyễn Tuấn Tùng

BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU

Họ và tên thí sinh: NGUYỄN VĂN HƯNG

Cơ quan công tác: khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai

Chuyên ngành dự tuyển: Huyết học – Truyền máu Mã số: 62720151

1 Lý do lựa chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu:

Từ năm 2010 cho tới nay, tôi được công tác tại khoa Huyết học – Truyền máu,bệnh viện Bạch Mai, nơi có hàng ngàn lượt bệnh nhân bệnh máu khám và điều trịmỗi năm Là bác sỹ trực tiếp điều trị cho những bệnh nhân bệnh máu trong đó có ulympho ác tính không Hodgkin (ULAKH), đây là nhóm bệnh lý thường gặp trongchuyên khoa Huyết học, luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu hay gặp Theo báocáo của tổ chức nghiên cứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở ViệtNam tỷ lệ mắc ULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư.Bệnh có diễn biến phức tạp do tăng sinh ác tính dòng lympho, khởi phát và tiến triểnchủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH còn khởi phát ở ngoài hệthống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn

Những năm gần đây, đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị ULAKHnhờ áp dụng các kỹ thuật như hóa mô miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân

tử đặc biệt là các kháng thể đơn dòng Rituximab là một kháng thể đơn dòng gắnvới CD20 ở tế bào lympho B Sự kết hợp giữa Rituximab với phác đồ CHOP làmthay đổi đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm cho các bệnh nhânULAKH tế bào B

Tuy vậy, đến giai đoạn ULAKH tái phát thì lại rất khó điều trị, tỷ lệ tử vongcao, thời gian sống thêm ngắn Hiện nay, trên thế giới phương pháp điều trị phổ

ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần Hóa trị liệu vẫn là phương pháp điều trịđược ưu tiên lựa chọn hàng đầu để đạt được điều kiện đó Theo hướng dẫn củaNCCN, một số phác đồ đang được sử dụng rộng rãi ở nhiều cơ sở để điều trị chobệnh nhân ULAKH tái phát hiện nay như: DHAP, RICE, MINE….Các phác đồ này

có đặc điểm là tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần thấp, độc tính với

hệ tạo máu cao, khó thu đủ số lượng tế bào gốc cho GTBG

Giemcitabin, có tên quốc tế là: 2’- deoxy - 2’, 2 diflourocitidinemonohydrochride, thuốc này chủ yếu được sử dụng trong chuyên ngành ung thư đểđiều trị cho bệnh nhân ung thư Phổi không phải tế bào nhỏ Trên thế giới, một số tácgiả sử dụng Giemcitabin kết hợp với Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP)điều trị bệnh nhân ULAKH tái phát cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng mộtphần cao, độc tính nhất là độc tính với hệ tạo máu thấp và đã có nhiều hơn các bệnhnhân được GTBG thành công, cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không bệnhcho bệnh nhân Tại khoa Huyết học và Truyền máu, bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi

sử phác đồ GDP và GTBG tự thân điều trị cho bệnh nhân ULAKH tái phát từ năm

2013, bước đầu đạt được những kết quả tích cực

Trên đây là những lý do mà tôi chọn nghiên cứu đề tài này

2 Mục tiêu và mong muốn đạt được khi đăng ký đi học nghiên cứu sinh

Tôi đăng ký đi học nghiên cứu sinh với mong muốn được tiếp tục học tập,nâng cao trình độ chuyên môn Quá trình nghiên cứu khoa học sẽ thúc đẩy tôi cậpnhập thêm nhiều kiến thức, lý luận khoa học và sáng tạo trong công việc Qua khoáluận, tôi sẽ được trang bị thêm nhiều về khả năng làm việc, nghiên cứu một cáchkhoa học và chặt chẽ hơn Những kiến thức được bổ sung sẽ giúp tôi vững vàng và

tự tin hơn trong việc khám và chữa bệnh

3 Lý do lựa chọn cơ sở đào tạo.

Trường Đại học Y Hà Nội có bề dày truyền thống hơn 100 năm, là cơ sở đàotạo về Y tế uy tín và lớn nhất ở Việt Nam Nơi có nhiều Giáo sư, Phó giáo sư, tiến

Nhi TW… Trường Đại học Y Hà Nội cũng là nơi tôi học tập và tốt nghiệp thạc sỹchuyên ngành Huyết học – Truyền máu

4 Những dự định và kế hoạch để đạt được những mục tiêu mong muốn.

Để đạt được mục tiêu đề ra, tôi sẽ luôn cố gắng học tập, cập nhật các kiếnthức của các thầy cô giáo và của các nhà khoa học trong nước và trên thế giới, họchỏi kinh nghiệm từ các bạn bè, đồng nghiệp Tôi sẽ cố gắng thực hiện các kế hoạchnghiên cứu đúng thời hạn và bổ sung những kiến thức mới trong quá trình học tập

5 Kinh nghiệm (về nghiên cứu, về thực tế, hoạt động xã hội và ngoại khóa khác).

Với kinh nghiệm hơn 10 năm công tác trong chuyên ngành Huyết Truyền máu, 5 năm trực tiếp điều trị cho các bệnh nhân bị các bệnh về máu và chủyếu là U lympho Tôi đã có 3 bài báo đăng trong các tạp chí uy tín và 3 đề tài cơ sởđược nhiệm thu Hiện tại, tôi đang tham gia nghiên cứu nhiều đề tài khác về Ulympho, nhằm nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị U lympho Ngoài ra tôicòn tích cực tham gia các hoạt động công đoàn và đoàn thể khác Với mong muốnnâng cao trình độ chuyên môn, phương pháp nghiên cứu khoa học, cập nhật tri thứcmới phục vụ công tác, tôi rất mong muốn được trúng tuyển và là học viên củanghiên cứu sinh khoá 2015-2018

học-6 Dự kiến việc làm và các nghiên cứu tiếp theo sau khi tốt nghiệp.

Sau khi tốt nghiệp, mong muốn lớn nhất của tôi là được tiếp tục làm việc vànghiên cứu tại khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai Tôi sẽ áp dụngcác kiến thức đã học được để điều trị cho bệnh nhân được tốt hơn Tôi sẽ tiếp tụccác nghiên cứu chuyên sâu về chẩn đoán và điều trị các bệnh về máu và các bệnh lýliên quan

Tôi xin đề xuất người hướng dẫn:

1 Giáo sư, Tiến sỹ Phạm Quang Vinh, chuyên ngành Huyết học – Truyền Máu.

Chủ nhiệm bộ môn Huyết học – Truyền máu, trường Đại học y Hà Nội, phóviện trưởng viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, trưởng khoa Huyết học– Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai

2 Tiến sỹ Nguyễn Tuấn Tùng, chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, phụ trách

phòng lâm sàng tầng 3, khoa Huyết học - Truyền máu, bệnh viện Bạch Mai

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh 4

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng ULAKH 5

1.1.6 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH 7

1.1.7 Phân loại mô bệnh học ULAKH 8

1.1.8 Chẩn đoán giai đoạn 12

1.1.9 Yếu tố tiên lượng 13

1.1.10 Điều trị ULAKH 14

1.1.11 Đánh giá đáp ứng điều trị 15

1.1.12 Điều trị ULAKH tái phát 16

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 20

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2.2 Công thức tính cỡ mẫu 21

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 21

2.3.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu 21

2.3.2 Các bước nghiên cứu 22

2.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 30

2.4.1 Cách mô tả kết quả 31

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU 31

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 33

3.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới 33

3.1.2 Đặc điểm về mức độ ác tính 33

3.1.3 Đặc về giai đoạn bệnh 33

3.1.4 Đặc điểm về phân loại tế bào T và B 33

3.1.5 Đặc điểm về các yếu tố tiên lượng bệnh 33

3.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ULAKH BẰNG PHÁC ĐỒ GDP 33 3.2.1 Kết quả điều trị sau 2 đợt điều trị 33

3.2.2 Kết quả điều trị sau 4 đợt điều trị 33

3.2.3 Kết quả điều trị theo loại tế bào T và B 33

3.2.4 Kết quả điều trị theo mức độ ác tính của bệnh 33

3.2.5 Kết quả điều trị theo giai đoạn bệnh 33

3.2.6 Kết quả điều trị theo mức độ tiên lượng 33

3.2.7 Kết quả điều trị theo thời gian tái phát 33

3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 33

3.3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu 33

3.3.2 Kết quả gạn tách tế bào gốc tạo máu 33

3.3.3 Kết quả sau ghép tế bào gốc tạo máu 33

3.3.4 So sánh tỷ lệ ĐƯHT, ĐƯMP trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu 33

3.4 ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ GDP 33

3.4.1 Độc tính trên lâm sàng 33

3.4.2 Độc tính trên huyết học 33

3.4.3 Độc tính trên chức năng Gan, thận 34 3.5 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN.34

3.5.3 Mối liên quan giữa kết quả điều trị với điểm tiên lượng IPI 34

3.5.4 Mối liên quan giữa kết quả điều trị với thể bệnh 34

3.5.5 Mối liên quan giữa kết quả điều trị với loại tế bào T và B 34

3.5.6 Mối liên quan giữa kết quả điều trị với một số yếu tố tiên lượng khác 34

3.6 ĐÁNH GIÁ THỜI GIAN SỐNG THÊM 34

3.6.1 Thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ của nhóm điều trị bằng phác đồ GDP 34

3.6.2 Thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ của nhóm GTBG tự thân 34

3.6.3 So sánh thời gian sống thêm và sống thêm toàn bộ giữa nhóm ghép tế bào gốc tự thân và nhóm chỉ điều trị bằng phác đồ GDP đơn thuần 34

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 35

4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU35 4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP 35

4.3 BÀN LUẬN VỀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ GDP 35

4.4 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU 35

4.5 BÀN LUẬN VỀ THỜI GIAN SỐNG THÊM 35

4.6 BÀN LUẬN VỀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 35

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 36

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH tại một số quốc gia 3

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc ULAKH tại Việt Nam 3

Bảng 1.3 Phân loại ULAKH theo WK 9

Bảng 1.4 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008 10

Bảng 1.5 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 12

Bảng 1.6: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp 13

Bảng 1.7: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao 13

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG 22

Bảng 2.1: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor 24

Bảng 2.2: Phân lọa ULAKH theo WF và WHO 2008 25

Bảng 2.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI 25

Bảng 2.4: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006 27

Bảng 2.5: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 29

Bảng 2.6: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu 30

Bảng 2.7: Đánh giá độc tính trên Gan và Thận 30

Những năm gần đây, nhờ áp dụng các kỹ thuật như hóa mô miễn dịch, ditruyền tế bào và sinh học phân tử giúp phân loại chính xác các dòng tế bào T, B vàcác thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được Đó là phân loại theoWorking Formulation (WF), REAL/WHO và theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO)năm 2008 [8], [9] Một số chuyển đoạn NST đặc trưng như: t(14;18); t(8;14), các tổhợp gen BCl2, BCl6, MYC đã được phát hiện có ý nghĩa lớn trong chẩn đoán, phânloại, điều trị và tiên lượng bệnh [26].

Rituximab là một kháng thể đơn dòng gắn với CD20 ở tế bào lympho B Sựkết hợp giữa Rituximab với phác đồ CHOP làm thay đổi đáng kể tỷ lệ đáp ứng hoàntoàn, thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ULAKH tế bào B [9], [44] Mặc dùvậy, vẫn còn lượng lớn bệnh nhân (BN) không đáp ứng với điều trị hoặc BN táiphát sau khi điều trị đạt lui bệnh Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tửvong cao, thời gian sống thêm ngắn Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quảcao đang là một thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới

Hiện nay, trên thế giới phương pháp điều trị phổ biến và được đánh giá tốt đốivới ULAKH tái phát là ghép tế bào gốc (GTBG) tự thân [7], [35], [42] Điều kiện cầnđạt được để tiến hành GTBG tự thân là bệnh nhân phải đạt đáp ứng hoàn toàn hoặcđáp ứng một phần sau điều trị hóa chất Một số phác đồ điều trị cho BN tái phát hiện

nay như: DHAP, RICE, MINE…có đặc điểm là tỷ lệ đạt ĐƯHT và ĐƯMP thấp, độctính với hệ tạo máu cao, khó thu đủ số lượng tế bào gốc cho GTBG.

Giemcitabin (2’- deoxy - 2’, 2 diflourocitidine monohydrochride), thuốc nàychủ yếu được điều trị cho BN ung thư Phổi Trên thế giới, một số tác giả sử dụngGiemcitabin kết hợp với Cisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) điều trị choULAKH tái phát cho tỷ lệ ĐƯHT, ĐƯMP cao, độc tính với hệ tạo máu thấp [10],[23] Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính không Hodgkin tái phát.

2 Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ GDP và phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tái phát.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH tại một số quốc gia (tính trên 100.000 dân) [1], [5]

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc ULAKH tại Việt Nam (tính trên 100.000 dân) [2], [5]

ULAKH tế bào nhỏ thường gặp ở người già, nguyên bào miễn dịch, Burkittthường gặp ở người trẻ tuổi ULAKH dạng nang hay gặp tuổi trung niên

1.1.3 Nguyên nhân

Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy cơ

mà y văn thế giới đã liệt kê bao gồm [1], [2], [4], [6]:

1.1.3.1 Virus và vi khuẩn

Epstein Barr virus (EBV), Human Immunodeficiency virus (HIV), HumanT– Cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8),Helicobacter pylori, Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borreliaburgdorferi…là các tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH

1.1.3.2 Tác nhân vật lý và hóa học

Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung thư…Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene, Formaldehyde…nhữngngười tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH tăng cao

1.1.3.3 Bệnh lý tự miễn

ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa khớp dạngthấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren

1.1.3.4 Suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải

Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắcULAKH cao hơn BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650 lần

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh

Các nhà khoa học đã chứng minh có ba cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây rabệnh ULAKH, đó là: biến đổi cấu trúc di truyền, nhiễm các virus và suy giảmmiễn dịch

1.1.4.1 Sự biến đổi cấu trúc di truyền

*Sự tái sắp xếp gen

Các tế bào T và B ác tính có sự tái sắp xếp AND để trình diện những thụ thểđặc hiệu kháng nguyên Bằng kỹ thuật PCR có thể phát hiện đột biến khiếm khuyếtgen đó

* Chuyển đoạn nhiễm sắc thể

Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng được tìm thấy ở NST

số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14 hay một trong các genchuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3], [27]

* Sự tạo thành các lymphokin

Các lymphokin được sinh ra từ các tế bào ung thư, có liên hệ với các triệuchứng lâm sàng của bệnh như: IL – 6 được sinh ra từ các lympho nguyên bào miễndịch mạch, dẫn đến hiện tượng tăng tương bào và Gammaglobulin máu; IL -4 đượcsinh ra từ tế bào T trong U lympho Lenner, giải thích sự tăng sinh không kiểm soátcủa mô bào

1.1.4.2 Vi khuẩn, Virus

Ba virus đã được thừa nhận là tác nhân có vai trò trực tiếp trong sự tiến triểncủa ULAKH là: EBV, HHV 8 và HTLV1, trong đó nổi trội nhất đó là EBV

Vi khuẩn Helicobacter pyroli có vai trò đối với ULAKH thể MALT ở dạ dày

1.1.4.3 Suy giảm miễn dịch

Suy giảm miễn dịch và ULAKH có liên quan mật thiết với nhau, cơ chế củahiện tượng này còn chưa được hiểu biết đầy đủ

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng ULAKH [1], [2], [4], [20]

1.1.5.1 Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)

-Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:

+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

+ Sốt cao > 380C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn

+ Ra mồ hôi về đêm mà không tìm được nguyên nhân khác

- Có khoảng 40% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ở nhómdiễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm

- Các triệu chứng khác như: thiếu máu, xuất huyết, chèn ép tĩnh mạch chủtrên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắcruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp lòng ruột,…thường gặp trong nhóm códiễn tiến lâm sàng rất nhanh đặc biệt thể nguyên bào lympho

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thường hay gặp là hạch to gây trèn

ép, điển hình là hạch trung thất to gây trèn ép tĩnh mạch chủ trên (gây phù áokhoác) Hạch ổ bụng to, gây đau, tắc ruột…

- Khi khám hạch cần phải trực tiếp thăm khám tới mọi vị trí hạch bạch huyếttiềm tàng có khả năng liên quan như: vòng Waldeyer, vùng cổ, thượng đòn, nách,bẹn, đùi, Gan, lách, gáy, ống cánh tay, vùng trước tai, kheo chân

* Tổn thương ngoài hạch: có thể là tổn thương nguyên phát hoặc thứ phát do tổ

chức u xâm lấn

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng chậm: tổn thương ngoài hạch nguyên phát ítgặp (< 10%) nhưng tổn thương thứ phát hay gặp như: xâm lấn tủy, gan…rất hiếmthâm nhiễm thần kinh trung ương

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng nhanh: tổn thương ngoài hạch nguyên pháthay gặp hơn (khoảng 20 - 30%)

+ Nhóm có diễn tiến lâm sàng rất nhanh: thâm nhiễm thần kinh trung ương

và tủy xương chiếm ưu thế trong nhóm này

1.1.6 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH

1.1.6.1 Chẩn đoán tế bào học và mô bệnh học

* Chẩn đoán tế bào học (Hạch đồ): giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường

hợp và định hướng các thăm dò tiếp theo, tuy nhiên không cho phép chẩn đoánchính xác các thể mô bệnh học của ULAKH

* Chẩn đoán mô bệnh học: sinh thiết một hạch bạch huyết để chẩn đoán mô bệnh

học Đây là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh,thường lấy trọn hạch Nên sinh thiết những hạch có đặc điểm sau:

- Kích thước: hạch to (> 2 cm), tồn tại trên 4 – 6 tuần, tăng lên về kích thước

- Vị trí giải phẫu: nếu BN có nhiều vùng hạch khác nhau nên chọn vùng

hạch để sinh thiết sao cho có thể tránh được âm tính giả [1], [8], [9]

1.1.6.2 Đánh giá tủy xương

Biểu hiện của ULAKH tại tủy xương vào khoảng 30-50% Cũng có trườnghợp tủy xương là vị trí phù hợp nhất để tiếp cận làm chẩn đoán Các xét nghiệm baogồm: tế bào học tủy xương và mô bệnh học tủy xương

1.1.6.3 Các xét nghiệm cơ bản khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dòng tế bào máu ngoại vi

- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

- LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù khôngđặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh

- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men Transaminase

1.1.6.4 Miễn dịch học và nghiên cứu phân tử

Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện những chuyển đoạn NST như: t(14,18),t(11,14) và những tổ hợp gen đặc trưng như BCL2, BCl6, MYC…có vai trò quantrọng trong tiên lượng bệnh giúp cho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị [3], [26]

1.1.6.5 Chẩn đoán hình ảnh

Các thăm dò về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: chụp X quang, siêu âm,CTscanner, PET- CT, trong đó PET-CT và CT scanner có độ nhạy cao hơn trongđánh giá các tổn thương so với chụp X quang và siêu âm [9], [3], [56], [60]

1.1.7 Phân loại mô bệnh học ULAKH

Trong bốn thập kỷ qua, ra đời nhiều bảng phân loại khác nhau đủ thấy việcphân loại mô bệnh học của ULAKH là khá phức tạp và vẫn sẽ là chủ đề bàn cãitrong tương lai [1], [2], [3], [4], [31], [32]

* Năm 1832, Thomas Hodgkin mô

Sternberg và Dorothy Reed mô tả

độc lập loại TB có hai nhân, sau

này được gọi là TB Reed-Sternberg

giúp chẩn đoán chính xác bệnh

Hodgkin

Hình 1.1: Thomas Hodgkin

* Năm 1908, Sternberg mô tả ca LS là một BN trẻ tuổi có u trung thất tiến triển

nhanh, ông gọi là sarcom Sternberg

* Năm 1942, Gall và Mallory đưa ra một bảng phân loại dựa vào đặc điểm hình thái

học của tế bào [13], [14]

* Năm 1956, bảng phân loại Rappaport ra đời, sau đó năm 1966 Henry Rappaport

đề nghị thêm xếp loại dựa vào loại TB và mức độ biệt hóa [ 1 ], [14]

* Năm 1974, Karl Lennert (Kiel-Đức) công bố bảng phân loại Kiel, cũng năm

1974, Robert Lukes và Robert Collins đã công bố bảng phân loại dựa vào miễndịch học

* Năm 1982, viện ung thư Hoa kỳ đề nghị bảng phân loại thực hành (Working

Formulation) [1], [14]

Bảng 1.3 Phân loại ULAKH theo WK

WF2 Dạng nang, ưu thế TB nhỏ, có khía

WF3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có khía và TB lớn

WF9 Nguyên bào lympho

WF10 Tế bào nhỏ không khía (Burkitt và không Burkitt)

*Năm 1994, nhóm nghiên cứu quốc tế về U lympho đã đề nghị một bảng phân loại

mới REAL (Revised European – American Lymphoma classifition)

*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại theo mới và được cập nhật lại năm 2008

Bảng 1.4 Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

U lympho tiền thân TB B

LXM cấp dòng lympho B/U lympho

nguyên bào lympho B không đặc hiệu

Chuyển đoạn NST t(9;22) (q34;q11.2),

BCR/ABL, NST t(v; 11q 23); tái sắp xếp

MLL, NST t(12;21)(q13;q22);

TEL/AML1 (ETV6 –RUNX -1)

Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)(q31;32)

(IL3 –IGH), NST t(1;19)(q 23; p13.3)

(E2A – PBX1; TCF3/PBX1)

U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho T/U lymphonguyên bào lympho T

U lympho lách/ LXN không xếp loại

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của lách

U lympho dạng lympho – plasmo

Bệnh Waldestrom

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Đa u tủy tương bào

U tương bào đơn độc của xương

U tương bào ngoài xương

U lympho vùng rìa ngoài hạch của

TB NKLXM TB NK diễn tiến nhanhBệnh lý tăng sinh TB lympho T toànthân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho giống với bệnh đậu mùa gâyphổng nước

U lympho/ LXM TB T người lớn

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểumũi

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ởruột

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới da

U lympho dạng sùi nấm (mycosisfungoides)

U lympho TB vỏ nang

U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc hiệu

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên phát

của hệ thần kinh trung ương

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên

phát, kiểu chân

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp với

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm

Herpes virus 8 ở người

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và U lympho Burkitt

U lympho TB B, không thể xếp loại, có

đặc điểm trung gian giữa U lympho TB

B lớn lan tỏa và bệnh Hodgkin cổ điển

Hội chứng SerazyBệnh lý tăng sinh TB lympho T có CD

30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

U lympho TB lớn thoái sản đa nguyênphát

U lympho TB T gamma/delta da nguyênphát

U lympho TB NK gây độc tế bào diễntiến nhanh hướng biểu bì, da nguyênphát

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD 4+,nguyên phát ở Da

U lympho TB T ngoại vi không đặc hiệu

ở da

U lympho TB T nguyên bào miễn dịchmạch

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

1.1.8 Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống xếp giai đoạn Ann - Arbor: ra đời từ tháng 4 năm 1971, tại hội

nghị Ann - Arbor (Michican - Mỹ) Các nhà khoa học đã thống nhất chia u lympho

ác tính thành 4 giai đoạn [16]

Bảng 1.5 Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [32]

I Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc

một cơ quan ngoài hạch

II

Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổnthương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạchlympho vùng của nó, kèm theo hoặc không tổn thương vùng lymphokhác ở một phía của cơ hoành

III

Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, cókèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặckèm theo tổn thương lách

III 1 Tổn thương ở Lách, hạch rốn lách, hạch thân tạng và hạch thân tạng

III 2

Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng, hạch chậu và hạch mạctreo

IV

Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch, kèmtheo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thươngmột cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

Phân nhóm

A Không có triệu chứng toàn thân

B Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao > 38

0Ckhông rõ nguyên nhân Ra mồ hôi về đêm

1.1.9 Yếu tố tiên lượng

1.1.9.1 Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có độ áctính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số vị tríngoài hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1] [9] [51]

Bảng 1.6: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp

Bảng 1.7: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao.

Điểm Yếu tố

1.1.9.2 Một số yếu tố tiên lượng khác

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kếtquả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh [1], [4], [6], [40].

1.1.10.1 Phẫu thuật:

Phẫu thuật được chỉ định trong một số u lympho ở các cơ quan ngoài hạch nhưtuyến giáp, dạ dày v.v , phẫu thuật được áp dụng nhằm loại bỏ khối u nguyên phátnhưng không giúp ngăn chặn u tái phát [20], [27]

số tiên lượng và các bệnh phối hợp

Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hiện nay như: CVP, FC, COP,

CHOP, CHOPE, HYPER CYVAD, ICE, ESHAP, DHAP Trong các phác đồ

điều trị, phác đồ có Anthacyclin thường có hiệu quả cao hơn [1], [2], [9], [13], [27]

1.1.10.5 Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dòng (Rituximab)

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa hóachất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B có CD20(+), làm tăng

tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng như sống thêm toàn bộ.Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển [1], [9], [13]

1.2.10.6 Ghép tế bào gốc tạo máu trong điều trị ULAKH [7], [16], [24], [33], [35]

GTBG không được chỉ định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưng trongmột số trường hợp GTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời gian sống thêm cho

BN Hiện nay, ULAKH là nhóm bệnh lý có chỉ định GTBG tạo máu đứng hàng thứ

2 trong các bệnh ác tính GTBG tạo máu được chỉ định cho những trường hợp sau:ULAKH tái phát, tiến triển (dai dẳng), có nguy cơ tái phát cao, có độ ác tính cao

1.1.11 Đánh giá đáp ứng điều trị

Đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ theo tiêu chuẩn đáp ứng củaInternational Working Group đối với ULAKH năm 2006 [17]

1.1.11.1 Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) - complete remission (CR)

- Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và X quang, các triệu chứng bước đầuliên qua đến bệnh có trước điều trị, các bất thường về XN hóa sinh như: LDH, β2-micoglobulin trở về bình thường

- Tất cả các hạch lympho đều về kích thước bình thường: loại hạch lympho ≤1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu ban đầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm

- Lách và các cơ quan khác lúc đầu to, sau đó phải không sờ thấy trên LS

- Tủy đồ: sinh máu bình thường

- PET – CT: âm tính sau điều trị

1.1.11.2 Đáp ứng một phần (ĐƯMP) - Partial remission (PR)

- Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6 khối

hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạch sau phúc mạc

- Không tăng kích thước hạch, lách hay Gan

- Những nốt thâm nhiễm Gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng số những

đường kính lớn nhất

- Không có tổn thương cơ quan khác

- Tủy xương nghi ngờ

- Không xuất hiện thêm tổn thương mới

- PET – CT: còn dương tính một vài điểm

1.1.11.3 Bệnh ổn định - Stable disease (SD)

- Không đạt được tiêu chuẩn ĐƯHT và ĐƯMP

- Không có tiến triển thêm của bệnh

Sau khi đạt ĐƯHT trên 6 tháng có những biểu hiện sau:

- Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào

- Tăng trở lại ≥ 50% kích thước theo đường kính lớn nhất của bất kỳ hạchnào trước đó (> 1 cm) hay tăng trở lại ≥ 50% tổng của những hạch lấy theo đườngkính lớn nhất

- Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đoán và sau điều trị đạt đápứng hoàn toàn, không còn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn và mặc dùkhông có tổn thương mới cũng được coi là tái phát

1.1.12 Điều trị ULAKH tái phát

Điều trị ULAKH đã đạt những bước tiến lớn nhờ áp dụng khoa học kỹ thuật vàchẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh Nhưng khi tái phát lại rất khó điều trị, tỷ lệ đạtĐƯHT thấp, thời gian tái phát lại nhanh hơn rất nhiều so với lần điều trị ban đầu

Giemcitabin là một thuốc chống ung thư có tên quốc tế là 2’ - deoxy – 2’, 2diflourocitidine monohydrochride, được nghiên cứu thử nghiệm trên lâm sàng từ đầuthập niên 1990, đến năm 1996 được FDA phê duyệt, thuốc này được sử dụng điều trịcho một số ung thư như: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư vú di căn, ungthư buồng trứng, ung thư tụy Giemcitabin có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với một

số loại hóa chất khác Trên thế giới, một số tác giả sử dụng Giemcitabin kết hợp vớiCisplastin và Dexamethazone (phác đồ GDP) điều trị cho ULAKH tái phát hoặc daidẳng và đạt được nhiều kết quả tích cực [10], [20], [40], [57], [58]

Nghiên cứu của Christian Gisselbrecht [19] và nghiên cứu của Crum [20].Đánh giá hiệu quả của DHAP, ICE, GDP ở BN ULAKH tế bào B lớn lan tỏa táiphát và dai dẳng, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể của phác đồ GDP khôngkém hơn so với DHAP và ICE nhưng độc tính là sự khác biệt lớn nhất giữa GDP vàDHAP, ICE

Nghiên cứu của Diego Villa [21], sử dụng phác đồ GDP điều trị cho 141 BNULAKH tái phát và dai dẳng, kết quả 76% có đáp ứng tổng thể (overall response)

và có tới 112 (85%) được GTBG

1.1.12.2 Ghép tế bào gốc tạo máu [7], [11], [12], [16],[33], [35],[42], [46], [50], [54]

*Tổng quan về ghép tế bào gốc tạo máu

Năm 1957, Edonnall Thomas báo cáo trường hợp GTBG đầu tiên

Năm 1978, Appelbaum FR và cộng sự báo cáo trường hợp U lympho ác tính

đầu tiên được GTBG tự thân thành công

Năm 1998, sau 20 năm, trên toàn thế giới đã có 17000 BN được GTBG đồng

loại và có trên 30000 BN được GTBG tự thân

Hiện nay, GTBG được thực hiện ở trên 500 trung tâm của hơn 50 quốc gia.

Ở Việt Nam, nhiều viện, bệnh viện GTBG trong đó có bệnh viện Bạch Mai

* Nguyên lý của ghép tế bào gốc tạo máu

TBG có ở tủy xương với số lượng rất ít, chiếm khoảng 1/104 – 1/106 TB tủyxương Các tế TBG này có khả năng tự nhân lên và biệt hóa thành tất cả các dòng

TB máu trưởng thành TBG tạo máu có khả năng di chuyển từ máu ngoại vi đến tủyxương cư trú Ở tủy xương, TBG tăng sinh và biệt hóa nhờ sự phát tín hiệu của vi

môi trường sinh máu của tủy xương, sau đó biệt hóa thành TBG đa năng rồi biệthóa thành TBG định hướng dòng tủy và dòng lympho

Hiện nay, có hai kỹ thuật GTBG tạo máu được thực hiện đó là GTBG gốc tựthân và đồng loại Trong ULAKH chủ yếu thực hiện kỹ thuật GTBG tự thân

GTBG tạo máu tự thân thực chất là một phương pháp hỗ trợ cho đa hóa trịliệu liều cao, kỹ thuật này được chỉ định khi ULAKH không đáp ứng với các phác

đồ chuẩn hoặc tái phát Việc sử dụng hóa chất liều cao có sự hỗ trợ của GTBG tạomáu cho phép loại trừ tối đa các tế bào ung thư và như vậy sẽ giúp cho tỷ lệ luibệnh, thời gian sống thêm cao hơn và sẽ hạn chế tối đa khả năng tái phát

* Nguồn tế bào gốc tạo máu

Hiện nay, có hai nguồn tế bào gốc để sử dụng cho ghép đó là nguồn TBG từtủy xương và máu ngoại vi

- Nguồn TBG tạo máu từ tủy xương: là tiến hành chọc hút tủy xương nhiềulần ở gai chậu sau trên sau Những biến chứng của phương pháp này thường là nhẹ

và tự hết sau khoảng hai tuần

- Nguồn TBG từ máu ngoại vi: trong điều kiện sinh lý bình thường TBG sinhmáu có CD34+ khu trú chủ yếu trong tủy xương Hiện nay, có rất nhiều phươngpháp để “huy động” các TBG này ra máu ngoại vi như sử dụng các thuốc G-CSF,GM-CSF…phối hợp với các thuốc có bản chất là các cytokin hoặc các phác đồ hóachất có cytokin rồi gạn tách lấy TBG bằng máy chuyên dụng Lượng tế bào CD34+đạt mức cao nhất ở máu ngoại vi vào ngày thứ 4-6 sau khi tiêm G-CSF, đa số cáctrung tâm đều gạn tách TB gốc khi số lượng CD34+ đạt khoảng 10-20 tế bào/ml Sốlượng TBG CD34+ tối thiểu cần đạt 3 x 106/kg cân nặng người bệnh TBG sau khithu gom sẽ được bảo quản ở nhiệt độ - 1960C

Nghiên cứu của nhóm PARMA (1995) BN ULAKH tái phát được điều trị 2đợt bằng phác đồ DHAP, sau đó chia thành 2 nhóm: nhóm 1, tiếp tục điều trị bằngphác đồ DHAP kết hợp với tia xạ, nhóm 2, GTBG tự thân Kết quả, tỷ lệ sống thêmkhông bệnh 5 năm ở nhóm ghép là 46% và nhóm không ghép là 12% (p<0,001)

Nghiên cứu GELA/ GOELAMS, 175 BN ULAKH thể nang tái phát, kết quảthời gian sống thêm toàn bộ 3 năm nhóm GTBG cao hơn so với nhóm không ghép(93% so với 63%), với p = 0.003.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

- Các bệnh nhân được chẩn đoán là ULAKH tái phát điều trị tại khoa Huyếthọc -Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân có độ tuổi: ≥ 16 tuổi

- Chẩn đoán ULAKH tái phát thỏa mãn các điều kiện sau:

*Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH: theo phân loại của WHO 2008 [ 31 ]

*Tiêu chuẩn tái phát: theo tiêu chuẩn đáp ứng của International Working

Group đối với ULAKH năm 2006 [17]

- Được điều trị bằng hóa chất theo phác đồ GDP

- Không mắc các bệnh lý phối hợp khác như: Tim mạch, Gan, Thận …

- Bệnh nhân theo đủ và đúng thời gian liệu trình điều trị

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Mắc các bệnh phối hợp như: Tim mạch, Gan, Thận …

- Bệnh nhân không theo hết liệu trình điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng có theo dõi dọc, tiến cứu kếthợp với hồi cứu