Luận án tiến sĩ hóa học nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β lactam

Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ

PHẠM THỊ THẮM

NGHIÊN CỨU TỒNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHÁT

AZIRIDIN, AZETIDIN, y?-LACTAM

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 62.44.27.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà nội 2013

&

CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC —

-Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa

học và công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS TSKH

Ngô Thị Thuận

Phản biện 1: GS TSKHLưu Văn Bôi

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Hà nội Phản biện 2: GS TS Nguyễn Văn Hùng

Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam Phản biện 3: PGS TS Phan Văn Kiệm

Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp tại Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ

Việt Nam

CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1.Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest,

Transformation of cis-1- Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19,

5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925)

2.Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng

hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012, 50(4B), Tr 214-216

3.Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận

và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3- phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-P-lactam, Tạp chí Hóa học

2012, 4B, 45-48

4 xPhạm Thị Thắm, 3 Nguyễn Tiến Dũng, 1 Phạm Thế Chính, 2 Ngô Thị Thuận, 1 Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất P-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21

5 Đặng Thị Tuyết Anh 1 , Nguyễn Văn Tuyến 1 , Phạm Thị Thắm1 , Phạm Thế Chính và Norbert De Kimpe 2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012, 4AB, 131-135.

6 Pham Thi Tham, 1 Pham The Chinh, 1 Dang Thi Tuyet Anh, 2 Ngo Thi Thuan, 1 Nguyen Van Tuyen,

Regioselective ring opening reaction of 3- trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013,

51 (5A), 1216)

7.Phạm Thị Thắm1 , Phạm Thế Chính 1 , Đặng Thị Tuyết Anh 1 , Ngô Thị Thuận 2 , Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cA-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hóa học chờ đăng)

8 Pham Thi Tham 1 , Pham The Chinh 1 , Ngo Thi Thuan 2 , Matthias D_hooghe 3 , Norbert De Kimpe 3 , Nguyen Van Tuyen 4 *, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of

the 2 nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế)

MỞ ĐẦU

Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và y9-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm Ngoài ra, các hợp chất vòng bé

có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tong hợp hữu cơ và hóa dược

Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có

độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa

và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ

ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất

Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và y9-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Đây

là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé

Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất y9-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới

có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3

và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng

mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề

lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3

Mitomycin A: X=OMe,

Y=Me, Z=H Mitomycin B:

X=OMe, Y=H, Z=Me

Mitomycin C: X=NH 2 ,

Y=Me, Z=H Porfiromycin:

X=NH 2 , Y=Me, Z=Me

O

Azinomycin A: R=H; AzinomycinB:

R=CHO

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn,

do đó chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và

azinomycin Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1]

Các chất aziridin tống hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4- amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit

2-(3-cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm

mạnh [2,3]

Vì vậy việc nghiên cứu tống hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn

1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin

1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol

Aziridin có thể được tống hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử các dẫn xuất 1,2-amino ancol Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1

vòng hóa nội phân tử

70°

c Ph^T>^

10

Sơ đồ 1.2

OH Ph'

11

H

N^^O-í-Bu T

0

DEAD PPh 3

Ph

THF

t^N^O-í-Bu

12°

92% ee:

99%

Sơ đồ 1.1

Phương pháp đơn giản tong hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các

vicinal amino ancol Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng

với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl aziridin

(10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5].

Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập thể 11

với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung môi THF và thu được

chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99%

(sơ đồ 1.3)

Sơ đồ 1.3

Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được cis- aziridin

với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa các

y9-cloamin Các dẫn xuất y5-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4)

Et0 2 c N3

M t

HO C0 2 Et

19

Et0 2 c OH } (

N 3 C0 2 Et 18

Et0 2 c„ị>v

R-^^-CHO 11 đương lượng Et^N CH1CI2 MgS04, hồi iưu lh

3 đương lượng NaBH4

MeOH, đun hồi

HO H 1,3 đương

lượng PCI5 CHCI3, đun hồi lưu 1 h, sau đó

ở t° phòng, 2h

H V NH 2 HCI 14(81%)

H

r s

16a R = H (99%)

16b R = Cl (96%)

16c R = OCH 3 (97%)

16d R = CH 3 (96%)

15a R = b 15b R = c

15c R = OCH 3 (91%) 15d R = c

Et0 2 c

x/

N

H

Sơ đồ 1.4

1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit

Tong hợp aziridin

từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8] Tác nhân azit tạo azido ancol Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin (sơ

đồ 1.5).

TMSN-,

C0 2 Et

17

Sơ đồ 1.5

Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6).

4 0

Sơ đồ

1.8

26

0

OH

N

H 27 H

'OH N

A'^OH28

Sharpless ii: NaN 3 , PPh 3

-Buv^ y-Q

N 32 H

H N

/■V°H

33

R 1

34

VPh

+ N 2 CHC0 2 Et

Ph

[( n -C 5 H 5 )Fe(C0) 2 (THF)]*[BF4]

PhCHO

37 Ph2CHNH38 2 N2CHC0392Et

Yb(OTf) 3

Sơ đồ 1.6

1.1.3 Tổng hợp aziridin từ min

a) Tổng hợp aziridin từ min có sử dụng xúc tác Cacbenoit là cacbon có sáu

điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo

thành aziridin Ví dụ, phản ứng tong hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7)

[11]

Sơ đồ 1.7

Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua

phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12]

CHPh,

? 2 S

)V7{

H N H S0 2 R 1 43

R 0 1 2 S

Ph

Me0 2 C H 44

l\Aph N 2

H C0 2 Et CH 3 CH 2 CN, -78°C Me0 ,C

V>-C0 2 Et

45

cisltrans >95:5

So dO 1.11

Tuong tu, nhom nghien cuu cua Jean-Pierre [15] da tong hap thanh cong cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sn dung xuc tac BF3.Et2O (so do 1.12)

F 3 C

]>-C0 2 Et

II

N., + Hf C0 2 Et

dung mdi

46

So dO 1.12

47

Trimetylsilyldiazometan 41 de dang phan ung em diu vai N-

sunfonylaldimin 42 tao thanh san pham the 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin

43 vai do chon loc lap the cis cao [13].

H Me 3 SiCHN 2 R2 SiMe 3

R2

42

So dO 1.10

Etyl diazoaxetat tham gia phan ung dong vong [2+1] vai N-ankyl andimin

44 tao san pham chinh cis-aziridin 45 khi co mat xuc tac axit TfOH [14].

Phnong phap tong hap aziridin tu imin sn dung xuc tac co rat nhieu uu diem nhu san pham tao thanh co do chon loc lap the cao, dieu kien phan ung don gian, co the ap dung de tong hap cac CF3-aziridin

b) Tong hap tu imin su dung sunfu ylit

Phan ung cong cua sunfu ylit vai imin thu duac aziridin trong dieu kien phan ung em diu Co che tao thanh aziridin tn sunfu ylit va imin qua hai buac (so

do 1.13) [16]

®R1 s

+

ekF

1,

FKĩ' 'H

X R 1 HS>Í Ár

N

X-,

50a

anti- Betain

_ © _

R NP

1 ©)~(

R 1 2 HS 50b Ar syn-betain

R%„ "Ar

51 a frans-Aziridin N

R

51 b ' Ar c/s-Aziridin

f-BuOLi THF,

25°c

7 go/

cis/tran s= 17:83

Sơ đồ 1.13

Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng thái

trung gian betain Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có thể hình

thành đồng thời Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng anti-periplanar

so với các nhóm khác) của mỗi betain được vòng hóa tạo trans- 51a và

cis-aziridin 51b.

Chiral t-butylsuníinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo

thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14)

[17]

Sơ đồ 1.14

Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với imin 57 khi có

mặt của Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee rất cao

Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án ngữ không gian của dẫn xuất

thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18]

56 EtP 2

CH 2 CI 2

-78°c

30 phút

>r TsN

.A

'Ph

58 %ee: 99 80%

Phl=NTs

60

R

Ph

Ph

Ph

C4H

9

C4H9

C4H9

59a-c (5% mol)

R

61

Phl 59a [(L 6 py 2 )Cu(MeCN)]

[L 7 py 2 )Cu(MeCN)í(PF 6 ) 2 59c [L 8 py 2 )Cu(MeCN)j(PF6) 2

xúc tác 59 thời gian phản ứng(h)

1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken

Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N-

(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19]

Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61 Kết quả cho thấy bản

chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng

Ts

Sơ đồ 1.17

Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém bền,

dễ bị đồng phân hóa và đắt [21] Nitơ được chuyển từ sunfoamit như

/-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và

2-(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một

bước [22]

+ Phl=0 -1.3-1.4 equiv

MeO,C

C0 2 Me

HP

I 87% 68

MeOH

Me0 2 c , CO,Me

□

N

69 'Ts

RS0 2 NH 2 62a-c (1.3-1.4 equiv) Cu(MeCN) 4 PF 6 10% mol

0

MeCN, 3 A mol sieve 40-75%

63: R 1 , R 2 , R 3 = Ph, H, H; H, Me, C0 2 Me; Ph, H, C0 2 Me; H, H, C0 2 Me; Me, Me, C0 2 Me; xiclohexen, norbornen, 1,2-dihidronaphtalen 62a:

R=4-MeC 6 H 4 ; 62b: 4 MeOC 6 H 4 ; 62c-Me 3 SiCH 2 CH 2 (Ses)

Sơ đồ 1.18

1.2 Các phương pháp tổng hợp azetidin

Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan trọng trong tong hợp hữu cơ

1.2.1 Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin

Phản ứng vòng hóa Ỵ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh dễ

dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19)

Sơ đồ 1.19

Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại anot, được vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ

1.20)[24]

100%

Sơ đồ 1.20

Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lò vi sóng (80-100 W) tạo thành ^-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21) [23(a)].

Sơ đồ

1.23

7 8

K 2 CO 3 ,

H 2 0

80-100 w 120°c, 20

min

Sơ đồ 1.21

Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng

nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25] Trong môi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường LiơO4 nhận được 100% aziridin

ỌMs ,c0 2 Me Ms o s > C0 2 Me

Ms

O C02Me.

f

71-91%

DMF, Et 3 N, 80°c Dioxan, LiCI0 4 , S-Collidin

Ms O

100

%

L- NPf

75 25%

0%

Sơ đồ 1.22

Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ

đồ 1.23)

N'

XI 7 6

COoMe N

86%

77 Bn

MeOH, 0°c 2 đương lượng NaCNBH 3

1 đương lượng HOAc HN"

COpMe

2 đương lượng KOf-Bu

THF, A "

Bn

HN G0 2 Me

X

79

Bn

2 đương lượng

NaCNBH} CO Me 1 dường iượng

HOAc

MeOH A

R Ỵ^H

NBn 2

80

a R = Me

b R = /-

Bu

c R =

Bn

Sm(0)/CH 2 l 2

THF, 0°c

ỌH

NBn 2

81

AgBF 4

HO

R/ QlBn 2 S 82

BF 4

a R = Me 62% (de 81%)

b R = /-Bu 60% (de 80%)

c R = Bn 59% (de 82%)

R

Bn 2 N

ỌH □

_M 1 c

R'

©

86

C0 2 Et

BF 4 0

a R = Me, R' = H 87% (de > 95%) b R = /-Bu, R’ = H 82% (de

> 95%) c R = Bn, R’ = H 80% (de > 95%) d R = Me, R' = Bn 68% (de 72%)

Sơ đồ 1.26

Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tống hợp lập thể của muối

azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24)

Sơ đồ 1.24

Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tống hợp

thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa Ỵ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ

1.25)

Sơ đồ 1.25

Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tống hợp nhờ phản ứng vòng

hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28]

1.2.2 Mở vòng epoxit

Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc 1

92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).