Nghiên cứu một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô dạ dày

Vì tính không đồng nhất và phức tạp trong đặc điểm hình thái của UTBM dạ dày, cho nên có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học đã được đề nghị.. Típ này là các u kém biệt hóa, thường phát

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh ác tính hay gặp Theo dữ liệu GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 925.000 trường hợp mới mắc UTDD (chiếm 6,8% tổng số ), đứng hàng thứ năm sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng, tuyến tiền liệt Trong đó có 723.000 trường hợp tử vong, đứng hàng thứ ba ở cả hai giới Hơn 70% UTDD xuất hiện ở các nước đang phát triển, Việt Nam thuộc khu vực nguy cơ UTDD trung bình cao, với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 21,8/100.000 ở nam và 10,0/100.000 ở nữ [2]

Có nhiều yếu tố nguy cơ UTDD như thói quen ăn uống, các tổn thương tiền ung thư, polyp dạ dày, viêm loét dạ dày mạn tính, vai trò gây bệnh của vi

khuẩn Helicobacter pylori (HP)… [3],[4],[5] Trong đó H.pylori được Tổ

chức Y tế Thế giới (TCYTTG) xếp vào tác nhân gây ung thư nhóm I [4] Hầu hết bệnh nhân UTDD được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, điều trị chủ yếu là chăm sóc giảm nhẹ và hóa trị, với thời gian sống thêm toàn bộ trung bình hiếm khi quá 12 tháng và thời gian sống thêm 5 năm là dưới 7% [6] Mặc dù đã có nhiều phác đồ hóa trị được thử nghiệm trong các nghiên cứu ngẫu nhiên, nhưng chưa có một phác đồ chuẩn nào được chấp nhận và cũng không chắc chắn lựa chọn một phác đồ hóa trị nào [7]

Về mặt giải phẫu bệnh đại thể, trên thế giới có nhiều cách phân loại UTDD tùy theo tác giả và yêu cầu muốn đạt được Phân loại nội soi hoặc phân loại đại thể của UTDD được thành lập bởi Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản, hiện nay đã được chấp nhận trên toàn thế giới và được cộng nhận tại hội nghị quốc tế ở Paris năm 2002 Trong phân loại này UTDD sớm được chia thành 3 típ đại thể [8]

Về mô bệnh học (MBH), vì tính không đồng nhất và phức tạp trong đặc điểm hình thái của UTBM dạ dày, cho nên có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh

học đã được đề nghị Phân loại mô bệnh học chủ yếu được sử dụng cho UTBM

dạ dày là phân loại của Lauren năm 1965 và phân loại của TCYTTG [9]

Ở Việt Nam, việc nhận định các đặc điểm giải phẫu bệnh của UTDD ở các cơ sở chưa hoàn toàn thống nhất, nhất là theo phân loại MBH mới năm

2010 của TCYTTG Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “ Nghiên cứu một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô dạ dày ” được điều

trị tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội nhằm mục tiêu sau :

Mô tả đặc điểm đại thể và vi thể của ung thư biểu mô dạ dày theo phân loại ung thư dạ dày của WHO 2010.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UNG THƯ DẠ DÀY

1.1.1 Tỉ lệ mắc bệnh

Theo dữ liệu GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới, có 925.000 trường hợp mới mắc UTDD, đứng hàng thứ năm sau ung thư phổi, vú, đại trực tràng, tuyến tiền liệt Trong đó có 723.000 trường hợp tử vong, đứng hàng thứ ba ở cả hai giới Hơn 70% UTDD xuất hiện ở các nước đang phát triển, Việt Nam thuộc khu vực nguy cơ UTDD trung bình cao, với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 21,8/100.000 ở nam và 10,0/100.000 ở nữ [2]

1.1.2 Phân bố theo tuổi và giới

Tỉ lệ ung thư dạ dày tăng lên theo tuổi, cao nhất ở lứa tuổi 50-59, tiếp theo là lứa tuổi 60-69 và lứa tuổi 70-79, các lứa tuổi khác ít gặp hơn Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ [10-13]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày

Nhiều nghiên cứu cho thấy nhóm nguy cơ môi trường quan trọng nhất là

chế độ ăn uống, hút thuốc lá và nhiễm H pylori.

Chế độ ăn uống có nhiều nitrate như các loại cá, thịt chế biến sẵn, các loại

thức ăn xông khói, ướp muối, sẽ làm tăng nguy cơ UTDD Ăn ít rau và trái cây cũng làm tăng nguy cơ UTDD [3]

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,53 lần và cao hơn ở nam

giới

H pylori được tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) xếp vào tác nhân gây ung

thư nhóm I [4] Có khá nhiều bằng chứng dịch tễ về mối liên quan giữa nhiễm

H pylori với UTDD, đặc biệt là UTDD không thuộc tâm vị Nhiễm H pylori

làm tăng nguy cơ UTDD không thuộc tâm vị xấp xỉ 6 lần Người ta ước tính

H pylori là nguyên nhân của khoảng 63% các trường hợp UTDD không

thuộc tâm vị trên toàn thế giới [15] Tại Việt Nam, Lê Trung Thọ nhận thấy

H pylori là một trong nhiều nguyên nhân gây viêm dạ dày mạn tính Mức độ hoạt động của viêm dạ dày mạn tính và tỉ lệ nhiễm H pylori có tương quan

thuận với nhau [16]

Nhiễm virus Epstein-Barr (EBV) được cho là liên quan đến một số bệnh

ác tính, đặc biệt là UTBM vùng mũi họng Một nghiên cứu ở Hàn Quốc cho thấy có bằng chứng của virus Epstein-Barr hiện diện trong các tế bào u ở 12/89 (chiếm 13%) bệnh nhân bị ung thư biểu mô dạ dày (UTBMDD) [17] UTDD liên quan đến EBV có đặc điểm bệnh học lâm sàng riêng, chủ yếu ở nam giới, thường ở tâm vị hoặc miệng nối dạ dày, thâm nhiễm lympho bào,

có tiên lượng tốt hơn và hầu hết là típ lan tỏa

Tình trạng kinh tế xã hội thấp nguy cơ bị UTDD không thuộc tâm vị xấp

xỉ gấp 2 lần Ngược lại, UTDD tâm vị liên quan đến tầng lớp có tình trạng kinh tế xã hội cao hơn [21]

Tiền sử có phẫu thuật cắt dạ dày: Nguy cơ bị UTDD tăng lên sau phẫu thuật

cắt dạ dày vì một bệnh lành tính, nguy cơ cao nhất 15-20 năm sau cắt dạ dày và tăng dần theo thời gian Tùy theo loại phẫu thuật, thời gian theo dõi và vị trí địa

lý, nguy cơ tương đối UTDD dao động trong khoảng 1,5-3,0

Nội tiết tố sinh dục: Trên toàn thế giới tỉ lệ mắc UTDD ở nữ giới thấp

hơn nam giới cả ở những vùng nguy cơ cao và những vùng nguy cơ thấp Các

dữ liệu cho rằng các nội tiết tố sinh dục đóng một vai trò bảo vệ nguy cơ UTDD

ở nữ giới [24-25] Nghiên cứu của Freedman cho thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa UTDD với tuổi mãn kinh, tuổi sinh đẻ, số năm sau mãn kinh Tỉ lệ nguy cơ UTDD giảm còn 0,80 mỗi khi độ tuổi mãn kinh của bệnh nhân muộn thêm 5 năm [24]

Yếu tố di truyền được cho là đóng vai trò trong UTDD khi nghiên cứu

các nhóm máu và các yếu tố gây viêm dạ dày mạn tính Trong vòng 10 năm

những người mang nhóm máu A bị UTDD cao hơn những người mang nhóm máu khác là 20% [26]

Polyp dạ dày: Một số loại polyp dạ dày có tiềm năng ác tính Polyp u

tuyến là polyp có nguy cơ tiến triển thành ung thư cao nhất Polyp u tuyến chiếm khoảng 10% polyp dạ dày Khoảng 2% polyp tăng sản tiến triển thành ung thư Các polyp tuyến thân vị thường không diễn biến thành ác tính trừ những người có hội chứng đa polyp gia đình [5]

Loét dạ dày tá tràng: Một nghiên cứu ở Nhật Bản theo dõi 1120 bệnh nhân bị loét dạ dày hoặc loét tá tràng được điều trị diệt H pylori trong thời

gian trung bình 3-4 năm cho thấy UTDD chỉ xuất hiện trên những bệnh nhân

bị loét dạ dày mà không xuất hiện ở những bệnh nhân bị loét tá tràng

Thiếu máu ác tính: Hậu quả của viêm dạ dày teo mạn tính tự miễn do sự

chống lại men hydrogen-potassium ATPase trong các tế bào chính, làm tăng nguy cơ UTBM típ ruột lên 2-6 lần [28] Thiếu máu ác tính cũng được cho là liên quan đến tăng nguy cơ các u carcinoid dạ dày, có thể là do mất tế bào chính làm giảm acid dịch vị trong thời gian dài dẫn đến quá sản tế bào ưa bạc (argyrophilic) để bù trừ [29]

1.2 GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY

1.2.1 Vị trí

UTDD có thể gặp ở bất cứ vị trí nào của dạ dày nhưng hay gặp nhất là vùng hang môn vị (60-70%), sau đó là vùng bờ cong nhỏ (BCN) (18-30%), các vùng khác ít gặp hơn như bờ cong lớn (BCL) khoảng 3%, đáy vị 12%, tâm vị 9,5%, ung thư toàn bộ dạ dày chiếm từ 8-10% [30]

Hiện nay, có khuynh hướng chia UTDD thành 2 loại là ung thư tâm vị và ung thư không thuộc tâm vị vì dịch tễ, bệnh nguyên, mô bệnh học, điều trị và tiên lượng của UTDD từ hai vị trí này khác nhau rất rõ

Ung thư tâm vị là ung thư trong khoảng 1cm trên đến 2cm dưới đường nối thực quản dạ dày UTDD không thuộc tâm vị gồm ung thư ở đáy vị, thân

vị, bờ cong lớn, bờ cong nhỏ, hang vị và môn vị

UTDD không thuộc tâm vị thường gặp hơn ở những khu vực có tỉ lệ mắc UTDD cao, ngược lại ung thư tâm vị thường gặp ở khu vực có tỉ lệ mắc UTDD thấp Tại các nước phát triển, ung thư tâm vị đã tăng đáng kể trong 50 năm qua [33] Tại một số nước Châu Á có điều kiện kinh tế phát triển, tỉ lệ ung thư tâm vị cũng đang tăng Deans ghi nhận tại Singapore ung thư tâm vị tăng từ 6,3% lên 16,2% trong vòng 35 năm [31] Tiên lượng ung thư tâm vị thường xấu hơn UTDD không thuộc tâm vị Thời gian sống thêm trung bình của ung thư tâm vị sau phẫu thuật triệt để là 26 tháng, thấp hơn có ý nghĩa so với 69 tháng trong UTDD không thuộc tâm vị (P < 0,001) [31]

1.2.2 Đặc điểm đại thể của ung thư dạ dày

1.2.2.1 Đặc điểm đại thể của ung thư dạ dày sớm

Ung thư dạ dày sớm được định nghĩa khi khối u còn khu trú ở niêm mạc và dưới niêm mạc, chưa xâm lấn đến lớp cơ, bất chấp có di căn hạch hay không

Phân loại nội soi hoặc phân loại đại thể của UTDD được thành lập bởi Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản, hiện nay đã được chấp nhận trên toàn thế giới và được cộng nhận tại hội nghị quốc tế ở Paris năm 2002 Trong phân loại này UTDD sớm được chia thành 3 típ đại thể [8]:

+ Típ I (típ lồi): U phát triển dạng polyp lớn hơn 3mm, dạng cục hay nhú

nhung mao, gặp khoảng 20%

+ Típ II (típ phẳng): Chia làm 3 nhóm nhỏ:

- Nhóm IIa (phẳng gồ): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng nhỏ

hơi gồ lên nhỏ hơn 3mm, ranh giới rõ chỉ cao hơn một chút so với niêm mạc xung quanh

- Nhóm IIb (phẳng dẹt): mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ hơi

chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc bình thường xung quanh Loại này khó phát hiện trên nội soi trừ một vài thay đổi về màu sắc

- Nhóm IIc (phẳng lõm): mô u hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm mạc xung

quanh, có thể nhầm với sẹo của ổ loét Típ này chiếm khoảng 30-50%

+ Típ III (típ loét): tổn thương loét có độ sâu tương đối rõ, loại này gặp

khoảng 20-40%

Hình 1.1: Phân loại ung thư dạ dày sớm [8]

1.2.2.2 Đặc điểm đại thể của UTDD muộn

UTDD muộn có thể có hình ảnh đại thể khác nhau với các thành phần phát triển khác nhau Để chuẩn hóa các đặc điểm hình thái phổ biến của UTDD muộn, một vài hệ thống phân loại đã được đề nghị Trong đó phân loại đại thể UTDD muộn được sử dụng rộng rãi nhất là phân loại Bormann, chia các UTDD muộn thành bốn típ [9]:

Típ 1 Dạng polyp: Các u dạng polyp có giới hạn rõ

Típ 2 Dạng nấm: Các u dạng nấm kèm thâm nhiễm rõ ở giữa

Típ 3 Loét: Các u loét kèm thâm nhiễm ở bờ loét

Típ 4 Thâm nhiễm: Các u thâm nhiễm lan tỏa

Trong các nghiên cứu lớn, tỉ lệ phần trăm các típ là 7% típ 1; 36% típ 2; 25% típ 3 và 26% típ 4 [9] Típ đại thể phổ biến nhất là típ u dạng nấm (típ 2), thường ở hang vị bờ cong nhỏ Trái lại típ dạng polyp (típ 1) và típ loét (típ 3) lại thường ở bờ cong lớn thân vị

Hình 1.2: Các típ đại thể UTDD theo phân loại của Bormann [9]

1.2.3 Đặc điểm vi thể của ung thư dạ dày

1.2.3.1 Đặc điểm vi thể của ung thư dạ dày sớm

Về mô học, phần lớn UTDD sớm là UTBM tuyến ống, biệt hóa rõ Hầu hết các tổn thương là típ ruột với típ ống (93%) và típ nhú (1%) chiếm ưu thế [9] UTBM nhầy chiếm khoảng 1% các UTDD sớm UTBM tế bào nhẫn và UTBM tuyến kém biệt hóa chiếm 5% và 30% các trường hợp và thường là típ phẳng lõm hoặc típ loét (típ IIc hoặc III) [9] Viêm dạ dày teo nặng kèm dị sản ruột lan tỏa và u tuyến tồn tại trước đó thường gặp trên nền UTBM tuyến

Có khoảng 10% các trường hợp viêm teo niêm mạc dạ dày mạn tính sẽ phát triển thành UTBMDD sau khoảng 15 năm [9]

1.2.3.2 Phân loại vi thể của UTDD muộn

UTBM tuyến chiếm xấp xỉ 95% các u dạ dày ác tính Vì tính không đồng nhất và phức tạp trong đặc điểm hình thái của UTBM dạ dày, cho nên

có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học đã được đề nghị Phân loại mô bệnh học chủ yếu được sử dụng cho UTBM dạ dày là phân loại của Lauren năm

1965 và phân loại của TCYTTG [9]

Phân loại của Lauren

Lauren chia ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTBMTDD) thành hai típ

mô học: típ ruột và típ lan tỏa Mỗi típ có đặc điểm sinh học và dịch tễ học khác nhau [34-36] Đối với các khối u không thể xếp vào típ ruột hay típ lan tỏa thì được xếp vào típ hỗn hợp

và có liên quan chặt chẽ với các yếu tố môi trường (bao gồm nhiễm H pylori, hút thuốc lá và chế độ ăn) [34-36] Nhiễm H pylori gây viêm dạ

dày mạn tính, sau đó gây viêm dạ dày teo, dị sản ruột, loạn sản và cuối

cùng gây UTDD (sơ đồ 1.1) [38].

Sơ đồ 1.1: Cơ chế gây ung thư dạ dày [38]

- Típ lan tỏa

Típ lan tỏa chiếm khoảng 30-40% UTDD và thường gặp ở những người trẻ hơn [36-38] Típ này là các u kém biệt hóa, thường phát triển như những tế bào đơn lẻ hoặc tập trung thành các đám nhỏ, có xu hướng thâm nhiễm vào thành dạ dày hơn.Típ lan tỏa thường không tạo tuyến mà phân tán trong các lớp thành dạ dày thành những tế bào riêng lẻ hay đám tế bào ( Cluster) tạo nên kiểu phát triển “ xâm nhập” Mô đệm xơ hóa nhiều làm thành dạ dày dày

rõ lên Trong typ lan tỏa, có tế bào chế nhầy nhiều đẩy nhân lệch tâm tạo hình ảnh giống chiếc nhẫn nên Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra típ UTBM tế bào

nhẫn Cũng giống như típ ruột, nhiễm H pylori cũng được xem là có liên quan đến UTDD típ lan tỏa (sơ đồ 1.1) [39] Tuy nhiên, các tổn thương tiền ung thư liên quan đến H pylori là đặc trưng hơn cho típ ruột [38] Ngoài ra,

một nhóm UTDD típ lan tỏa liên quan đến đột biến trong gen ức chế u

CDH1(gen mã hóa cho E-cadHERin), một phân tử tác động giữa các tế bào

[40] E-cadHERin điều hòa sự tăng sinh của tế bào, đặc biệt là thông qua các

phản ứng của nó với β-catenin Một số đột biến và mất gen CDH1 đã được

xác định trong một số UTDD típ lan tỏa, nhưng không gặp trong UTDD típ ruột [38], [40-41] Nhiễm EBV làm tăng nguy cơ UTDD, gặp trong 7-20%

UTDD và thường hiện diện trong típ lan tỏa hơn Típ lan tỏa thường có tiên lượng xấu hơn típ ruột Trong khi tỉ lệ mắc UTDD típ ruột ở các nước phương Tây đã giảm trong một vài thập kỷ qua, nhưng tỉ lệ mắc UTDD típ lan tỏa vẫn không thay đổi [37-42]

-Típ hỗn hợp

Gồm các khối u không thể phân loại hoặc có đặc điểm của cả hai típ ruột

và lan tỏa được xếp vào típ “hỗn hợp”

Phân loại UTDD của Lauren được các nhà dịch tễ học chấp nhận do : típ ruột thường gặp ở hang vị luôn kết hợp với dị sản ruột và biểu hiện liên quan tới môi trường Típ lan tỏa tương đối phổ biến ở người trẻ, gặp nhiều ở thân vị hơn, không kết hợp với dị sản ruột và có thể liên quan tới yếu tố di truyền Hệ thống phân loại này có ích trong phẫu thuật và đánh giá tiên lượng bênh : Cắt

dạ dày bán phần đối với típ ruột ( biệt hóa rõ và vừa ), trái lại, cần cắt dạ dày toàn bộ đối với típ lan tỏa ( UTBM tế bào nhẫn )

Phân loại UTBMDD của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) năm 2010 [43]

Mặc dù phân loại của Lauren và các phân loại khác đưa ra một phân loại đơn giản các típ UTBM dạ dày thường gặp và sự hiểu biết tốt hơn về sinh học và tập tính trong các nghiên cứu dịch tễ lớn, nhưng chúng ít hữu ích khi

áp dụng cho các típ mô học khác nhau của UTBM dạ dày trong việc tiên lượng diễn biến lâm sàng TCYTTG đã đề nghị một phân loại để đề cập sự cần thiết này dựa trên các đặc điểm mô bệnh học (MBH) kinh điển và mức độ biệt hóa của UTBM dạ dày [43] UTBM tuyến dạ dày được xếp mức độ như các tân sản tuyến khác dựa trên mức độ biệt hóa tuyến thành típ biệt hóa cao, vừa, kém Độ biệt hóa của u được áp dụng chủ yếu cho UTBM tuyến ống và tuyến nhú (không áp dụng cho các típ khác) UTBM biệt hóa cao bao gồm các tuyến có hình dạng rõ ràng, đôi khi giống như biểu mô dị sản ruột UTBM biệt hóa kém bao gồm các tuyến không đều rõ, khó nhận ra cấu trúc tuyến

UTBM tuyến biệt hóa vừa có hình thái trung gian giữa biệt hóa cao và biệt hóa kém UTBM tuyến cũng có thể chia thành độ thấp (biệt hóa cao và vừa)

và độ cao (biệt hóa kém) [43] Mức độ biệt hóa được xem như là một yếu tố tiên lượng quan trọng, có liên quan chặt chẽ đến mức độ xâm nhập sâu của u

và nguy cơ di căn hạch lympho

Bảng phân loại mô bệnh học UTDD của TCYTTG được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1977 và gần đây là năm 2000 [44]

Bảng 1.1 Phân loại mô bệnh học UTBM dạ dày của WHO 2000 [44].

Típ mô học Mã số bệnh

Tân sản nội biểu mô- u tuyến 8140/0

Ung thư biểu mô tuyến 8140/3

Típ ruột 8140/3

Típ lan tỏa 8144/3

Ung thư biểu mô tuyến nhú 8260/3

Ung thư biểu mô tuyến ống nhỏ 8211/3

Ung thư biểu mô tuyến nhầy 8480/3

Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3

Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3

Ung thư biểu mô tế bào vảy 8070/3

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8041/3

Ung thư biểu mô không biệt hóa 8020/3

Các loại khác

Carcinoid ( u nội tiết biệt hóa cao ) 8240/3

Trải qua bốn lần tái bản thì bảng phân loại năm 2010 là bảng phân loại mới nhất Trong bảng phân loại mới này TCYTTG chia UTBM dạ dày thành bốn típ chính bao gồm: UTBM tuyến ống, nhú, nhầy, kém kết dính (bao gồm

cả UTBM tế bào nhẫn) và các típ hiếm gặp khác Trong phân loại mới này TCYTTG thay thế típ UTBM tế bào nhẫn bằng típ UTBM kém kết dính Típ

UTBM kém kết dính bao gồm các tế bào u có hình thái tế bào nhẫn và các tế bào u không có hình thái tế bào nhẫn, đó là các tế bào dạng mô bào, dạng lympho bào, sắp xếp rời rạc Với phân loại cũ sẽ khó xếp loại tế bào u này vào típ UTBM tế bào nhẫn hay là xếp vào típ UTBM biệt hóa kém Vì vậy với việc thay thế này sẽ giúp các nhà giải phẫu bệnh dễ dàng áp dụng trong thực hành lâm sàng, dịch tễ học và dễ áp dụng đối với mọi cơ sở giải phẫu bệnh, thuận tiện cho việc trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau.

Bảng 1.2: Phân loại UTBMDD của TCYTTG năm 2010 [43]

UTBM tuyến vảy

UTBM kèm mô đệm dạng lympho (UTBM tủy)

UTBM dạng gan

UTBM TB vảy

UTBM không biệt hóa

UTBM thần kinh nội tiết

 UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn

 UTBM thần kinh nội tiết tế bào nhỏ

Hỗn hợp UTBM tuyến thần kinh nội tiết

8140/38260/38211/38480/3

8490/38255/38560/38512/38576/38070/38020/38246/38013/38041/38244/3

UTBM tuyến ống là típ mô học hay gặp nhất của UTDD sớm Típ này

có xu hướng tạo thành khối dạng polyp hoặc dạng nấm Trên mô bệnh học là các ống có kích thước khác nhau, giãn rộng không đều, đơn thuần hoặc chia nhánh Lòng tuyến thường chứa chất nhầy và các tế bào viêm hoại tử Tế bào

u sắp xếp tạo hình tuyến ống là chính, có thể có hình trụ, hình vuông hoặc hình dẹt Quanh các tuyến ung thư thường có tổ chức liên kết bao bọc Tuyến

có kích thước khác nhau, lòng tuyến có thể giãn rộng thành nang Mức độ không điển hình của nhân thay đổi từ độ thấp cho đến độ cao

UTBM tuyến nhú là một biến thể mô học hay gặp khác trong

UTBMDD sớm Típ này thường gặp ở những người già hơn, thường di căn gan và hạch lympho Trong các khối u thể nhú, có những nếp gấp trong nhú

và tuyến nổi bật với các tế bào UTBM hình lập phương đến hình trụ cao lát trong những dải tổ chức kẽ hẹp, tạo thành hình ảnh cành cây Về mô học, được đặc trưng bởi các cấu trúc dạng ngón tay với lõi xơ-mạch ở giữa, các nhú này có thể mảnh và phủ bởi một lớp tế bào biểu mô hình trụ hoặc vuông, nhân ở cực đáy và thường tiết chất nhầy thành những giọt nhỏ

UTBM tuyến nhầy chiếm khoảng 10% UTBMDD Típ này được đặc

trưng bởi các bể nhầy ở ngoại bào, chiếm ít nhất 50% thể tích u, có thể nhìn thấy bằng mắt thường Các tuyến thường giãn thành nang trong lòng chứa dịch nhầy và có thể phá vỡ tràn vào tổ chức kẽ tạo thành bể chất nhầy Các tế bào u có thể tạo thành cấu trúc tuyến hoặc các đám tế bào không đều, kèm rải rác các tế bào nhẫn như đang bơi trong các bể nhầy

UTBM tế bào nhẫn và các UTBM kém kết dính khác thường bao

gồm một hỗn hợp các tế bào nhẫn và không phải các tế bào nhẫn UTBM tế bào nhẫn là UTBM tuyến có các thành phần tế bào nhẫn nổi trội, chứa chất nhày nội bào ( ít nhất 50% thể tích u) Tế bào u này dường như xuất phát từ các khe không bị dị sản hoặc các tế bào vùng cổ tuyến chế nhầy tăng sinh

thành các tế bào đơn lẻ hoặc thành cụm nhỏ Loại chất nhầy và lượng chất nhầy nội bào đa dạng, có thể gặp 4 loại tế bào u :

+ Tế bào nhẫn chứa chất nhầy acid

+ Tế bào nhẫn chứa các hạt chế tiết, chứa chất nhầy acid hoặc trung tính.+ Tế bào nhẫn với các hạt ưa acid, chứa chất nhầy trung tính

+ Tế bào không có chất nhầy, phổ biến ở lớp sâu nhất của thành dạ dày Các tế bào u không phải tế bào nhẫn kết dính kém là những tế bào có hình thái gợi mô bào, lympho bào và tương bào Những tế bào u này có thể tạo thành các cấu trúc ống nhỏ không đều, thường kèm theo thành dạ dày xơ cứng rõ

và bị loét trên bề mặt Khi u xuất phát ở vùng hang môn vị và xâm lấn thanh mạc tương ứng, UTBM có thể đã xâm nhập mạch bạch huyết và di căn hạch lympho

Ngoài 4 típ mô học chính ở trên Trong phân loại của WHO 2010 còn

có các típ mô học hiếm gặp khác Các típ hiếm gặp chiếm xấp xỉ 5% UTBM

dạ dày Sự thừa nhận các típ này là quan trọng bởi vì không chỉ tương quan của chúng với các đặc điểm lâm sàng và tiên lượng riêng mà còn chẩn đoán phân biệt với các ung thư khác di căn tới dạ dày và mỗi típ lại có phương pháp điều trị khác nhau, đặc biệt là trong kỷ nguyên điều trị đích UTBM dạng lympho-biểu mô dạ dày và UTBM tế bào thành hoặc tế bào ưa toan được cho là có nguy cơ di căn hạch lympho thấp và có tiên lượng tốt Tuy nhiên, các típ khác như UTBM dạng gan, UTBM tế bào nhỏ hoặc thần kinh nội tiết, UTBM vảy và tuyến vảy, UTBM dạng UTBM màng đệm, UTBM dạng sarcoma và UTBM vi nhú được cho là có tiên lượng kém hơn và có nguy cơ di căn cao hơn đến hạch lympho và các cơ quan khác

UTBMDD có mô đệm giàu lympho bào (UTBM tủy) là một trong

các típ hiếm gặp Thường ở đoạn gần của dạ dày hơn và ít xâm lấn hơn Về

mô học, típ này được đặc trưng bởi bờ tiến triển có danh giới rõ bao gồm các

ổ hoặc các mảng tế bào u hình đa diện kèm với mô đệm thâm nhiễm nhiều

lympho bào Nhiều nghiên cứu cho rằng có trên 80% UTBMDD mô đệm giàu lympho là có dương tính với EBV EBV chỉ được xác định ở những tế bào loạn sản và ác tính nhưng không xác định được ở những tế bào biểu mô lành tính [47] Dấu hiệu đó làm tăng hy vọng cho điều trị nhắm trúng đích tế bào u, đặc biệt sau các nghiên cứu cho rằng Bortezomib (một chất ức chế protein) có thể làm giảm EBV kinase bằng cách hoạt hóa protein tiêu hủy EBV hiện diện trong các tế bào u bị nhiễm, từ đó làm các tế bào u bị nhiễm EBV dễ bị tiêu diệt bởi các tác nhân khác [48] Một nhóm các UTBMDD có mô đệm giàu lympho bào khác là các UTBM có sự không ổn định cao của vi vệ tinh (microsatellite), gây ra bởi sự thay đổi DNA sửa chữa không khớp, thường là hMLH1 hoặc hMSH2, hiếm khi là hMSH6 [49] Số lượng các tế bào lympho thâm nhiễm u, trong khi cao hơn có ý nghĩa ở những ung thư không có sự không ổn định cao của vi vệ tinh (microsatellite), nhưng lại thấp hơn trong UTBM có EBV dương tính [49] Nhóm UTBM này thường là típ ruột trong phân loại của Lauren và thường gặp ở những người già hơn, có giai đoạn pTNM thấp hơn và có nguy cơ di căn hạch lympho thấp.

UTBM tuyến dạng gan được mô tả lần đầu tiên như là một típ UTBM

dạ dày tiết AFP vào năm 1985 bởi Ishikura và cộng sự Ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) dạng gan chiếm khoảng 0,38-0,73% các trường hợp UTDD

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 64,5 tuổi (từ 49-78) UTBMT dạng gan được đặc trưng bởi hình ảnh mô học biệt hóa dạng gan và tạo ra các protein đặc hiệu của gan bao gồm AFP được xác định trên hóa mô miễn dịch (HMMD) Tuy nhiên, không phải tất cả các UTBMT dạng gan đều tiết protein đặc hiệu của gan Xấp xỉ khoảng 54% UTBMT dạng gan có bộc lộ AFP trên HMMD và 63% bệnh nhân UTBMT dạng gan có mức AFP huyết thanh cao Ngoài ra, có một số típ UTBM khác như UTBMT ống/nhú, UTBM tủy kém biệt hóa và UTBMT nguyên bào ruột, cũng có thể tiết AFP Về vi thể, biến

thể này chứa các vùng biệt hóa dạng gan cho thấy cấu trúc giống mô gan như dạng mảng hoặc bè với các mạch máu giống như xoang mạch và các cấu trúc giống như vi quản mật U này bao gồm các tế bào hình lập phương hoặc hình

đa diện với nhân nằm ở giữa và bào tương rộng ưa toan Tuy nhiên, chưa có

sự đồng thuận trong việc tỉ lệ thành phần biệt hóa tế bào gan là bao nhiêu để xác định là típ UTBMT dạng gan Tỉ lệ thành phần dạng gan thay đổi từ 10-90% trong các báo cáo các trường hợp UTBMT dạng gan [9]

UTBM tế bào vảy và tuyến vảy nguyên phát ở dạ dày là một típ rất

hiếm gặp chiếm khoảng 0.04-0.9% UTDD Độ tuổi trung bình là 64 tuổi

(17-89 tuổi) và nam giới gấp 5 lần nữ giới [9] Straus và cộng sự đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán cho UTBM tuyến vảy của dạ dày là thành phần vảy nên chiếm trên 25% thể tích u [9]

UTBM vi nhú của dạ dày là một biến thể mô học mới được công

nhận, được đặc trưng bởi các đám có cấu trúc nhú với các tế bào u mà không

có trục xơ mạch Các đặc điểm vi nhú thường gặp ở bờ tiến triển sâu của u, được bao quanh bởi một khoảng trống dễ nhầm là do giả tạo (artifact) UTBM

vi nhú của dạ dày và các cơ quan khác có xu hướng hình thành huyết khối u trong lòng bạch huyết và di căn tới hạch lympho Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ của UTBMDD vi nhú, không giống như ở các cơ quan khác, gần như không khác biệt với ung thư biểu mô tuyến dạ dày (UTBMTDD) thông thường, mặc dù kết quả lấy được từ một số lượng nhỏ bệnh nhân trong nghiên cứu đó (11 bệnh nhân) [50] Vì có một tỉ lệ cao xâm nhập mạch bạch huyết và di căn hạch (lên tới 82%) [50-51], cho nên các phương pháp điều trị bảo tồn như sinh thiết qua nội soi không được áp dụng cho UTBMDD có các thành phần vi nhú xâm nhập

1.2.4 Giai đoạn ung thư dạ dày

Hiện nay trên thế giới có hai hệ thống đánh giá giai đoạn UTDD: hệ thống của Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư (AJCC) và hệ thống của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản Trong đó hệ thống AJCC 2010 là phân loại mới nhất và được sử dụng rộng rãi nhất

Hệ thống AJCC dựa trên sự đánh giá mức độ xâm lấn của khối u (Tumor), tình trạng di căn hạch vùng (Node), di căn xa (Metastasis) và gọi là

hệ thống đánh giá TNM (bảng 1.2) [52] Giai đoạn T dựa vào mức độ xâm lấn sâu của khối u chứ không phải dựa vào kích thước khối u (sơ đồ 1.2) Giai

đoạn hạch bạch huyết dựa trên số hạch lympho di căn chứ không phải là cự ly gần của các hạch bạch huyết đối với khối u nguyên phát (giống như trong phân loại TNM của AJCC/UICC sử dụng trước đó năm 1997)

Bảng 1.3: Hệ thống đánh giá TNM của AJCC 2010 [52]

U nguyên phát (T):

TX Không đánh giá được u nguyên phát

T0 Không có u nguyên phát

Tis UTBM tại chỗ

T1 U xâm nhập lớp đệm, cơ niêm, hoặc dưới niêm mạc

T1a U xâm nhập lớp đệm hoặc lớp cơ niêm

T1b U xâm nhập lớp dưới niêm mạc

T2 U xâm nhập tới lớp cơ

T3 U xâm nhập mô liên kết dưới thanh mạc mà không xâm

nhập phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc gần kềT4 U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc gần kềT4a U xâm nhập thanh mạc (phúc mạc tạng)

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ biểu diễn giai đoạn khối u (Tumor) [52]

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ UTDD :

Trên thế giới và tại Việt Nam, có rất nhiều nghiên cứu về đặc điểm giải phẫu bệnh của UTDD với các kết quả khá tương đồng

-Về đặc điểm đại thể:

Bảng 1.4 Vị trí u trong UTDD giữa các nghiên cứu

Tác giả Địa điểm NC UT tâm vị (%) UT không phải

tâm vị (%)

Theo phân loại Bormman, nghiên cứu của Lê Viết Nho [11], Phạm Minh Anh [10], Nguyễn Ngọc Hùng [55], Nguyễn Văn Thành [56], với dạng loét chiếm tỷ lệ cao nhất, tiếp theo là dạng nấm Aizawa (2013) nghiên cứu trên 1006 mẫu UTDD thấy típ 2 (típ nấm) và típ 3 (típ loét) chiếm tỷ lệ cao hơn các típ khác [57]

-Về đặc điểm các typ mô bệnh học theo phân loại của TCYTTG 2010 : Nghiên cứu của một số tác giả trong và ngoài nước đều cho kết quả khá tương đồng với ung thư biểu mô tuyến típ ống chiếm tỷ lệ cao nhất Tại Việt Nam, theo Trương Thị Hoàng Lan (2013), típ ung thư biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất (53,5%), sau đó là típ UTBM tế bào nhẫn (24,4%), UTBM nhầy và UTBM không biệt hóa chiếm tỷ lệ thấp (11,6% và 10,5%) [12] Phạm Minh Anh (2013) nghiên cứu mô bệnh học trên 81 mẫu UTBM

dạ dày cũng nhận thấy típ ống nhỏ chiếm tỷ lệ cao nhất (66,7%), tiếp theo

là típ nhầy (14,8%), típ tế bào nhẫn (12,4%) và thấp nhất là típ tuyến vảy (1,2%) [10]

Kataoka và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 213 bệnh nhân UTDD cũng xác định típ ống là típ mô học hay gặp nhất, chiếm 43,2%, típ kém kết dính thấp hơn ít, chiếm 41,3%, các típ khác chiếm tỷ lệ thấp hơn [58] Aizawa (2014) nghiên cứu UTDD với cỡ mẫu khá lớn (n = 1006) cũng cho kết quả tương tự với UTBM tuyến ống chiếm tỷ lệ cao nhất (46,9%), tiếp theo là típ kém biệt hóa (35%), típ tế bào nhẫn (13,6%) và thấp nhất là típ hỗn hợp UTBM tuyến ống-thần kinh nội tiết (0,1%) [57] Park (2015) ghi nhận UTBM típ ống chiếm tỷ lệ cao nhất (60,9%), tiếp theo là típ kém kết dính (37,6%), típ nhú (2,1%) và thấp nhất là típ nhầy (0,4%) [59]

Như vậy, có thể thấy kết quả các nghiên cứu gần tương đương nhau giữa các tác giả trong nước và ngoài nước về đặc điểm đại thể và các típ mô bệnh học theo phân loại của TCYTTG 2010

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

51 bệnh nhân UTDD được điều trị phẫu thuật cắt dạ dày tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, có kết quả giải phẫu bệnh sau mổ là ung thư biểu mô dạ dày, từ ngày 1/12/2015 đến ngày 31/3/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

- Có chẩn đoán GPB sau mổ là UTBM dạ dày

- Mẫu tiêu bản và bệnh phẩm có đủ tiêu chuẩn để xếp loại MBH

Các trường hợp này đều có các tiêu bản mô học và còn khối paraffin lưu trữ tại Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không có đủ các tiêu chuẩn trên

- Những bệnh nhân được xác định:

o UTDD di căn từ cơ quan khác đến

o Có một ung thư khác phối hợp với UTDD

o Đã được điều trị bằng các liệu pháp hóa trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu :

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu (15 bệnh nhân UTDD ), tiến cứu ( 36 bệnh nhân UTDD) và chọn mẫu có chủ đích

2.2.2 Các bước tiến hành

- Các bệnh nhân mổ cắt dạ dày vì ung thư được phân loại đại thể theo Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản cho UTDD sớm và theo Bormann cho UTDD muộn Bệnh phẩm khối u dạ dày sau mổ được cắt các mảnh ở vùng

rìa khối u và ở vùng trung tâm với kích thước mảnh cắt 2x4cm, dày từ 3 đến 5mm, các mảnh bệnh phẩm được cố định trong dung dịch formol đệm trung tính 10% (thời gian cố định 24-48 tiếng), chuyển trên máy MEDITE , đúc trong paraffin, cắt, nhuộm Hematoxylin-Eosin (HE) và Periodic Acid Schiff (PAS) tại Bộ môn Giải phẫu bệnh trường Đại học Y Hà Nội Bệnh nhân có kết quả mô bệnh học thường quy là UTBMDD và có đầy đủ tiêu chuẩn chọn bệnh cũng như không có tiêu chuẩn loại trừ sẽ được chọn vào nghiên cứu

- Nghiên cứu hồ sơ bệnh án các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu thu thập các dữ liệu về đặc điểm lâm sàng như: tuổi, giới, giai đoạn bệnh

2.2.3 Thông tin lâm sàng

Tuổi phân thành các nhóm: dưới 30, từ 30 đến 39, từ 40 đến 49, từ 50 đến 59, từ 60 đến 69, trên 70

Giới: nam và nữ

2.2.4 Đánh giá kết quả mô bệnh học thường quy

Tiêu bản nhuộm HE và PAS được đánh giá độc lập dưới KHV quang học bởi học viên và bác sỹ chuyên khoa giải phẫu bệnh có kinh nghiệm Hội chẩn các trường hợp khó Đánh giá theo các tiêu chí:

2.2.4.1 Phân loại vi thể theo phân loại UTDD của TCYTTG 2010

UTBM tuyến ống: là các ống có kích thước khác nhau, giãn rộng

không đều, đơn thuần hoặc chia nhánh Lòng tuyến thường chứa chất nhầy và các tế bào viêm hoại tử Tế bào u có thể có hình trụ, hình vuông hoặc hình dẹt Mức độ không điển hình của nhân thay đổi từ độ thấp cho đến độ cao

UTBM tuyến nhú: được đặc trưng bởi các cấu trúc biểu mô dạng ngón

tay với lõi xơ-mạch ở giữa

UTBM tuyến nhầy: được đặc trưng bởi các bể nhầy ở ngoại bào,

chiếm ít nhất 50% thể tích u Các tế bào u có thể tạo thành cấu trúc tuyến hoặc các đám tế bào không đều, kèm rải rác các tế bào nhẫn như đang bơi trong các bể nhầy

UTBM tế bào nhẫn và các UTBM kém kết dính khác: thường bao

gồm một hỗn hợp các tế bào nhẫn và không phải các tế bào nhẫn Các tế bào u không phải tế bào nhẫn kết dính kém là những tế bào có hình thái gợi mô bào, lympho bào và tương bào

2.2.4.2 Xếp độ biệt hóa mô học cho UTBM tuyến ống và tuyến nhú theo phân loại UTDD của TCYTTG 2010 [43]

Độ biệt hóa khối u được áp dụng chủ yếu cho UTBM tuyến ống và tuyến nhú (không áp dụng cho các típ khác)

UTBM biệt hóa tốt: bao gồm các tuyến có hình dạng rõ ràng, đôi khi

giống như biểu mô dị sản ruột

UTBM biệt hóa kém: bao gồm các tuyến không đều rõ, khó nhận ra

Phân loại MBH theo WHO 2010 Thu thập thông tin lâm sàng

Thu thập và xử lý số liệu

2.2.6 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu

Thông tin được thu thập theo bệnh án nghiên cứu (phụ lục kèm theo) Tất cả các dữ liệu được nhập vào máy tính và xử lý bằng phần mềm Microsoft office excel 2007

Giá trị các chỉ số được trình bày dưới dạng trung bình (± độ lệch chuẩn)

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Đề cương nghiên cứu cần được thông qua bởi Hội đồng chấm đề cương của Bộ môn Giải phẫu bệnh- trường Đại học Y Hà Nội trước khi tiến hành nghiên cứu

- Nghiên cứu cần sự cho phép của Ban giám đốc – phòng Kế hoạch

tổng hợp Bệnh viện Đại học Y Hà Nội trước khi tiến hành thực hiện.

- Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trung thực và khoa học.

- Mọi thông tin cá nhân của bệnh nhân sẽ được giữ bí mật.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm phân bố nhóm tuổi theo giới tính

Bảng 3.1: Phân bố nhóm tuổi theo giới tính

- Ở nam nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất là 50-59.

- Ở nữ nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất là ≥70

Nhận xét:

- UTBMDD không thuộc tâm vị chiếm số lượng chủ yếu (96,1%) Trong UTBMDD không thuộc tâm vị, UTBMDD ở vị trí hang môn vị chiếm tỷ lệ cao nhất (43,1%), tiếp theo là bờ cong nhỏ (31,4%)

3.3 Đặc điểm phân bố kích thước khối u

Bảng 3.3: Phân bố kích thước khối u

< 5 cm

≥ 5 cm

2328

45,154,9

3.4 Đặc điểm phân bố các típ đại thể theo phân loại của Hiệp hội UTDD

Nhật bản cho UTDD sớm

Bảng 3.4: Phân bố các típ đại thể của UTDD sớm

Típ I (polyp)Típ IIa (phẳng gồ)Típ IIb (phẳng dẹt)Típ IIc (phẳng lõm)

Típ III (loét)

020144

010,0070,020,0

Nhận xét:

- Trong UTDD sớm thì típ phẳng lõm chiếm tỷ lệ cao nhất (70%)

3.5 Đặc điểm phân bố các típ đại thể theo phân loại của Bormann cho

UTDD muộn

Bảng 3.5: Phân bố các típ đại thể của UTDD muộn

Típ I (dạng polyp)Típ II (dạng nấm)Típ III (dạng loét)Típ IV (dạng thâm nhiễm)

19165

3,229,151,6 16,1

3.6 Đặc điểm phân bố các típ vi thể và độ biệt hóa khối u theo phân loại

- Theo độ biệt hóa khối u, UTBM tuyến kém biệt hóa chiểm tỷ lệ cao nhất (72,4 %), tiếp theo là biệt hóa vừa và thấp nhất là biệt hóa cao UTBM tuyến nhú có 2 ca trong đó 1 trường hợp biệt hóa vừa, 1 trường hợp biệt hóa kém

Hình 3.3 UTBM tuyến ống HE x10

Bệnh nhân : Trần Thị L Mã tiêu bản 455-15

Hình 3.4 UTBM tuyến ống HE x40

Bệnh nhân Trần Thị L Mã tiêu bản 455-15