Bước đầu nghiên cứu hội chứng AGEP tại trung tâm dị ứng –MDLS, bệnh viện bạch mai

Ngoài những thể dị ứng thuốc thường gặp trên lâm sàng, các công trìnhnghiên cứu khoa học về: mày đay, viêm da dị ứng tiếp xúc, hội chứng lyell,hội chứng steven-johnson,…cũng đã có một số

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốcnói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và y học thế giới.Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của khoa học kĩ thuật, của nhiềungành công nghiệp, thuốc tân dược và các biệt dược cũng xuất hiện ngày càngnhiều, nhờ đó mà nhiều căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả, gópphần nâng cao chất lượng sống và sức khoẻ của nhân loại

Tuy nhiên, đi liền với tác dụng chính của nó luôn có những tác dụngphụ và tác dụng không mong muốn khi sử dụng Do vậy bất kì một cán bộ y

tế nào một khi dùng thuốc phải hết sức thận trọng Mặc dù vậy, vẫn có nhữngtai biến rất nặng nề xảy ra bất ngờ mà hậu quả chúng ta phải đánh đổi bằng cảtính mạng người bệnh Điều này chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, có cả yếu

tố về phía cán bộ nhân viên y tế, trong công tác chẩn đoán và kê đơn điều trị,

có cả yếu tố về phía bệnh nhân và gia đình, khi chưa tuân thủ đúng đơn thuốc

và liệu trình điều trị

Nhiều công trình nghiên cứu về dị ứng thuốc cho thấy số lượng bệnhnhân dị ứng thuốc có xu hướng càng ngày càng tăng nhanh Biểu hiện lâmsàng của dị ứng thuốc lại rất đa dạng và phong phú, có thể nhẹ, có thể nặngvới những thay đổi biến hóa khôn lường Mỗi thuốc có thể gây ra nhiều biểuhiện lâm sàng khác nhau và một biểu hiện lâm sàng có thể do nhiều loại thuốcgây ra

Ngoài những thể dị ứng thuốc thường gặp trên lâm sàng, các công trìnhnghiên cứu khoa học về: mày đay, viêm da dị ứng tiếp xúc, hội chứng lyell,hội chứng steven-johnson,…cũng đã có một số nghiên cứu về một số hộichứng ít gặp như: HSS, DRESS, hội chứng AGEP…

Hội chứng AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosissyndrome)

là một thể dị ứng hiếm gặp trên lâm sàng, được y văn thế giới mô tả gần đây ỞViệt Nam cũng đã có một số tài liệu cảnh báo sự có mặt của hội chứng AGEPtrong sử dụng thuốc, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu hệ thống nào về hộichứng này, nhằm mục đích để mọi người có cái nhìn tổng quan hơn về hội

chứng AGEP, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài: “Bước đầu nghiên cứu hội chứng AGEP tại Trung tâm Dị ứng – MDLS, Bệnh viện Bạch Mai”

Với 3 mục tiêu sau:

1. Tìm hiểu các đặc điểm về căn nguyên gây ra hội chứng AGEP.

2. Nhận xét các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của hội chứng AGEP.

3. Nhận xét kết quả điều trị hội chứng AGEP.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Dị ứng thuốc

1.1.1 Một số khái niệm

Khái niệm dị ứng: Dị ứng là tình trạng tăng tính phản ứng với mộtkháng nguyên đã gây mẫn cảm (Hay còn gọi là phản ứng dị thường so vớitrạng thái miễn dịch thu được bình thường)

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions -ADR): “Một phảnứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định trước được và xuấthiện ở liều lượng thường dùng cho người” (Theo định nghĩa của tổ chức y tếthế giới năm 2002-WHO)

Khái niệm dị ứng thuốc (Drug allergy): Dị ứng thuốc là phản ứng quámức, bất thường, có hại cho người bệnh khi dùng hoặc tiếp xúc với thuốc (Có

sự kết hợp dị nguyên với kháng thể hoặc với lympho bào mẫn cảm), do đã cógiai đoạn mẫn cảm và gây ra những phản ứng tại chỗ hoặc toàn thân Dị ứngthuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo, với một

số triệu chứng và hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có các biểu hiệnngoài da và rất ngứa, nếu dùng thuốc này hoặc họ hàng với nó thì phản ứng dịứng sẽ xảy ra và có thể tử vong

Phản ứng dị ứng thuốc cấp tính gồm các dạng phản vệ, bệnh huyếtthanh, mày đay, phù quincke…

Phản ứng dị ứng muộn do thuốc, gồm viêm da dị ứng, rối loạn huyếthọc (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu do thuốc), rối loạn chức năng phổi (viêmphổi bạch cầu ái toan, hen phế quản), tiêu hóa (dạ dày, ruột), hệ tim mạch,thận, các bệnh tạo keo và các cơ quan khác…

Xét về tốc độ phát triển và diễn biến Ado.A.D và cộng sự [1] đã chiacác phản ứng dị ứng do thuốc làm 3 nhóm:

- Nhóm thứ nhất (typ I): Các phản ứng cấp tính phát triển trong vòng 1 giờsau khi uống hay tiêm thuốc vào cơ thể Phản ứng kiểu này gồm có sốcphản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, hen phế quản, thiếu máu tan huyếtcấp, giảm bạch cầu hạt, các phản ứng khác

- Nhóm thứ 2 (typ II): Là các phản ứng dị ứng bán cấp phát sinh trong ngàyđầu sau khi sử dụng thuốc Kiểu phản ứng này bao gồm: Chứng mất bạchcầu hạt, giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn…

- Nhóm thứ 3 (typ III): Phản ứng phát triển trong vài ngày hoặc vài tuần saukhi dùng thuốc Đó là những kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng,ban xuất huyết, các quá trình viêm trong khớp và các hạch bạch huyết, ởnội tạng (viêm gan dị ứng, viêm thận)…

1.1.2.2 Theo Gell và Coombs

Dị ứng do thuốc được chia thành 4 typ: typI, typII, typ III, typ IV Trênthực tế lâm sàng các typ này ít khi xảy ra riêng rẽ mà thường kết hợp với nhautạo nên nhiều thể lâm sàng khác nhau Phản ứng dị ứng typ I, typ II, typ IIIthuộc nhóm dị ứng tức thì Còn typ IV chủ yếu xảy ra thông qua phản ứng tếbào lympho T và đại thực bào (dị ứng muộn) [2], [3]

1.1.2.3 Theo Werner J Pichler (2007)

Bảng 1.1: Phân loại của Gell và Coombs đã được sửa đổi dựa trên sự phát hiện ra các vai trò khác nhau của tế bào T và sự tác động qua lại giữa các

Đặc điểm bệnh lý

Triệu chứnglâm sàng

Gắn thuốc nhờ liên kết

Liên kết cộnghóa trị

B/Ig

Type II IgG và FcR Phá hủy tế

bào phụthuộc Fcreceptor

Rối loạn tạomáu

Liên kết cộnghóa trị

B/Ig

Type III IgG và bổ

thể hoặc FcR

Hoạt hóamonocyte

Eczema Liên kết cộng

hóa trịhoặc không

T

Type IVb Th2 (IL4 và

IL5)

Phản ứngviêm doBCAT

Ngoại bansẩn, ngoạiban mủ

Liên kết cộnghóa trịhoặc không

T

diệt tế bàoCD4 hoặcCD8

Ngoại bansẩn, ngoạiban mủ, ngoạiban túi

Liên kết cộnghóa trịhoặc không

T

Type IVd Tế bào T

(IL8)

Hóa hướngđộngBCĐNTT vàhoạt độnggắn thuốc

Ngoại ban mủ Liên kết cộng

hóa trịhoặc không

T

Tóm lại, có rất nhiều cách phân loại dị ứng thuốc, theo danh pháp quốc

tế đã được phê chuẩn lại, dị ứng học chia các phản ứng dị ứng thuốc làm 2loại là qua trung gian IgE và không qua trung gian IgE Tuy nhiên nhiều tácgiả vẫn phân ra các phản ứng quá mẫn tức thì và quá mẫn muộn

Các phản ứng quá mẫn tức thì xảy ra trong khoảng 1 giờ sau lần cuốicùng dùng thuốc và biểu hiện lâm sàng bằng nổi mề đay, phù Quincke, viêmmũi, sốc phản vệ Các phản ứng quá mẫn muộn xảy ra sau nhiều giờ sau lầndùng thuốc cuối cùng, biểu hiện chủ yếu của dạng phản ứng này là ban dạngdát sẩn và phù mạch xuất hiện muộn.

Ngoài ra, các loại thuốc còn có thể gây ra các biểu hiện như hồng bannhiễm sắc cố định, đỏ da toàn thân, hội chứng Lyell, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng DRESS, hội chứng AGEP Các phản ứng dị ứng tức thì

đã được nghiên cứu rộng rãi, trong khi các phản ứng quá mẫn muộn cơ chếcòn nhiều quan điểm chưa thống nhất

1.1.3 Cơ chế dị ứng thuốc [3].

 Type I (loại hình phản vệ, loại hình IgE)

Dị nguyên (phấn hoa, huyết thanh, lông vũ, bụi nhà) và kháng thể lưuđộng IgE gắn vào tế bào Dị nguyên kết hợp kháng thể trên màng tế bào mast,phân huỷ các hạt của tế bào này, giải phóng các chất trung gian hoá học(histamin, serotonin, bradykinin) Các chất trung gian hoá học này, nhất làhistamin làm co thắt mạch ở não (đau đầu, chóng mặt, hôn mê ), co thắt phếquản (gây phù nề niêm mạc phế quản), phù nề ở lớp dưới da, kích thích cáctận cùng thần kinh ở lớp dưới da (ngứa) co thắt và giãn động mạch lớn, làmtụt huyết áp (Hình 1)

 Type II (loại hình gây độc tế bào)

Dị nguyên (hapten), hoặc tế bào gắn trên mặt hồng cầu, bạch cầu.Kháng thể (IgG) lưu động trong huyết thanh người bệnh Sự kết hợp dịnguyên với kháng thể trên bề mặt hồng cầu (bạch cầu), hoạt hóa bổ thể và dẫnđến hiện tượng tiêu tế bào (hồng cầu) (Hình 2)

 Type III (loại hình Arthus, loại hình phức hợp miễn dịch)

Dị nguyên là huyết thanh, hóa chất, thuốc Kháng thể kết tủa (IgM,IgG, IgG3) DN kết hợp với KT kết tủa, với điều kiện thừa DN trong dịch thể,tạo nên phức hợp miễn dịch, làm hoạt hóa bổ thể Các phức hợp này làm tổnthương maomạch, cơ trơn Hiện tượng Arthus là điển hình của loại hình III(hình 3)

Hình 3: Cơ chế loại hình 3

Hình thái lâm sàng: Bệnh huyết thanh, viêm khớp dạng thấp, viêm cầuthận, ban xuất huyết dạng thấp (hội chứng Schoenlein Henoch), bệnh phổi donấm quạt (aspergillus), viêm nút quanh động mạch, lupus ban đỏ hệ thống, xơcứng bì

Các thuốc có thể gây dị ứng: Penicillin và các kháng sinh họ lactam, streptomycin, phenophtalein, isoniazid…

beta- Type IV (miễn dịch qua trung gian tế bào)

Biểu hiện lâm sàng thường từ 24-48 giờ sau khi lympho bào T mẫncảm, kết hợp đặc hiệu với dị nguyên Sự kết hợp đặc hiệu này làm phóngthích các lymphokin, tạo ra phản ứng viêm với sự có mặt của các đại thực bào(hình 4)

Hình 4: Cơ chế loại hình 4

Hình thái lâm sàng: Viêm da, chàm tiếp xúc, dị ứng ánh sáng

Các thuốc có thể gây dị ứng: Penicillin và các kháng sinh họ beta-lactam,nitrofurantoin, bacitracin, phenyltoin, propylenglycol…

Cơ chế hỗn hợp hoặc chưa xác định:

- Hồng ban nút, hồng ban nhiễm sắc cố định

- Viêm gan, viêm thận do thuốc

- Đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hộichứng DRESS, hội chứng AGEP…

1.1.4 Yếu tố liên quan và yếu tố nguy cơ gây dị ứng thuốc

1.1.4.1 Thuốc và cách sử dụng thuốc

Bất kì thuốc nào cũng có thể gây dị ứng Thuốc mang nhóm - NH2 ở vịtrí para như benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea là những thuốc dễgây mẫn cảm vì nhóm - NH2 dễ bị oxy hóa, sản phẩm oxy hóa gắn với nhóm-SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên [5]

Có nhiều đường đưa thuốc vào cơ thể như: Uống, tiêm truyền, xoa, bôi, nhỏmắt, xông mũi, đặt hậu môn đường dùng nào cũng có thế gây phản ứng dịứng Trong đó đường uống là thông dụng nhất, đường tĩnh mạch lại hay gâynên sốc phản vệ [5], [6]

1.1.4.2 Cơ địa, tiền sử

Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, người có cơ địa atopy và tiền sử dịứng (viêm mũi dị ứng, hen, dị ứng thức ăn, hóa chất ) dễ bị dị ứng hơnngười bình thường Ở người có tiền sử dị ứng thuốc cá nhân và gia đình dễ bị

dị ứng thuốc khi dùng thuốc [6]

Người ta cũng thấy có một mối liên quan mạnh mẽ giữa kiểu hình HLA

và sự xuất hiện của hoại tử tế bào biểu mô do allopurinol (HLAB*5801) hay docarbamazepin (HLA*B1502) Nguy cơ thay đổi theo nguồn gốc chủng tộc [7]

1.1.4.3 Tuổi và giới

Giới: Tỉ lệ dị ứng thuốc giữa nam và nữ không có nhiều sự khác biệt [5].Tuổi: Độ tuổi từ 20-40 bị nhiều hơn các lứa tuổi khác Tuổi già và trẻnhỏ ít khi bị dị ứng thuốc, nếu bị thì thường bị các thể bệnh lâm sàng nhẹ [5],[9]

1.1.4.4 Nghề nghiệp, trình độ văn hóa

Nghề nghiệp không ổn định, trình độ văn hóa, hiểu biết kém, sử dụngthuốc không đúng chỉ định, dùng thuốc kéo dài, kết hợp nhiều loại thuốc… lànhững yếu tố nguy cơ bị dị ứng thuốc

Một số nghề nghiệp có tỉ lệ dị ứng thuốc cao hơn những ngành khácnhư nhân viên y tế, các nhân viên bào chế thuốc, các nhân viên bán thuốc…[8], [9]

1.1.5 Chẩn đoán dị ứng thuốc

1.1.5.1 Khai thác tiền sử dị ứng

- Lý do dùng thuốc? Loại thuốc đã hoặc đang dùng nghi gây dị ứng?

- Khoảng thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên sau khi tiếp xúc vớithuốc (phút, giờ, ngày, tuần…)?

- Các biểu hiện dị ứng sau khi tiếp xúc với thuốc: Choáng váng, khó thở, sốt,hắt hơi chảy mũi, rối loạn tiêu hóa, hạ huyết áp, mày đay, phù Quincke, ban

đỏ, sẩn ngứa, phù, viêm loét hốc tự nhiên…?

- Trước đây có dị ứng với thuốc nào không, nếu có thì biểu hiện như thế nào?Những bệnh dị ứng hay gặp trước đây và hiện nay: Sẩn ngứa, mày đay, henphế quản, viêm mũi dị ứng, dị ứng thức ăn, hồng ban các loại ?

- Mối liên quan của bệnh với các yếu tố: Vật lý, hóa học, nghề nghiệp, trạngthái tâm thần, chỗ ở, vật nuôi, cây cối tư trang đồ dùng trong gia đình…?

- Những thói quen có hại: Hút thuốc lá, thuốc lào, uống rượu bia…?

- Ông bà, bố mẹ, anh chị em, con cái có ai mắc bệnh dị ứng hoặc bị dị ứng nhưngười bệnh không? Nếu có thì biểu hiện như thế nào?

1.1.5.2 Triệu chứng lâm sàng

Bảng 1.2: Triệu chứng lâm sàng của dị ứng

Toàn thân Sốc phản vệ, hạ huyết áp, sốt, viêm mạch, sưng hạch

Da Mày đay, phù Quincke, viêm da tiếp xúc, đỏ da toàn thân, hồng

ban nhiễm sắc cố định, hội chứng Stevens - Johnson, hội chứngLyell

Phổi Khó thở, viêm phổi, viêm phế quản

Gan Viêm gan, tổn thương tế bào gan

Tim Viêm cơ tim, tràn dịch màng tim

Thận Viêm cầu thận, hội chứng thận hư

Máu Xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán, giảm bạch cầu

1.1.5.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng thường dùng

Có 2 nhóm xét nghiệm thường làm trên bệnh nhân dị ứng thuốc là:

- Nhóm xét nghiệm hỗ trợ điều trị và theo dõi điều trị, bao gồm:

o Xét nghiệm công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểucầu, tốc độ máu lắng

o Xét nghiệm sinh hoá máu: Chức năng gan (men gan GPT, GOT,bilirubin trực tiếp, gián tiếp, toàn phần), chức năng thận (urê,creatinin), điện giải đồ (Na+, K+, Cl - ) và một số xét nghiệmkhác

o Xét nghiệm phân tích nước tiểu: Tổng phân tích nước tiểu tìmhồng cầu, bạch cầu niệu, trụ niệu, protein niệu…

o Xét nghiệm về đông máu: Prothrombin, fibrinogen

- Nhóm xét nghiệm giúp chẩn đoán dị nguyên, bao gồm:

 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu

 Test gây chuyển dạng lympho bào

 Định lượng IgE toàn phần và đặc hiệu bằng phương phápenzym

1.1.6 Điều trị dị ứng thuốc

1.1.6.1 Điều trị đặc hiệu: Giảm mẫn cảm (Drug desensitization)

Giảm mẫn cảm đặc hiệu (liệu pháp miễn dịch) là phương pháp đưa tácnhân gây dị ứng (dị nguyên) với liều dị nguyên tăng dần vào cơ thể ngườibệnh (bị dị ứng với chính dị nguyên đó mà vẫn phải tiếp xúc với nó trongtương lai) theo đường dưới da hoặc dưới lưỡi cho đến khi đạt được một liềulượng nhất định trong một thời gian vài ngày, vài tuần, vài tháng, mà ở mứcnày các lần tiêm định kỳ suốt năm sẽ ngăn chặn được tình trạng dị ứng bất kỳlúc nào gặp phải dị nguyên đó

Phương pháp này nhằm kích thích cơ thể sản xuất kháng thể bao vây(IgG4) mà ít tạo ra ra IgE, các IgG4 này có ái lực cao với dị nguyên nên nóchiếm giữ các epitop của dị nguyên, làm cho dị nguyên ít có cơ hội kết hợpvới IgE, vì vậy sẽ làm giảm nhẹ hoặc không xuất hiện các triệu chứng dị ứngkhi tiếp xúc lại với dị nguyên

Một số kháng sinh đã giảm mẫn cảm thành công: Penicillin, cephalosporin,sulfonamid, vancomycin, aminoglycosid [6].

1.1.6.2 Điều trị không đặc hiệu

- Ngừng ngay việc tiếp xúc với thuốc (tiêm, uống, bôi, nhỏ mắt, nhỏ mũi, xịtmũi ) nghi gây dị ứng

- Sốc phản vệ: Cấp cứu theo phác đồ của Bộ Y tế (ban hành theo thông tư

08, ngày 4-5-1999)

- Liệu pháp corticoid trong điều trị một số tình trạng dị ứng thuốc nặng: Hộichứng Stevens - Johnson, hội chứng Lyell [4], [6]

- Các biện pháp hỗ trợ: Xử trí suy hô hấp (Oxy liệu pháp, giãn phế quản )

- Uống than hoạt (1g/kg) nếu dị nguyên qua đường tiêu hóa Khánghistamine H1, truyền dịch, hạ sốt giảm đau, lợi tiểu…

1.1.7 Tình hình dị ứng thuốc

Hiện tượng dị ứng được biết từ lâu đời, những biểu hiện của dị ứngthuốc cũng được nói tới từ thời cổ đại, tuy nhiên, phải tới thế kỉ XIX,Diatkopxki I.E (1886) là người đầu tiên thông báo những biểu hiện lâm sàngcủa tình trạng không dung nạp thuốc ở một số người bệnh

Năm 1922, Stevens - Johnson mô tả một trường hợp nặng của hồngban đa dạng với tổn thương nặng ở mắt và các dát xuất huyết trên da màu đỏtía và hoại tử trung tâm, ngày nay được biết đến với tên hội chứng Stevens-Johnson

Năm 1956, Alan Lyell đã mô tả rất chi tiết 4 ca lâm sàng gồm các triệuchứng da niêm mạc, nội tạng rất nặng do dùng thuốc và ông gọi là “Hoại tửthượng bì nhiễm độc ”, nay gọi là hội chứng Lyell

Năm 1958, tổ chức Y tế thế giới (WHO) nghiên cứu tình hình dị ứngpenicillin trên 625.000 BN, cho thấy tỷ lệ tử vong do sốc phản vệ là 1/70.000

Nguyễn Văn Đoàn (19911995) với nghiên cứu dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng MDLS, cho thấy số bệnh nhân đến khám và nhập viện đã tăng gấp 1,5 lần sovới nghiên cứu của Lê Văn Khang 10 năm trước đó (1981-1990), cụ thể đã có

-511 trường hợp dị ứng thuốc với 24 nhóm thuốc, trong đó kháng sinh vẫnchiếm tỷ lệ hàng đầu: 71,2% [5], [13]

Hiện tại, tình hình dị ứng thuốc ngày càng gia tăng, điều đáng lo ngại làcác bệnh nhân nhập viện trong các tình trạng dị ứng thuốc nặng ngày mộtnhiều: Theo Nguyễn Văn Đoàn, trong 5 năm 1991-1995, có 57 trường hợp bịhội chứng Stevens-Johnson và Lyell trong tổng số 511 bệnh nhân dị ứngthuốc [5].Theo Hoàng Thị Tuyết, chỉ trong 2 năm 2000-2002, đã có tới 69bệnh nhân bị hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell nhập viện [14]

Như vậy, chúng ta thấy rằng dị ứng thuốc đã, đang và sẽ luôn là vấn đề

có tính thời sự trong y học, đòi hỏi phải thường xuyên được tìm hiểu, cập nhật

để đưa ra những khuyến cáo, cảnh báo kịp thời cho cộng đồng

1.2 Hội chứng AGEP

1.2.1 Sơ lược

AGEP (Acute generalized exanthematous pustulosis ): Đây là một phátban da hiếm gặp, thường thứ phát sau một phản ứng thuốc (khoảng trên90%) Ngoài ra có thể do nhiễm trùng, đôi khi không rõ nguyên nhân [15]

Biểu hiện lâm sàng khá giống với bệnh vẩy nến dạng mụn mủ Bệnhthường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc, khởi đầu là mệt mỏi, sốt nóng songthường không cao (38-39 ), ban đỏ, ngứa, sau đó xuất hiện rất nhiều và nhanhmụn mủ vô khuẩn toàn thân, đường kính từ 1 đến 4mm trên nền da đỏ, phùnề

Ngoài ra còn các tổn thương khác trên da như sẩn, mụn nước, hồng ban

đa dạng và ít khi có viêm loét niêm mạc

Xét nghiệm công thức máu có bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao(trên 7000/mm3), tăng vừa bạch cầu ái toan.

Tổn thương giải phẫu bệnh nhẹ, tổn thương chủ yếu xảy ra ở phầnnông của thượng bì: nhú bì phù nề, thâm nhiễm nhiều bạch cầu đa nhân trungtính và bạch cầu ái toan [16]

Hầu hết các mụn mủ kéo dài trung bình 9-10 ngày và thường xảy ratrong vòng 2 ngày kể từ khi tiếp xúc với thuốc

Trước khi có khái niệm về AGEP, bệnh cảnh này được xếp nhóm nhưvảy nến mụn mủ của Von Zumbush [17]

Năm 1968, lần đầu tiên Backer and Rayan tách AGEP thành 1 nhóm

có đặc trưng riêng [18] Tuy nhiên chúng thực sự khác biệt như thế nào thìchưa được làm rõ

Cho đến năm 1980, bệnh được mô tả lần đầu tiên tại Pháp, BEYLOTgiới thiệu thuật ngữ Acute Generalized Exanthematous Pustulosis để mô tảcác trường hợp trước đây trong báo cáo của BAKER & RAYAN vào năm

1968 và thiết lập các tiêu chuẩn sau đây để chẩn đoán AGEP [19], [20]

• Tiêu chuẩn lâm sàng: ban mụn mủ cấp tính ở người không có tiền sử trướccủa bệnh vẩy nến, xảy ra sau khi bị nhiễm trùng hoặc sử dụng thuốc, bệnhkhỏi một cách tự nhiên

• Tiêu chí mô học: sự tồn tại của viêm mạch kết hợp với mụn mủ không nang

ở dưới lớp sừng

Năm 1991, ROUJEAU et al Trong một nghiên cứu hồi cứu 63 trường hợpAGEP thu thập từ chín cơ sở y tế Pháp khác nhau, đặc điểm chung là xảy ra saudùng thuốc, điều này giúp phân biệt với vảy nến mụn mủ [21], [22], [23].

Tại Brazil, các trường hợp đầu tiên được mô tả vào năm 1996 bởiCAMPBELL và Furtado, người đã báo cáo trường hợp một nữ bệnh nhânkhởi phát AGEP sau khi điều trị với ampicillin [21]

Tại Việt Nam, năm 2012, lần đầu tiên tác giả Nguyễn Văn Đoàn mô tảhội chứng AGEP trong quyển sách Dị ứng thuốc [24]

Ngày 14/1/2014 trong công văn số 687/QLD-ĐK cục quản lí dược đãyêu cầu thêm cập nhật cảnh báo nguy cơ phản ứng nghiêm trọng ngoài da vào

tờ hướng dẫn sử dụng và tờ thông tin cho bệnh nhân đối với các sản phẩmchứa paracetamol, trong đó có cả hội chứng AGEP

Mặc dù trên thế giới có nhiều báo cáo và nghiên cứu, nhưng cho đếnhiện tại, chúng tôi chưa nhận thấy công trình nghiên cứu hay báo cáo hệ thốngnào về hội chứng AGEP tại Việt Nam

1.2.2 Các yếu tố liên quan

- Tuổi và giới: Tỉ lệ mắc ở nam và nữ là như nhau và có thể gặp ở bất kỳlứa tuổi nào [15]

- Cơ địa, tiền sử dị ứng thuốc: Những cá nhân có tiền sử dị ứng hay tiền

sử gia đình có bệnh dị ứng là điều kiện thuận lợi cho bệnh lý phát sinh

- Yếu tố miễn dịch liên quan: Theo một số nghiên cứu thì bệnh có liênquan với với HLA-B51, HLA-DR11, và HLA-DQ3 [25]

- Các đặc điểm về thuốc:

 Loại thuốc: 90% các trường hợp AGEP là do thuốc gây ra Có nhiềunhóm thuốc có thể gây nên hội chứng AGEP như: [15]

 Đường dùng : chủ yếu đường uống

- Các căn nguyên không phải thuốc:

Virus cũng được nghi ngờ là nguyên nhân kích hoạt hội chứng AGEPbao gồm cả virus coxsackie A9, coxsackievirus B4, cytomegalovirus,enterovirus,Virus Epstein-Barr, virus viêm gan B, và parvovirus B19.Mercury và Mycoplasma pneumoniae cũng được cho rằng là nguyên nhânliên quan trong việc gây ra AGEP [15], [23], [49], [50], [51]

Khi đề cập đến căn nguyên là virus các nhà khoa học cũng đề cập đến sựchuyển đổi huyết thanh của virus và việc khởi phát AGEP, tuy nhiên cănnguyên virus được cho là có liên quan đến dưới 25% các trường hợp theo một

số báo cáo [52]

Trong một số nghiên cứu khác cho thấy tia cực tím, tiếp xúc với kim loạinặng (ví dụ như Thủy ngân) cũng là nguyên nhân gây hội chứng AGEP [23].Động vật chân đốt cắn mà điển hình là nhện được đề cập trong một sốbáo cáo [53]

1.2.3 Sinh lý bệnh

Cơ chế bệnh sinh phức tạp và còn nhiều tranh cãi [17], [54], [55]

Britschegi et al đã đề xuất sự liên quan của bạch cầu lympho T tới cơ chếbệnh sinh của hội chứng AGEP Sự có mặt của thuốc đã kích thích T-CD4 vàT-CD8 hoạt động, sản xuất ra các yếu tố kích thích bạch cầu IL-8, IL-4, IL-5gây thu hút các bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan Ngoài ra còn có cácyếu tố khác như GM-CSF (granulocytemacrophagecolony-stimulating factor),interferon-g, và rantes

Sự có mặt của yếu tố viêm như interferon-g kích thích tế bào sừng sảnxuất ra IL-8 và các yếu tố khác Các tế bào T-CD4+ và T-CD8+ di chuyểnđến các lớp biểu bì gây ra sự phá hủy các tế bào sừng bởi perforin/granzyme

B và khởi động quá trình chết theo chương trình (Fas/FasL-killing) hình thànhnên các nang, đồng thời IL-8 thu hút các bạch cầu trung tính biến dịch trongthành dịch mủ

1.2.4 Biểu hiện lâm sàng - cận lâm sàng

 Biểu hiện lâm sàng:

- Bệnh khởi phát sau dùng thuốc

- Sốt (≥38°C) cùng lúc với:

- Xuất hiện hàng chục đến hàng trăm mụn mủ vô trùng nhỏ bằng đầuđinh ghim (< 5 mm) không nang trên nền da đỏ phù nề.

- Vị trí: thường ở các nếp gấp lớn

- Ngứa và nóng rát thường xuyên có

- Có thế thấy nổi hạch [56]

- Có thể tổn thương các cơ quan: Trong AGEP thường ít thương tổn các

cơ quan, chủ yếu biểu hiện ở gan và thận [15], [23], [57], [58]

 Gan: Tăng nhẹ aminotranferase (AST, ALT)

 Thận: Giảm nhẹ độ thanh thải creatinin, biểu hiện tăng nhẹcreatinin máu

 Có thể kèm theo tổn thương niêm mạc các hốc tự nhiên: thườngnhẹ, chủ yếu gặp ở niêm mạc miệng

 Biểu hiện cận lâm sàng:

o Công thức máu: [23]

 Tăng số lượng bạch cầu, chủ yếu tăng bạch cầu đa nhân trung tính,trên 7G/l (80%)

 Tăng bạch cầu ưa acid nhẹ (30%)

o Hóa sinh máu:

 Men gan tăng nhẹ

 Ure, creatinin máu tăng

o XQ phổi: Thường thấy hình ảnh viêm phổi kẽ

o Sinh thiết da: Có hình ảnh thâm nhiễm bạch câu đa nhân trungtính

o Xét nghiệm virus: Có thể nhiễm cấp hoặc nhiễm mạn, hoặcchuyển đổi huyết thanh

1.2.5 Chẩn đoán

1.2.5.1 Chẩn đoán xác định

Theo Roujeau JC, Bioulac-Sage P, Bourseau, Guillaume JC et al, có 5 tiêuchí để xác định một trường hợp có phải là AGEP hay không: [23]

1 Mụn mủ kích thước nhỏ, không nang trên nền da ban đỏ, phù nề.

2 Mô bệnh học điển hình.

3 Sốt trên 38

4 Bạch cầu đa nhân trung tính trong máu tăng trên 7.10^9.

5 Bệnh diễn biến cấp tính và mụn mủ biến mất trong vòng 15 ngày.

1.2.5.2 Chẩn đoán phân biệt

Một số chẩn đoán phân biệt được đặt ra:

- Chủ yếu chẩn đoán phân biệt với bệnh vảy nến mụn mủ

Về hình thái lâm sàng, nếu chỉ bằng mắt thường thì rất khó có thể phânbiệt được AGEP và vảy nến mụn mủ, các tiêu chuẩn dường như vẫn cònnhiều tranh cãi, tuy nhiên có một số đặc điểm được nêu trong bảng sau:

Bảng 2.1: Đặc điểm phân biệt vảy nến mụn mủ và hội chứng AGEP

Thời gian tồn tại mụn mủ Ngắn Kéo dài

Tiền sử dị ứng thuốc Thường gặp Thường không

- Hội chứng DRESS: Là một dạng quá mẫn với thuốc với thời gian xuấthiện thường sau ngừng thuốc 2 tuần, lâm sàng có sốt, ban đỏ, hiếm khi

có mụn mủ, nổi hạch Cận lâm sàng đặc trưng bởi tăng bạch cầu áitoan, và thường có tăng men gan kèm theo

- Hội chứng steven- Johnson (đặc điểm phân biệt thể hiện ở bảng 2.2)

Bảng 2.2: Đặc điểm lâm sàng phân biệt giữa hội chứng Stevens-Johnson

* Một dấu cộng cho thấy một đặc điểm thường xảy ra, 2 cộng với dấu hiệucho thấy một đặc điểm xảy ra rất thường xuyên, và 3 cộng với dấu hiệu chothấy một đặc điểm luôn luôn xảy ra Một dấu trừ chỉ ra rằng đặc tính làvắng mặt

1.2.6 Điều trị

Trong hầu hết các trường hợp mụn mủ giải quyết một cách tự nhiêntrong vòng 15 ngày sau khi dừng thuốc Việc dừng thuốc được xem là quantrọng nhất, quyết định hiệu quả điều trị, đồng thời kết hợp với corticoid vàthuốc hạ sốt [21] Kết hợp với các biện pháp hỗ trợ khác, hạn chế tác dụngphụ của corticoid: Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (kháng histamine H2, ứcchế bơm proton, bọc niêm mạc dạ dày…), kiểm soát huyết áp và đường máu

Kết hợp thuốc kháng histamine H1, có vai trò hạn chế các phản ứng dịứng qua trung gian hóa học histamine

Sử dụng kháng sinh khi cần thiết, khi nghi ngờ có nhiễm khuẩn, tốt nhất làtheo kháng sinh đồ.

Các điều trị triệu chứng kèm theo: Hạ sốt, thuốc bôi da và niêm mạc,truyền dịch, thuốc nhỏ mắt, thuốc bổ gan…

1.2.7 Tiến triển và tiên lượng

Bệnh tiên lượng tương đối tốt, hầu hết tự khỏi trong vòng 15 ngày saungừng thuốc

Tuy nhiên bệnh cũng có thể trở nên nặng, đe dọa tính mạng nếu như sốtcao, và bội nhiễm da tổn thương gây nhiễm trùng huyết, đặc biệt trên cơ địabệnh nhân tuổi cao hoặc suy nhược

Tỉ lệ tử vong vào khoảng 5% trong 1 số báo cáo [57]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

 Đối tượng:

Bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng AGEP điều trị nội trú tại Trungtâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai từ 01/01/2011 đến 20/04/2015,gồm 2 nhóm:

Nhóm hồi cứu: 11 bệnh nhân đã được chẩn đoán hội chứng AGEP điềutrị tại trung tâm Dị ứng - MDLS bệnh viện Bạch Mai từ 01/01/2011 đến30/09/2014, hồ sơ được lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ - Bệnh viện Bạch Mai

Nhóm tiến cứu: 3 bệnh nhân được chẩn đoán dị ứng hội chứng AGEPđiều trị tại trung tâm Dị ứng - MDLS bệnh viện Bạch Mai từ 01/10/2014 đến20/04/2015

 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

Những trường hợp dị ứng điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnhviện Bạch Mai, được chẩn đoán hội chứng AGEP với các tiêu chuẩn:

- Lâm sàng: Sốt, ban đỏ, mụn mủ vô trùng

- Cận lâm sàng: Thay đổi công thức bạch cầu (tăng số lượng bạchcầu, tăng bạch cầu ái toan)

- Hồ sơ đầy đủ thông tin

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những trường hợp dị ứng thuốc khác (Hội chứng Stevens- Johnson,hội chứng Lyell, hội chứng DRESS…)

- Hồ sơ không đầy đủ thông tin, không theo dõi được quá trình điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu

 Tiến hành: Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu

 Cỡ mẫu: dùng cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện

 Các thông tin cần thu thập:

- Đặc điểm về căn nguyên gây bệnh

- Các đặc điểm về thuốc:

 Tổn thương tim (suy tim, tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp…).

 Tổn thương phổi (đau tức ngực, khó thở, ho đờm…)

 Tổn thương thận (phù, thiểu vô niệu, đái máu, đái mủ…)

 Tổn thương gan (gan to, vàng da, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ )

- Các đặc điểm cận lâm sàng:

 Các chỉ số bạch cầu: Số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu, sốlượng BCĐNTT, số lượng BCAT

 Chỉ số đánh giá thiếu máu: Hemoglobin

 Đánh giá tổn thương tim (điện tâm đồ, tăng men tim )

 Đánh giá tổn thương gan (siêu âm, men gan, bilirubin máu,albumine máu) Mức độ tăng GOT, GPT

 Đánh giá tổn thương phổi trên XQ (viêm phổi kẽ, tràn dịch màngphổi…)

 Đánh giá tổn thương thận : Ure - creatinine máu, nước tiểu,Protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, mức độ tăng creatininmáu

- Về điều trị:

 Các nhóm thuốc thường dùng

 Về điều trị corticoid (đường dùng - liều dùng - thời gian)

 Về thời gian điều trị

 Kết quả điều trị (khỏi, đỡ, nặng về, chuyển khoa khác, tử vong)

2.3 Xử lý số liệu.

Số liệu sau khi được thu thập bằng bệnh án nghiên cứu, được xử lýbằng phần mềm thống kê SPSS 20.0

2.4 Sai số và cách khắc phục sai số.

 Đảm bảo quá trình thu thập thong tin không mắc sai số

 Loại bỏ những bệnh án không đủ điều kiện trong nghiên cứu

2.5 Đạo đức nghiên cứu.

Các thông tin về bệnh nhân được mã hóa, đảm bảo tính bí mật và chỉ dùngcho mục đích nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Các đặc điểm về căn nguyên gây bệnh

3.1.1 Các loại căn nguyên gây bệnh

Bảng 3.1 Đặc điểm căn nguyên của AGEP

Bảng 3.2: Loại thuốc gây hội chứng AGEP

Loại thuốc Số lượng

- Có nhiều căn nguyên có thể gây nên hội chứng AGEP

- Trong đó hay gặp là thuốc, thường gặp là nhóm kháng sinh như:amoxicillin, azithromycin

- Ngoài ra là các thuốc như allopurinol, thuốc huyết áp, thuốc y học dân tộc

- Một trường hợp nhận thấy do côn trùng đốt (kiến ba khoang)

- Có đến 6 trường hợp khởi phát bệnh không rõ nguyên nhân

3.1.2 Đường dùng thuốc

* Nhận xét :

Tất cả các trường hợp ghi nhận đều có đường dùng thuốc là đường uống

3.1.3 Chỉ định dùng thuốc

- Số bệnh nhân tự mua thuốc khá cao, 4/6 BN

- Chỉ có 2/6 BN dùng thuốc theo đơn

- Tuổi mắc bệnh trung bình là 38.5 ± 21.6 tuổi

- Tập trung nhiều nhất ở nhóm tuổi trẻ và trung niên

- Người già trên 70 tuổi có tỉ lệ thấp nhất, chỉ có 1 trường hợp, không

có trường hợp nào gặp ở trẻ em

- Số BN có tiền sử dị ứng khá thấp, 5/14 BN Trong đó có 3 bệnhnhân có tiền sử dị ứng với thuốc, 1 bệnh nhân dị ứng với thời tiết, 1bệnh nhân dị ứng với phẩm màu nhuộm.

- Có 9/14 bệnh nhân chưa phát hiện tiền sử dị ứng

3.2.2 Đặc điểm lâm sàng

3.2.2.1 Thời gian xuất hiện dị ứng thuốc

Bảng 3.5: Thời gian đến khi xuất hiện triệu chứng dị ứng thuốc

Chỉ có 1 trường hợp khởi phát muộn nhất là 10 ngày

3.2.2.2 Các biểu hiện lâm sàng

- Biểu hiện lâm sàng khá nghèo nàn: các triệu chứng thường gặp làsốt, ban đỏ, ngứa, mụn mủ.

- Ban đỏ, ngứa, mụn mủ gặp ở tất cả các bệnh nhân, sốt có 9/14 BN

- Có 1 trường hợp có nổi hạch, không có trường hợp nào tổn thươngniêm mạc

- Chỉ có 1 trường hợp bệnh nhân có triệu chứng khó thở nhẹ kèm nhịp xoangnhanh

- Có 12 bệnh nhân có tăng số lượng bạch cầu, chiếm tới 85.7%

- Có 10 bệnh nhân tăng BCĐNTT chiếm 78.5%

- Tăng bạch cầu ái toan ít gặp, với 4 bệnh nhân chiếm 28.6% Trong

đó chỉ có 3 bệnh nhân tăng BCAT kèm với tăng BCĐNTT chiếm21.4%, có 1 bệnh nhân chỉ tăng BCAT mà không tăng BCĐNTT

- Số lượng BC trung bình 17.8 ± 6.9 G/l Trị số cao nhất là 32.59 G/l

- Số lượng BC tăng ở nhiều mức độ khác nhau Tuy nhiên hay gặptăng ở mức vừa và cao, với 9/14 bệnh nhân (64.3%)

Bảng 3.9 Các mức độ tăng bạch cầu đa nhân trung tính

STT Mức độ tăng Số lượng Giá trị trung bình

3.3.2 Chỉ số hemoglobin

Bảng 3.10 Giá trị hemoglobin

STT Đặc điểm Số lượng Tỉ lệ % Giá trị trung bình

1 Hb ≥ 120 g/l (nữ),

≥ 140 g/l (nam)

129.5 ± 15.2g/l

- Giá trị Hemoglobin trung bình là 129.5 ± 15.2 g/l

- Có 9/14 bệnh nhân thiếu máu ở mức độ nhẹ, chiếm 64.3%, không cóbệnh nhân nào thiếu máu vừa và nặng

3.3.3 Đánh giá tổn thương gan trên CLS

Bảng 3.11 Loại men gan tăng

* Nhận xét :

Có 5/14 bệnh nhân tăng men gan, trong đó có đến 4 bệnh nhân tăng cả GOT

và GPT (28.6%), chỉ có 1 bệnh nhân tăng GOT mà không tăng GPT

3.3.4 Đánh giá tổn thương chức năng thận trên CLS

Bảng 3.14 Các biểu hiện tổn thương chức năng thận trên CLS

1 Creatinin > 106 Umol/l (nam)

- Trong đó cả 3 bệnh nhân đều tăng creatinin, chỉ có 1 bệnh nhân tăngure kèm theo.

Bảng 3.15 Các mức độ tăng creatinin huyết tương

- Tất cả bệnh nhân có tăng creatinin đều tăng ở mức độ nhẹ

- Giá trị tăng creatinin lớn nhất ghi nhận trong nghiên cứu là: 142 umol/l

3.3.5 Đánh giá tổn thương phổi trên CLS

Bảng 3.16 Tổn thương phổi trên XQ

Nhiễm CMV, và HSV là thường gặp hơn cả, với 4 trường hợpnhiễm HSV (2 trường hợp chỉ nhiễm cấp, 1 trường hợp chỉ nhiễmmạn và 1 trường hợp có cả nhiễm cấp và mạn) và 3 trường hợpnhiễm CMV (nhiễm mạn).

- Ít gặp hơn là EBV với 2 trường hợp (1 nhiễm cả cấp lẫn mạn và 1chỉ nhiễm mạn), và HBV với 1 trường hợp nhiễm cấp

- Có nhiều nhóm thuốc được sử dụng để điều trị hội chứng AGEP

- 3 nhóm thuốc luôn được sử dụng là corticoid toàn thân (100%),kháng histamine H1 (100%), thuốc bảo vệ dạ dày (85.7%)